JPS60228468A - １，２−ビス（２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノン類及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式〔Ｉ〕　： ＩＩ　１１ ０　０ ・　・　・　（１） （但し、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル基、トリハロメ
チル基またはアルコキシ基を意味する）で示される１、
２−ビス（２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エタ
ノン類およびその製造法に関するものである。

かかる本発明に従う化合物（１）は、下記一般式〔■〕
： （但し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で示される２−
ベンゾチアゾリノン化合物に、アルカリ性縮合剤の存在
下において、下記一般式〔■〕　： Ｘ＋　ＣＨｚ　Ｃ０Ｘｚ　・・・　（ＩＩＩ）（但し、
Ｘ、は臭素もしくは沃素を意味し、Ｘ２は塩素、臭素も
しくは沃素を意味する）で示されるモノハロゲノアセチ
ルハライドを反応せしめるか、或いは下記一般式〔■〕
　：Ｈ２Ｃ０Ｘ （但し、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲンを意
味する） で示される２−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸ハライド
類を反応せしめることにより、有利に製造され得るもの
である。

泥ころで、この本発明化合物（１）は、文献未載の新規
化合物であり、このものとアミンとは、溶媒中において
或いは無溶媒下において容易に反応して、下式にて示さ
れる相当するアミド〔Ｖ）を与えるものであって、それ
故アミド誘導体を合成する上において、非常に有用な化
合物である。

（但し、Ｒは前記を同じ意味を有し、Ｒ１は水素または
アルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシ基で置換された、
または置換されないアルキル基を意味し、Ｒ１およびＲ
２が共にアルキル基の場合には、２個のアルキル基はオ
キシ基、イミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロキシ
アルキルイミノ基を介して、または介せずに環状に結合
していてもよい。） 従来から、このようなアミド誘導体（Ｖ）の中でも、有
用な化合物として、下記構造式〔■〕　：Ｈ で示される５−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕−カルボニルメチル−２−
ベンゾチアゾリノンが知られており、この化合物は抗炎
症および鎮痛作用の薬理効果を示すものであるところか
ら、広く医薬として利用されている。そして、従来から
、この化合物の製法として各種の方法が提案されている
が、いずれも製造工程が複雑であって、その反応処理に
手間取るのがほとんどであり、工業的に有利な方法とは
いえないものであった。

本発明者らは、かかる事情に鑑みて鋭意研究を重ねた結
果、本発明に係る化合物（１）のうち、下記構造式〔■
〕　： ・　・　・　〔■〕 にて示される化合物〔■〕と、１−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジンとを反応させることにより、容易に前
記化合物（Ｖｌ）を製造し得ることを見い出したのであ
る。これは、本発明化合物〔■〕が合成中間体として非
常に有用である一つの所以とするところである。

ところで、かくの如き本発明に係る化合物〔Ｉ〕の合成
は、前記したように、２−ベンゾチアゾリノン化合物（
Ｉｔ）に、アルカリ性縮合剤の存在下でモノハロゲノア
セチルハライド（ＩＩＩ）を反応せしめることにより行
われることとなる（合成法Ａ）。

この合成法Ａにおける原料物質たる２−ベンゾチアゾリ
ノン化合物とは、前記一般式（ＩＩ）にて示されるもの
であって、より具体的には、そのような一般式（ＩＩ）
において、Ｒで示されるハロゲンとしては、塩素、臭素
、沃素および弗素があり、またアルキル基としては、例
えばメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基が挙げられ、更にトリハロメチル基
としては、例えばトリクロロメチル。

トリブロモメチル、ジクロロブロモメチル、トリフルオ
ロメチル等が挙げられ、更にまたアルコキシ基としては
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
低級アルコキシ基が挙げられる。

また、かかる２−ベンゾチアゾリノン化合物〔■〕に反
応せしめられるモノハロゲノアセチルハライド（Ｉ［Ｉ
）としては、ブロモアセチルクロライド、ブロモアセチ
ルブロマイド、ヨードアセチルクロライド、ヨードアセ
チルブロマイド等が用いられることとなる。

そして、このような２−ベンゾチアゾリノン〔■〕と千
ノハロゲノアセチルハライド（１’ｌとを反応せしめる
に際しては、適当なアルカリ性縮合剤を存在せしめる必
要があるが、そのようなアルカリ性縮合剤としては、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属；マグネシウム、
バリウム等のアルカリ土類金属；水素化アルカリ金属；
水素化アルカリ土類金属；アルカリ金属アミド：アルカ
リ土類金属アミド；アルカリ金属アルコキサイド；アル
カリ土類金属アルコキサイド；アルカリ金属アルキル誘
導体、例えばｎ−ブチルリチウム；アルカリ金属の炭酸
塩、あるいは有機塩基としてのトリアルキルアミン、例
えばトリエチルアミン。

Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が用いられるこ
ととなる。

また、そのような反応に際して、一般に用いられる反応
溶媒としては、当然のことながら、当該反応に関与しな
いものであって、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン等がある。更に、そのような反応
は水冷下において、室温下において、或いは加温下にお
いて行なわれ得るものであるが、一般に０〜１００℃の
反応温度にて行われ、更にまた反応時間としては、１〜
６時間程度が適当であり、一般に２〜３時間程度が好適
に採用されることとなる。

一方、本発明に係る化合物ＣＩ）は、上記合成法Ａによ
る他、別法として、次の縮合反応による合成法Ｂによっ
ても得ることができる。すなわち、前記化合物（ＩＩ）
をアルカリ性縮合剤の存在下にオイテ、５−クロロ−２
−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸ハライド類（ＩＶ）と
反応せしめることにより、本発明化合物（１）を合成す
る方法である（合成法Ｂ）。

なお、この合成法Ｂにおいて、用いられるアルカリ性縮
合剤としては、上記合成法Ａにおけるものと同様なもの
が使用可能であり、また、原料化合物（Ｉｆ）および２
−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸ハライド類（ＩＶ）に
おける置換基：Ｒの具体例としては、前記と同様な基を
挙げることができ、更にＸとして示されたハロゲンとし
ては、塩素。

臭素、沃素または弗素が挙げられる。また、この合成法
Ｂにおける反応溶媒としても、ベンゼン。

トルエン、キシレン、アセトン、ジエチルエーテル、ジ
メチルホルムアミド等、反応に関与しないものが使用さ
れるものであって、更にそのような反応が水冷下におい
て、あるいは室温下において行われ、通常１〜３時間、
反応混合物を攪拌せしめることにより、容易に目的とす
る化合物（Ｉ）を得ることができるのである。

なお、反応後、反応生成物は常法により適宜に抽出、分
離、採取されることとなる。

このように、本発明に従う化合物（１）は比較的容易に
合成することのできるものであって、またそれとアミン
との反応によって容易にアミド化が行われるものである
ところから、医薬中間体として非常に有用である。

以下、本発明の幾つかの実施例を示し、本発明を更に具
体的に明らかにするが、本発明がそれらの実施例の記載
によって何等の制約をも受けるものでないこと、言うま
でもないところである。なお、実施例中、百分率は特に
断りのない限り、重量基準で示されるものである。

ム／ｑ企底 ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン５．５７　ｇをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＮに溶解し、これを
、室温下、窒素気流中において攪拌しつつ、水素化ナト
リウム（油分散物中、ＮａＨとして５５％含有している
もの）１．３１ｇに滴下して加えた。そして、そのまま
、室温で１時間および７０〜８０℃で３０分間、それぞ
れ攪拌を行った後、室温まで冷却し、これに、ブロモア
セチルブロマイド４．２０８をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４０　ｍ　Ｉｌに溶解した液を１時間かけて滴下
して加えた。

次いで、この反応混合物を、室温下に１時間および７０
〜８０℃で１０分間、それぞれ攪拌した後、室温まで冷
却せしめ、そして内容液が約１０ｍ１になるまで濃縮を
行なった。そして、この濃線法に酢酸エチル７０ｍｊ＋
を加え、析出した不溶物を濾去せしめ、次いで得られた
濾過母液を再度内容液が約１０ｍ１になるまで濃縮せし
め、その状態で放置することによって結晶を析出せしめ
た。

そして、この析出した結晶を濾取し、それを酢酸エチル
および水で洗い、乾燥することによって、１．２−ビス
（５−クロロ−２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）
エタノンの白色結晶２．１３　ｇを得た。

また、この際の濾過母液と酢酸エチル洗浄液とを合わせ
、更にこれに酢酸エチルを加えて容量６０ｍ１とし、そ
して、これを飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。次いで、これを溶媒留去せしめ、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム：酢酸＝９９：１）に付し、その第二溶出部
を集め、それから溶媒留去した後、その残留物にメタノ
ールを加えて結晶化せしめ、濾取、乾燥することによっ
て、白色結晶の１．２−ビス（５−クロロ−２−オキソ
−３−ベンゾチアゾリニル）エタノンを更に０．５６　
ｇ得た。

このようにして得られた１、２〜ビス（５−クロロ−２
−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノンの二つを
併せて、合計で２．６９ｇ（収率：５０．３％）の結晶
を得た。なお、この得られた白色結晶をベンゼンから再
結晶すると、ｍｐ　（融点）１２３〜２２７℃の無色プ
リズム品となった。

また、この化合物の元素分析、ＩＲ分析、ＮＭＲ分析の
結果を、以下に示す。

元素分析（Ｃ＋ｂＨ＊　Ｎｚ　０３　Ｃｔ！ｚ　Ｓ２　
）理論値：　Ｃ：４６．７３　、Ｈ：１．９６、Ｎ　：
　６．８１実測値：　Ｃ：４６．８９　、Ｈ：１．８６
、Ｎ　：　６．７４Ｉ　Ｒｖ　３　ｃｍ−’　：　１７
００．１６６０　（−Ｃｏ−Ｎ＜）ＮＭＲ（ＤＭＳ’Ｏ
ｄ６）δ： ５．４５　（２Ｈ，ｓ） ７．２５〜８．２７　（６Ｈ，ｍ） 実施例　２ ５−クロロ−２−ベンゾチアプリノン０．９３　ｇをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌは溶解し、これを
室温下、窒素気流中において攪拌しっつ、水素化ナトリ
ウム（油分散物中、ＮａＨとして５５％含有しているも
の）０．２２ｇに滴下して加えた。そして、そのまま、
室温下に１時間及び７０〜８０℃で３０分間それぞれ攪
拌を行なった後、室温まで冷却せしめ、これに、ブロモ
アセチルクロライド０．４５　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１ｌに溶解した液を５分かけて滴下し
て加え、更に室温下に１７時間攪拌を続けた。

その後、この反応液から溶媒を留去せしめ、その残留物
を酢酸エチル４０ｍ１を加えて溶解せしめ、不溶物を濾
去せしめた。そして、この得られた濾液について、その
溶媒を留去せしめ、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸−９９：１）に
付し、その第二溶出部を集め、それから溶媒留去して得
られる残留物にメタノールを加えて結晶化させ、濾取、
乾燥することによって、白色結晶の１，２−ビス（５−
クロロ−２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノ
ンを０．０７ｇ得た。

実施例　３　１．２−ビス（２−オキソ−３−ベンゾチ
アゾリニル）工９） ｌ勿査底 ２−ベンゾチアゾリノン１．５１ｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、これを室温下、窒素
気流中において、水素化ナトリウム（油分散物中、Ｎａ
Ｈとして５５％含有しているもの）１．３１ｇに攪拌下
に滴下して加えた。それを、そのまま、室温下に１時間
及び７０〜８０℃で２０分間、それぞれ攪拌した後、室
温まで冷却せしめ、これに、ブロモアセチルブロマイド
１．４０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ７！
に溶解した液を、１時間かけて滴下して加えた。

次いで、この反応液を室温下に２時間攪拌せしめた後、
減圧で溶媒留去せしめ、そしてその残留物に酢酸エチル
５０ｍｊ！を加えて溶解し、得られた溶液から不溶物を
濾去した。そして、この得られな濾液から、その溶媒を
留去し、その残留物をクロロホルムを溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、その第二溶出部
を集め、そしてそれから溶媒留去した後、残留物にメタ
ノールを加えることにより析出した白色結晶を濾取、乾
燥せしめ、目的とする１、２−ビス（２−オキソ−３−
ベンゾチアゾリニル）エタノン０．７１ｇ（収率４１．
５％）、ｍｐ：１６８〜１７０℃を得た。

かくして得られた化合物の元素分析、ＩＲ分析、ＮＭＲ
分析の結果は、以下の通りであった。

元素分析　（Ｃ１６Ｈｒ。Ｎ２０３Ｓｚ　）理論値：　
Ｃ：ｓ６．ｔ３、Ｈ：２．９４、Ｎ：８．１８実測値：
　Ｃ：５６．２４　、Ｈ：２．７１、Ｎ　：　８．２０
ＩＲシ専■−’　：　１６９５．１６５０　（−Ｃｏ−
Ｎ＜）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： ５．４８　（２Ｈ，Ｓ） ７．２０〜８．２２　（８Ｈ，ｍ） 査底 ５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリノン４．
４８をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶解し
、これを室温下、窒素気流中において、水素化ナトリウ
ム（油分散物中、ＮａＨを５５％含有しているもの）０
．８８ｇに攪拌下に滴下して加えた。これを、そのまま
、室温下に１時間及び７０〜８０℃で３０分間、それぞ
れ攪拌した後、室温まで冷却せしめ、更にこれに、ブロ
モアセチルブロマイド２．８０８をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドｌＱｍ＃に溶解した液を、１時間かけ滴下し
て加えた。

次いで、この得られた反応液を室温下に３時間攪拌した
後、溶媒を留去せしめた。得られた残留物に酢酸エチル
５０ｍＪを加えて溶解し、更に残った不溶物を濾去した
。そして、得られた濾液から溶媒を留去せしめ、その残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム：酢酸＝９９＝１）に付して、その第二溶出
部を集め、それから溶媒留去して得られる残留物にメタ
ノールを加えることにより、白色結晶を析出せしめ、こ
の結晶を濾取、乾燥することによって、目的とする１、
２−ビス（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−３−
ベンゾチアゾリニル）エタノン１．９８ｇ（収率４１．
４％）、ｍｐ：１９２〜１９６℃を得た。また、この目
的化合物の元素分析、ＩＲ分析、ＮＭＲ分析の結果は、
次の通りであった。

元素分析　（Ｃ＋１ｌＨｅ　Ｎｚ　０３Ｓｚ　Ｆｈ　）
理論値：　Ｃ：４５．１９　、Ｈ：１．６９、Ｎ　：　
５．８６実測値：　Ｃ：４５．３５　、Ｈ：１．４６、
Ｎ　：　５．８４Ｉ　Ｒｖ　”’　ａｍ−’　：　１７
１５〜１７２５、ＩＪ６６５Ｎを （−Ｃｏ−Ｎ＜） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６　）　δ： ５．３６　（２Ｈ，ｓ） ７．１４〜８．２７　（６Ｈ，ｍ） 実施例　５ ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン０．９３ｇ及びト
リエチルアミン０．５４　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍＪに加え、溶解した。次いで、この溶液に
、室温下にブロモアセチルブロマイド０．７０ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドＩＱ　ｍ　ｌに溶解した液を
、２０分かけて滴下し、そのまま２時間攪拌を続けた。

次いで、この得られた反応液から溶媒留去せしめ、その
残留物に酢酸エチル３０ｍ１を加えて溶解せしめ、不溶
物を濾去した。さらに、この得られた濾液を溶媒留去せ
しめ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：酢酸＝９９：１）に付し、そ
の第二溶出部を集め、そしてそれから溶媒留去せしめて
得られる残留物にメタノールを加えて、白色結晶を析出
させ、更にこの白色結晶を濾取、乾燥することによって
、目的とする１、２−ビス（５−クロロ−２−オキソ−
３−ベンゾチアゾリニル）エタノン０、３９　ｇを得た
。

実施例　６ ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン０．９３　ｇと無
水炭酸カリウム０．３７　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、室温で２０分間攪拌した後、更
にブロモアセチルブロマイド０．７０ｇのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドｌＱｍ＃に溶解した液を、２０分かけ
て滴下することにより加えた。そして、そのまま２時間
攪拌を行なった後、溶媒留去し、その残留物に酢酸エチ
ル３０ｍ１を加え、溶解した。

不溶物を濾去した後、濾液を溶媒留去せしめ、その残留
物にクロロホルム２Ｑｍｌｌを加えて溶解せしめ、再度
不溶物を濾去した後、濃縮し、約ＩＱ　ｍ　ｌとした液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロ
ホルム：酢酸＝９９：１）に付し、その第二溶出部を集
め、そしてそれから溶媒留去せしめて得られる残留物に
、メタノールを加えることによって析出した白色結晶を
濾取、乾燥することにより、目的とする１、２−ビス（
５−クロロ−２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エ
タノン０．３５　ｇを得た。

実施例　７ ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸１．０
ｇに塩化チオニル１０ｍｊ＋を加え、この混合物を２時
間加熱、還流せしめた後、過剰の塩化チオニルを留去し
、次いで無水ベンゼン２０　ｍ　１２を加えて溶液とし
た。そして、この溶液を濾過して、不溶物を濾去した後
、溶媒留去せしめることにより、５−クロロ−２−ベン
ゾチアゾリノン−３−酢酸クロライドからなる残留物を
得た。

次いで、この５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン−３
−酢酸クロライド残留物を無水ベンゼン１０ｍｌに溶解
せしめ、その溶液を、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリ
ノン０．７６　ｇとトリエチルアミン０．５ｇの無水ベ
ンゼン３０ｍｊ！に溶解した液中に、室温で滴下して加
えた。そして、そのまま室温下に２時間攪拌を行なった
後、析出した白色結晶を濾取し、それをベンゼン及び水
で洗った後、乾燥し、更にベンゼンから再結晶をするこ
とにより、目的とする１、２−ビス（５−クロロ−２−
オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノンの白色結晶
１．３３ｇ（収率７９．１％）を得た。

出願人　荒用長太部合名会社 手続主甫正書印発） 昭和５９年１辺−２日 １、事件の表示 昭和５９年　特　許　願　第８７１４１号２、発明の名
称 １．２−ビス（２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）
エタノン類及びその製造法３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　荒用長太部合名会社 ４、代理人 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１１明細書第７頁下から１０行目の［Ｒは前記を同じ
意味を有し」を［Ｒは前記と同し意味を有し」に訂正す
る。

（２）同　第１２頁第１０〜１１行の「５−クロロ−２
−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸ノ＼ライド類」を［２
−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸）ｈライド類」に訂正
する。

以　上 ；

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式： （但し、Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル基。 トリハロメチル基、またはアルコキシ基を意味する） にて表わされる、１．２−ビス（２−オキソ−３−ベン
   ゾチアゾリニル）エタノン類。
2. （２）下記一般式： （但し、Ｒは、水素、ハロゲン、アルキル基。 トリハロメチル基、またはアルコキシ基を意味する） にて表わされる２−ベンゾチアゾリノン類に、次式： ％式％ （但し、ｘｌは臭素または沃素を意味し、ｘ２は塩素、
   臭素、または沃素を意味する）で表わされるハロゲノア
   セチルハライドを、アルカリ性縮合剤の存在下において
   反応せしめることを特徴とする、下記一般式： ＯＯ （但し、Ｒは前記と同じ意味を有する）にて示される１
   、２−ビス（２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エ
   タノン類の製造法。
3. （３）下記一般式： ％式％ （但し、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル基、トリハロメ
   チル基、またアルコキシ基を意味し、Ｘはハロゲンを意
   味する）で表わされる２−ベンゾチアゾリノン−３＝酢
   酸ハライド類と、下記一般式： （但し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる２
   −ベンゾチアゾリノン類とを、アルカリ性縮合剤の存在
   下において反応せしめることを特徴とする、下記一般式
   ： （但し、Ｒは前記と同じ意味を有する）にて示される１
   、２−ビス（２−オキソ−３−外ンゾチアゾリニル）エ
   タノン類の製造法。