JPH0585545B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、２−（１−アルキル−３−グアニジ
ノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チア
ゾール抗潰瘍剤の合成における中間体である置換
グアニルチオ尿素の有利な製造方法に向けられ
る。 ［従来の技術］ 米国特許第4560690号公報は、有用な抗潰瘍活
性を有する２−（１−ｎ−ペンチル−３−グアニ
ジノ）−４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チ
アゾールおよび各種の同族体の合成を記載してい
る。医薬組成物およびこれら化合物による潰瘍の
抑制方法を含むこの米国特許は、次の反応式によ
るこれら薬剤の製造を報告している：

【化】

【式】 ［式中、Ｒはベンジルもしくは（C₁〜C₆）ア
ルキルであり、かつR¹は（C₁〜C₅）アルキルで
ある］ この反応における中間体（すなわち）の合成
は、猛毒試薬、特に硫化水素を使用する。特に、
大過剰の硫化水素（或いは加圧下の硫化水素）の
使用は、処理量を大きくしかねる原因となつてい
る。 式の化合物を製造するための他の方法が国際
特許出願PCT／US86／02308号に報告され、こ
の方法は次の反応式によるアミジノチオ尿素との
アミン交換を特徴とする：

【化】 この経路は、有毒な硫化水素の使用を回避す
る。 ［発明の要点］ 今回、硫化水素の使用を回避するだけでなく化
合物を上記国際特許出願に開示された方法より
も極めて高い単離収率にて与える、化合物への
他の経路が解明された。この方法は、式

【式】 ［式中、R₁は１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルである］ の化合物を少なくとも１モル当量の式 Ｒ−NH₂ ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたはベンジルである］ のアミンと共に反応不活性溶剤中で加熱すること
からなつている。 この方法の好適具体例は、Ｒがｎ−ペンチルで
ありかつR₁がメチルであるような化合物の反応
である。他の具体例は、反応不活性溶剤としての
アルカノールの使用である。特に好適には、ｉ−
プロパノールを溶剤とする。 「反応不活性溶剤」という表現は、所望生成物
の収率および純度に悪影響を与ぼすような出発物
質、中間体もしくは生成物との相互作用がない溶
剤を意味する。 本発明の方法は、酸たとえば沃化水素との付加
塩を、少なくとも１モル当量の酢酸ナトリウムと
反応させて生成されたＳ−アルキルジチオビウレ
ツト酢酸塩を、少なくとも１モル当量のアミンＲ
−NH₂で処理することにより容易に行なわれる。
20％程度過剰の酢酸ナトリウムと10〜20％過剰の
アミンとを、反応経過または生成物の純度に影響
を与えることなく使用することができる。 この反応のための溶剤は上記のような反応不活
性溶剤、並びに反応物を65〜100℃の範囲に加熱
しうるもの、および反応体を少なくとも部分的に
溶解するものとすべきである。この種の溶剤は１
〜３個の炭素原子を有するアルカノールを包含す
る。 反応時間は出発反応体の個有の反応性に応じて
変化しうるが、好適溶剤の還流温度にて反応を約
24時間以内に完結すべきである。 遊離塩基としての生成物は、反応溶媒を除去
し、次いで残留物質を重炭酸ナトリウム水溶液と
クロロホルムのような水不混和性溶剤との間に分
配することにより単離される。有機相を脱水し、
かつ溶剤を除去して最終生成物を得る。 必要に応じ、生成物はフラツシユクロマトグラ
フイーによつて精製することができる。 ［実施例］ 以下、例示の目的で本発明を実施例につき説明
するが、本発明はこれらに限定されず、本発明の
思想および範囲内において多くの改変が可能であ
る。 実施例 １ Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物 以下の方法はK.イエンセンおよびP.H.ニール
センの方法［アクタ・ケミカ・スカンジナビヤ、
第20巻（1966）、第597頁］の変法である。ジチオ
ビウレツト（10.14g，75.0ミリモル）をTHF（150
ml）に溶解し、かつ過剰の沃化メチル（26.54g，
187.5ミリモル）で一度に処理した。室温にて24
時間攪拌した後、混合物をトルエン（300ml）で
希釈して生成物を沈殿させた。得られたスラリー
を数時間冷やし、次いで固体を集めかつ冷トルエ
ン／THF（２：１）で充分洗浄した。乾燥して
18.33g（88％）の淡黄色固体を得た：m.p.135℃
（軟化）、142〜144℃（溶融）［文献値132〜134
℃］；質量スペクトルｍ／（相対強度）M⁺、
149（13.4）、134（100）。 実施例 ２ （Ｎ−ｎ−ペンチルグアニル）チオ尿素（Ｒ＝
ｎ−C₅H₁₁） Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物（5.54g、
20.0ミリモル）と酢酸ナトリウム（1.80g、22.0ミ
リモル）とペンチルアミン（1.83g、21.0ミリモ
ル）とを一緒にして、２−プロパノール（100ml）
中で還流させた。22時間後、混合物を温時過し
て懸濁物を除き、かつ溶剤を減圧除去した。残留
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で塩基
性となし、かつクロロホルム（３×50ml）で抽出
した。抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水
し、過しかつ濃縮して3.36g（89％）の淡黄色固
体を得た。これをフラツシユクロマトグラフイー
（５：95メタノール：クロロホルム）にかけて、
2.55g（68％）の無色固体を得た。その200mgをシ
クロヘキサン（10ml）／酢酸エチルから再結晶化
させて、136mgの微細な無色針状結晶（m.p.102〜
104℃）を得た；質量スペクトルｍ／（相対強
度）M⁺188（100）、155（47.2）；¹Ｈ−NHR（CDC
₃）δ0.82（3H，ｔ）、1.3−1.6（6H，ｍ）、3.15
（2H，ｔ）、分析C₇H₁₆N₄Ｓに対する計算値：Ｃ，
44.65；Ｈ，8.57；Ｎ，29.76、実測値：Ｃ，
44.72；Ｈ，8.21；Ｎ，29.62。 実施例 ３ （Ｎ−ｎ−ヘキシルグアニル）チオ尿素（Ｒ＝
ｎ−C₆H₁₃） Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物（5.54g、
20.0ミリモル）と酢酸ナトリウム（1.80g、22.0ミ
リモル）とｎ−ヘキシルアミン（2.12g、21.0ミ
リモル）とを一緒にして、２−プロパノール
（100ml）中で還流させた。23時間後、混合物を温
時過して懸濁物を除き、かつ溶剤を減圧除去し
た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）
で塩基性となし、かつクロロホルム（３×50ml）
で抽出した。抽出物を合して硫酸マグネシウムで
脱水し、過しかつ濃縮して4.10g（100％）の淡
黄色固体を得た。これをフラツシユクロマトグラ
フイー（５：95メタノール：クロロホルム）にか
けて、3.03g（75％）の無色固体を得た。その200
mgをシクロヘキサン（10ml）／酢酸エチルから再
結晶化して、150mgの羽毛状白色固体を得た：m.
p.75〜76℃；質量スペクトルｍ／（相対強度）
M⁺202（100）、169（43.5）；¹Ｈ−NMR（CDC₃）
δ0.85（3H，brt）、1.26（6H，brs）、1.43（2H，
brs）、3.09（2H，ｑ）、分析C₈H₁₈N₄Ｓに対する
計算値：Ｃ，47.49；Ｈ，8.97；Ｎ，27.69。 実測値：Ｃ，47.81；Ｈ，9.12；Ｎ，27.46。 実施例 ４ （Ｎ−ベンジルグアニル）チオ尿素（Ｒ＝C₆
H₅CH₂） Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物（5.54g、
20.0ミリモル）と酢酸ナトリウム（1.80g、22.0ミ
リモル）とベンジルアミン（2.25g、21.0ミリモ
ル）とを一緒にして、２−プロパノール（100ml）
中で還流させた。23時間後、混合物を温時過し
て懸濁物を除き、かつ混合物を５℃まで１晩冷却
した。得られた沈殿物を集め、冷２−プロパノー
ルで洗浄しかつ乾燥して、3.19g（59％）の生成物
の酢酸塩を無色粉末として得た。酢酸塩からの
液を減圧濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（100ml）で塩基性となし、かつクロロホ
ルム（３×50ml）で抽出した。抽出物を合して硫
酸マグネシウムで脱水し、過しかつ濃縮して
1.62g（39％）の淡橙色油状物を得た。これをフラ
ツシユクロマトグラフイー（５：95メタノール：
クロロホルム）にかけて、679mg（16％）の淡黄
色固体を得た。全収率：75％。酢酸塩の200mgを
２−プロパノール（５ml）から再結晶化させて、
110mgの羽毛状白色固体を得た：m.p.157〜159
℃；質量スペクトルｍ／（相対強度）M⁺、208
（73.1）、175（85.4）、91（100）；¹Ｈ−NMR（d₆−
Me₂SO）δ1.87（3H，ｓ）、4.38（2H，ｓ）、7.27
（5H，brs）、分析C₉H₁₂N₄Ｓ・C₂H₄Ｏに対する
計算値：Ｃ，49.23；Ｈ，6.01；Ｎ，20.88。 実測値：Ｃ，49.09；Ｈ，6.15；Ｎ，20.64。 実施例 ５ （Ｎ−フエニルグアニル）チオ尿素（Ｒ＝C₆H₅） Ｓ−メチルジチオビウレチウム沃化物（1.11g、
4.0ミリモル）と酢酸ナトリウム（361mg、4.4ミ
リモル）とアニリン（391mg、4.2ミリモル）とを
一緒にして、２−プロパノール（40ml）中で還流
させた。23時間後、アニリンの追加分（75mg、
0.2当量）を添加し、かつ還流を続けた。さらに
24時間後、溶剤を減圧除去した。残留物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液（50ml）で塩基性となし、か
つクロロホルム（４×25ml）で抽出した。抽出物
を合して硫酸マグネシウムで脱水し、過しかつ
濃縮して780mg（100％）の淡黄色油状物を得た。
これをフラツシユクロマトグラフイー（５：95メ
タノール：クロロホルム）にかけて、221mg（28
％）の純生成物を得、次いでこれを酢酸エチル
（10ml）から再結晶化させて122mgの塊状無色結晶
を得た：m.p.153〜155℃；質量スペクトルｍ／
（相対強度）M⁺、194（100）、161（38.8）；¹Ｈ−
NMR（CD₃OD）δ7.13（1H，brt）、7.24（2H，
ｍ）、7.34（2H，ｔ）、分析C₈H₁₀N₄Ｓに対する計
算値：Ｃ，49.46；Ｈ，5.19；Ｎ，28.84、実測
値：Ｃ，49.16；Ｈ，5.21；Ｎ，28.81。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアル
   キルまたはベンジルである］ の化合物を製造するに際し、式 【式】 ［式中、R₁は１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキルである］ のＳ−アルキルジチオビウレチウムを、少なくと
   も１モル当量の式 Ｒ−NH₂ ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアル
   キルまたはベンジルである］ のアミンと共に反応不活性溶剤中で加熱すること
   を特徴とする前記化合物の製造方法。 ２ Ｒがｎ−ペンチルであり、かつR₁がメチル
   である請求項１記載の方法。 ３ 反応不活性溶剤が、１〜３個の炭素原子を有
   するアルカノールである請求項２記載の方法。 ４ 反応不活性溶剤がｉ−プロパノールである請
   求項３記載の方法。