JPH03503891A - ２，６‐ジオキソピペリジン誘導体の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、発明の分野 本発明は、（１）式： （式中、Ｒは２〜ＩＯ個の炭素原子を有するアルキル基、又は２〜５個の炭素原 子を有するフルオロアルキル基を表わし、Ａは水素又は１〜４個の炭素原子を有 するアルキル基を表わしていて、このうちの多くは抗癌療法、特にエストロゲン 依存性乳癌の治療に有用な公知の化合物である。

２、従来技術 （１）式（式中Ｒはエチルであり、Ｘは水素である）の化合物は、３−エチル− ３−（４−ピリジル）ピペリジン−２，６−ジオン（便宜上短縮して「ピリドグ ルテチミド」と呼ばれる）であり、英国特許第２１５１２２６号Ｂ　（ＮＲＤＣ ）係わるものである。

同特許はまた、Ａが炭素数１〜４のアルキルであるその誘導体を包含する。Ｒが ３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜５個の炭素原子を有するフル オロアルキル基であるピリドグルテチミドの類似化合物は、英国特許第２１６２ １７７号Ｂ　（ＮＲＤＣ）に係わるものである。

英国特許第２１５１２２６号Ｂにおいては、ピリドグルテチミドは以下の模式図 １： によって説明される３段階工程によって調製する。この製造方法は、出発４−ピ リジルアセトニトリルがすぐにジアルキル化され、その結果収量が減って、分離 段階を要するという不利な点を有している。

模式図１の最終段階では、反応は、シアノ基がアミノ基に加水分解され、つぎに アンモニア分子を除去して単一アミドに環化される機序によって進行する場合に 具象化し得る。英国特許第２１５１２６６号Ｂは、（２）式： （式中、少なくとも１つのＹ及びＺはシアノ又はアミド基であり、その他は、シ アノ基でもアミド基でもない場合は、カルボン酸基、又はエステルのようなその 非アミド誘導体であり得る）の化合物の環化を包含するものとして、上記反応図 を概括する。

Ｙ及び２がシアノ基以外である（２）式の化合物の調製は記載されていない。

英国特許第２１６２１７７号Ｂは、４−ピリジルアセトニトリルを第一アルコー ル、三価ロジウム塩及びトリフェニルホスフィンと弱アルカリ性条件下で反応さ せる模式図１の第一段階を実行する改良法を記載する。これは、実質的にジアル キル化副産物がないモノアルキル化物質を生成する。他の化合物は、模式図１の 第一段階において臭化アルキル又はヨウ化フルオロアルキル、及び炭酸セシウム を用いて製造した。しかしながら、ロジウム塩及びセシウム塩は、相対的に高価 な試薬である。

発明の要約 ピリドグルテチミド及びその類似化合物が、高価な無機塩又は他の複雑で秘密の 試薬を用いずに、良好な収率で調製され得ることが判明した。本発明の工程にお いては、ジアルキル化中間物質の産生を回避し、好ましい条件下で、同一反応容 器内で順次実行される２つの反応段階のみで全工程を実行し得ることが判明して いる。

本発明は、（１）式： （式中、Ｒは２〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、又は２〜５個の炭素原 子を有するフルオロアルキル基を表わし、Ａは水素又は１〜４個の炭素原子を有 するアルキル基を表わす）の３−アルキル−又はフルオロアルキル−３−（４− ピリジル）ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法を提供するが、上記方法は、 特表平３−５ｏ３ｓｓｔｔ　（３） 任意に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によってピリジン環の２−位置で 置換される　４−ピリジル酢酸アルキルエステルを、ナトリウム、カリウム又は アンモニウム陽イオンの立体的に大きい塩基の存在下で、式ＲＸ（Ｘはヨード、 ブロモ又はクロロである）のアルキル又はフルオロアルキルハロゲン化物でアル キル化し、そして上記アルキル化反応の生成物質を、環化が起こるまで、ナトリ ウム又はカリウムの分枝鎖アルコキシドの存在下でアクリルアミドと反応させる ことからなる。

本明細書中で新規且つ進歩性を有するものとしては：（１）過剰のジアルキル化 を避けるための、アルキル化反応における、立体的に妨げとなる、大きな、しか しそれにもかかわらず優勢にイオンを含む種類の塩基の使用、（２）モノアルキ ル化エステルと、アクリロニトリルよりむしろアクリルアミドとの反応、及び （３）アクリルアミドとの反応を実行する場合の適当な塩基の臨界的選択（この 臨界性は、以下でさらに詳しく説明する）。

好ましい実施例の説明 本発明の工程を、以下の模式図２で説明する。

この図は、アルキル化及びアクリルアミド反応の両工程における、好ましい塩基 であるカリウムｔ−ブトキシドを用いたピリドグルテチミドの製造を示す。

模式図２については、示されている出発物質はエチル４−ピリジルアセテートで ある。これは文献で公知の化合物であって、エチルエステルが便利である一方、 任意の所望のアルキルエステルを用いてもよく、必須の選定基準は、エステル基 が環化に際して脱離基でなければならず、この場合、それはケトンの炭素原子で アミノ基に置換される、というものである。特に、アルキル基が１〜４個の炭素 原子を有する任意の他のアルキルエステルであるのが最も好都合である。

第一反応段階は、アンギュラ−アルキル又はフルオロアルキル基の導入であって 、便宜上、本明細書では「アルキル化」と呼ぶ（「アルキル化」という用語は、 このような情況においてアルキル又はフルオロアルキル基の導入を包含するため に本明細書中で使用し、生成物質は、投入された置換基がアルキルであるか、フ ルオロアルキルであるかにかかわらず、それに対応して「アルキル化」と呼ばれ る）。アルキル化は、一般的に、導入したいアルキル又はフルオロアルキル置換 基のヨウ化物を用いて実施するが、ヨウ化物は臭化物又は塩化物よりも良い脱離 基である。アルキル化反応においては、目的は、模式図２で星印のついたアルフ ァ炭素原子を単一のアルキル又はフルオロアルキル基で置換することであるニジ アルキル又はジフルオロアルキル置換は、ある段階又は別の段階で分離しなけれ ばならない望ましくない副産物を生成するため、避けるべきである。

それは、本質的に、アルファ炭素原子での全く正確な量の陽子分離を提供し、そ れによってアルファ炭素原子の領域の電子が多少豊富になって、それがアルキル ハロゲン化物からのハライドの置換のための求核試薬として作用できるようにす る塩基の選択の問題である。種々の塩基、特にナトリウム又はカリウム分枝型ア ルコキシド、中でも特に、カリウムｔ−ブトキシドは、この反応において十分に 作用する。式ＲＩ　Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ　＋ＯＨ−（式中、Ｒ１−Ｒ４は任意の種々 の有機基を表わす）の水酸化第四アンモニウムを用いてもよい。Ｒ１がベンジル であって、Ｒ、Ｒ及びＲ４は同一であっても異なってもよい直鎖アルキル基であ るのが好都合で、最も好都合であるのはメチル基である。水酸化ベンジルトリメ チルアンモニウム（「トリトンＢ」として市販されている）が特に好ましい。ア ルミナ上で固定されるフッ化カリウムを用いてもよい。

上記のように限定される塩基は、主としてイオンとして機能する。アルキルリチ ウム、例えばブチルリチウムは、ジアルキル化又はエステル基との反応を生じ得 る。トリエチルアミン及びジアゾビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）のような常用 窒素塩基は如何なる反応も生じない。

塩基との反応は、一般に、溶剤中で実施する。アルコキシドを塩基として用いる 場合、アルコールが通常最も適切な溶剤である；そうでなければ、ジメチルスル ホキシド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶剤が 好ましい。

しばしば、その反応は、室温で極めて容易に開始し得る。反応が発熱性であるた め、反応温度は短時間後に急速に上昇しがちであるが、しかしこれは、温度上昇 に合理的制御が作用する場合には有害でない。ジアルキル化を引き起こし得る強 過ぎる反応は、避けるのが最もよいのは明らかである。このために、本工程を拡 大する場合、先ずカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を４−ピリジル酢酸エス テル中に溶解し、つぎにヨウ化物をその溶液に加えるのが好ましいことを、われ われは見出した。

アルキル化反応の直接生成物質はアルファーアルキル−４−ピリジル酢酸エステ ルである。この種のより簡単な化合物は、それ自体、公知である。

本発明の方法の第２段階は、アクリルアミドとの反応である。

多くの実験の後、この反応は、カリウムｔ−ブトキシドのようなナトリウム又は カリウム分枝鎖アルコキシドを用いた場合に最もよく作用することが判明してい るが、これは、同じく、アルカリ化反応においても好ましい。その結果、さらに 、中間物質アルファーアルキル−４−ピリジル酢酸エステルを単離することなく 、同一反応容器内で順次、アルキル化及びアクリルアミドとの反応を実行し得る ことが判明した。この特徴は、工業的規模での使用に対して、本発明の方法を特 に魅力あるものに−Ｍｉｃｈ＊ｅｌ付加であるが、しかしこの理由のために手際 がいる。

模式図２で星印のついたアルファー炭素原子の電気陰性度を保つことが必要であ り、それによってアクリルアミドのわずかに電気陽性なベータ炭素原子がアルフ ァーアルキル４−ピリジル酢酸エステルに首尾よく付加する。残念ながら、塩基 がアクリルアミドのアルファ炭素原子から陽子を分離する傾向があり、それによ って望ましくない副産物が生じ、所望のピペリジン−２，６−ジオンの収率が低 減する。したがって、第四アンモニウム水酸化物は、低収率を示し、アルミナ上 でのフッ化カリウムも、ナトリウムメトキシド又はエトキシドと同様に、相対的 に収量が低い。他方、アルキルリチウムはまた、エステル基と優先的に反応し、 金属水素化合物は何の物質も生成せず、有機アミン塩基との反応は認められない 。

アクリルアミド反応もまた室温でも開始し得るし、発熱も伴う。一般的に、両反 応は、−１０℃〜＋６０℃の範囲内の平均温度で実施する。

分枝鎖アルコキシド塩基とのアクリルアミド反応は、好ましくは、アルコール溶 剤中で実施するが、しかしそのアルコールは通常は、必ずしもアルコキシドが誘 導されるものと同じアルコールではない。ｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブト キシドが好適である。ＤＭＦのような極性の非プロトン性溶剤は、Ｒ基がエチル よりも高分子である場合、特にを用である。

その反応は、通常は室温で且つアルコール溶剤中でかなり容易に完了するが、一 方、時折、中間物質である次式（３）：（式中、Ｒ５はアルキル基を表わす［Ｒ ５は、例えば、メタノールが（３）式の中間物質の単離中に溶剤として用いられ る場合にメチルエステルになるように、用いられ得る任意のアルコール溶剤のエ ステルでトランスエステル化されがちであるため、必ずしも出発４−ピリジル酢 酸エステルにおけるのと同じアルキル基ではない）のアルファーアミドエチル− アルファーアルキル−４−ピリジル酢酸アルキルエステルまでしか、このような 条件下では進行しないことが見出されることもある。

一段階において環化を生じるのが難しい場合には、より激しい条件、例えば高温 やあるいはＤＭＦのような非プロトン性溶剤の使用がこの段階に用いられるべき である。もちろん、所望により、中間物質を単離し、つぎに条件を変えて反応を 完了させてもよい。

その物質を生成するに際しては、連続的溶剤抽出手法が好ましく、そのために好 都合な溶剤はトルエンである。

アルキル化及びアクリルアミド反応の何れにおいても、塩基は、好ましくはわず かに過剰に、例えば出発４−ピリジル酢酸エステルとの当量比が１１：１で存在 する。第２反応においては、アクリルアミドは、好ましくは、　４−ピリジル酢 酸エステル又はそのアルファーアルキル中間物質誘導体に関して相当過剰に、例 えば当量で算出して２０〜１００パーセント、好ましくは約５０パーセント過剰 に存在するのが好ましい。

本発明の方法は、特に、（１）式（式中Ｒは炭素数２〜８のアルキルである）の 化合物、特にピリドグルテチミドの製造に用い得る。

以下の実施例で本発明をさらに説明する。実施例６は、本発明の方法の実施の一 般に最も好ましい方式を説明したものである。

実施例１ ３−エチル−３−（４−ピリジル）ピペリジン−２，６−ジオン（「ピリドグル テチミド」） ４−ピリジル酢酸エチル（０，５ｇ、　３０　■ｏｌ）とヨウ化エチルｆ２．４ ｍ１．３０　■ａｌｌをアルゴン下の乾燥ｔ−ブタノール中で撹拌した。そのフ ラスコを２０℃で水浴中に入れた。カリウムｔ−ブトキシド　（４，０２ｇ　、 　３３　ＩＩｍｏｌ）を加えた。反応は発熱性であって、２分で温度は５８℃に 上昇し、次いで低下し始めた。４０分後、アクリルアミド　（３，２０ｇ　、　 ４５　ｍｍｏｌ）を加え、その後カリウムｔ−ブトキシド　（４，０２ｇ　、　 ３３　■ｏｌ）を加えた。わずかな発熱が認められ、温度は２０℃から３２℃に 上昇した。

３０分後、反応を次のように実行した。水（２０ｍｌ）を加え、その後２Ｍ　　 ＨＣｌ（１８ｍｌ）を加えてｐＨを７．０〜１１．０にした。

飽和ブライン（４Ｇ＋１１１）を加え、その溶液を酢酸エチル（３Ｘ８［１ｍ１ ）で抽出した。結合有機抽出物を飽和ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥して、蒸発させ、黄色味がかった固体を生成した。この固体を イソプロパツールから２回再結晶化して、ビリドグルテチミドの白色結晶（３， ６５ｇ、　５６％）（融点１３４〜１３６℃）を生成した［英国特許第２１５１ ２２６号Ｂ及び第２１６２１７７号Ｂ１並びにＦｏｓｔｅｒ等（Ｊ、　Ｍｅｄ、 　Ｃｈｅｗ、　２８．．２００〜２０４（１９８５１：　　１３８〜１３９℃） ］。

ＮＭＲδ（ＣＤ　ＣＩＩ　３）　０．８７　（１，］＝７Ｈｓ、３８．　ＭｓＣ Ｔ１２）　、１．８０〜２．８０　（＋、　６Ｍ、　ＭｇＣｌ２．並びにＨ−４ ，４及びＦｌ−５，５）　、　７．１５　（ｍ。

２Ｈ，ピリミジン環の　Ｉｔ−３及び）ｌ−５）、　８．５５　（＋、　２８． 　　ピリミジン環のＨ−２及びＨ−６）、　９．１０　（ｂ＋、　　！、　＋８ ．　ＮＨ）。Ｆｏｓｌｅｔ等（上記）に本実施例は、低収率ではあるけれども、 本方法がＫＦ／アルミナ塩基性触媒を用いて実行可能であることを示す。４−ピ リジル酢酸エチル（０，５ｇ、　３　ｍｍｏｌ）　、ヨウ化エチル（０，２５ｍ １．３ｍ５ｏｌ）　、及びＫＦ／アルミナ（３，６５ｇ、約１５　ｍｍｏｌのＫ Ｆ）を、窒素下で、室温で２時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した（ＫＦ／ア ルミナ塩基は、ＫＦと大量過剰量のアルミナとを水中で混合し、水を蒸発させて 調製した）。ジエチルエーテルを加え、その混合物を水（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出 し、エーテル層を乾燥して、つぎに濃縮し、１７５■の所望のモノエチル化物質 （収率３０％）本実施例は、本方法が、低収率ではあるけれども、第四アンモニ ウム水酸化物「トリトンＢ」を用いて実行し得ることを示す。酢酸エチル−４− ピリジル（０，５ｇ、　３　ｍ５ｏｌ）　、ヨウ化エチル（０，２５ｍ１．３　 ｍｅａｌ）　、及び「トリトンＢＪ　（０，５ｍｌ、　メタノールに溶解した４ ０％溶液）を、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中で、窒素下で室温で１時間撹拌した。そ の反応混合液を前記実施例と同様に処理して、２００■の所望のモノエチル化物 質（収率的３５％）を生木実施例は、強塩基としてナトリウムエトキシドを用い ると、モノ−及びジ−エチル化物質の混合物が生じることを示す。４−ピリジル 酢酸エチル（０，５ｇ　、　３　■ｏｔ）　とヨウ化エチル（０，２５ｍ１．３ 　ｇａｏｌ）を乾燥ｔ−ブタノール中で、ナトリウムエトキシド（０，２５ｇ、 　　３５　ｍｍｏｌ）の存在下で、窒素下室温で撹拌した。

１．５時間後、前記と同様に反応を行なって、モノエチル化物−質とジエチル化 物質の混合物（比率２：１、全収率４５％）を生成３−オクチル−３−（４〜ピ リジル）ピペリジン−２，６−ジオン４−ピリジル酢酸エチル　（５，００ｇ、 　３０　ｇａｏｌ）とヨウ化ｎ−オクチル　（７，９０ｇ　、　３３　ｍｍｏｌ ）を、窒素下で乾燥ｔ−ブタノール（１００ｍｌｌ中で撹拌した。そのフラスコ を２０℃で水浴中に入れ、その後カリウムｔ−ブトキシド　（４，０２ｇ　、　 ３３　ｍｍｏｌ）を加えた。

発熱反応が認められた。４０分後、アクリルアミド　（３，２０、。

４５　ｍｍｏｌ）を加え、その後カリウムｔ−ブトキシド　（４，０２ｇ、　３ ３ｍｍｏｌ）を加えた。別の、より小さな発熱反応が認められた。１時間後、実 施例１と同様に反応を実行して、黄色油を生成した。

この油をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィ処理し、ジエチルエ ーテル：石油（１９：ｆ、　マ／マ）で溶出して、未反応４−ピリジル−酢酸エ チル及びヨウ化オクチルを全て除去した。

未環化物質を、純（Ａｎｓｌ＊　Ｒ）メタノールで溶出して、カラムから除去し 、そうして同時にメチルエステル誘導体を生成した。

これを濃縮し、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に取り出して、カリウムｔ−ブトキシ ド　（４，０２ｇ、　３３　ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩 撹拌し、その後、２Ｍ　　ＨＣｌでｐｉｔ　５〜Ｇに酸性化した。さらに２時間 攪拌後、その混合液を仕上げた。

水（４０ｍｌ）を加え、その後酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、ゴム状黄色油（６，２０ｇ、　６８％）を 生成した。これをペンタンから再結晶化して、白色固体（融点５８℃）を生成し た（Ｌｒｏａｇ　ｃｌ　Ｉｌ、、　　１．Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、　３０．１５５０ −１５５４　（１９８７１：　６Ｇ〜６２℃）。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＲ）　０．８７（１，Ｊ＝７Ｂ！、３Ｈ，ＭｇＣＯ２−）、　 １．２４（ｓ、１２Ｈ，Ｍｅ（ＣＨ）　　−）、　　１．８〜２．１　　（ｅ、 ２Ｈ，Ｃ１（２−Ｃ−１，２，３〜２．８０　（１１，４Ｈ，）Ｉ−４，４及び Ｈ−５，５）、　７．２６　（■、２Ｈ，ピリジン環の）１−３及びＨ−５）、 　Ｌ　６４　（ｍ、　２Ｈ，ピリジン環のＩｌ−２及びＲ−６＞、　９．３７（ ｂｒ、　　ｓ、　　１８．　ＮＯ）。

実施例６ ３−エチル−３−（４−ピリジル）ピペリジン−２，６−ジオン）（「ピリドグ ルテチミド」） ４−ピリジル酢酸エチル（１００ｇ、　０．６５ｏｌｅ）を１ｅｒｌ−ブタノー ル（１００Ｇ＋＋１）に溶解した。カリウムｔ！■−ブトキシド　（８０ｇ。

０６６　ｍｏｌｅ）を少量ずつ撹拌溶液に加えた。その溶液は黄色になり、わず かな温度上昇が認められた。カリウムｉｓ目−ブトキシドが十分に溶解したら、 ヨウ化エチル（４８ｍｌ、　０．６　ｍｏｌυを滴下添加した。温度は約４５℃ に上昇した。その混合液を　１．５時間に亘って撹拌したが、その間に温度は室 温に戻った。つぎにアクリルアミド（６４ｇ、　０．９　ｍｏｌｅ）をさらに　 ５００　ｍｌのＩＣ目−ブタノールと一緒に加えた。これにカリウムｌｅ＋１− ブトキシド（８０ｇ、　　０．６６　ｍｏｌｓ）を加えると、温度がわずかに上 昇した。この反応混合液を２．５時間撹拌した。

その反応混合液に水（４００ｍｌ）を加え、つぎにそれを４Ｎ　ＩＩｃＮでｐＨ ７〜８に中和した。ここで全混合液を温トルエンで一晩（２０時間）抽出した。

トルエン抽出物の容量を減らし結晶化を行った。粗製物質は８０ｇであったが、 インプロパツールから１回再結晶化した後、６１ｇ（収率的４６％）の純ピリド グルテチミドが生じた。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１１１４条の８）平成２年９月２１日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．発明の詳細な説明 （式中、Ｒは２〜１０個の炭素原子を存するアルキル基又は２〜５個の炭素原子 を有するフルオロアルキル基を表わし、Ａは水素又は１〜４個の炭素原子を有す るアルキル基を表わす）の３−アルキル−又はフルオロアルキル−３−（４−ピ リジル）ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、上記方法が、（４） 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（４）（式中、Ｒ５はアルキル基を表わし、 Ａは上記と同じである）の４−ピリジル酢酸アルキルエステルを、ナトリウム、 カリウム、又はアンモニウム陽イオンの立体的に大きい塩基の存在下で、式ＲＸ （Ｘはヨード、ブロモ又はクロロである）のアルキル又はフルオロアルキルのハ ロゲン化物でアルキル化し、上記アルキル化反応の生成物質をアクリルアミドと 、ナトリウム又はカリウムの分枝鎖アルコキシドの存在下で、環化が起こるまで 反応させることから成る方法。
2. ２．（ａ）ナトリウム又はカリウムのアルコキシド若しくは第四アンモニウム水 酸化物、又は（ｂ）アルミナ上のカリウムフルオリドの存在下で、アルキル化反 応を実施する請求項１記載の方法。
3. ３．アルキル化反応及びアクリルアミドを用いた反応をともに、３〜５個の炭素 原子を有する分枝鎖アルコキシドのナトリウム又はカリウム塩の存在下で実施す る請求項１記載の方法。
4. ４．分枝鎖アルコキシドがカリウムーブトキシドである請求項３記載の方法。
5. ５．アルキル化及びアクリルアミドを用いた反応を、同一反応容器内で順次実行 ずる請求項３又は４記載の方法。
6. ６．アルキル化及びアクリルアミドを用いた反応を、室温で、アルコール又は極 性非プロトン性溶剤中で実施する請求項３、４又は５記載の方法。
7. ７．Ｒが２〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わす請求項１〜６のいずれ かに記載の方法。
8. ８．Ｘがヨードを表わす請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. ９．アルキル化反応において、塩基を４−ピリジル酢酸エステル中に溶解し、ヨ ウ化物をその溶液に加える請求項８記載の方法。