FI94637C - 2,6-dioksopiperidiinijohdannaisten valmistus - Google Patents
2,6-dioksopiperidiinijohdannaisten valmistus Download PDFInfo
- Publication number
- FI94637C FI94637C FI904673A FI904673A FI94637C FI 94637 C FI94637 C FI 94637C FI 904673 A FI904673 A FI 904673A FI 904673 A FI904673 A FI 904673A FI 94637 C FI94637 C FI 94637C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- potassium
- alkyl
- process according
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
. 94637 2,6-dioksopiperi dii nijohdannai sten valmi stus Keksinnön kohteena on kaavan (1)
H
mukaisten 3-alkyyli- tai —fluorialkyyli-3-(4-pyridyyli)piperi-diini-2,6-dionien valmistus, Jossa kaavassa (1) R tarkoittaa 2- 10 hiiliatomia käsittävää aikyyliryhmää tai 2-5 hiiliatomia käsittävää -f luorial kyyl i ryhmää, ja A tarkoittaa vetyä tai 1—4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, monien näistä yhdisteistä ollessa tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan käyttää syövän hoitamiseen, erityisesti estrogeenista riippuvien rintasyöpien hoitamiseen.
Kaavan (1), jossa R on etyyli ja X on vety, mukainen yhdiste on 3-etyyli-3-(4-pyridyyli)piperidiini-2,6-dioni, jota kutsutaan tarkoituksenmukaisesti ja lyhyesti “pyridoglutetimidiksi", ja joka on kohteena patenttijulkaisussa GB 2151226 B (NRDC).
Tämä sama patentti kattaa myös sen johdannaiset, joissa A on 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyli. Pyridoglutetimidin analogit, joissa R on 3-10 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä tai 2-5 hiiliatomia käsittävä -f luorial kyyl i ryhmä, ovat kohteena patent— • tijulkaisussa GB 2162177 B (NRDC).
Patenttijulkaisussa GB 2151226 pyridoglutetimidi valmistetaan 3- vaiheisella menetelmällä, joka on esitetty alla olevana kaaviona 1: ^ . 94637
Kaavio 1 4α * - “+P" * ‘4α CN CM N-
CHZ=CHCN
(dialkyloi tunut
c-k V
ct. _ T sivutuote) -\ V CHrsCOaH tt Λν^ — rfo K Cbt CN N-' Tähän valmistusmenetelmään liittyy se haitta, että lähtöyhdiste eli 4-pyridyyliasetonitriili dialkyloituu helposti, mikä johtaa huonoon saantoon ja mikä tekee erotusvaiheen välttämättömäksi.
Kaavion 1 viimeisessä vaiheessa reaktion voidaan esittää etenevän mekanismilla, jossa syanoryhmät hydrolysoituvat amidoryhmik-si ja syklisoituvat sitten yhdeksi amidoryhmäksi ammoniakkimole-kyylin irrotessa. Patenttijulkaisussa GB-2 151 266 B tämä reak-tiokaavio yleistetään käsittämään kaavan (2) mukaisen yhdisteen syklisoituminen:
Et ,/XVs-(2)
Y Z
jossa vähintään jompikumpi Y ja Z on syano tai amido, ja toinen, mikäli se ei ole samoin syano tai amido, voi olla karboksyyli-happoryhmä tai sen muu kuin amidijohdannainen, esimerkiksi esteri. Niiden kaavan (2), jossa Y ja Z ovat muu kuin syano, mukaisten yhdisteiden valmistusta ei kuvata.
: Patenttijulkaisussa GB-2 162 177 B kuvataan parannettu menetelmä kaavion 1 ensimmäisen vaiheen toteuttamiseksi siten, että 4-pyridyyliasetonitriili saatetaan reagoimaan primäärin alkoholin, kolmiarvoisen rodiumsuolan ja trifenyylifosfiinin kanssa heikosti aikalisissä olosuhteissa. Tällöin saadaan monoalkyloi-tunut tuote, joka ei sisällä olennaisesti dialkyloitunutta sivutuotetta. Muut yhdisteet valmistettiin käyttämällä alkyyli-
II
3 . 94637 bromidia tai fluorial kyyl i jodidia ja kesiumkarbonaattia kaavion 1 ensimmäisessä vaiheessa. Rodiurn- ja kesiumsuolat ovat kuitenkin suhteellisen kalliita reagensseja.
Nyt ollaan todettu, että pyridoglutetimidiä Ja sen analogeja voidaan valmistaa hyvinä saantoina käyttämättä kalliita epäorgaanisia suoloja tai muita esoteerisia reagensseja. Keksinnön mukaisessa menetelmässä on todettu mahdolliseksi estää dialky-loituneen välituotteen syntyminen Ja toteuttaa koko menetelmä vain kahdessa reaktiovaiheessa, Jotka edullisissa olosuhteissa voidaan toteuttaa peräkkäin samassa reaktioastiassa.
Oheisessa keksinnössä saadaan aikaan menetelmä kaavan (1)
XiÄ
H
mukaisten 3-alkyyli- tai -fluorialkyyli-3—(4-pyridyyli)piperi-diini-2,6-dionien valmistamiseksi, Jossa kaavassa (1) R tarkoittaa 2-10 hiiliatomia käsittävää aikyyliryhmää tai 2-5 hiiliatomia käsittävää f1uoriaikyyliryhmää, ja A tarkoittaa vetyä tai 1-4 hiiliatomia käsittävää aikyyliryhmää, jossa menetelmässä 4-pyridyylietikkahapon aikyyliesteri, joka on valinnaisesti substituoitunut pyridiinirenkaan 2-asemasta 1-4 hiiliatomia käsittävällä aikyyliryhmäl1ä, alkyl oidaan kaavan RX • mukaisella alkyyli— tai f 1uoriaikyylihalogenidi1la, symbolin X tarkoittaessa jodia, bromia tai klooria, natrium—, kalium— tai ammoniumkationin steerisesti tilaavievän emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen tämän aikylointireaktion tuotteen annetaan reagoida akryyliamidin kanssa haaraketjuisen natrium— tai . kaiiumalkoksidin läsnäollessa niin kauan, kunnes sykiisoitumi— a nen tapahtuu.
Uutta ja keksinnöllistä ovat seuraavat seikat: (1) Steeristä estymistä aiheuttavan, tilaavievän, mutta kuitenkin pääasiallisesti ionisen emästyypin käyttö aikyloin— ♦ 4 94637 tireaktiossa siten, että liiallinen di aikyloituminen vältetään; (2) Monoalkyloituneen esterin reaktio akryyliamidin eikä akry-lonitriilin kanssa; Ja (3) Sopivan emäksen, jossa reaktio akryyliamidi n kanssa toteutetaan, kriittinen valinta (tämä kriittisyys selitetään tarkemmin jäljempänä).
Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan alla olevalla kaaviolla 2, joka esittää pyridoglutetimidin valmistusta käyttäen kaiium—t—butoksidia, joka on edullinen emäs, sekä ai ky— lointi— että akryyliamidireaktiovaiheissa.
Kaavio 2 | \ t—Bu—0~K"*· ^ (etyyli-a-etyyli- r + Etl ^ \—/ 4-pyridyyli-
EtO'' ^0 asetaatti)
EtO 0 (etyyli-4-pyri-dyyli asetaatti) P oc CH2=CHC0NH3 * t-Bu-0-Κ·^
Et C Kaava (1), R=C3H=, A=H, eli \—/ "pyri dogl uteti mi di " 3 H 0
Kaavioon 2 viitaten, esitetty 1ähtömateriaali on etyyli- 4-pyridyyliasetaatti. Se on kirjallisuudessa tunnettu yhdiste ja sitä saadaan yhtiöstä Lancaster Synthesis Ltd., Morecambe, 6B. Vaikka etyyliesteri onkin tarkoituksenmukainen, niin mitä tahansa toivottua aikyyliesteriä voidaan käyttää, olennaisen kriteerin ollessa se, että esteriryhmän on oltava irtoava ryhmä sykiisoinnissa, jossa amidoryhmä syrjäyttää sen ketonihiili-atomista. Erityisesti, se voi olla kaikkein tarkoituksenmukai— simmin mikä tahansa muu aikyyliesteri, jonka aikyyliryhmässä on 1—4 hiiliatomia.
5 - 94637
Ensimmäisenä vaiheena on kulmikkaan alkyyli- tai fluoriaikyyli-ryhmän liittäminen, mitä kutsutaan ohessa tarkoituksenmukaiseksi "aikyloinniksi(Käsitettä "aikylointi" käytetään ohessa tässä yhteydessä siten, että se kattaa alkyyli- tai fluori-alkyyliryhmän liittämisen, ja tuotetta kutsutaan vastaavasti “aikyloituneeksi" riippumatta siitä, onko liitetty substituent-ti alkyyli vai -f luori ai kyyl i ) . Alkyloiminen toteutetaan normaalisti käyttäen liitettäväksi toivotun alkyyli- tai -fluori-alkyylisubstituentin jodidia, jodidin ollessa paremmin irtoava ryhmä kuin bromidi tai kloridi. AIkylointireaktion tavoitteena on substituoida kaaviossa 2 tähdellä merkitty aifa-hii1iatomi vain yhdellä alkyyli- tai -fluorialkyyliryhmällä; dialkyyli-tai di-fluorialkyylisubstituoitumista tulee välttää, koska se tuottaa epätoivotun sivutuotteen, joka on erotettava jossakin vaiheessa. Kysymyksessä on olennaisesti emäksen valinta siten, että sillä saadaan aikaan juuri riittävän voimakas protonierottuminen ai-fa-hi i 1 iatomi ssa, jolloin ai-f a-hi i 1 latomin alue muuttuu hieman elektronirikkaaksi, minkä ansiosta se kykenee toimimaan nukleo-f i i 1 ina halogenidi-ionin syr jäyttämi seksi alkyyli— halogenidista. Monet erilaiset emäkset toimivat hyvin tässä reaktiossa, erityisesti haaroittuneet natrium— tai kaliumalkok-sidit, etenkin kai ium-t—butoksidi. Kaavan R1R3R3R*M·' OH-, missä R1 - R·* tarkoittavat jotakin lukuisista orgaanisista radikaaleista, mukaisia kvaternäärisiä ammoniumhydroksideja voidaan käyttää. Tarkoituksenmukaisesti R* on bentsyyli ja R®, R3 ja R·*, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat suora— * ketjuisia alkyyliryhmiä, etenkin metyyli. Erityisen edullinen on bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi (jota on kaupallisesti saatavana nimellä "Triton B"). Alumiinioksidiin immobi1isoitua kaiiumfluoridia voidaan myös käyttää.
Edellä määritelty emäs on pääasiassa ioninen. AIkyyli1itiumit, * esim. butyyli1itium, voivat saada aikaan dialkyloitumista tai reaktion esteriryhmän kanssa. Tavanomaiset typpipitoiset emäkset kuten trietyyliamiini ja diatsobisykio—oktaani (DABCO) eivät saa aikaan minkäänlaista reaktiota.
6 - 946Z7
Reaktio emäksen kanssa toteutetaan tavallisesti liuottimessa.
Kun emäksenä käytetään alkoksidia, niin alkoholi on tavallisesti sopivin liuotin; muussa tapauksessa edullinen on polaarinen, ei-proottinen liuotin, kuten dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliform-amidi (DMF).
Reaktio voidaan usein käynnistää hyvin helposti huoneen lämpötilassa. Reaktiolämpötila on taipuvainen nousemaan nopeasti lyhyen ajan kuluttua, koska reaktio on eksoterminen, mutta tämä ei ole haitallista, mikäli lämpötilan nousua säädetään kohtuullisesti. Selvää on, että liian rajua reaktiota on parasta välttää, koska se voi johtaa dialkyloitumiseen. Tätä tarkoitusta varten, suurennettaessa menetelmän mittakaavaa, edulliseksi on todettu se, että emäs kuten kalium-t-butoksidi liuotetaan ensin 4-pyri-dyylietikkaesteriin, minkä jälkeen tähän liuokseen lisätään jo-didi.
Alkylointireaktion välitön tuote on alfa-alkyyli-4-pyridyyli-etikkaesteri. Tähän luokkaan kuuluvat yksinkertaisemmat yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja.
Keksinnön mukaisen menetelmän toisena vaiheena on reaktio akryy-liamidin kanssa. Huomattavan kokeilutyön jälkeen todettiin, että tämä reaktio toimii parhaiten haaraketjuisella natrium- tai ka-liumalkoksidilla, joka edullisesti käsittää 3-5 hiiliatomia, kuten kalium-t-butoksidilla, joka on sattumalta edullinen myös alkylointireaktiossa. Tuloksena on todettu edelleen, että alky-loiminen ja reaktio akryyliamidin kanssa voidaan toteuttaa peräkkäin samassa reaktioastiassa välituotteena toimivaa alfa-al-kyyli-4-pyridyylietikkaesteriä eristämättä. Tämän piirteen ansiosta keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa erityisen : hyvin teollisessa mitassa.
Seuraavassa viitataan akryyliamidireaktioon, joka on periaatteessa jokseenkin Michael-additio, mutta tästä syystä erityisen ongelmallinen. Kaaviossa 2 tähdellä merkityn alfa-hiiliatomin elektronegatiivisuutta täytyy ylläpitää, jolloin akryyliamidin hieman elektropositiivinen beeta-hiiliatomi liittyy onnistu- 7 , - 94637 neesti alfa-alkyyli-4-pyridyylietikkaesteriin. Valitettavasti emäkset pyrkivät erottamaan protonin akryyliamidin alfa-hiiliatomista, mikä johtaa epätoivottuihin sivutuotteisiin sekä toivotun piperidiini—2,6-dionin saannon pienenemiseen. Täten kvaternäärisi 11ä ammoniumhydroksidei1la saadaan huonoja saantoja, alumiinioksidiin kiinnitetty kaiiumfluoridi tuottaa myös suhteellisen huonon saannon samoin kuin natrium—(netoksidi tai -etoksidi. Toisaalta nytkin aikyyli1itiumit reagoivat edullisesti esteriryhmän kanssa, metal1ihydridit eivät tuota lainkaan tuotetta ja orgaanisten amiiniemästen kanssa ei tapahdu lainkaan reaktiota.
Nytkin akryyliamidireaktio voidaan käynnistää huoneen lämpötilassa ja nytkin siihen liittyy eksotermi. Yleensä kummatkin reaktiot toteutetaan keskimäärin alueella -10 - +60 *C olevassa lämpötilassa.
Akryyliamidi reaktio haaraketjuisen ai koksidiemäksen kanssa toteutetaan edullisesti alkoholipitoisessa 1iuottimessa, tämän alkoholin ollessa yleensä, ei kuitenkaan välttämättä, sitä samaa alkoholia, josta ai koksi di on peräisin. Kaiium—t—butok— sidi t-butanolissa on edullinen. Polaarinen, aproottinen liuotin kuten DMF on erityisen käyttökelpoinen, kun R-ryhmä on korkeampi kuin etyyli.
Vaikka reaktio eteneekin tavallisesti loppuun saakka suhteellisen helposti huoneen lämpötilassa ja alkoholipitoisessa 1iuottimessa, niin ajoittain sen voidaan kuitenkin todeta etenevän tällaisissa olosuhteissa vain välituotteeseen saakka, joka välituote on alla olevan kaavan (3) mukainen alfa-amido-etyyli-alfa—aikyyli—4—pyridyylietikkahapon aikyyliesteri: ο^νη* Γ0 ' (3 *
R
missä kaavassa (3) Rs tarkoittaa aikyyliryhmää ER® ei ole välttämättä se sama aikyyliryhmä kuin lahtöyhdisteenä toimineessa s - 94637 4-pyridyylietikkaesterissä, sillä se on taipuvainen vaihtoes-teröitymään mahdollisesti käytetyn alkoholipitoisen liuottimen esterin kanssa, eli muuttumaan esimerkiksi metyyliesteriksi, mikäli liuottimena käytetään metanolia kaavan (3) mukaista välituotetta eristettäessä!.
Mikäli syklisoinnin toteuttaminen yhdessä vaiheessa osoittautuu vaikeaksi, niin tällöin tässä vaiheessa tulisi käyttää rajumpia olosuhteita, esimerkiksi korkeampaa lämpötilaa tai aproottista liuotinta kuten DMF:ää. Toivottaessa voidaan luonnollisestikin eristää välituote ja muuttaa sitten olosuhteita reaktion viemiseksi loppuun.
Tuotetta jatkokäsiteltäessä jatkuvaan 1iuotinuuttoon perustuva menettelytapa on edullinen ja tähän tarkoitukseen sopiva liuotin on tolueeni.
Sekä alkyl ointi- että akryyliamidireaktioissa emäksiä on edullisesti läsnä pienenä ylimääränä, esimerkiksi siten, että ekvi — valenttisuhde lähtöaineena toimivan 4—pyridyylietikkaesterin kanssa on 1,1:1. Toisessa reaktiossa akryyliamidia on edullisesti läsnä huomattavana ylimääränä 4—pyridyylietikkaesteriin tai, tilanteen mukaan, välituotteena saatavaan, sen alfa—ai — kyy1ijohdannaiseen nähden, edullisen ylimäärän ollessa 20-100 %, edullisesti noin 50 7. ekvi vai netti määristä laskien.
Keksinnön mukainen menetelmä soveltuu erityisen hyvin niiden kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R on 2-8 hiiliatomia käsittävä alkyyli, erityisesti pyr i doglutet i mi di n vai mi stamiseen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Esimerkki 6 havainnollistaa tällä hetkellä edullisimpana pidettyä tapaa keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamiseksi.
t 9 -94637
Esimerkki 1 3-etyyli-3-(4-pyri dyyli)piperidi ini-2,6-dioni ("pyridoglutet-imidi")
Etyyli—4-pyridyyliasetaattia (5,0 g, 30 mmol) ja etyylijodi di a (2,4 ml, 30 flimol) sekoitettiin kuivassa t—butanolissa argon-ilmakehässä. Pullo laitettiin vesihauteeseen, jonka lämpötila oli 20 eC. Siihen lisättiin kaiium-t-butoksidia (4,02 g, 33 mmol). Reaktio oli eksoterminen ja 2 minuutissa lämpötila kohosi arvoon 58 eC ja alkoi sitten laskea. 40 minuutin kuluttua lisättiin akryyliamidi a (3,20 g, 45 mmol), sitten kalium-t— butoksidia (4,02 g, 33 mmol). Reaktioon liittyi pieni eksoter— mi, lämpötilan kohotessa 20 ®C:sta 32 C":hen.
30 minuutin kuluttua reaktio jatkokäsitelti in seuraavasti.
Siihen lisättiin vettä (20 ml), sitten 2M HC1 (18 ml) siten, että pH saatiin alueelle 7,0-8,0. Kylläistä suolaliuosta (40 ml) lisättiin ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3x80 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä suolaliuoksella (40 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kellertävää kiintoainetta. Tämä kiintoaine kiteytettiin uudestaan isopropanolista, jolloin saatiin pyridoglutetimidin valkoisia kiteitä (3,65 g, 56 %), sp. 134-136 *C (patenttijulkaisut GB 2151226 B ja 2162177 B sekä julkaisu Foster et ai., J. tied. Chem. . 28, 200-204 (1985): 138-139 “O .
NMR S (CDCls) 0,87 (t, J=7Hz, 3H, MeCHa), 1,80-2,80 (m, 6H,
MeCHa ja H-4,4 ja H-5,5), 7,15 (pyridiinirenkaan m, 2H, H-3 ja H-5), 8,55 (pyridiinirenkaan m, 2H, H-2 ja H-6), 9,10 (br. s, 1H, NH), yhtäpitävästi edellä mainitun julkaisun Foster et ai. kanssa.
Esimerkki 2 Tässä esimerkissä osoitetaan, että prosessi voidaan toteuttaa, vaikkakin vain pienisääntoisena, käyttäen emäksistä KF/alumii— nioksidi-katalyyttiä. Etyyli-4—pyridyyliasetaattia (0,5 g, 3 mmol), etyylijodidia (0,25 ml, 3 mmol) ja KF/alumiinioksidia * - >4637 (3,65 g, noin 15 mmol KF:ää) sekoitettiin DMFsssä (10 ml) huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehässä 2 tuntia. (KF/alumiini— oksidi—emäs valmistettiin sekoittamalla yhdistettä KF suureen ylimäärään alumiinioksidia vedessä, minkä jälkeen vesi haihdutettiin pois.) Dietyylieetteriä lisättiin ja seos uutettiin vedellä (3x20 ml), eetteri kerros kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 175 mg toivottua monoetyloitunutta tuotetta (saanto 30 X).
Esimerkki 3 Tässä esimerkissä osoitetaan, että menetelmä voidaan toteuttaa, vaikkakin pienisaantoisena, käyttäen kvaternääristä ammonium-hydroksidia "Triton B". Etyyli-4-pyridyyliasetaattia (0,5 g, 3 mmol), etyylijodidi a (0,25 ml, 3 mmol) ja "Triton B":tä (0,5 ml, 40 X liuos metanolissa) sekoitettiin DMF:ssä (10 ml) typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos jatkokäsitel tiin edellä kuvatulla tavalla siten, että saatiin 200 mg toivottua monoetyloitunutta tuotetta (saanto noin 35 X).
Esimerkki 4 (vertailu) Tässä esimerkissä osoitetaan, että natriumetoksidin käyttö vahvana emäksenä tuottaa mono— ja dietyloituneiden tuotteiden seoksen. Etyyli—4—pyridyyliasetaattia (0,5 g, 3 mmol) ja etyy— lijodidia (0,25 ml, 3 mmol) sekoitettiin kuivassa t-butanolissa typpi-i1makehässä huoneen lämpötilassa natriumetoksidin (0,25 g, 35 mmol) läsnäollessa. 1,5 tunnin kuluttua reaktio jatko-käsi tel ti in edellä kuvatulla tavalla, jolloin saatiin monoety— loitunutta ja dietyloitunutta tuotetta sisältävä seos (suhteessa 2:1, kokonaissaanto 45 X).
Esimerkki 5 3-oktyyli-3-(4-pyridyyli)piperidi ini—2,6—dioni
Etyyli-4-pyridyyliasetaattia (5,00 g, 30 mmol) ja n-oktyyli-jodidia (7,90 g, 33 mmol) sekoitettiin kuivassa t—butanolissa (100 ml) typpi-ilmakehässä. Pullo laitettiin vesihauteeseen, jonka lämpötila oli 20 eC, ennen kaiium-t-butoksidin (4,02 g, 33 mmol) lisäämistä. Eksoterminen reaktio voitiin havaita. 40 „ -94637 minuutin kuluttua lisättiin akryyliamidia (3,20 g, 45 mmol), sitten kaiium-t-butoksidia (4,02 g, 33 mmol). Toinen, heikommin eksoterminen reaktio todettiin. Tunnin kuluttua reaktio jatko— käsitltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tämä öljy käsiteltiin pikakromatogratisesti si 1ikageelikolonni11 a, eluoiden dietyylieetterin ja bensiinin seoksella (19:1 v/v) mahdollisen reagoimatta jääneen etyyli-4—pyridyyliasetaatin ja oktyylijodidin poistamiseksi.
Sykiisoitumaton tuote poistettiin kolonnista eluoimalla puhtaalla (AnalaR) metanolilla, muodostaen samalla metyyliesteri-johdannainen. Se väkevöitiin, liuotettiin kuivaan DMF:ään (50 ml) ja siihen lisättiin kaiium-t-butoksidia (4,02 g, 33 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ennen sen tekemistä happamaksi pH—arvoon 5-6 2M HC1—1iuoksel1 a. Sen jälkeen, kun seosta oli vielä sekoitettu kaksi tuntia, se jät— kokäsi tel ti i n.
Vettä (40 ml) lisättiin ennen uuttamista etyyliasetaattiin (3 x 50 ml). Kuivaaminen magnesiumsul-faati 1 la ja väkevöinti tuottivat kumimaista keltaista öljyä (6,20 g, 68 Ti). Se kiteytettiin pentaanista, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta, sp. 58 eC (Leung et ai., J. Med. Chem.. 30, 1550-1554 (1987): 60-62 eC).
NMR S (CDC13) 0,87 (t, J=7Hz, 3H, MeChÄ-), 1,24 (s, 12H,
Me (CHa) <,-) , 1,8-2,1 (m, 2H, CH*-C-), 2,3-2,80 (m, 4H, H-4,4 ja H-5,5), 7,26 (pyridiinirenkaan m, 2H, H-3 ja H-5), 8,64 (pyri diinirenkaan m, 2H, H-2 ja H—6), 9,37 (br. s, 1H, NH).
Esimerkki 6 3-etyyli-3-(4-pyridyylipiperidi ini-2,6-dioni (“pyri doglutet-imidi ")
Etyyli-4-pyridyyliasetaattia (100 g, 0,6 mol) liuotettiin tert.-butanoliin (1000 ml). Kaiium-tert.—butoksidia (80 g, 0,66 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen. Liuos muuttui keltaiseksi ja sen lämpötila kohosi muutaman asteen.
- 94637
Sen jälkeen, kun kaiium—tert.—butoksidi oli liuennut täydellisesti, etyylijodidia (48 ml, 0,6 mol) lisättiin pisaroittain. Lämpötila nousi noin 45 *C:een ja seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan, minä aikana lämpötila palautui huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin akryyliamidia (64 g, 0,9 mol) ja vielä 500 ml tert.-butanolia. Sitten lisättiin kaiium-tert.-butoksidi a (80 g, 0,66 mol), jolloin lämpötila nousi hieman. Reak-tioseosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan.
Vettä (400 ml) lisättiin reaktioseokseen, minkä jälkeen se neutraloitiin pH-arvoon 7-8 4N HC1-1iuoksella. Sitten koko seosta uutettiin jatkuvasti kuumalla tolueenilla yön yli (20 tuntia) ja toiueeniuutteen tilavuutta pienennettiin kiteyty- . misen käynnistämiseksi. Raakatuotteen paino oli 80 g, ja sen jälkeen, kun se oli kertaalleen kiteytetty uudestaan isopro-panolista, saatiin 61 g (noin 46 7.) puhdasta pyridoglutetimi-di ä.
Claims (9)
1. Menetelmä kaavan (1) (l) H mukaisten 3-alkyyli- tai -fluorialkyyli-3-(4-pyridyyli)piperi-diini-2,6-dionien valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa 2-10 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää tai 2-5 hiiliatomia käsittävää fluorialkyyliryhmää, ja A tarkoittaa vetyä tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, lähtien 4-pyridyylietikka-happojohdannaisesta, tunnettu siitä, että kaavan (4) rf\ jossa R5 tarkoittaa alkyyliryhmää ja symbolilla A on edellä esitetty määritelmä, mukainen 4-pyridyylietikkahapon alkyyliesteri alkyloidaan kaavan RX mukaisella alkyyli- tai fluorialkyylihalo-genidilla, symbolin X tarkoittaessa jodia, bromia tai klooria, natrium-, kalium- tai ammoniumkationin steerisesti tilaa vievän emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen tämän alkylointireaktion tuotteen annetaan reagoida akryyliamidin kanssa haaraketjuisen natrium- tai kaiiumalkoksidin läsnäollessa niin kauan, kunnes syklisortuminen tapahtuu. •
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointireaktio toteutetaan (a) haaraketjuisen natrium-tai kaliumalkoksidin tai kvaternäärisen ammoniumhydroksidin tai (b) alumiinioksidiin sidotun kaiiumfluoridin läsnäollessa. 14 94637
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekä alkylointireaktio että reaktio akryy1iamidin kanssa toteutetaan 3-5 hiiliatomia käsittävän haaraketjuisen alkoksidin natrium- tai kaliumsuolan läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tämä haaraketjuinen alkoksidi on kalium-t-butoksidi.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi ja reaktio akryyliamidin kanssa toteutetaan peräkkäin samassa reaktioastiassa.
6. Patenttivaatimuksen 3, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi ja reaktio akryyliamidin kanssa toteutetaan huoneen lämpötilassa alkoholissa tai polaarisessa ei-proot-tisessa liuottimessa.
7. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R tarkoittaa 2-8 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää.
8. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X tarkoittaa jodia.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointireaktiossa emäs liuotetaan 4-pyridyylietikkahapon esteriin ja tähän liuokseen lisätään jodidia. 15 94637
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8806751 | 1988-03-22 | ||
| GB888806751A GB8806751D0 (en) | 1988-03-22 | 1988-03-22 | Preparation of 2 6-dioxopiperidine derivatives |
| GB8825501 | 1988-11-01 | ||
| GB888825501A GB8825501D0 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | Improvements relating to preparation of 2 6-dioxopiperidine derivatives |
| GB8900308 | 1989-03-22 | ||
| PCT/GB1989/000308 WO1989009216A1 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Preparation of 2,6-dioxopiperidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904673A0 FI904673A0 (fi) | 1990-09-21 |
| FI94637B FI94637B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94637C true FI94637C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=26293668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904673A FI94637C (fi) | 1988-03-22 | 1990-09-21 | 2,6-dioksopiperidiinijohdannaisten valmistus |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112976A (fi) |
| EP (1) | EP0334633B1 (fi) |
| JP (1) | JPH03503891A (fi) |
| KR (1) | KR920003803B1 (fi) |
| AU (1) | AU621602B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335290C (fi) |
| DE (1) | DE68906449T2 (fi) |
| DK (1) | DK171067B1 (fi) |
| FI (1) | FI94637C (fi) |
| GB (1) | GB2216524B (fi) |
| IE (1) | IE64347B1 (fi) |
| IL (1) | IL89631A (fi) |
| NO (1) | NO176211C (fi) |
| WO (1) | WO1989009216A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9602516D0 (en) * | 1996-02-08 | 1996-04-10 | Chiroscience Ltd | Racemisation |
| KR970061867A (ko) * | 1996-02-23 | 1997-09-12 | 박민수 | 글루탐산 유도체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으루 함유하는 항경련제 |
| US9777116B2 (en) | 2014-10-16 | 2017-10-03 | International Business Machines Corporation | Porous/nanoporous PHT |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2673205A (en) * | 1951-02-13 | 1954-03-23 | Ciba Pharm Prod Inc | 3-disubstituted dioxopiperidines and the manufacture thereof |
| US2848455A (en) * | 1955-07-18 | 1958-08-19 | Ciba Pharm Prod Inc | Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides |
| GB2151226B (en) * | 1983-12-09 | 1987-04-01 | Nationl Research Dev Corp | 2, 6-dioxopiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8332954D0 (en) * | 1983-12-09 | 1984-01-18 | Foster A B | A 2,6-dioxopiperidine derivative and pharmaceutical compositions |
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
-
1989
- 1989-03-16 IL IL89631A patent/IL89631A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-20 IE IE86789A patent/IE64347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 CA CA000594265A patent/CA1335290C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-22 DE DE8989302841T patent/DE68906449T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-22 WO PCT/GB1989/000308 patent/WO1989009216A1/en active IP Right Grant
- 1989-03-22 GB GB8906580A patent/GB2216524B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-22 AU AU33458/89A patent/AU621602B2/en not_active Ceased
- 1989-03-22 JP JP1503628A patent/JPH03503891A/ja active Pending
- 1989-03-22 EP EP89302841A patent/EP0334633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-22 KR KR1019890003564A patent/KR920003803B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 US US07/701,641 patent/US5112976A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-20 NO NO904108A patent/NO176211C/no unknown
- 1990-09-21 FI FI904673A patent/FI94637C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 DK DK228990A patent/DK171067B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO904108L (no) | 1990-09-20 |
| CA1335290C (en) | 1995-04-18 |
| NO176211C (no) | 1995-02-22 |
| WO1989009216A1 (en) | 1989-10-05 |
| GB8906580D0 (en) | 1989-05-04 |
| AU621602B2 (en) | 1992-03-19 |
| IE890867L (en) | 1989-09-22 |
| NO904108D0 (no) | 1990-09-20 |
| JPH03503891A (ja) | 1991-08-29 |
| NO176211B (no) | 1994-11-14 |
| DE68906449T2 (de) | 1993-09-02 |
| DK228990A (da) | 1990-09-21 |
| KR890014518A (ko) | 1989-10-24 |
| IE64347B1 (en) | 1995-07-26 |
| FI94637B (fi) | 1995-06-30 |
| KR920003803B1 (ko) | 1992-05-15 |
| DK228990D0 (da) | 1990-09-21 |
| IL89631A0 (en) | 1989-09-10 |
| GB2216524B (en) | 1991-06-12 |
| GB2216524A (en) | 1989-10-11 |
| EP0334633A1 (en) | 1989-09-27 |
| EP0334633B1 (en) | 1993-05-12 |
| FI904673A0 (fi) | 1990-09-21 |
| DE68906449D1 (de) | 1993-06-17 |
| IL89631A (en) | 1993-05-13 |
| AU3345889A (en) | 1989-10-16 |
| US5112976A (en) | 1992-05-12 |
| DK171067B1 (da) | 1996-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189738B (en) | Process for preparing intermediary compounds of omeprazole | |
| AU2009315580B2 (en) | Process for manufacturing substituted 3-pyridylmethyl ammonium bromides | |
| FI94637C (fi) | 2,6-dioksopiperidiinijohdannaisten valmistus | |
| NO861988L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
| CA1082198A (en) | Process for preparation of a therapeutically active compound | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US20220002241A1 (en) | Process for the preparation of arylsulfonylpropenenitriles | |
| US4874865A (en) | Preparation of substituted lactams | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| JPS60110887A (ja) | α−アルキル化酢酸誘導体の製造方法 | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| JP2659587B2 (ja) | ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法 | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| EP0812828B1 (en) | Process for the preparation of (5,6-dicarboxy-3-pyridyl) methyl ammonium halides | |
| US6096894A (en) | Production method of 2-(p-alkylphenyl)pyridine compound | |
| EP0464218B1 (en) | Process for producing isoxazole derivative | |
| KR100311949B1 (ko) | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 | |
| KR101114893B1 (ko) | 피리딘-치환된 아미노 케탈 유도체의 제조 방법 | |
| JPS6157319B2 (fi) | ||
| KR800001048B1 (ko) | 4-할로 메틸-2-피롤리디논의 제조방법 | |
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| JPH05320115A (ja) | Ｎ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の製法 | |
| JPH0234943B2 (fi) | ||
| GB824425A (en) | 4-piperidyl esters | |
| JPS6340181B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LIMITED |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LTD |