JPS6193161A - ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS6193161A JPS6193161A JP21553384A JP21553384A JPS6193161A JP S6193161 A JPS6193161 A JP S6193161A JP 21553384 A JP21553384 A JP 21553384A JP 21553384 A JP21553384 A JP 21553384A JP S6193161 A JPS6193161 A JP S6193161A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- methylbenzylamine
- compound
- high yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
A、産業上の利用分野
本発明は6式
で表わされる1、4−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の酸付加塩[塩酸塩:塩酸ニカルジピン(1) + A
rznei*、−Forsch、、皿、2+72(10
76)などを参照。コの新規な製造法に関する。塩酸ニ
カルジピンは血管拡張作用、抗高血圧作用などの優れた
薬理作用を有しており、臨床的に広く使用されている。
の酸付加塩[塩酸塩:塩酸ニカルジピン(1) + A
rznei*、−Forsch、、皿、2+72(10
76)などを参照。コの新規な製造法に関する。塩酸ニ
カルジピンは血管拡張作用、抗高血圧作用などの優れた
薬理作用を有しており、臨床的に広く使用されている。
B、従来の技術と問題点
塩酸ニカルジピンは次の様な製造法にて製造されること
が知られている[特開50−84576.50−845
77.55−85563 ;Chem、Pl+a rn
+、Bu I l 、 、27 、1426(1979
)などを参照。] 製法l[特開50−84577.55−85503:C
I+eLPharm 。
が知られている[特開50−84576.50−845
77.55−85563 ;Chem、Pl+a rn
+、Bu I l 、 、27 、1426(1979
)などを参照。] 製法l[特開50−84577.55−85503:C
I+eLPharm 。
Bull、、2ヱ、1426(+979)などをυ照。
]製法lは、工業的に最も有利と考えられる製法である
が、収率は19%と極めて低い。
が、収率は19%と極めて低い。
製法2[特開50−101365;Chem、Phar
m、Bul l 、、27゜+426.(1!J79)
などを参照。]■の収率は61%と報告されている。し
かし。
m、Bul l 、、27゜+426.(1!J79)
などを参照。]■の収率は61%と報告されている。し
かし。
原料の1.4−ジヒドロピリジン化合物の合成は次の様
に行なわれる[特開49−127979:Chem、P
harm、Bull、、■、+426(1979)など
を参照。]が、収率は20%と低く、この2工程での通
算収率は12%であり、極めて低い。
に行なわれる[特開49−127979:Chem、P
harm、Bull、、■、+426(1979)など
を参照。]が、収率は20%と低く、この2工程での通
算収率は12%であり、極めて低い。
製法3[特開5O−8457G:Chem、Pharm
、Bu l l 、 、27.1426、(1979)
などを参照。] 製法4 [Chem、Pharm、Bull8.271
. +426(1979)など製法5 [chem、P
harw、Bull、、27.+426(1979)な
どを参照。] 2、 HCJL 製法6 [CI+em、Pharm、Bull、、27
.1426(1979)などを参照。] 製法7 [CI+en+、Pharm、8u11..2
7.142f3.(197り)などを参照。] 製法3−7は、原料化合物の製造法に難点がある。ある
いは目的化合物の収率が低いなどの理由から、実用的で
はないと考えられる。
、Bu l l 、 、27.1426、(1979)
などを参照。] 製法4 [Chem、Pharm、Bull8.271
. +426(1979)など製法5 [chem、P
harw、Bull、、27.+426(1979)な
どを参照。] 2、 HCJL 製法6 [CI+em、Pharm、Bull、、27
.1426(1979)などを参照。] 製法7 [CI+en+、Pharm、8u11..2
7.142f3.(197り)などを参照。] 製法3−7は、原料化合物の製造法に難点がある。ある
いは目的化合物の収率が低いなどの理由から、実用的で
はないと考えられる。
以上、明らかにした如く、従来の塩酸ニカルジピン<X
>の製造法においては、収率が低い、原料化合物の合成
が低収率である。あるいは工業的に精製が困難であり粗
製で次の反応に使用しなければならないなどの多くの問
題点を残している。
>の製造法においては、収率が低い、原料化合物の合成
が低収率である。あるいは工業的に精製が困難であり粗
製で次の反応に使用しなければならないなどの多くの問
題点を残している。
C1発明が解決しようとする問題点
前記の如く塩酸ニカルジピンの製造工程には収率が低い
、原料化合物の収率が低い、あるいは製造が容易ではな
いなどの問題点がある。
、原料化合物の収率が低い、あるいは製造が容易ではな
いなどの問題点がある。
D3問題点を解決するための手段
本発明者らは、l、4−ジヒドロピリジン誘導体に間す
る研究を行ない、!!れた薬・連作用をイアする化合物
を見出し、特許出願し、また報告してきた〔特開58−
67668.121288.146565.20176
4:特別59−4115 ;5th Sy+++pos
ium on Medicinal Cheiistr
y+京都+ Dec、、1983.J演要旨集、 p、
60;J、Pharm、Dyn、、7,5−94(19
Q4)などを参照。]、さらに、これら(式中、Hは1
1(級アルキル基を皆味する。)て表J) サレル化合
物(特開58−2017Fi4NZ 、 RS OC1
(Rは前記と同し意味。)あるいは(RS O,)20
(Rは+iif記と回し1口味。)で表わされる化合物
を反応させると一般式 (式中、RおよびR′は前記と同し意味。)で表わされ
る化合物が高収率で得られ、これらの化合物は生理活性
を有する1、4−ジヒドロピリジン誘導体を製造するた
めの優れた中閏体となることを見出し特許出願した(特
開59−)。これらのうち、一般式。
る研究を行ない、!!れた薬・連作用をイアする化合物
を見出し、特許出願し、また報告してきた〔特開58−
67668.121288.146565.20176
4:特別59−4115 ;5th Sy+++pos
ium on Medicinal Cheiistr
y+京都+ Dec、、1983.J演要旨集、 p、
60;J、Pharm、Dyn、、7,5−94(19
Q4)などを参照。]、さらに、これら(式中、Hは1
1(級アルキル基を皆味する。)て表J) サレル化合
物(特開58−2017Fi4NZ 、 RS OC1
(Rは前記と同し意味。)あるいは(RS O,)20
(Rは+iif記と回し1口味。)で表わされる化合物
を反応させると一般式 (式中、RおよびR′は前記と同し意味。)で表わされ
る化合物が高収率で得られ、これらの化合物は生理活性
を有する1、4−ジヒドロピリジン誘導体を製造するた
めの優れた中閏体となることを見出し特許出願した(特
開59−)。これらのうち、一般式。
(式中、Rは前記と同し意味。)で表わされる化合物に
N−メチルヘンシルアミンを反応させると好収率て化合
物(1)を製造できることを見出し。
N−メチルヘンシルアミンを反応させると好収率て化合
物(1)を製造できることを見出し。
本発明を完結するに至った。
89作用
トルエン、キシレンなとの反応に不活性な溶媒中、ある
いは無溶媒下、化合物(II)にN−メチルベンジルア
ミンを加熱反応させることにより。
いは無溶媒下、化合物(II)にN−メチルベンジルア
ミンを加熱反応させることにより。
好収率でIを製造することができる。■は反応性に優れ
、容易にN−メチルヘンシルアミンと反応する。この製
造法により、工業的に有利に塩酸ニカルジピンを製造す
ることができる。
、容易にN−メチルヘンシルアミンと反応する。この製
造法により、工業的に有利に塩酸ニカルジピンを製造す
ることができる。
F、実施例
1.2−メタンスルホニルオキシエチル メチル 1.
4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3,5−ジカルボキシレート(6,
0g)、N−メチルヘンシルアミン(25ml)を水浴
上で8h加熱。反応後、N−メチルヘンシルアミンを減
圧留去。残渣をジクロルメタンに溶解し、5%水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄、ついで水洗、硫酸マグネシウム
て乾燥し、I?7媒留去して得た油状物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、エーテル)にて精製し、淡
黄色油状物を得、イソブaビルエーテルで結晶化し、メ
チル 2−(N−メチルヘンシルアミノ)エチル 1.
4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3,5−ジカルボキシレ−1・にカ
ルシピン)の淡黄色結晶、rnp76−78°、(4,
9g。
4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3,5−ジカルボキシレート(6,
0g)、N−メチルヘンシルアミン(25ml)を水浴
上で8h加熱。反応後、N−メチルヘンシルアミンを減
圧留去。残渣をジクロルメタンに溶解し、5%水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄、ついで水洗、硫酸マグネシウム
て乾燥し、I?7媒留去して得た油状物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、エーテル)にて精製し、淡
黄色油状物を得、イソブaビルエーテルで結晶化し、メ
チル 2−(N−メチルヘンシルアミノ)エチル 1.
4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3,5−ジカルボキシレ−1・にカ
ルシピン)の淡黄色結晶、rnp76−78°、(4,
9g。
77%)を得。
NMR(CDC13) a :2.+9(3H,s)
、 2゜35(6H,s) 、 2.63(2H,t
、 J =6.1Hz ) 。
、 2゜35(6H,s) 、 2.63(2H,t
、 J =6.1Hz ) 。
3.49(2H,s)、3.63(3H,s)、4.1
(i(2t(、t、 J =6.1Hz ) 、 5.
12(l H,s) 、 5.97(I H,b r
s) 、 7.24(5H,s) 、 7.30(IH
,t、 J=7.5H2)、 ?、(i3(I Il、
d t、 J=7.5 Hz、1.7)1z) 、
7.87−8.13 (2H、m)。
(i(2t(、t、 J =6.1Hz ) 、 5.
12(l H,s) 、 5.97(I H,b r
s) 、 7.24(5H,s) 、 7.30(IH
,t、 J=7.5H2)、 ?、(i3(I Il、
d t、 J=7.5 Hz、1.7)1z) 、
7.87−8.13 (2H、m)。
塩酸塩(塩酸ニカルジピン):mp16B−1706(
アセトン)。
アセトン)。
G、参考例
2−ヒドロキシエチル メチル 1.4−ジヒドロ−2
,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)ピリジン
−3,5−ジカルボキシレート(5,0g)、)リエチ
ルアミン(5ml)、テトラヒドロフラン(50ml)
の混合物に、水塩浴冷却攪拌下、メタンスルホニル ク
ロリド(3,0g)、テトラヒドロフラン(10m l
)の溶液を徐々に滴下。さらに、lh攪拌。ついで水
(5ml)を滴下し、10分攪拌。氷を入れた希塩酸水
にあけジクロルメタンで抽出、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去して、2−メタンス
ルホニルオキシエチル メチル 1.4−ジヒドロ−2
,6゛−ジメチル−・1−(3−ニトロフェニル)ピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレートの淡黄色油状物(6
,0g、100%)を得。
,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)ピリジン
−3,5−ジカルボキシレート(5,0g)、)リエチ
ルアミン(5ml)、テトラヒドロフラン(50ml)
の混合物に、水塩浴冷却攪拌下、メタンスルホニル ク
ロリド(3,0g)、テトラヒドロフラン(10m l
)の溶液を徐々に滴下。さらに、lh攪拌。ついで水
(5ml)を滴下し、10分攪拌。氷を入れた希塩酸水
にあけジクロルメタンで抽出、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去して、2−メタンス
ルホニルオキシエチル メチル 1.4−ジヒドロ−2
,6゛−ジメチル−・1−(3−ニトロフェニル)ピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレートの淡黄色油状物(6
,0g、100%)を得。
NMR(CDCl2)σ:2.30(6H,s)、2゜
92(3H,s)、3.57(3H,s)、4.26(
4H。
92(3H,s)、3.57(3H,s)、4.26(
4H。
mc)、5.03(IH,s)、5.88(IH,b
r s)、 7.32(I H,t、 J=7.7Hz
) 、 7.56(I H。
r s)、 7.32(I H,t、 J=7.7Hz
) 、 7.56(I H。
d t、、J=7.7,1.6Hz ) 、 7.82
−8.04 (2H,rn)H1発明の効果 実施例、参考例より明らかな如く9本発明による製造法
により容易に、好収率て塩酸ニカルジピンを製造するこ
とが可能であり、産業上極めて有用である。
−8.04 (2H,rn)H1発明の効果 実施例、参考例より明らかな如く9本発明による製造法
により容易に、好収率て塩酸ニカルジピンを製造するこ
とが可能であり、産業上極めて有用である。
特許出@入 マjしコ[i板弐斂ネtイtル^ヒ者
小 島 )(・ 膿手続補正書(自
発) 昭和59年12月に 日
小 島 )(・ 膿手続補正書(自
発) 昭和59年12月に 日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは低級アルキル基を意味する。)で表わされ
る化合物にN−メチルベンジルアミンを反応させること
を特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の酸付加塩の製造法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21553384A JPS6193161A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21553384A JPS6193161A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6193161A true JPS6193161A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=16674002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21553384A Pending JPS6193161A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6193161A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
-
1984
- 1984-10-15 JP JP21553384A patent/JPS6193161A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
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