JPS6193160A - ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法Info
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- JPS6193160A JPS6193160A JP21553284A JP21553284A JPS6193160A JP S6193160 A JPS6193160 A JP S6193160A JP 21553284 A JP21553284 A JP 21553284A JP 21553284 A JP21553284 A JP 21553284A JP S6193160 A JPS6193160 A JP S6193160A
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- lower alkyl
- compound
- pyridine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ａ、産業上の利用分野
（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘは水素原子、フッ素、
塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル基。
塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル基。
エチル基なとの低級アルキル基、メトキシ基などの低級
アルコキシ基などを意味する。）で表わされる新規な１
．４−ジヒドロピリジン誘導体に間する。本発明化合物
（りは、血管拡張、抗高血圧作用などを有し医薬品とし
て上布されている塩酸ニカルジピン［Ａｒｚｎｅｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｈ、＋２６．２１７２（１９７６）などを
参照。コなどを製造するための中間体として極めて有用
である。
アルコキシ基などを意味する。）で表わされる新規な１
．４−ジヒドロピリジン誘導体に間する。本発明化合物
（りは、血管拡張、抗高血圧作用などを有し医薬品とし
て上布されている塩酸ニカルジピン［Ａｒｚｎｅｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｈ、＋２６．２１７２（１９７６）などを
参照。コなどを製造するための中間体として極めて有用
である。
Ｂ、従来の技術と問題点
塩酸ニカルジピンは主に次の様な工程で合成されること
が知られている［特開５０−８４５７６．５０−８４５
７？、５５−８５５６３；Ｃｈｅｎ＋、Ｐｈａｒｉ、Ｂ
ｕｌｌ、、２７．１４２６（１９７９）などを参照。コ
。
が知られている［特開５０−８４５７６．５０−８４５
７？、５５−８５５６３；Ｃｈｅｎ＋、Ｐｈａｒｉ、Ｂ
ｕｌｌ、、２７．１４２６（１９７９）などを参照。コ
。
（以下余白）
しかしながらこれらの工程は、ジヒドロピリジン環を作
る工程が低収率、原料化合物の製造が容易ではない等、
改良の余地を有する。
る工程が低収率、原料化合物の製造が容易ではない等、
改良の余地を有する。
また次の工程も知られている［特開４９−１２７９７９
゜５０−１０１３６５；Ｃｈｅｌｌ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌｌ、、２７．１４２６（１９７９）なとこの工程にお
いても閉環工程は２０％と極めて収率が悪く２次のアミ
ノ化の工程も６１％の収率に過ぎない。閉環からの２工
程での収率はわずか１２％である。
゜５０−１０１３６５；Ｃｈｅｌｌ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌｌ、、２７．１４２６（１９７９）なとこの工程にお
いても閉環工程は２０％と極めて収率が悪く２次のアミ
ノ化の工程も６１％の収率に過ぎない。閉環からの２工
程での収率はわずか１２％である。
Ｃ０発明が解決しようとする問題点
前記の如く、塩酸ニカルジピンの製造工程には収率が低
い、原料化合物の製造が容易ではない等の問題点がある
。本発明は、これらの問題点を解決するために極めて有
用な新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）および
その製造法を提供することにある。
い、原料化合物の製造が容易ではない等の問題点がある
。本発明は、これらの問題点を解決するために極めて有
用な新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）および
その製造法を提供することにある。
Ｄ９問題点を解決するための手段
容易ζこしかも好収率で製造することができる一（式中
、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物（本発明
者らによる特開５８−２０１７６４などを参照。）に、
トリエチルアミンなどの塩基存在下。
、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物（本発明
者らによる特開５８−２０１７６４などを参照。）に、
トリエチルアミンなどの塩基存在下。
テトラヒドロフランなとの反応に不活性な溶媒中。
あるいは無溶媒で、一般式
（式中、Ｘは前記と同じ意味。）で表わされるスルホン
酸誘導体を作用させることにより９本発明化合物（１）
は容易にしかも高収率で製造することができる。
酸誘導体を作用させることにより９本発明化合物（１）
は容易にしかも高収率で製造することができる。
Ｅ１作用
トリエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ，ＤＢＵなと
の塩基存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの
反応に不活性な溶媒中、あるいは無溶媒で、化合物（ｎ
）にスルホン＃誘導体（ｍ）を作用させることにより本
発明化合物（Ｉ）は容易に高収率で製造することができ
る。
の塩基存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの
反応に不活性な溶媒中、あるいは無溶媒で、化合物（ｎ
）にスルホン＃誘導体（ｍ）を作用させることにより本
発明化合物（Ｉ）は容易に高収率で製造することができ
る。
本発明化合物（１）は極めて反応性に冨み、Ｎ−メチル
ベンジルアミンと容易に反応し、好収率て塩酸ニカルジ
ピンを与えた。
ベンジルアミンと容易に反応し、好収率て塩酸ニカルジ
ピンを与えた。
なを、■と■からの■の製造において２反応条（式中、
Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物が副生ずる
。
Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物が副生ずる
。
Ｆ、実施例
１．２−ヒドロキシエチル メチル １．４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレー） （５，０ｇ）、）
リエチルアミン（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）の混合物に、氷塩浴冷却攪拌下、ｐ−トルエンス
ルホニル クロリド（５，０ｇ）を徐々に添加。さらに
ｌｈ攪拌。ついで水（５１）を滴下し、１０分攪拌。氷
を入れた希塩酸水にあけジクロルメタンで抽出、有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去し
て、２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ〉エチル メ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートの淡黄色油状物（７゜０ｇ、１００％）を得。
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレー） （５，０ｇ）、）
リエチルアミン（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）の混合物に、氷塩浴冷却攪拌下、ｐ−トルエンス
ルホニル クロリド（５，０ｇ）を徐々に添加。さらに
ｌｈ攪拌。ついで水（５１）を滴下し、１０分攪拌。氷
を入れた希塩酸水にあけジクロルメタンで抽出、有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去し
て、２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ〉エチル メ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートの淡黄色油状物（７゜０ｇ、１００％）を得。
ＮＭ−Ｒ（ＣＤ Ｃ１３） δ： １．６５（３Ｈ，
ｓ）、２゜２５（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、
２．３６（３Ｈ。
ｓ）、２゜２５（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、
２．３６（３Ｈ。
ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．１１ （４Ｈ，ｓ）
、４゜９８（Ｉ Ｈ，ｓ） 、 ５．８０（Ｉ Ｈ
，ｂ ｒ ｓ） 、 ７．１２−７．４０ （３
Ｈ，ｍ） 、 ７．４５−７．７６ （３Ｈ，ｍ
） 、 ７゜８２−８．０７ （２Ｈ、ｍ ）
。
、４゜９８（Ｉ Ｈ，ｓ） 、 ５．８０（Ｉ Ｈ
，ｂ ｒ ｓ） 、 ７．１２−７．４０ （３
Ｈ，ｍ） 、 ７．４５−７．７６ （３Ｈ，ｍ
） 、 ７゜８２−８．０７ （２Ｈ、ｍ ）
。
２、実施例１のトリエチルアミン（５１）をＤＡＢＣＯ
（５，０ｇ）に換え７同様に行ない、２（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エチル メチル １．４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートの淡黄色油状物（７
，０ｇ、１００％）を得た。
（５，０ｇ）に換え７同様に行ない、２（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エチル メチル １．４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートの淡黄色油状物（７
，０ｇ、１００％）を得た。
Ｇ、参考例
１．２−ヒドロキシエチル メチル １．４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレー）（Ｉｇ）、ピリジン
（１０ｍｌ）の溶液に攪拌下。
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレー）（Ｉｇ）、ピリジン
（１０ｍｌ）の溶液に攪拌下。
ｐ−）ルエンスルホニル クロリド（１，０ｇ）を徐々
に添加。さらに１ｈ攪拌。ついで水１ｍｌを加え、０．
５ｈ攪拌。水にあけジクロルメタンで抽出、有機層を希
塩酸にて洗浄し、さらに水洗。
に添加。さらに１ｈ攪拌。ついで水１ｍｌを加え、０．
５ｈ攪拌。水にあけジクロルメタンで抽出、有機層を希
塩酸にて洗浄し、さらに水洗。
硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒減圧留去して２−クロロ
エチル メチル １，４−ジヒドロ−２゜６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートおよび２−（ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ）エチル メチル １．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボキシレートの混合物を得た。これらはカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：石油エー
テル＝１０：１）にで分離精製し構造を確認した。
エチル メチル １，４−ジヒドロ−２゜６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートおよび２−（ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ）エチル メチル １．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボキシレートの混合物を得た。これらはカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：石油エー
テル＝１０：１）にで分離精製し構造を確認した。
２−クロロエチル メチル １．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボキシレート：淡黄色針状晶（メタノール
−イソプロピルエーテル）。
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボキシレート：淡黄色針状晶（メタノール
−イソプロピルエーテル）。
ｍｐｌ ３３−１３５ ’ （Ｃｈｅｓ、Ｐｈａｒｍ
、８ｕ１１．．２７．１４２６（＋９７９）などを参照
、）。
、８ｕ１１．．２７．１４２６（＋９７９）などを参照
、）。
２．２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）エチル メ
チル １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルボキシレ
ート（７，０ｇ）およびＮ−メチルヘンシルアミン（２
０ｍｌ）の混合物を水浴上４１１加熱。反応後、Ｎ−メ
チルヘンシルアミンを減圧留去。残渣をジクロルメタン
に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、さらに
水洗し。
チル １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルボキシレ
ート（７，０ｇ）およびＮ−メチルヘンシルアミン（２
０ｍｌ）の混合物を水浴上４１１加熱。反応後、Ｎ−メ
チルヘンシルアミンを減圧留去。残渣をジクロルメタン
に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、さらに
水洗し。
硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去して得た油状物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）にて
精製し淡黄色油状物を得、イソプロピルエーテルで結晶
化し、メチル ２−（Ｎ−メチルヘンシルアミノ）エチ
ル １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トにカルシピン）の淡黄色結晶、ｍｐ７６−７８°、（
４゜８ｇ、７６％）を得。
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）にて
精製し淡黄色油状物を得、イソプロピルエーテルで結晶
化し、メチル ２−（Ｎ−メチルヘンシルアミノ）エチ
ル １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トにカルシピン）の淡黄色結晶、ｍｐ７６−７８°、（
４゜８ｇ、７６％）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３） σ：２．１９（３Ｈ，ｓ）、
２゜３５（６Ｈ，ｓ） 、 ２．６３（２Ｈ，ｔ 、
Ｊ ＝６．ＨＩｚ ） 。
２゜３５（６Ｈ，ｓ） 、 ２．６３（２Ｈ，ｔ 、
Ｊ ＝６．ＨＩｚ ） 。
３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．１
６（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．１Ｈｚ ） 、 ５．１２（
Ｉ Ｈ，ｓ） 、 ５．９７（Ｉ Ｈ，ｂ ｒ ｓ）
、 ７．２４（５Ｈ，ｓ） 、 ７．３０（ＩＨ，ｔ＋
Ｊ ＝１．５Ｈｚ ） 、 ７．６３（Ｉ Ｈ，ｄ
ｔ、 Ｊ＝７．５．１．７）＋２ ） 、 ７．８
７−８．１３ （２Ｈ，ｍ） 。
６（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．１Ｈｚ ） 、 ５．１２（
Ｉ Ｈ，ｓ） 、 ５．９７（Ｉ Ｈ，ｂ ｒ ｓ）
、 ７．２４（５Ｈ，ｓ） 、 ７．３０（ＩＨ，ｔ＋
Ｊ ＝１．５Ｈｚ ） 、 ７．６３（Ｉ Ｈ，ｄ
ｔ、 Ｊ＝７．５．１．７）＋２ ） 、 ７．８
７−８．１３ （２Ｈ，ｍ） 。
塩酸塩（塩酸ニカルジピン）：ｍｐ１６８−１７０°
（アセトン）、ｌ Ｈ９発明の効果 実施例、参考例より明らかな如く９本発明化合物（１＞
は塩酸ニカルジピン製造のための中間体として極めて有
用である。
（アセトン）、ｌ Ｈ９発明の効果 実施例、参考例より明らかな如く９本発明化合物（１＞
は塩酸ニカルジピン製造のための中間体として極めて有
用である。
特許屹臥 マルコ髪某棟賓公ネｔ
イ七２ヒ看 ＩＨ、ｔｉ、 ｉ−碓 ・−゛
へ−ゴ′ 手続補正前（自発） 昭和５９年１２月 ６日
へ−ゴ′ 手続補正前（自発） 昭和５９年１２月 ６日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘは水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを意味す
る。）で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされる化合物に
、塩基性条件下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前記と同じ意味、）で表わされる化合物を
作用させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味。）で表わされる
１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21553284A JPS6193160A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21553284A JPS6193160A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193160A true JPS6193160A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=16673985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21553284A Pending JPS6193160A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6193160A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
| JPS5826882A (ja) * | 1981-08-12 | 1983-02-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1984
- 1984-10-15 JP JP21553284A patent/JPS6193160A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
| JPS5826882A (ja) * | 1981-08-12 | 1983-02-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体 |
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