JPS63501955A - ノルフロキサシン中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ノルフロキサシン中間体 本発明はノルフロキサシンの製造に有用な新規中間体に関する。更に詳しく言え ば、本発明は１−エチル−６−フルオローフークロロー４−オキソ−１，４−ジ ヒドロキノリン−６−カルボン酸とホウ酸類との新規無水物およびその製造法に 関する。

１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−３−カルボン酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ　２３．１３５８（１９８０）；特開昭５５−３３．４５３号明 細書〕は、抗菌効果をもつ１−エチル−６−フルオロ−７−置換−４−オキソ− １，４−ジヒドロキノリン−３−カル２　ｔ５７　；　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｆ　 Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９８　ｏ。

６７〕の製造に有用な中間体である。

後者の化合物は、１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４ −ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを環状アミンと１００℃以上の温度 で溶媒存在下に数時間反応させ、このようにして得られる１−エチル−６−フル オロ−７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ ルを加水分解することによシニ段階で製造でき、前記二段階の順序は必要に応じ 変えることができる〔特開昭５４−１３８，５８２号および昭５５−３３．４５ ３号明細書：ベルギー特許第８６３，４２９号；第８７０．９１７号；第８７９ ，１０６号、および第８９０．２２３号明細書；ドイツ特許第２．８４０，９１ ０号明細書：およびフランス特許発行筒２．４２４，９１９号明細書〕。

上記方法は幾つかの欠点を伴なう。即ち、用いる反応時間が長い。更に、ハロゲ ン／アミン基置換反応が選択的でなく、７位の望むクロロ／アミン反応に加えて ６位のフルオロ／アミン交換もかなシの程度に起コる。

一般式Ｉ（式中、ＲおよびＲ１は２〜５炭素原子を含みそして任意にハロゲンに より置換された脂肪族アシルオキシ基あるいは７〜１１炭素原子を含む芳香族ア シルオキシ基を表わす）を有する無水物を環式アミンと反応させると、７位の望 むハロゲン／アミン置換反応の選択性を有意に増加しうろことが判った。この方 法のもう一つの利点は反応時間が有意に短縮されることである。

本発明によれば、一般式Ｉ （式中、ＲおよびＲ１は２〜５炭素原子を含みそして任意二ハロゲンによジ置換 された脂肪族アシルオキシ基あるいは７〜１１炭素原子を含む芳香族アシルオキ シ基を表わす）を有する化合物の製造法が提供され、そして本方法は一般式■ （式中　Ｒ２は１〜４炭素原子を含むアルキルあるいは水素を表わす）を有する 化合物を一般式■（式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は１〜４炭素原子を含みそして 任意にハロゲンによジ置換されたアルキル基あるいは６〜１０炭素原子を含むア リール基を表わす）のホウ素誘導体と反応させることからなる。

一般式■のキノリン−３−カルボン酸と一般式ｍｔｖホウ素誘導体との反応は、 任意にハロゲン化された有機カルボン酸（このものはまた相当する酸無水物上官 み得る）中、０から２００’Ｃ＠度で行なうのがよ−。

このようにして生成する一般式ｌの化合物は、反応混合物から自然にあるいは冷 却下で沈殿し、例えば濾過によシ分離できる。

しかし、この反応は、また必要に応じ他の溶媒（例えば、スルホキシド、アミド 、ピリジン、芳香族炭化水素）中でも実施できる。

一般式Ｈのホウ素誘導体は、一般式■のキノリン−３−カルボン酸誘導体１モル に対して１〜５０モルのモル比で使用できる。

本発明のこれ以上の詳細を下記の例に示すが、保護の範囲をこれら側圧限定する のではない。

例　１ ホウ酸９．３ｇと無水ゾロピオン酸７０ｇとの混合物を、１００°Ｃで１５分間 かきまぜてから、反応混合物をその沸点まで加熱する。６０分後、温度を１１０ °Ｃに下げ、１−エチル−６−フルオロ−７−クロｏ−４−オキソ−１，４−ジ ヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル２９．８　ｇを加える。反応混合物は数 分のうちに濃い懸濁系に変シ、これ全１１０℃で２時間かきまぜてから室温まで 冷却し、水”＞ｏｏｍｔで希釈する。反応混合物を冷却し、沈殿する結晶を濾過 する。このようにして、１−エチル−６−フルオロ−７−１０ロー４−オキソ− １，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸−ホウ素−ゾ（プロピオニルオキシ ）無水物４１．５ｇ１収率９７．７％、融点２５２°Ｃ（分解）が得られる。

式Ｃｌ８Ｈ工８ＢＦＣＩＮＯ７に対する分析計算値　ｃ　＝　５０．７９％、） Ｉ−４，２６％、Ｎ＝３．２９％。

実験値　Ｃ−５０，９４％、Ｈ−４，１５％、Ｎ−３，４１％。

例　２ ホウ酸４６．３９と無水ゾロピオン酸６４５Ｉとの混・　合物ｆｆｉ、１００℃ で１５分間かきまぜてから、反応混合物を加熱して沸騰させる。３０分後反応温 度全１１００Ｇに下げ、１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ− １，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１３４．５９を加える。反応混合物 を１１０℃で２時間か＠まぜ、１０℃以下に冷却する。反応混合物を水１５０ｍ Ａ！で希釈踵冷蔵庫中で一晩結晶化させる。

翌朝、沈殿した結晶を濾過し、水洗し、真空で乾燥させる。このようにして、１ −エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン −６−カルボン酸−ホウ素−ジ（プロぎオニルオキシ）−無水物２０８．６　ｇ 、収率９８％が得られる。生成物は２６９°Ｃ（分解）で融ける。ここに生じた 生成物を例１によシ調製した化合物の如何なる量と混合しても、その混合物は融 点降下を示さない。

例　６ ホウ酸９．３ｙと無水酢酸５４．１９との混合物上１１０００で３０分間加熱す る。反応混合物を８０℃に冷却し、１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４ −オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル２９．８　Ｆ　を 加える。反応混合物を１１０°Ｃで２時間かきまぜ、１０℃以下に冷却し、水１ ００ｍＡ！で希釈する。

冷却した反応混合物を一晩冷蔵庫で晶出させる。翌朝、沈殿した結晶を濾過し、 水洗し、乾燥する。このようにして、１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸−ホウ素−ゾ（アセト キシ）−無水物３３．５　ｇ、収率８４．４％を得る。生成物は２７４℃で分解 する。

弐Ｃ１６Ｉ（ｌ、ＦＣＪＢＮＯ７に対すル分析計算値：Ｃ−４８，５４％、）Ｉ −３−５４％ｌＮ−３，５２％。

実験値：Ｃ−４８，４８％ｌ　Ｈ−３，４３％、Ｎ−３，５７％。

例　４ ホウ酸２．７４　ｇおよび無水酢酸２２．６　ｇ’に塩化亜鉛２ダの存在で反応 させる。無水酢酸にホウ酸を徐々に加えると、この間に反応温度は８８°Ｃに上 昇する。次に、反応混合物の温度をゆつ（り１１０℃に上げ、１−エチル−６− フルオロ−１，４−ジヒドロ−ツークロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸エチル８．７９　ｇｋ、前以て熱９６ｗ／ｖ％酢酸１８ｍ１に溶解しておいて 加える。橙−赤透明溶液を１１０°Ｃで２時間かきまぜ、次に放冷する。沈殿し た結晶を濾過し、水で数回そしてメタノールで一回洗浄し、乾燥する。灰色の（ １−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−６− キラリン−カルボキシレー）　−０３，０４）−ビス（アセテート−０）−ホウ 素１０．８　ｇ（９２，１％）、２７６℃で分解、が得られる。

式Ｃ工。Ｈｌ、Ｂ（ＪＦＮＯ７に対する分析計算値：　Ｃ−４８，３５％、Ｈ− ３，５５％、Ｎ−３，５２％。

実験値：　Ｃ−４８，２％、Ｈ−３，５％、Ｎ−３，２％。

田ｌｉｇ謹存朝失

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ１は２〜５炭素原 子を含みそして任意にハロゲンにより置換された脂肪族アシルオキシ基あるいは ７〜１１炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基を表わす）を有することを特徴と する化合物。
2. ２．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ１は２〜５炭素原 子を含みそして任意にハロゲンにより置換された脂肪族アシルオキシ基あるいは ７〜１１炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基を表わす）を有する化合物の製造 法において、一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ２は１〜４炭素原子を含むア ルキルまたは水素を表わす）で表わされる化合物を，　一般式ＩＩＩ▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中，　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は１〜４炭素原 子を含みそして任意にハロゲンにより置換されたアルキル基あるいは６〜１０炭 素原子を含むアリール基を表わす）を有するホウ素誘導体と反応させることを特 徴とする上記方法。
3. ３．一般式ＩＩおよび一般式ＩＩＩの化合物の反応を溶媒存在下で行なう、請求 の範囲第２項記載の方法。
4. ４．一般式ＩＩおよび一般式ＩＩＩの化合物の反応を、０から１５０℃の温度で 行なう、請求の範囲第２項記載の方法。
5. ５．請求の範囲第２項から第４項のいずれか１項に記載の方法により製造された 一般式Ｉの化合物。
6. ６．特に例に関して実質的に記述された方法。