JPS6011913B2

JPS6011913B2 - １，８−ナフチリジン誘導体ならびにその製造方法

Info

Publication number: JPS6011913B2
Application number: JP52159604A
Authority: JP
Inventors: 七生渡辺; 治人秋元
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1977-12-27
Publication date: 1985-03-28
Also published as: CH639391A5; IT1101647B; GB2011395B; IT7830941A0; DE2855279C2; DE2855279A1; US4182880A; GB2011395A; JPS5492992A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な１１８−ナフチリジン譲導体ならびにそ
の製造方法に関する。

さらに詳しくは、一般式（１）：（式中、ＸおよびＹは
それぞれ低級アルキル基である）で表わされる新規なキ
レート化１１８−ナフチリジン誘導体、ならぴにその製
造法として、一般式（□）：（式中、Ｘ、ＹおよびＲは
それぞれ低級アルキル基である）で表わされる化合物を
三フッ化ホウ素および（または）三フッ化ホウ素錯体を
用いて加熱環化縮合させるこを特徴とする一般式（１）
：（式中、ＸおよびＹは前記と同じである）で表わされ
るキレート化１・８−ナフチリジン誘導体（以下、キレ
ート化合物という）の製造方法、ならびに該キレート化
合物を水および（または）アルコールで処理することを
特徴とする一般式（ｍ）：（式中、×およびＹは前記と
同じである）で表わされる１・８ーナフチリジン誘導体
の製造方法に関する。

一般式（ｍ）で表わされる１・８ーナフチリジン譲導体
は、医薬またはその中間体として有用な物質であり、と
くに×がメチル基、Ｙがエチル基である化合物はナリジ
クス酸として日本薬局方に収載された抗菌剤として医療
上きわめて有用である。

また一般式（１）で表わされるキレート化合物は該１・
８ーナフチリジン誘導体へのきわめて適切な前駆体であ
る。前記のきわめて有用な一般式（ｍ）で表わされる１
・８ーナフチリジン議導体のうち、×がメチル基、Ｙが
エチル基である化合物の製造法として、特公昭４０−２
１１３７号公報に、次式に示すごとく、勢騒体凶をョゥ
化エチルでエチル化し、生成した化合物（Ｂ｝を加水分
解することにより化合物に’をうる方法が報告されてい
る。

しかしながら、この方法においては、化合物凶をエチル
化する収率はわずか２７％（特公昭４０一２１１３７号
公報の例１４）である。また前記特公昭４０一２１１３
７号公報には次式に示される方法も報告されている。

Ｃ２日５１または（Ｃ２日５）２Ｓ０４エチ′りヒすなわち、化合物皿をョウ化エチルまたはジェチル硫酸
でエチル化する方法である。

この方法において、ヨウ化エチルでエチル化する【まあ
し、は、高価なョウ化エチルを理論量の３．１倍モルも
大過剰に使用しても収率は５６％であり、さらにョウ化
エチルを過剰に、すなわち６．１倍モル用い、５日間還
流するという非能率的な方法を採用しても、収率はやっ
と６６％である。またジェチル硫酸でエチル化する‘ま
あし・は、危険を伴なううえに、収率はたかだか４８％
にすぎない。さらに、特公昭４７−１０３９７号公報に
は、一般式（０）で表わされる化合物で×がメチル基、
ＹとＲがともにエチル基である化合物をポリリン酸で環
化させ、直接前記化合物に｝をうる方法も報告されてい
る。

本発明者らは、後者の特公昭４７−１０３９７号公報に
記載の方法についてさらに研究を重ねた結果、一般式（
０）で表わされる化合物が三フッ化ホウ素および（また
は）三フツ化ホウ素鍔体の存在下における加熱により、
容易に１・８ーナフチリジン環を形成することを見出し
た。

すなわち一般式（０）で表わされる化合物を三フッ化ホ
ウ素および（または）三フツ化ホウ素錆体を用いて加熱
環化縮合せしめることにより、一般式（１）で表わされ
るキレート化合物が容易にえうれることならびに該キレ
ート化合物を水および（または）アルコ−ルで処理する
ことにより、公知方法よりもすぐれた収率で医薬として
有用な一般式（皿）で表わされる１・８−ナフチリジン
誘導体が容易にえられることを見出し、本発明を完成す
るにいたつた。本発明の環化縮合方法は、一般式（０）
で表わされる化合物と三フッ化ホウ素および（または）
ニフッ化ホウ素錆体との混合物を好ましくは溶媒の存在
下に１８０〜２５び○、好ましくは２００〜２４０ｑｏ
で１〜６０分間、好ましくは４〜４０分間保つことによ
り実施される。

該環化縮合を溶媒の存在下で行なう際の原料化合物およ
び溶媒の混合方法は種々可能であり、たとえば溶媒と一
般式（Ｄ）で表わされる化合物とを混合し、所定の温度
に加熱し、それに三フッ化ホウ素を吹込むかまたは三フ
ッ化ホウ素鍵体を添加するか、あるいは一般式（０）で
表わされる化合物、三フッ化ホウ素錯体および溶媒を室
温で混合し、これをこれとは別に所定の温度に加熱され
た溶媒中に滴下する方法などがあげられる。本発明にお
いて、三フツ化ホウ素錆体としては、環状エーテル鍵体
、ジアルキルェーテル錯体などのエーテル錆体、ケトン
鍔体など各種のものが使用できる。

具体的には、たとえば三フッ化ホウ素のテトラヒドロフ
ラン鍔体、ジブチルェーブル鍔体、ジェルェーテル鈴体
、アセトン鍔体などがあげられ、これらは単独でまたは
２種以上混合して使用される。かかる三フツ化ホウ素お
よび（または）三フッ化ホウ素鍔体の使用量は一般式（
０）で表わされる化合物１モルに対して１〜３モルの範
囲、とくに１〜１．５モルの範囲が好ましい。本発明に
おいて使用される溶媒としては、安定でしかも反応温度
を１８０〜２５０００に保つのに充分な沸点を有するも
のであればとくに制御されないが、ジアリール、ジアリ
ールェーテルなどが好ましく、具体的にはジフェニルェ
ーテルまたはジフェニルェーテルとジフェニルとの混合
物が入手がしやすい点から最適である。

溶媒の使用量は、とくに制限されないが、作業上の能率
性の面から−般式（ロ）で表わされる化合物１部（重量
部、以下同機）に対して１５部以下の範囲が好適である
。本発明においては、一般式（１）で表わされるキレー
ト化合物を水および（または）アルコ−ルで処理するか
、あるいはそれらの処理をアルカリまたは酸の存在下に
行なうことにより、目的とする一般式（瓜）で表わされ
る１・８ーナフチＩＪジン誘導体をうろことができる。
しかして環化縮合を溶媒の存在で行なった‘まあし、、
それらの処理は一般式（１）で表わされるキレート化合
物を反応液から取りだすか、あるいはそのまま反応液に
存在した状態のままで行なうことができる。なお本発明
において使用するアルコールとしては、たとえばメタノ
−ル、エタノールなどの汎用アルコールがあげられる。

アルカリの存在下で水および（または）アルコールで処
理（以下、アルカリ処理という）する‘まあし、に、使
用するアルカリとしては、とくに限定されないが、工業
的に入手しやすいナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属の水酸化物などがあげられる。

これらのアルカリの使用量としては、とくに限定されな
いが、たとえば原料である一般式（０）で表わされる化
合物を１モル用いて反応し、たとえば１０％（重量％、
以下同様）苛性ソ−ダ水溶液で処理するぱあし、は、苛
性ソーダ水溶液を１〜８〆程度使用するのが操作上好ま
しい。該処理の温度は室温でも可能であるが、時間がか
かりすぎるので工業的には加熱下で行なうのが好ましい
。しかして通常３０ｑｏ以上、好ましくは８０〜１００
℃の範囲が採用される。かかるアルカリ処理の終了後、
酸で中和することにより一般式（ｍ）で表わされる１・
８ーナフチリジン誘導体を結晶でうろことができる。な
お本発明において、アルカリ処理とは、以上の説明から
明らかなごと〈、単に一般式（１）で表わされるキレー
ト化合物をアルカリの存在下に水および（または）アル
コールにより処理することのみならず、該処理によりえ
られた一般式（ｍ）で表わされる１・８−ナフチリジン
誘導体のアルカリ塩の酸中和処理をも含む概念である。
前述のアルカリ処理は高収率で目的物を単離しうる好ま
しい処理法であるが、本発明においては、水および（ま
たは）アルコールによる処理を酸の存在下で行なうこと
も可能である。

かかる目的に使用される酸としては、たとえば硫酸、塩
酸などがあげられる。かかる酸処理は、室温以上、好ま
しくは８０〜１０ぴ０の温度で行なわれ、ついで冷却し
、必要があれば多量の水を加えることにより、目的とす
る一般式（ｍ）で表わされる１・８−ナフチリジン誘導
体を結晶でうろことができる。さらに、本発明において
は、前記のアルカリ処理、酸処理以外にも、一般式（１
）で表わされるキレート化合物を単に水および（または
）アルコールのみを用いて処理することができる。

この‘ごあし、は能率上の点から一般式（１）で表わさ
れるキレート化合物を反応液より分離して処理すること
が好ましい。そして水および（または）アルコール中で
一般式（１）で表わされるキレート化合物を加熱還流し
、冷却後、結晶を炉別することにより、目的とする一般
式（ｍ）で表わされる１・８−ナフチリジン誘導体をう
ろことができる。このようにしてえられた結晶は比較的
純度が高く、通常の再結晶法によって精製が可能であり
、容易に高品位のものをうろことができる。以上述べた
ごとく、本発明の方法を実施することにより、高収率か
つ高能率で一般式（ｍ）で表わされる１・８ーナフチリ
ジン誘導体をうろことができるので、本発明は工業的に
きわめて有意義な方法である。

つぎに実施例をあげて本発明の方法を説明する。

実施例１ジヱチルＮーエチルーＮ−（６ーメチルー２ーピリジル
）アミノメチレンマロネート５０．１９夕、ダウサーム
（ダウケミカル社製の熱媒体の商品名）２５夕および三
フツ化ホウ素テトラヒドロフラン錆体２５夕を窒温で混
合した。

この混合物を、２３０ｏｏ付近に加熱され濃伴されてい
るダウサーム４００多中に、反応中に生じる低沸点物質
を反応系外に鶴出させながら３２分間かけて滴下した。
滴下終了後、さらに５分間同温度に保った。環化縮合終
了後、反応液を窒温まで冷却し、析出した結晶を炉過し
、石油エーテルで洗浄して１−エチル−７−メチル−４
−オキソー１・８−ナフチリジンー３ーカルポン酸−Ｂ
Ｆ２ーキレート４３．３９夕（収率９４．４％）をえた
。このものについての元素分析質量分析、融点測定およ
びＮＭＲ分析結果はつぎのとおりであった。元素分析置
：Ｃ，２日，．Ｎ２０３ＢＦ２としてＣく％）日（％）
Ｎ（％）Ｂく％）Ｆく％）実測値５１．０８４．０９
１０．２６４．０４１２．９理論値５１．４７
３．９６１０．００３．８６１３．５７質量分析
測定条件は２０午０、１３比Ｖであり、親ピークは２８
０であった。

融点：２７０〜２７２０（分解）ＮＭＲ分析測定条件：周波数６０Ｍ位、溶媒ＤＭＳＯ−が、内部規
準ＴＭＳ化学シフト：６＝１．８７胸（トリプレッド、
３Ｈ）；６＝３．１少灘（シングレツト、母Ｈ）；６＝
５．２１脚（カルテット、斑）；６＝８．２功地（ダプレツト、ＩＨ）；６＝９．１１柳（ダブレツド、ＩＨ）；６＝１０．０功地（シングレツト、ＩＨ）実施例２ジエチルＮーエチル−Ｎ一（６ーメチル−２ーピリジル
）アミノメチレンマロネート１０．１２、三フッ化ホウ
素テトラヒドロフラン錆体５夕およびジフェニルェーテ
ルとジフェニルとの重量比２．４：１の混合物５夕を室
温で混合した。

この混合物を２２８〜２３１００に加熱され濃伴ごれて
いるジフェニルェーテルとジフェニルとの重量比２．４
：１の混合物７５タ中に、反応中に生じる低沸点物質を
反応系外に蟹出させながら、２５分間かけて滴下した。
滴下終了後、さらに同温度に５分間保った。環化縮合終
了後、反応液を冷却し、これに１０％苛性ソーダ水溶液
２００夕を加え、凝洋下に１時間沸騰水浴上でアルカリ
処理し、冷却後、水層を酢酸で酸性にし、析出した結晶
を炉過し、乾燥して結晶６．６夕（粗収率９１．５％）
をえた。この結晶をジメチルホルムアミド１８夕を用い
て再結晶し、精製された１ーエチルー７−メチル一４ー
オキソー１・８ーナフチリジン−３−カルボン酸６．５
４夕（精製後の収率８５．４％）をえた。このものの融
点は２２８〜２３０こ０であり、標品ナリジクス酸と混
融しても融点眼蜂下を示さず、赤外線吸収スペクトルも
完全に一致した。実施例３ジエチルＮ−エチル一Ｎ一（６ーメチル−２ーピリジル
）アミノメチレンマロヌート１０．１４夕をジフェニル
ェーテル８０のこ加え、加熱鍵梓下に溶解させ２２５〜
２４〆０に保った。

ついでれこれに三フツ化ホウ素ジブチルェーテル錯体６
．５夕を加え、反応中に生じる低沸点物質を反応系外に
留出させながら、同温度に６分間保った。環化縮合終了
後、反応液を冷却し、これに実施例２と同様のアルカリ
処理を行なって結晶７．１８夕（組収率９３４％）をえ
た。ついでこの結晶をジメチルホルムアミド１５夕を用
いて再結晶し、精製された１−エチル−７−メチル−４
ーオキソー１・８ーナフチリジンー３ーカルボン酸５．
９３夕（精製後の収率７７．１％）をえた。実施例４ジヱチルＮ−メチル一Ｎ一（６ーメチルー２−ピリジル
）アミノメチレンマロネート９．９夕をジフェニルェ−
テル８０のこ加え、加熱蝿梓下に溶解させ、２２５〜２
３０ｏｏに保った。

ついでこれに三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体５
夕を加え、反応中に生じる低沸点物質を反応系外に留出
させながら、同温度に６分間保った。環化縮合終了後、
反応液を冷却し、これに実施例２と同様のアルカリ処理
を行なって結晶６．５夕（粗収率８７．９％）をえた。
この結晶をジメチルホルムアミド１５夕を用いて再結晶
し、精製された１・７ージメチル−４ーオキソー１・８
ーナフチリジンー３ーカルポン酸５．３夕（精製後の収
率７１．７％）をえた。実施例５ジエチルＮ−ｎ−プ
ロピルーＮ−（６−メチル一２ーピリジル）アミノメチ
レンマロネート９．８夕をジフェニルェーテル８０のこ
加え、加熱鷹梓下に溶解させ、２２５〜２３０ｏｏに保
った。ついでこれにニフツ化ホウ素テトラヒドロフラン
錯体５夕を加え、反応中に生じる低沸点物質を反応系外
は蟹出させながら、６分間温度を保った。環化縮合終了
後、反応液を冷却し、これに実施例２と同様アルカリ処
理を行なって結晶６．７夕（相収率８８．９％）をえた
。この結晶をジメチルホルムアミド１５夕を用いて再結
晶し、精製された１一ｎ−プロピルー７−メチル−４ー
オキソー１・８ーナフチリジン−３−カルボン酸５．５
夕（精製後の収率７３．０％）をえた。このものの融点
は２０８〜２０９こ０であった。実施例６ジエチルＮ
ーエチル−Ｎ−（６−エチル−２ーピリジル）アミノメ
チレンマロネート９．９夕をジフェニルェーテル８０の
こ加え、加熱蝿投下に熔解させ、２２５〜２３０ｑｏに
保った。

ついでこれに三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体５
夕を加え、反応中に生じる低沸点物質を反応系外に留出
させながら、同温度に６分間保った。環化縮合終了後、
反応液を冷却し、これに実施例２と同様のアルカリ処理
を行なって結晶６６夕（槌収率８６．７％）をえた。こ
の結晶をジメチルホルムアミド１５夕を用いて再結晶し
、精製された１・７−ジェチル−４−オキソー１・８−
ナフチルジン−３ーカルボン酸５．４夕（精製後の収率
７１．０％）をえた。このものの融点は１７３〜１７４
℃であった。実施例７ジエチルＮーエチル−Ｎ−（６ーメチルー２ーピリジル
）アミノメチレンマロネート９．７４夕を、ジフェニル
ヱーテルとジフェニルとの重量比３：１の混合物８０の
こ加え、加熱蝿梓下に溶解させ、２２２〜２４３℃に保
った。

ついでこれに三フッ化ホウ素ジェチルェーテル鍔体６．
５夕を加え、反応中に生じる低沸点物質を反応系外に留
出させながら、同温度に６分間保った。環化縮合終了後
、反応液を冷却し、これに実施例２と同様のアルカリ処
理を行なって結晶６．４６夕（粗収率８７．５％）をえ
た。この結晶をジメチルホルムアミド１５夕を用いて再
結晶し精製された１−エチル−７ーメチル−４−オキソ
−１・８−ナフチリジンー３ーカルボン酸５．６２夕（
精製後の収率７６．１％）をえた。実施例８実施例１
と同様にして環化縮合を行ない、えりれた環化生成物（
１ーェチル−７ーメチルー４ーオキソー１・８ーナフチ
リジンー３−カルボン酸一ＢＦ２ーキレート）１０夕を
５％硫酸水溶液１００の‘に加え、櫨梓下に１時間沸騰
水浴上で酸処理し、冷却後、結晶を炉過し、乾燥して結
晶６．７夕（粗収率７６．４％）をえた。

ついでこの結晶をジメチルホルムアミド１５夕を用いて
再結晶し、精製された１ーエチル−７ーメチルー４ーオ
キソー１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸５．６９
夕（精製後の収率６４．９％）をえた。実施例９ジエチルＮーエチル−Ｎ一（６ーメチル−２ーピリジル
）アミノメチレンマロネート９．９１夕、三フッ化ホウ
素テトラヒドロフラン錯体５夕およびジフェニルェーテ
ル５夕を室温で混合し、これを２３０〜２３５こ０に加
熱され蝿拝されているジフェニルェーテル７５タ中に反
応中に生じる低沸点物質を反応系外に留出させながら１
５分かけて滴下し、その後温度に７分間保った。

反応終了後、室温まで冷却し結晶を炉遇し、石油エーテ
ルで洗浄乾燥して結晶８．２３夕をえた。この結晶を水
２００の上に加え沸騰水浴上１時間燈梓下に保ち冷却後
炉過乾燥して結晶６．４４夕（粗収率８５．７％）をえ
た。この結晶をジメチルホルムアミド１５夕で再結晶し
、１ーェチル−７−メチル−４ーオキソ−１・８ーナフ
チリジンー３ーカルボン酸５．４８夕（精製後の収率７
２．９％）をえた。実施例１０ジエチルＮ−エチル−Ｎ−（６ーメチルー２−ピリジン
）アミノメチレンマロネート９．８０夕、三フッ化ホウ
素テトラヒドロフラン錯体５夕およびジフェニルェーテ
ル５夕を室温で混合し、これを２３０〜２３５ｑｏに加
熱され鷹拝されているジフェニルェーテル７５９中に、
反応中に生じる低沸点物質を反応系外に留出させながら
１粉粉）けて滴下し、その後同温度に７分間保った。

反応終了後室温まで冷却し結晶を炉遇し石油エーテルで
洗浄後乾燥して結晶８．２０夕をえた。この結晶をメタ
ノール２００のＺ中に加え蝿幹下加熱還流させ、１時間
保った。冷却後析出する結晶を炉過乾燥して結晶５．１
３夕（組収率６９．０％）をえた。この結晶をジメチル
ホルムアミド１２夕で再結晶し、１ーヱチル−７ーメチ
ル−４ーオキソー１・８−ナフチルジンー３−カルボン
酸４．３８夕（精製後の収率５８．９％）をえた。実施
例１１ジエチルーＮーエチルーＮ−（６ーメチル−２ーピリジ
ン）アミノメチレンマロネート２０夕をダウサーム８０
夕に加え、加熱燈梓下に溶解させ２３０℃に保った。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ低級アルキル基である）
で表わされるキレート化１・８−ナフチリジン誘導体。２低級アルキル基が炭素数１〜３のアルキル基である
特許請求の範囲第１項記載のキレート化１・８−ナフチ
リジン誘導体。３一般式（I）においてＸがメチル基
、Ｙがエチル基である特許請求の範囲第１項記載のキレ
ート化１・８−ナフチリジン誘導体。４１般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ＹおよびＲはそれぞれ低級アルキル基であ
る）で表わされる化合物を三フツ化ホウ素および（また
は）三フツ化ホウ素錯体を用いて加熱環化縮合させるこ
とを特徴とする一般式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹは前記と同じである）で表わされる
キレート化１・８−ナフチレジン誘導体の製造方法。５一般式（II）で表わされる化合物の環化縮合を溶媒
の存在下で行なう特許請求の範囲第４項記載の方法。６一般式（II）で表わされる化合物と溶媒とを混合、
加熱し、これに三フツ化ホウ素および（または）三フツ
化ホウ素錯体を加える特許請求の範囲第５項記載の方法
。７一般式（II）で表わされる化合物、三フツ化ホウ素
錯体および溶媒を室温付近で混合し、これをこれとは別
に加熱された溶媒中に加える特許請求の範囲第５項記載
の方法。８三フツ化ホウ素錯体が三フツ化ホウ素のエーテル錯
体である特許請求の範囲第４項、第５項、第６項または
第７項記載の方法。９エーテル錯体がジアルキルエーテル錯体である特許
請求の範囲第８項載の方法。１０エーテル錯体が環状エーテル錯体である特許請求
の範囲第８項記載の方法。１１ジアルキルエーテル錯体がジエチルエーテル錯体
である特許請求の範囲第９項記載の方法。１２ジアルキシエーテル錯体がジブチルエーテル錯体
である特許請求の範囲第９項記載の方法。１３環状エーテル錯体がテトラヒドロフラン錯体であ
る特許請求の範囲第１０項記載の方法。１４溶媒がジアリールである特許請求の範囲第５項、
第６項または第７項記載の方法。１５ジアリールがジフエニルである特許請求の範囲第
１４項記載の方法。１６溶媒がジアリールエーテルである特許請求の範囲
第５項、第６項記載の方法。１７ジアリールエーテルがジフエニルエーテルである
特許請求の範囲第１６項記載の方法。１８溶媒がジフエニルエーテルとジフエニルとの混合
物である特許請求の範囲第５項、第６項または第７項記
載の方法。