JPS6193161A - ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS6193161A JPS6193161A JP21553384A JP21553384A JPS6193161A JP S6193161 A JPS6193161 A JP S6193161A JP 21553384 A JP21553384 A JP 21553384A JP 21553384 A JP21553384 A JP 21553384A JP S6193161 A JPS6193161 A JP S6193161A
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- JP
- Japan
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- formula
- compound shown
- methylbenzylamine
- compound
- high yield
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- Pending
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ａ、産業上の利用分野
本発明は６式
で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の酸付加塩［塩酸塩：塩酸ニカルジピン（１） ＋ Ａ
ｒｚｎｅｉ＊、−Ｆｏｒｓｃｈ、、皿、２＋７２（１０
７６）などを参照。コの新規な製造法に関する。塩酸ニ
カルジピンは血管拡張作用、抗高血圧作用などの優れた
薬理作用を有しており、臨床的に広く使用されている。
の酸付加塩［塩酸塩：塩酸ニカルジピン（１） ＋ Ａ
ｒｚｎｅｉ＊、−Ｆｏｒｓｃｈ、、皿、２＋７２（１０
７６）などを参照。コの新規な製造法に関する。塩酸ニ
カルジピンは血管拡張作用、抗高血圧作用などの優れた
薬理作用を有しており、臨床的に広く使用されている。
Ｂ、従来の技術と問題点
塩酸ニカルジピンは次の様な製造法にて製造されること
が知られている［特開５０−８４５７６．５０−８４５
７７．５５−８５５６３ ；Ｃｈｅｍ、Ｐｌ＋ａ ｒｎ
＋、Ｂｕ Ｉ ｌ 、 、２７ 、１４２６（１９７９
）などを参照。］ 製法ｌ［特開５０−８４５７７．５５−８５５０３：Ｃ
Ｉ＋ｅＬＰｈａｒｍ 。
が知られている［特開５０−８４５７６．５０−８４５
７７．５５−８５５６３ ；Ｃｈｅｍ、Ｐｌ＋ａ ｒｎ
＋、Ｂｕ Ｉ ｌ 、 、２７ 、１４２６（１９７９
）などを参照。］ 製法ｌ［特開５０−８４５７７．５５−８５５０３：Ｃ
Ｉ＋ｅＬＰｈａｒｍ 。
Ｂｕｌｌ、、２ヱ、１４２６（＋９７９）などをυ照。
］製法ｌは、工業的に最も有利と考えられる製法である
が、収率は１９％と極めて低い。
が、収率は１９％と極めて低い。
製法２［特開５０−１０１３６５；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｂｕｌ ｌ 、、２７゜＋４２６．（１！Ｊ７９）
などを参照。］■の収率は６１％と報告されている。し
かし。
ｍ、Ｂｕｌ ｌ 、、２７゜＋４２６．（１！Ｊ７９）
などを参照。］■の収率は６１％と報告されている。し
かし。
原料の１．４−ジヒドロピリジン化合物の合成は次の様
に行なわれる［特開４９−１２７９７９：Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、■、＋４２６（１９７９）など
を参照。］が、収率は２０％と低く、この２工程での通
算収率は１２％であり、極めて低い。
に行なわれる［特開４９−１２７９７９：Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、■、＋４２６（１９７９）など
を参照。］が、収率は２０％と低く、この２工程での通
算収率は１２％であり、極めて低い。
製法３［特開５Ｏ−８４５７Ｇ：Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕ ｌ ｌ 、 、２７．１４２６、（１９７９）
などを参照。］ 製法４ ［Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ８．２７１
． ＋４２６（１９７９）など製法５ ［ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｗ、Ｂｕｌｌ、、２７．＋４２６（１９７９）な
どを参照。］ ２、 ＨＣＪＬ 製法６ ［ＣＩ＋ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２７
．１４２６（１９７９）などを参照。］ 製法７ ［ＣＩ＋ｅｎ＋、Ｐｈａｒｍ、８ｕ１１．．２
７．１４２ｆ３．（１９７り）などを参照。］ 製法３−７は、原料化合物の製造法に難点がある。ある
いは目的化合物の収率が低いなどの理由から、実用的で
はないと考えられる。
、Ｂｕ ｌ ｌ 、 、２７．１４２６、（１９７９）
などを参照。］ 製法４ ［Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ８．２７１
． ＋４２６（１９７９）など製法５ ［ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｗ、Ｂｕｌｌ、、２７．＋４２６（１９７９）な
どを参照。］ ２、 ＨＣＪＬ 製法６ ［ＣＩ＋ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２７
．１４２６（１９７９）などを参照。］ 製法７ ［ＣＩ＋ｅｎ＋、Ｐｈａｒｍ、８ｕ１１．．２
７．１４２ｆ３．（１９７り）などを参照。］ 製法３−７は、原料化合物の製造法に難点がある。ある
いは目的化合物の収率が低いなどの理由から、実用的で
はないと考えられる。
以上、明らかにした如く、従来の塩酸ニカルジピン＜Ｘ
＞の製造法においては、収率が低い、原料化合物の合成
が低収率である。あるいは工業的に精製が困難であり粗
製で次の反応に使用しなければならないなどの多くの問
題点を残している。
＞の製造法においては、収率が低い、原料化合物の合成
が低収率である。あるいは工業的に精製が困難であり粗
製で次の反応に使用しなければならないなどの多くの問
題点を残している。
Ｃ１発明が解決しようとする問題点
前記の如く塩酸ニカルジピンの製造工程には収率が低い
、原料化合物の収率が低い、あるいは製造が容易ではな
いなどの問題点がある。
、原料化合物の収率が低い、あるいは製造が容易ではな
いなどの問題点がある。
Ｄ３問題点を解決するための手段
本発明者らは、ｌ、４−ジヒドロピリジン誘導体に間す
る研究を行ない、！！れた薬・連作用をイアする化合物
を見出し、特許出願し、また報告してきた〔特開５８−
６７６６８．１２１２８８．１４６５６５．２０１７６
４：特別５９−４１１５ ；５ｔｈ Ｓｙ＋＋＋ｐｏｓ
ｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｉｉｓｔｒ
ｙ＋京都＋ Ｄｅｃ、、１９８３．Ｊ演要旨集、 ｐ、
６０；Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｄｙｎ、、７，５−９４（１９
Ｑ４）などを参照。］、さらに、これら（式中、Ｈは１
１（級アルキル基を皆味する。）て表Ｊ） サレル化合
物（特開５８−２０１７Ｆｉ４ＮＺ 、 ＲＳ ＯＣ１
（Ｒは前記と同し意味。）あるいは（ＲＳ Ｏ，）２０
（Ｒは＋ｉｉｆ記と回し１口味。）で表わされる化合物
を反応させると一般式 （式中、ＲおよびＲ′は前記と同し意味。）で表わされ
る化合物が高収率で得られ、これらの化合物は生理活性
を有する１、４−ジヒドロピリジン誘導体を製造するた
めの優れた中閏体となることを見出し特許出願した（特
開５９−）。これらのうち、一般式。
る研究を行ない、！！れた薬・連作用をイアする化合物
を見出し、特許出願し、また報告してきた〔特開５８−
６７６６８．１２１２８８．１４６５６５．２０１７６
４：特別５９−４１１５ ；５ｔｈ Ｓｙ＋＋＋ｐｏｓ
ｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｉｉｓｔｒ
ｙ＋京都＋ Ｄｅｃ、、１９８３．Ｊ演要旨集、 ｐ、
６０；Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｄｙｎ、、７，５−９４（１９
Ｑ４）などを参照。］、さらに、これら（式中、Ｈは１
１（級アルキル基を皆味する。）て表Ｊ） サレル化合
物（特開５８−２０１７Ｆｉ４ＮＺ 、 ＲＳ ＯＣ１
（Ｒは前記と同し意味。）あるいは（ＲＳ Ｏ，）２０
（Ｒは＋ｉｉｆ記と回し１口味。）で表わされる化合物
を反応させると一般式 （式中、ＲおよびＲ′は前記と同し意味。）で表わされ
る化合物が高収率で得られ、これらの化合物は生理活性
を有する１、４−ジヒドロピリジン誘導体を製造するた
めの優れた中閏体となることを見出し特許出願した（特
開５９−）。これらのうち、一般式。
（式中、Ｒは前記と同し意味。）で表わされる化合物に
Ｎ−メチルヘンシルアミンを反応させると好収率て化合
物（１）を製造できることを見出し。
Ｎ−メチルヘンシルアミンを反応させると好収率て化合
物（１）を製造できることを見出し。
本発明を完結するに至った。
８９作用
トルエン、キシレンなとの反応に不活性な溶媒中、ある
いは無溶媒下、化合物（ＩＩ）にＮ−メチルベンジルア
ミンを加熱反応させることにより。
いは無溶媒下、化合物（ＩＩ）にＮ−メチルベンジルア
ミンを加熱反応させることにより。
好収率でＩを製造することができる。■は反応性に優れ
、容易にＮ−メチルヘンシルアミンと反応する。この製
造法により、工業的に有利に塩酸ニカルジピンを製造す
ることができる。
、容易にＮ−メチルヘンシルアミンと反応する。この製
造法により、工業的に有利に塩酸ニカルジピンを製造す
ることができる。
Ｆ、実施例
１．２−メタンスルホニルオキシエチル メチル １．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６，
０ｇ）、Ｎ−メチルヘンシルアミン（２５ｍｌ）を水浴
上で８ｈ加熱。反応後、Ｎ−メチルヘンシルアミンを減
圧留去。残渣をジクロルメタンに溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄、ついで水洗、硫酸マグネシウム
て乾燥し、Ｉ？７媒留去して得た油状物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、エーテル）にて精製し、淡
黄色油状物を得、イソブａビルエーテルで結晶化し、メ
チル ２−（Ｎ−メチルヘンシルアミノ）エチル １．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ−１・にカ
ルシピン）の淡黄色結晶、ｒｎｐ７６−７８°、（４，
９ｇ。
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６，
０ｇ）、Ｎ−メチルヘンシルアミン（２５ｍｌ）を水浴
上で８ｈ加熱。反応後、Ｎ−メチルヘンシルアミンを減
圧留去。残渣をジクロルメタンに溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄、ついで水洗、硫酸マグネシウム
て乾燥し、Ｉ？７媒留去して得た油状物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、エーテル）にて精製し、淡
黄色油状物を得、イソブａビルエーテルで結晶化し、メ
チル ２−（Ｎ−メチルヘンシルアミノ）エチル １．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ−１・にカ
ルシピン）の淡黄色結晶、ｒｎｐ７６−７８°、（４，
９ｇ。
７７％）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ａ ：２．＋９（３Ｈ，ｓ）
、 ２゜３５（６Ｈ，ｓ） 、 ２．６３（２Ｈ，ｔ
、 Ｊ ＝６．１Ｈｚ ） 。
、 ２゜３５（６Ｈ，ｓ） 、 ２．６３（２Ｈ，ｔ
、 Ｊ ＝６．１Ｈｚ ） 。
３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．１
（ｉ（２ｔ（、ｔ、 Ｊ ＝６．１Ｈｚ ） 、 ５．
１２（ｌ Ｈ，ｓ） 、 ５．９７（Ｉ Ｈ，ｂ ｒ
ｓ） 、 ７．２４（５Ｈ，ｓ） 、 ７．３０（ＩＨ
，ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈ２）、 ？、（ｉ３（Ｉ Ｉｌ、
ｄ ｔ、 Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１．７）１ｚ） 、
７．８７−８．１３ （２Ｈ、ｍ）。
（ｉ（２ｔ（、ｔ、 Ｊ ＝６．１Ｈｚ ） 、 ５．
１２（ｌ Ｈ，ｓ） 、 ５．９７（Ｉ Ｈ，ｂ ｒ
ｓ） 、 ７．２４（５Ｈ，ｓ） 、 ７．３０（ＩＨ
，ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈ２）、 ？、（ｉ３（Ｉ Ｉｌ、
ｄ ｔ、 Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１．７）１ｚ） 、
７．８７−８．１３ （２Ｈ、ｍ）。
塩酸塩（塩酸ニカルジピン）：ｍｐ１６Ｂ−１７０６（
アセトン）。
アセトン）。
Ｇ、参考例
２−ヒドロキシエチル メチル １．４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（５，０ｇ）、）リエチ
ルアミン（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
の混合物に、水塩浴冷却攪拌下、メタンスルホニル ク
ロリド（３，０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍ ｌ
）の溶液を徐々に滴下。さらに、ｌｈ攪拌。ついで水
（５ｍｌ）を滴下し、１０分攪拌。氷を入れた希塩酸水
にあけジクロルメタンで抽出、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去して、２−メタンス
ルホニルオキシエチル メチル １．４−ジヒドロ−２
，６゛−ジメチル−・１−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートの淡黄色油状物（６
，０ｇ、１００％）を得。
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（５，０ｇ）、）リエチ
ルアミン（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
の混合物に、水塩浴冷却攪拌下、メタンスルホニル ク
ロリド（３，０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍ ｌ
）の溶液を徐々に滴下。さらに、ｌｈ攪拌。ついで水
（５ｍｌ）を滴下し、１０分攪拌。氷を入れた希塩酸水
にあけジクロルメタンで抽出、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去して、２−メタンス
ルホニルオキシエチル メチル １．４−ジヒドロ−２
，６゛−ジメチル−・１−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートの淡黄色油状物（６
，０ｇ、１００％）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）σ：２．３０（６Ｈ，ｓ）、２゜
９２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．２６（
４Ｈ。
９２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．２６（
４Ｈ。
ｍｃ）、５．０３（ＩＨ，ｓ）、５．８８（ＩＨ，ｂ
ｒ ｓ）、 ７．３２（Ｉ Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．７Ｈｚ
） 、 ７．５６（Ｉ Ｈ。
ｒ ｓ）、 ７．３２（Ｉ Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．７Ｈｚ
） 、 ７．５６（Ｉ Ｈ。
ｄ ｔ、、Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ ） 、 ７．８２
−８．０４ （２Ｈ，ｒｎ）Ｈ１発明の効果 実施例、参考例より明らかな如く９本発明による製造法
により容易に、好収率て塩酸ニカルジピンを製造するこ
とが可能であり、産業上極めて有用である。
−８．０４ （２Ｈ，ｒｎ）Ｈ１発明の効果 実施例、参考例より明らかな如く９本発明による製造法
により容易に、好収率て塩酸ニカルジピンを製造するこ
とが可能であり、産業上極めて有用である。
特許出＠入 マｊしコ［ｉ板弐斂ネｔイｔル＾ヒ者
小 島 ）（・ 膿手続補正書（自
発） 昭和５９年１２月に 日
小 島 ）（・ 膿手続補正書（自
発） 昭和５９年１２月に 日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表わされ
る化合物にＮ−メチルベンジルアミンを反応させること
を特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の酸付加塩の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21553384A JPS6193161A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21553384A JPS6193161A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193161A true JPS6193161A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=16674002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21553384A Pending JPS6193161A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6193161A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
-
1984
- 1984-10-15 JP JP21553384A patent/JPS6193161A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
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