JPH0273055A - 置換グアニルチオ尿素の製造方法 - Google Patents

置換グアニルチオ尿素の製造方法

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JPH0273055A
JPH0273055A JP1185825A JP18582589A JPH0273055A JP H0273055 A JPH0273055 A JP H0273055A JP 1185825 A JP1185825 A JP 1185825A JP 18582589 A JP18582589 A JP 18582589A JP H0273055 A JPH0273055 A JP H0273055A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms

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  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、２−（１−アルキル−３−グアニジノ）−４
−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール抗潰瘍
剤の合成における中間体である置換グアニルチオ尿素の
有利な製造方法に向けられる。
［従来の技術］ 米国特許第４，５６０，６９０号公報は、有用な抗潰瘍
活性を有する２−（１−ｎ−ペンチルー３−グアニジノ
）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール
および各種の同族体の合成を記載している。医薬組成物
およびこれら化合物による潰瘍の抑制方法を含むこの米
国特許は、次の反応式によるこれら薬剤の製造を報告し
ている： Ｈ （Ｉｌ ［式中、Ｒはベンジルもしくは（Ｃ−０６）アルキルで
あり、かつＲは（Ｃ−０５）アルキルである］ この反応における中間体（すなわち■）の合成は、猛毒
試薬、特に硫化水素を使用する。特に、大過剰の硫化水
素（或いは加圧下の硫化水素）の使用は、処理爪を大き
くしかねる原因となっている。
式■の化合物を製造するための他の方法が国際特許出願
Ｐ　ＣＴ　／　Ｕ　Ｓ　８６１０２３０８号に報告され
、この方法は次の反応式によるアミジノチオ尿素とのア
ミン交換を特徴とする： この経路は、有毒な硫化水素の使用を回避する。
［発明の要点１ 今回、硫化水素の使用を回避するだけでなく化合物■を
上記国際特許出願に開示された方法よりも極めて高い単
離収率にて与える、化合物■への他の経路が解明された
。この方法は、式［式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を
有するアルキルである１ の化合物を少なくとも１モル当量の式 ％式％） ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
はベンジルである１ つアミンと共に反応不活性溶剤中で加熱することからな
っている。
この方法の好適具体例は、Ｒがｎ−ペンチルでありかつ
Ｒ１がメチルであるような化合物の反応である。他の具
体例は、反応不活性溶剤としてのアルカノールの使用で
ある。特に好適には、ｉ−プロパツールを溶剤とする。
「反応不活性溶剤」という表現は、所望生成物の収率お
よび純度に悪影響を与ぼすような出発物質、中間体もし
くは生成物との相互作用がない溶剤を意味する。
本発明の方法は、酸たとえば沃化水素との付加塩を、少
なくとも１モル当量の酢酸ナトリウムと反応させて生成
されたＳ−アルキルジチオビウレット酢酸塩を、少なく
とも１モル当量のアミンＲ−ＮＨ２で処理することによ
り容易に行なわれる。２０％程度過剰の酢酸ナトリウム
と１０〜２０％過剰のアミンとを、反応経過または生成
物の純度に影響を与えることなく使用することができる
。
この反応のための溶剤は上記のような反応不活性溶剤、
並びに反応物を６５〜１００℃の範囲に加熱しうるちの
、および反応体を少なくとも部分的に溶解するものとす
べきである。この種の溶剤は１〜３個の炭素原子を有す
るアルカノールを包含する。
反応時間は出発反応体の個有の反応性に応じて変化しつ
るが、好適溶剤の還流温度にて反応を約２４時間以内に
完結すべきである。
遊離塩基としての生成物は、反応溶媒を除去し、次いで
残留物質を重炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムのよ
うな水不混和性溶剤との間に分配することにより単離さ
れる。有橢相を脱水し、かつ溶剤を除去して最終生成物
を得る。
必要に応じ、生成物はフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製することができる。
［実施例］ 以下、例示の目的で本発明を実施例につき説明するが、
本発明はこれらに限定されず、本発明の思想および範囲
内において多くの改変が可能である。
実施例１ Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物 以下の方法はに、イエンセンおよびＰ、Ｈ，ニールセン
の方法［アクタ・ケミ力・スカンジナビャ、第２０巻（
１９６６）　、第５９７頁］の変法である。
ジチオビウレット＜ｉｏ、１４９．７５．０ミリモル）
をＴＨＦ（１５０ｒｄ）に溶解し、かつ過剰の沃化メチ
ル（２Ｇ、５４９．１８７．５ミリモル）で−度に処理
した。室温にて２４時間撹拌した後、混合物をトルエン
（３００ｄ）で希釈して生成物を沈殿させた。得られた
スラリーを数時間冷やし、次いで固体を集めかつ冷トル
エン／ＴＨＦ（２：１）で充分洗浄した。乾燥して１８
．３Ｗ８８％　）の淡黄色固体を得た：　Ｉｌ、ｐ、　
１３５℃（軟化）、１４２〜１４４℃（溶融）［文献値
１３２〜１３４　”Ｃ］　：質量スペクトルｍ／ｌ（相
対強度）　Ｍ”　、１４９　　（１３，４）、１３４（
１００＞。
実施例２ （Ｎ−ｎ−ペンチルグアニル）チオ尿素（Ｒ＝　ｎ−３
−メチルジチオビウレチウム沃化物（５，５４ｇ、２０
．０ミリモル）と酢酸ナトリウム（１゜８０ｇ、２２．
０ミリモル）とペンチルアミン（１，８３ｇ、２１．０
ミリモル）とを−緒にして、２−プロパツール（１００
ｄ）中で還流させた。２２時間後、混合物を温時濾過し
て懸濁物を除き、かつ溶剤を減圧除去した。残留物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｅ）で塩基性となし
、かつクロロホルム（３ｘ５０ｒｌｉ）で抽出した。抽
出物を合して＠酸マグネシウムで脱水し、濾過しかつ濃
縮して３．３６９　（８９％）の淡黄色固体を得た。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（５：９５メタノー
ル：クロロホルム）にかけて、２．５５９　（６８％）
の無色固体を得た。その２００ｒｎｇをシクロヘキサン
（１０ｄ）／酢酸エチルから再結晶化させて、１３６ｒ
Ｒｇの微細な無色針状結晶（ｎ、ｐ。
１０２〜１０４℃）を得た；質量スペクトルｍ／り（相
対強度）Ｍ”　　１８８（１００）　、　　１５５（４
７，２）　：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）δ０．８２
　（３Ｈ，ｔ　）　。
１．３−１．６　（６Ｈ，ｍ）　、　３．１５（２Ｈ，
ｔ＞　、分析Ｃ７Ｈ１６Ｎ４Ｓに対する計算値：Ｃ，４
４，１３５：Ｈ，８，５７：Ｎ、　　２９．７６、実測
値：Ｃ，４４，７２：Ｈ，８，２１：Ｎ、　　２９．６
２゜ 実施例３ （Ｎ−ｎ−へキシルグアニル）チオ尿素＜　Ｒ＝　ｎ−
３−メチルジチオビウレチウム沃化物（５，５４９，２
０，０ミリモル）と酢酸ナトリウム（１，８０ｇ、２２
．０ミリモル）とローヘキシルアミン（２，１２９，２
１，０ミリモル）とを−緒にして、２−プロパツール（
１００−）中で還流させた。２３時間後、混合物を温時
濾過して懸濁物を除き、かつ溶剤を減圧除去した。
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｄ）で塩基
性となし、かつクロロホルム（３ｘ　５０ｄ　）で抽出
した。抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
しかつ濃縮して４．１０ｇ（１００％）の淡黄色固体を
得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（５：９５
メタノール：クロロホルム）にカケテ、３．０３ｇ（７
５％）の無色固体を得た。その２０Ｏｎ１ｇをシクロヘ
キサン（１０ｄ）／酢酸エチルから再結晶化して、１５
０１１９の羽毛状白色固体を得た：ｒｉ、　ｐ、　７５
〜７Ｅｉ℃：質吊スペクトルｍ／１（相対強度）Ｍ”　
　２０２（１００）、１６９（４３，５）　；甲　　　
　■ １．２６（６Ｈ，ｓ＞、１．４３（２Ｈ，ｓ）、３．０
９（２Ｈ，ｑ）、分析Ｃ３Ｈ１８Ｎ４ｓに対スル計算値
：　Ｃ，４７，４９：　Ｈ、８，９７：　Ｎ　、　２７
．６９゜実測値：　Ｃ，４７，８１：　Ｈ，９，１２：
　Ｎ、　　２７．４６゜実施例４ Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物（５，５４ｇ、２
０．０ミリモル）と酢酸ナトリウム（１，８０ｇ、２２
．０ミリモル）とベンジルアミン（２，２５ｇ、２１．
０ミリモル）とを−緒にして、２−プロパツール（１０
０ｄ＞中で還流させた。２３時間後、混合物を温時濾過
して懸濁物を除き、かつ混合物を５℃まで１晩冷却した
。得られた沈殿物を集め、冷２−プ０パノールで洗浄し
かつ乾燥して、３．１９ｇ（５９％）の生成物の酢酸塩
を無色粉末として得た。酢酸塩からのｅ液を減圧ａ縮し
た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００戒）で
塩基性となし、かつクロロホルム（３Ｘ５０ａｅ）で抽
出した。抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過しかつ濃縮して１．６２ｇ（３９％）の淡橙色油状物
を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（５：９
５メタノール：クロロホルム）にかけて、６７９ｒａ９
　（１６％）の淡黄色固体を得た。全収率ニア５％。酢
酸塩の２００ａｇを２−プロパツール（５ａｉりから再
結晶化させて、１ｉＱｍ９の羽毛状白色固体を得た：　
１１．ｐ、　１５７〜１５９℃：賀吊スペク上吊スペク
トルｍ／２）Ｍ＋、　１ ２０８（７３，１）　　、　　　１７５（８５，４）　
　、　　９１（１００＞　　、　　　　Ｈ−ＮＭＲ（ｄ
６−Ｍｅ２Ｓｏ）６１．８７　（３１−１゜ｓ）　、　
４．３８（２Ｈ，ｓ　＞　、　７．２７＜５Ｈ””、　
ｓ　＞　、分析Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｓ−Ｃ２Ｈ４ｏに対スル
計算値：Ｃ、４９，２３：　Ｈ、６，０１：　Ｎ　、　
２０．８８゜実測値：　Ｃ，４９，０９：　Ｈ，６，１
５：　Ｎ、　２０．６４゜実施例５ （トフェニルグアニル）チオ尿素（Ｒ＝Ｓ−メチルジチ
オビウレチウム沃化物（１，１１ｇ、４゜０ミリモル）
と酢酸ナトリウム（３１３１１１ｇ、４．４ミリモル）
とアニリン（３９１１ＦＦ、４．２ミリモル）とを−緒
にして、２−プロパツール（４０ｄ　）中で還流させた
。２３時間後、アニリンの追加分（７５ＩＲｇ、０．２
当量）を添加し、かつ還流を続けた。さらに２４ＦＲ間
後、溶剤を減圧除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（５０ｄ　＞で塩基性となし、かつクロロホルム
（４Ｘ　２５ｄ　）で抽出した。抽出物を合してｆＩ’
ｆｔｌマグネシウムで脱水し、濾過しかつ濃縮して７８
０ＩＲｇ　（１００％）の淡黄色油状物を得た。
これをフラッシュクロマドグラフイー（５：９５メタノ
ール：クロロホルム）にかけて、２２１η（２８％）の
純生成物を得、次いでこれ・を酢酸エチル（１０ｄ）か
ら再結晶化させて１２２　ｍｓの塊状無色結晶を得た：
　ｎ、ｐ、　１５３〜１５５℃；質量スペクトルｍ／１
（相対強度’）　Ｍ”　　　１９４　（１００）　、　
　１６１、１ （３８゜８）、　　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｏ３００）δ７．１
３藁 （Ｉ　Ｈ，ｔ　）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３４（
２Ｈ。
ｔ）６分析Ｃ３Ｈ１ｏＮ４Ｓに対する計算値：Ｃ，４９
，４６：　Ｈ，５，１９：　Ｎ、　　２８．８４．実測
値：Ｃ，４９，１６：　Ｈ，５，２１；　Ｎ、　　２８
．＄１゜↓糎

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
    はベンジルである］ の化合物を製造するに際し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
    である］ のＳ−アルキルジチオビウレチウムを、少なくとも１モ
    ル当量の式 Ｒ−ＮＨ＿２ ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
    はベンジルである］ のアミンと共に反応不活性溶剤中で加熱することを特徴
    とする前記化合物の製造方法。
  2. （２）Ｒがｎ−ペンチルであり、かつＲ＿１がメチルで
    ある請求項１記載の方法。
  3. （３）反応不活性溶剤が、１〜３個の炭素原子を有する
    アルカノールである請求項２記載の方法。
  4. （４）反応不活性溶剤がｉ−プロパノールである請求項
    ３記載の方法。
JP1185825A 1988-07-21 1989-07-18 置換グアニルチオ尿素の製造方法 Granted JPH0273055A (ja)

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US22313288A 1988-07-21 1988-07-21
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JPH0585545B2 JPH0585545B2 (ja) 1993-12-07

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US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors

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