JPS6143163A - Ｎ‐置換‐３‐シアノ‐アゼチジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、生物学的活性を有する化合物の製造のときに
中間体として使用され得るＮ−ｆｆ換−３＝シアノ−ア
ゼチジン誘導体を製造する方法に関するものである。

発明の背景 アルカリ金属シアン化物と、式ＲＸ（ここにＸはハライ
ド基やスルホネート基の如き適当な脱離可能基すなわち
ジービング基（ｔｅａνｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）である〕
の化合物との求核置換反応によってシアノ化合物が製造
できることは既に公知である。この種の反応混合物は一
般に水性相と有機液相との両者を含み、したがって反応
速度が比較的遅い。この二相反応を促進するための手段
として、第四級アンモニウム塩の如き相−トランスファ
触媒（ｐｈａｓｅ　−ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃａｔａｌｙ
ｓｔ）を使用することは公知である。しかしながら、或
種の反応では第四級アンモニウムカチオンが前記のジー
ビング基の中のアニオンと結合して、当該有機相中で易
溶性の或種の生成物を形成することがあり得る。このよ
うな場合には、第四級アンモニウム系の相−トランスフ
ァ触媒を、触媒としての必要量よりもかなり多く使用す
ることが必要である。このような事態は、トシルオキシ
基またはメシルオキシ基の置換反応のときに特によく起
こり易い。なぜならば、第四級アンモニウムトシレート
および一メシレートは有機溶媒に非常に溶は易いからで
ある。

そして、この種の“触媒”はほとんど等モル量使用する
ことが必要である〔たとえば［ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイエテイ」第９５４頁（１９６２年）；「テ
トラヘドロン」第２７巻第４０５７（１９７１年）；「
シンセシス」第４３０頁（１９７５年）参照〕。商業的
に好ましいジービング基としてメシルオキシ基がしばし
ば選択されるが、相−トランスファ触媒としてかなり多
量使用する必要があるので、そのためにかなりの経費が
かかる。したがって、この経済上の難点が改善できたな
らば、これは当業界に大なる貢献をなすであろう。本発
明者は、単に触媒量だけ使用するだけでメシレート／シ
アニド交換反応を充分に促進する作用を表わす効果的な
相−トランスファ触媒を今回見出したのである。

発明の構成 したがって本発明は、次式 のＮ−置換アゼチジン−３−オールとアルキルスルホニ
ルハライドとを水不混和性有機溶媒中で反応させ、その
結果得られた３−アルキルスルホニルアゼチジン生成物
の有機溶液と、アルカリ金属シアン化物の水性溶液とを
、触媒量の親油相トランスファ触媒の存在下に反応させ
ることを特徴とする、次式 （ここにＲ＋はアリールメチル基を表わし、Ｒ１は水素
原子、アルキル基、アリール基またはアルアルキル基を
表わし、ただしこれらの基においてその中のアルキル基
の部分は炭素原子８個以下を含むものである）のＮ−置
換−３−シアノ−アゼチジン誘導体の製造方法に関する
ものである。

好ましくは、Ｒ１はモノアリールメチル基、特にヘンシ
ル基を表わし；Ｒ２は水素原子を表わす。

好ましいアルキルスルホニルハライドはアルキルスルホ
ニルクロライド、特にメチルスルホニル（メシル）クロ
ライドである。

第１番目のスルホン化工程で使用される溶媒は、水不混
和性溶媒であるべきである。なぜならば真後のシアン化
工程を２相系の中で実施できるようにして、余剰のシア
ニドイオンおよび無機塩を廃棄用水性相の中に含ませて
除去するためである。

大抵の水不混和性の常用有機溶媒が使用できるけれども
、脂肪族クロロ炭化水素を用いた場合には収率が比較的
低いことが見出された。適当な有機溶媒の例には酢酸エ
チルの如きエステル；およびトルエンやクロロベンゼン
の如き芳香族炭化水素やハロゲン化された芳香族炭化水
素があげられる。

アルカリ金属、シアン化物として、経済上の理由から一
般にシアン化ナトリウムが使用される。

しかしてこれは既述の如（水性溶液の形で使用され、そ
して当該２相反応系の反応促進のために相−トランスフ
ァ触媒を存在させるのである。現在広く使用されている
公知の相−トランスファ触媒は充分なシアン化反応促進
作用を有さす、そしてこの公知触媒の低い効力は、これ
が　ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド、
テトラブチルアンモニウムブロマイドやクラウンエーテ
ル（たとえば１８−クラウン−６）の如き非親油性の相
−トランスファ触媒で、あるためであることが本発明者
によって見出された。したがってこの相−トランスファ
触媒は前記の如き親油性のものであるべきであり、すな
わち有機液中可溶性／水不溶性のものであるべきである
。相−トランスファ触媒として適当な化合物はテトラア
ルキルアンモニウムハライド（この中のアルキル基に含
まれる炭素原子の合計数は少なくとも２０個である）で
ある、メチル基を少なくとも１個有し、かつ炭素原子を
８個以上有するアルキル基を少なくとも２個有するテト
ラアルキルアンモニウムハライドが好ましい。市場で入
手できる第四級アンモニウム塩の多くは獣脂等の天然品
から作られたものであるので、これは種々の鎖長のアル
キル基を含んでいる。したがって前記の鎖長に関する条
件は、種々の鎖長のアルキル基の平均鎖長に関する条件
であることが理解されるべきである。

前記の２相系における相−トランスファ触媒の使用量は
、通常の触媒量の範囲内の量であってよく、すなわちこ
の使用量は既述の等モル量よりも実質的に少ない量であ
って、一般に２０モル％以下の量である。実用的効果と
経済的立場を考慮に入れた場合、この触媒の好ましい使
用量は１−２０モル％、一層好ましくは２−１０モル％
である。

第１番目の反応工程であるアルコールとアルキルスルホ
ニルハライドとの反応は、発熱反応である。しかして、
ここで生じた３−アルキルスルホニルアゼチジンは高温
においてその一部が分解し易い。したがってこの第一反
応工程は冷却下に行って、反応温度が室温（２５℃）以
上に上昇しないようにするのが好ましく、反応温度を２
５℃未満、ただし０℃以上、たとえば５−１５℃に充分
に維持できるように冷却を行うのが有利である。

第２番目の反応工程は高温下に実施するのが有利であり
、そしてこの反応工程は、反応混合物を還流することに
よって実施するのが便利である。

出発物質である式（ｎ）のアゼチジン−３−オールは、
公知の合成操作を適当に組合わせた製法によって製造で
きる。この出発物質の好ましい製法の一例が、“本出願
人の出願に係る英国特許出願第８４１２８１４号明細書
に記載されているが、この製法は、次式 ％式％ （ここにＲ１およびＲ２は既述の意味を有し、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わす）のアミノアルコールのトリエチ
ルアミン含有溶液を作り、これに環化反応操作を行うこ
とからなるものである。

既述の如く、式（１）のＮ−置換−３−シアノ−アゼチ
ジン誘導体は有用な中間体である。これは、たとえば公
知方法に従って、それに対応する３−カルボン酸誘導体
を経由してアゼチジン−３＝力ルボン酸誘導体に変換で
きる。後者の化合物は、植物生長調整作用、特に植物の
雄性不稔作用を有する化合物である。

したがって本発明はまた、前記の本発明方法により製造
されたＮ−置換−３−シアノ−アゼチジン誘導体を、ア
ゼチジン−３−カルボン酸誘導体の製造のための中間体
として使用することにも関するものである。

次に本発明の実施例を示す。

例Ｉ Ｎ−ヘンシル−３−シアノ−アゼチジンの製造ｆａｌ　
　Ｎ〜ヘンシルアゼチジン−３−オール（４，７５ｋｇ
）　、）リエチルアミン（３，１１ｋｇ）およびトルエ
ン（３３１＞を反応器に入れ、このアルコールが溶解す
る迄攪拌した。メチルスルホニルクロライド（３，５１
ｋｇ）を２時間要して添加し、反応混合物を７−１２℃
に冷却しながら２時間攪拌した。生成物に真後に相分離
を行い、水で洗浄し、その結果得られたＮ−ベンジル−
３−メシルオキシアゼチジンのトルエン中溶液を、共成
のシアン化工程に直接使用した。

山）　前記の工程＋ａ＋で得られた水性相に、さらにト
ルエン（２１）を添加し、これを反応器に、水（１（１
）、シアン化ナトリウム（２，８３ｋｇ）および相−ト
ランスファ触媒〔“アドゲン４６４″〕（１，２９ｋｇ
；）ルエン２．８７！に溶解したもの）と−緒に入れた
。“アドゲン４６４”は、市販品であるトリアルキルメ
チルアンモニウムクロライドであって、その中の各アル
キル基（メチル基を除く）は炭素原子をそれぞれ８個、
９個または１０個有するものである。この混合物を烈し
く攪拌しながら１時間にわたって還流しく８７℃）、次
いで室温（２３℃）に冷却した。この混合物は２相に分
かれた。有機相を水で洗浄し、溶媒を蒸発によって除去
した。蒸留操作によって所望生成物が３．７７ｋｇ得ら
れた。純度は約８７％であり、収率は６８％（出発物質
であるアゼチジン−オール基準）であった。

例２−１１ 例１の場合と同様な方法に従って次の操作を行った。た
だし今回の実験は比較的小規模に行った。

これらの実験では種々の溶媒および相−トランスファ触
媒を使用してその効果を調べた。これらの実験の結果は
後記の表に示した。特に断わらない限り、溶媒中のアル
コール化合物の濃度はＩＭであり、メシル化反応の温度
は約１０℃であり、ＰＴＣ（相−トランスファ触媒）の
使用量は１０モル％であり、シアン化物は６モル濃度の
ものを２当量使用した。例８−１０において使用された
ＰＴＣは親油性のものではなく、したがってこれらは本
発明の実施例ではなく、比較例である。この比較例は、
本発明に従って親油性ＰＴＣを使用したときに得られる
所望生成物の収率と、本発明以外の方法の場合における
該収率との比較のために記載されたものである。

“アルクワド、２Ｃ−７５／１０′および“アルクワド
２ＨＴ−７５／１０′はそれぞれジメチルジアルキルア
ンモニウムクロライドであって、その中のアルキル基が
それぞれココナツト油から導かれたもの〔平均炭素鎖長
Ｃ＋ｚ　（５０％）；Ｃ＋ａ（２０％）〕、および水素
化獣脂から導かれたもの〔平均炭素鎖長Ｃ１６（３１％
）　　；　Ｃ＋ｓ　（６４％）〕である。

前記の表に示された結果から明らかなように、水溶性Ｐ
ＴＣを使用した場合には（例８−１０）、収率が非常に
低く実用に供し得ない。一方、本発明に従って親油性Ｐ
ＴＣを使用した場合には、特に、その場合にトルエンを
溶媒として使用したときには、所望生成物が高収率で得
られるのである。

例１１ Ｎ−ベンジル−３′−シアノ−アゼチジンを用いるアゼ
チジン−３−カルボン酸の製造 ｔａ＋　　飽和水酸化バリウム溶液（１０ｍｍり中に１
−ベンジル−３−シアノアゼチジン（０，５ｇ）を入れ
、還流下に３０分間加熱した０反応部合物を冷却し、ガ
ス状二酸化炭素を飽和させ、？遇した。３Ｐ液から減圧
下に溶媒を除去することによって、１−ベンジル−アゼ
チジン−３−カルボン酸が８０％の収率で得られた。

伽）　１−ベンジル−アゼチジン−３−カルボン酸（０
，５ｇｉ前記の工程（ａｌで作られたもの〕をメタノー
ル（１５ｍｍ）中に入れ、パラジウム触媒（炭素上にパ
ラジウムを５％含有してなる触媒）の存在下に室温にお
いて水素化（還元）した。触媒をデ別し、デ液から減圧
下に溶媒を除去した。

アゼチジン−３−カルボン酸が９０％の収率で得られた
。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のＮ−置換アゼチジン−３−オール誘導体とアルキルス
   ルホニルハライドとを水不混和性有機溶媒中で反応させ
   、その結果得られた３−アルキルスルホニルアゼチジン
   生成物の有機溶液と、アルカリ金属シアン化物の水性溶
   液とを、触媒量の親油性相−トランスファ触媒の存在下
   に反応させることを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここにＲ＿１はアリールメチル基を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子、アルキル基、アリール基またはアルアルキル
   基を表わし、ただしこれらの基においてその中のアルキ
   ル基の部分は炭素原子８個以下を含むものである）のＮ
   −置換−３−シアノ−アゼチジン誘導体の製造方法。
2. （２）Ｒ＿１がベンジル基であり、Ｒ＿２が水素原子で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。
3. （３）アルキルスルホニルハライドがメチルスルホニル
   クロライドであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項または第２項に記載の方法。
4. （４）有機溶媒がトルエンまたはクロロベンゼンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項、第２項または
   第３項に記載の方法。
5. （５）相−トランスファ触媒がテトラアルキルアンモニ
   ウムハライド（この中のアルキル基の炭素原子の合計数
   は２０個以上である）であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項−第４項のいずれか一項に記載の方法。
6. （６）テトラアルキルアンモニウムハライドが、炭素原
   子数８個以上のアルキル基を少なくとも２個有し、かつ
   メチル基を少なくとも１個有するものであることを特徴
   とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。
7. （７）相−トランスファ触媒を１−２０モル％（原料ア
   ルコール基準）存在させることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項−第６項のいずれか一項に記載の方法。
8. （８）前記の式（II）のアルコールとアルキルスルホニ
   ルハライドとの反応を冷却下に行って反応温度を２５℃
   未満に維持し、其次のアルカリ金属シアン化物との反応
   を高温下に行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   −第７項のいずれか一項に記載の方法。
9. （９）特許請求の範囲第１項−第８項のいずれか一項に
   記載の方法によって製造された式（ I ）のＮ−置換−
   ３−シアノ−アゼチジン誘導体の、アゼチジン−３−カ
   ルボン酸誘導体の製造のための中間体として使用。