SI8612108A8 - Process for obtaining intermediates of norfloxacine - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE INTERMEDIJERA NORPLOKSACINA

Oblast tehnike

Pronalazak je iz oblasti prep_arativne organske hemije. mpk je CO7t> 215/56 i C07F5/02.

^ehnički problem

Pronalskom je obezbedjen postupak za dobivanje untermedijera norfloksacina, jedinjenja opšte formule I

Cl

B

F

/I/ (gde R i R¹ 2-5 atoma ug. aromatičnu ai

1.

Stanje tehnike ^xoznato je da etil-l-etil-6-fluoro-7-blor-4-okso-l,4-dihidrohinolin-3-kraboksilat (Journal of ^edicinal Chemistry 23, 1358 (1980); Japanska patentna specifikacija br. 80 33.453) je primenljiv intermedijer za dobivanje l-etil-6-fluoro-7-substituisanah -4-okso-l,4-dihidro- hinolin-3-karboksilnih kiselina koje imaju antibakterijski efekat (Ann.Microbiol /Pariš/ 1981,

125 A , 267; Journal of Medicinal Chemistry 1980,23,1358;

Pathol.Biol.1982 £0, 394; C_yo Yakuri, 1983 ,2^, 475; Pathol.

Biol. 1983, 31, 501; Antimicrob. Agent s Chemotber. 1980,

17, 1θ3; 1981, 19,188; 1981,20, 265*, C,R, Scances Acad.Sci.

Ser. 3, 1981, 292, 37/.

Poslednja jedinjenja mogu biti dobljena u dva stupnja reagovanjem etil-l“etil-6-fluoro-7-hlor-4-okso-l,4-dihidro-hinolin-3karboksilata sa cikličnim aminom na temperaturi iznad 100°C u .

prisustvu rastvarača tokom više časova i podvgavanjem etil-1etil-6-fluoro-7-substituisanog-4-okso-l,4-dihidro”hinolin3”karboksilata tako dobijenog hidrolizi; radi poboljšanja pomenuta dva stupnja mogu biti izmenjena, ako se želi (^apanska patentne specifikacije br. 863.429; 870.917»

879.106 i 890.223; DOS br. 2.840.910 i Prancuskoj patentnoj prijavi br. 2.424,919).

Gornji postupui su praceni sa više nedostatak. ^Keakciono vreme je suviše dugo. ^edjutim, reakcija izmene halogen/amino grupa nije selektivna i dodatno željenoj hlor/amin reakciji u položaju 7 u znatnoj meri se odvija takodje i fluor/amin izmena u položaju 6.

Nadjeno je da se selektivnost željen reakcije izmene halogen/ amin u položaju 7 može uvecati reakpijom cikličnog amina sa anhidridom opšte formule I (gde R i R^ označavaju alifatičnu aciloksi grupu koja obuhvata 2-5 atoma ugljenika i po izboru substituiaanom sa halogenom ili aromatičnu aciloksi grupu koja obuhvata 7-H atoma ugljenika). Dalja prednost ovog postupka je znatno krače reakciono vreme.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja

Prema ovom pronalsku obezbedjen je postupak za dobivanje jedinjenja opšte formule I

Cl

B

F

/I/ (gde R i R·¹· označavaju alifatičnu aciloksi grupu kpja obuhvata

2-5 atoma ugljenika i po izboru susbtituisanu sa halogenom ili aromatičnu aciloksi grupu koja sadrži 7-11 atoma ugljenika) koja obuhvata reakciju jedinjenja opšte formule II

p (gde R označava vodonik ili alkil koji sadrži 1-4 atoma ugljenika) sa derivatom bora opšte fonmule III

OCOR³

B^-OCOR⁴

X)C0R⁵ /III/ x 4 5 (gde R ,R i R·' označavaju alkil grupu koja obuhvata 1-4 atoma ugljenika i po izboru je subtituisana sa halogenom ili aril grupu koja sadrži 610 atoma ugljenika).

Seakcija hinolin-3-karboksilne kiseline opšte fomule II i derivata bora opšte formule III može se poželjno vršiti u po izboru halogenovanoj organskoj karboksilnoj kiselini koja takodje može da sadrži odgovarajuči anhidrid kiseline, na temperaturi iznedju 0 i 200°C. Jedinjenje opšte formule I tako nagradjeno taloži se iz reakcione smeše bilo spontano ili hladjenje i može se odvojiti npr. filtriranjem.

‘‘'eakcija se medjutim takodje može vršiti u drugim rastvaračima (npr. sulfoksid, amidi, piridin, aromatični ugljovodonici), ako se želi.

£.

^erivati bora opšte fomrule III mogu biti koriščeni u molarnom odnosu 1-5 mola u odnosu na 1 mol hinolin-3-karboksilne kiseline derivata opšte fomuele II.

Dalji detalji ovofc pronalska nalaze .se u sledečim primerima bez ograničavanja obima zastite u priemrima.

. '·*

Primer 1 »Smeša od 3,3fcS borne kiseline i ?O gr propion anhidrida se meša na 100°C tokom 15 minuta, posle čega se reakciona smeša greje do tačke ključanja. i-osle pola časa temperatura se snizi do 110°C i 29,8g etil-l-etil-6-fluoro-7-hlor-4-okso-l,4-dihidr< hinolin-5-karboksilata se doda. ^eakciona smeša, koja prealazi u suepnziju za nekoliko minuta se ineša na UO°C tokom 2 časa, ohladjena je do sobne temperature 1 razblažena sa 300ml vode.

Keakciona smeša se ohladi i staloženi kristali se profilti'iraji Tako je dobljeno 41,5g l-etil-6-fluoro-7~hlor-4-okso-l ,4dihidro-hinolin^-5-karboksilne kiseline-bor-di(propioniloksi)anhidrda, prinos 97»7%· Proizvod se razlaže na 252°C.

Analiza za Ο^θΗ^ΒΙ'ΌΙΝΟ?

Izračunato; c - 50,79%, H = 4,26%, N - 4,29%;

Nadjeno: C = 30,94%, Ιί « 4 15%, N « 3,41%.

G.

Primer 2 ^meša 46,3 g borne kiseline i 34-5 g propion anhidrida je mešana na 100°C tokom 15 minuta posle čega je reakciona smeša zagrejana do tačke ključanja. Posle pola časa reakciona smeša je snižena do 110°C i dodato je 134-, 5g l-etil-6-fluoro-7-hlor-4“okso-l,4-dihidr.o-hinolin-3-karboksilne kiselone. ^eakciona smeša je mešana na 110°C 2 časa i ohladjena ispod 10°C. Reakciona smeša je razblažena sa 150ml vode i ostavljena da kristališe u frižideru preko noči. Sledeceg jutra staloženi kristali su profiltrirani, isprani sa vodom i osušeni na vakumu. 'Tako j_e dobijeno 208,6g l“etil-6-fluoro-7-hlor-4okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline~bor-di(propoiniloksi)-anhidrid, prinos: 98$. Proizvod se topi na 269°C (razlaže se). Smeša nagradjenog proizvoda sa nekom količinom jedinjenja dobijenog prema primeru 1 pokazuje sniženu tačku topljenja.

Primer 3

Smeša 9,3 g borne kiseline i 54-,1 g aceta anhidrida je grejana na 110°C 3θ minuta. Reakciona smeša je ohladjena do 80°C i dodato je 29,8 g etil-l-etil-6-fluoro-7-hlor-4-okso-l,4dihidro-hinolin-3-kamoksilata. Reakciona smešea je mešana na 110°C dva časa, ohladjena ispod 10°C i razblažena sa lOOml vode. Ohladjena reakciona smeša je ostavljena da kristaliŠe u frižideru preko noči. Sledeceg ju ra staloženi kristali su profiltrirani, isprani sa vodom i osušeni. Tako je dobijeno 33,5 g l”etil-6-fluoro-7-hlor-4-okso-l,4-di£idro-hinolin3-fcarboksilen kiseline-bor-di(acetoksi)-anhidrid. Prinos 84,4% Ptoizvod se razlaže na 274°C.

Analiza za formulu C^H^FCIBNO?

Pzračunato C = 48,34-%, H = 3,54-%, ^adjeno C = 48,48%, H = 3,4-3%,

N= 3,52%; N » 3,57%

Primer 4

2,74 g borne kiseline i 22,6 g anhidrida sirčetne kiseline reaguje u prisustvu 2mg cink hlorida. Borna kiselina se poste tepeno dodaje u anhdrid sirčetne kiseline dok reakciona temperatura raste do 88°C. Temperatura reakcione smeše se tada polako diže do 110°G i tada se dodaje 8,79g etil-1etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hlor-4-okso-3“hinolin-karboksilata koji je prethodno rastvoren u 18ml tople 95% masenih sirčetne kiseline. Omaž crveni rastvor se meša 2 časa na 110°C i tada ostavi da se ohladi. Staloženi kristali se profiltriraju i više puta isperu sa vodom i jednom sa metanolom i osuše. Dobija se 10,8g (92,1%) beličastog (lretil~6-fluor-7hlor-1,4-dihidro-4-okso-3-hinolin~karboksilat-0-0 -(bisacetata-0)-bora koji se razlaže na 273°C.

Analiza za formulu C^H-^BCIFNO?

Izračunato: C= 48,55% H«3,55% N=3,52%

Nadjeno: C= 48,2% H-3,5% N-3,2%

Claims (3)

1. Patentni zhatev ugljenika, sa derivatom bora opšte formule TIT >OCOR³ B~0 CO R⁴

   X) C 0 R⁵ /III/

   9.

   3 4 5 gde R ,R i R označavaju alkil grupu koja ima 1u prisustvu rastvarača i na temperaturi izmedju 0 atoma ualjenika, i 150°C.

   CHINOIN GYOGYPZER fiP tfrmEkek gyXra rt.

   VEGfiPZETI

   Zastupnik:

   10.

   Apstrakt pronalaska

   Postupak za dobivanje intermedijera norfloksacina opšte formule T:
2. 2-5 atoma ugljenlka,obuhvata reagovanje jedinjenja opšte formule TI ⁵ 0 C0 R³ B^OCOR⁴ i OCOR⁵ /III/

   11.
3. 3 4 5 gde R ,R i R označavaju alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika, u podesnom rastvaraču i na temperaturi izmedju 0 i 150°C.