JPH0471917B2

JPH0471917B2 -

Info

Publication number: JPH0471917B2
Application number: JP58017526A
Authority: JP
Inventors: Eiichi Fujita; Yoshimitsu Nagao; Toshio Kumagai; Takao Abe; Sei Tamai
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1983-02-07
Publication date: 1992-11-16
Also published as: JPS59144794A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な１，３−オキサゾリジン−又は
１，３−チアゾリジン−２−チオン化合物よりな
るカルボン酸活性化剤さらに詳しくは１，３−オ
キサゾリジン−又は１，３−チアゾリジン−２−
チオン化合物よりなるカルボン酸活性化剤に関す
る。１，３−チアゾリジン−２−チオンがカルボン
酸のカルボキシル基の活性化剤として優れた機能
を有することは既に報告されている。例えば、
Y.Nagao and E.FUJITA，Heterocycles，17，
537（1982）参照。この文献には、カルボン酸と
１，３−チアゾリジン−２−チオンとをピリジン
等の塩基性触媒の存在下にジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）で脱水縮合させることによ
り得られる３−アシル−１，３−チアゾリジン−
２−チオンは、水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ると容易にアルコールに導かれ、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドで処理するとアルデヒドに変
換され、さらに、各種のアミン、アミノアルコー
ル、アミノチオール等で処理することにより選択
的且つ高収率で所望のアミドに誘導することがで
きることが記載され、従つて、１，３−チアゾリ
ジン−２−チオンはカルボン酸の活性化試薬とし
て極めて有用であることが明らかにされている。
しかし、１，３−チアゾリジン−２−チオンはカ
ルボン酸の活性化に際してDCC等の縮合剤を必
要とし、該試薬を工業的に使用するとなると若干
の問題がある。そこで、本発明者らはカルボン酸の活性化試薬
としてかかるDCC等の副次的な試薬を必要とし
ないカルボン酸の活性化試薬を求めて鋭意研究を
行なつた結果、１，３−オキサゾリジン−又は
１，３−チアゾリジン−２−オン化合物の燐誘導
体がカルボン酸の活性化試薬として極めて適して
いることを見い出した。しかしながら、本発明者らが研究している間
に、上野、弓野、大河原、日本化学会第45春季年
会予稿集、944頁（1982）に、各種のカルボン酸
にＮ，Ｎ−ビス（２−チオキソ−３−チアゾリジ
ニル）フエニルホスホロジアミドを作用させて３
−アシル−１，３−チアゾリジン−２−チオンを
合成することが報告された。そこで、本発明者ら
は上記Ｎ，Ｎ−ビス（２−チオキソ−３−チアゾ
リジニル）フエニルホスホロジアミドに代わる新
規な燐誘導体についてさらに研究を行ない、本発
明を完成するに至つた。しかして、本発明によれば、一般式式中、 R¹はフエニル基、フエノキシ基又は低級アル
コキシ基を表わし； R²、R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、フエニル基又は低級アルコ
キシカルボニル基を表わし；Ｙ及びＺはそれぞれ独立に酸素又は硫黄原子を
表わし；ｍ及びｎはそれぞれ独立に１又は２であり且つ
ｍ＋ｎの和は３である；ただし、R¹がフエニル基を表わし、Ｙが酸素
原子を表わし、Ｚが硫黄原子を表わし且つｍが１
である場合、R²、R³、R⁴及びR⁵は同時に水素原
子を表わすことはないものとする、で示される化合物よりなるカルボン酸活性化剤が
提供される。本明細書において、「低級」なる語はこの語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。上記式（）において、「低級アルキル基」は
直鎖状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−
ヘキシル基等が挙げられ、「低級アルコキシ基」
は低級アルキル部分が前記の意味を有する低級ア
ルキル−オキシ基であり、例えば、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、tert−ブトキシ基等が挙げられ、ま
た、「低級アルコキシカルボニル基」における低級
アルキル部分は上記の意味を有し、しかして低級
アルコキシカルボニル基の具体例としては、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基
等が包含される。前記式（）の化合物の代表例を示せば以下の
とおりである。フエニルチオホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２
−チオキソ−１，３−チアゾリジド）、フエニルチオホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２
−チオキソ−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−４−エチル−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−５−メチル−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−４−イソプロピル−１，３−オキサゾリ
ジド）、フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−５−フエニル−１，３−オキサゾリジ
ド）、フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−１，３−チアゾリジド）、フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−４−メチル−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−４−メチル−５−フエニル−１，３−オ
キサゾリジド）、フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−５−メチル−１，３−オキサゾリジド）、フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−５−フエニル−１，３−オキサゾリジ
ド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−１，３−チアゾリジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−１，３−オキサゾリジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジ
ド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４−エトキシカルボニル−１，３−オキサゾリ
ジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４−メチル−１，３−オキサゾリジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４−エチル−１，３−オキサゾリジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４−メチル−５−フエニル−１，３−オキサゾ
リジド）、ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−５−フエニル−１，３−オキサゾリジド）、ジエチルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−
１，３−チアゾリジド）、ジエチルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−
１，３−オキサゾリジド）、ジエチルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−
４−エチル−１，３−オキサゾリジド）、ジエチルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−
４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾリジ
ド）など。前記式（）の化合物は一般式式中、Ｘはハロゲン原子を表わし； R¹、Ｙ、ｍ及びｎの前記の意味を有する、の化合物を一般式式中、R²、R³、R⁴、R⁵及びＺは前記の意味を
有する、の化合物と塩基の存在下に反応させることにより
製造することができる。式（）の化合物と式（）の化合物の反応は
一般に不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジグライム等のエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド等のアミド類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素
類；ジクロルメタン、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどの中で行
なわれる。反応温度は厳密に制約されるものでは
なく、出発原料の種類等により広範に変えること
ができるが、一般には約−20℃〜約40℃、好まし
くは約０℃乃至室温の範囲の温度を使用すること
ができる。式（）の化合物に対する式（）の化合物の
使用量は、式（）の化合物におけるｍ及びｎの
数によつて異なり、ｍ＝１，ｎ＝２の場合には、
式（）の化合物１モルに対して式（）の化合
物を２〜６モル、殊に２〜４モルの割合で使用す
ることが好ましく、またｍ＝２，ｎ＝１の場合に
は、式（）の化合物１モルに対して式（）の
化合物を0.8〜５モル、殊に0.8〜２モルの割合で
使用するのが好都合である。上記反応は塩基の存在下に行なうことができ、
用いうる塩基としては、水素化ナトリウム、水素
化カリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；
ｎ−ブチルリチウム等の有機金属化合物；カリウ
ム−ｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の
アミン類が挙げられ、これらは式（）の化合物
１モルに対して一般に１〜10モル、好ましくは１
〜６モルの割合で使用することができる。以上述べた条件下に反応は通常10分〜50時間、
より一般的には45分〜25時間程度で終らせること
ができる。得られる式（）の化合物はそれ自体公知の方
法、例えば、再結晶、クロマトグラフイー、抽
出、蒸留等の方法により反応混合物から分離し精
製することができる。上記方法において出発原料として使用される式
（）のリン化合物は公知のものであり、式（）
においてＸは好ましくは塩素原子である。また、式（）の化合物は少なくとも一部は既
知のものであり、新規なものであつても既知の化
合物と同様に、例えば下記の反応式式中、R²、R³、R⁴、R₅及びＺは前記の意味を
有する、に従い合成することができる〔詳細については例
えば、Y.Nagao，et al；Tetrahedron Letters，
23，201（1982）及びChemical Abstract，53，
2529ｇ（1959）参照〕。本発明の前記式（）の化合物よりなるカルボ
ン酸活性化剤は、カルボン酸が関与する各種の化
学反応において有利に使用することができる。以
下、本発明の式（）の化合物よりなるカルボン
酸活性化剤を利用した化学反応についてさらに詳
細に説明する。 (1) 各種のβ−アミノ酸の分子内アミド化（環
化）によるアゼチジノン誘導体の合成：式中、 R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴はそれぞれ独立
に水素原子又は反応に直接関与しない任意の置
換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、アルケニル、アルキニ
ル、複素環、アシルアミノ又は保護されたアミ
ノ、保護されたカルボキシル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、場合により保護されていてもよい
水酸基、保護されたメルカプト基、カルバモイ
ル、カルバモイルオキシ等の基を表わす。上記式(A)のβ−アミノ酸の分子内にアミド化
は、通常適当な不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロ
ホルム、塩化メチル、１，２−ジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、酢酸エチル
等又はこれらの少なくとも１種と水との混合溶
媒中、好ましくは塩基の存在下に、式(A)のβ−
アミノ酸を式（）の化合物と接触させること
により行なうことができる。本分子内アミド化
反応の温度は式(A)のβ−アミノ酸及び式（）
の化合物の種類等に応じて広範に変えることが
できるが、一般にはほぼ室温乃至反応混合物の
還流温度間の温度を使用することができる。式（）の化合物は式(A)のβ−アミノ酸１モ
ルに対して一般に１〜10モル、好ましくは１〜
５モルの割合で使用するのが好都合である。ま
た、塩基は式(A)のβ−アミノ酸１モルに対して
一般に１〜10モル、好ましくは１〜５モルの割
合で使用することができる。ここで好適に使用
できる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、キノリン、２，６−ルチジン等
が挙げられる。上記分子内アミド化は上記条件下に通常10分
〜50時間、より一般的には0.5〜30時間程度で
終了させることができる。 (2) カルボン酸から活性アミドの合成及び該活性
アミドを経由する各種カルボン酸誘導体の合
成：式中、 R¹⁵はカルボン酸残基、例えば直鎖状、分岐
鎖状もしくは環状のアルキル、アルケニルもし
くはアルキニル基、アリール基、アラルキル
基、又は複素環式基等を表わし、これらの基は
さらに反応に関与しない原子又は原子団、例え
ば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護
された水酸基、保護されたメルカプト基、アル
コキシカルボニル基等で置換されていてもよ
く； R²、R³、R⁴、R⁵及びＺは前記の意味を有す
る。上記式(C)のカルボン酸と式（）の化合物との
反応は、式(A)のβ−アミノ酸の式（）の化合物
による処理について前(1)項に述べたとほぼ同様の
条件下に実施することができ、これにより式(D)の
活性アミドが得られる。この活性アミドは下記反
応式に示すように、還元、或いはグリニヤール試
薬、アミン、アルコール、チオール等の反応に付
すことにより各種のカルボン酸誘導体に導くこと
ができる。上記反応式に示される各反応はそれ自体公知の
方法により実施することができ、例えば、Y.
Nagao，et al，J.Chem.Soc.Chem.Com.，330
（1978）及びY.Nagao，et al，Tetrahedron
Letters，21，841（1981）に記載の方法により行
なうことができる。また、式（）の化合物よりなるカルボン酸活
性化剤はβ−アミノ酸の分子内アミド化のみなら
ず、他のアミノ酸の分子内アミド化による環状モ
ノアミドの合成（下記反応式参照）、或いはジ
カルボン酸とジアミンとのアミド化による環状ジ
アミドの合成における該ジカルボン酸の活性化
（下記反応式参照）に際しても有利に用いるこ
とができる。これらの環状モノアミド及び環状ジアミドの合
成反応はそれ自体公知の方法により行なうことが
でき、例えばY.Nagao，et al；Chemistory
Letters，159（1980）に記載の方法により行なう
ことができる。さらに本発明の式（）の化合物よりなるカル
ボン酸活性化剤はペプチド合成におけるアミノ酸
のカルボキシル基の活性化試薬として使用するこ
とができる。さらに、R²、R³、R⁴及びR⁵のうちのいずれか
１つが水素原子以外の前記定義の基を表わす場合
の式（）の化合物は不斉炭素を１個又は２個有
しており、光学活性体として存在することができ
る。そのような光学活性の式（）の化合物より
なるカルボン酸活性化剤は、該光学活性化合物を
キラルテンプレートとする不斉アルドール縮合や
不斉デイールスアルダー反応等によりプロスタグ
ランジン、インドールアルカロイド、カルコマイ
シン等の有用な天然物の合成に利用することが考
えられる。そのような不斉合成の１例を後記実施
例２に示す。以下製造例及び実施例により本発明をさらに詳
細に説明する。製造例１フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−１，３−オキサゾリジド）水素化ナトリウム（0.72ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）懸濁液に、氷冷撹拌下に２−チオキ
ソ−１，３−オキサゾリジン（２ｇ，0.019モル）
のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。
室温で１時間撹拌後、氷冷下にフエニルホスホン
酸ジクロリド（2.1ｇ，0.011モル）のテトラヒド
ロフラン（20ml）溶液を滴下し、室温で２時間撹
拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶を
別、乾燥し、無色結晶（2.62ｇ）を得た：収率
84％融点：188℃（分解）（クロロホルムから再結晶） NMR（CDCl₃，ppm）：4.20（ｍ，4H）、4.68（ｔ，
4H）、7.65（ｍ，3H）、8.26（ｍ，2H）元素分析値：C₁₂H₁₃N₂O₃PS₂としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 43.89 3.99 8.53 19.53 実測値 43.47 3.96 8.64 19.40 フエニルチオホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２
−チオキソ−１，３−チアゾリジド）上記と同様にして、フエニルチオホスホン酸ジ
クロリドと２−チオキソ−１，３−チアゾリジン
とから合成した：収率80％融点：134−137゜（クロロホルム−酢酸エチルから
再結晶） NMR（CDCl₃，ppm）：3.42（ｔ，4H）、4.50（ｍ，
4H）、7.53（ｍ，3H）、8.60（ｍ，2H）元素分析値：C₁₂H₁₃N₂PS₅としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 38.28 3.48 7.44 42.57 実測値 38.01 3.41 7.32 42.50 （＋）フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス
（２−チオキソ−４−エチル−１，３−オキサ
ゾリジド）上記と同様にして、フエニルホスホン酸ジクロ
リドと（−）２−チオキソ−４−エチル−１，３
−オキサゾリジンとから合成した：収率70％黄色
油状物（カラムクロマトグラフイーで精製）〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝1.0，CHCl₃）：＋255.1゜ NMR（CDCl₃，ppm）：0.76（ｍ，6H）、1.55（ｍ，
4H）、4.33（ｍ，3H）、4.76（ｍ，3H）、7.60（ｍ，
3H）、8.55（ｍ，2H）元素分析値：C₁₆H₂₁N₂O₃PS₂としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 49.99 5.51 7.29 16.68 実測値 50.05 5.46 7.15 16.59 製造例２（−）フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス
（２−チオキソ−４−エチル−１，３−オキサ
ゾリジド）（−）２−チオキソ−４−エチル−１，３−オ
キサゾリジン（1.1ｇ，8.4ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（30ml）溶液に、氷冷撹拌下に水素化
ナトリウム（0.222ｇ）を少量ずつ加えた。更に
15分間氷冷撹拌後、フエニルリン酸ジクロリド
（0.886ｇ、4.2ミリモル）を加え、氷冷下に30分、
続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物を水
（50ml）に注ぎ、析出した結晶を別、乾燥し、
無色結晶を得た：収率73％融点：165〜172℃ 〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝0.6，CHCl₃）：−170.7゜ NMR（CDCl₃，ppm）：0.56（ｔ，3H）、1.00（ｔ，
3H）、1.30（ｍ，2H）、2.00（ｍ，2H）、4.20〜
5.10（ｍ，6H）、7.43（ｍ，5H）元素分析値：C₁₆H₂₁H₂O₄PS₂として、Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 47.99 5.29 7.00 16.01 実測値 48.03 5.20 6.88 15.88 フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−１，３−チアゾリジド）フエニルリン酸ジクロリドと２−チオキソ−
１，３−チアゾリジンとから上記と同様にして合
成した。融点：175−178℃ NMR（CDCl₃，ppm）：3.45（dt，4H）、5.65（dt，
4H）、7.36（ｍ，5H）元素分析値：C₁₂H₁₃N₂O₃PS₄として、Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 38.29 3.48 7.44 34.06 実測値 38.09 3.42 7.38 34.12 フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−４−１，３−オキサゾリジド）フエニルリン酸ジクロリドと２−チオキソ−１
−３−オキサゾリジンとから上記と同様にして合
成した。融点：195〜197℃ NMR（CDCl₃，ppm）：4.20〜4.80（ｍ，8H）、
7.33（ｍ，5H）元素分析値：C₁₂H₁₃N₂O₄PS₂として、Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 41.86 3.81 8.14 18.62 実測値 41.92 3.85 8.20 18.54 （−）フエニルホスホリツク−Ｎ，Ｎ−ビス
（２−チオキソ−４−メチル−５−フエニル−
１，３−オキサゾリジド）フエニルリン酸ジクロリドと（＋）２−チオキ
ソ−４−メチル−５−フエニル−１，３−オキサ
ゾリジンとから上記と同様にして合成した。融点：203〜208℃ 〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝1.01，CHCl₃）：−134.1゜ NMR（CDCl₃，ppm）：0.50（ｄ，3H）、1.20（ｄ，
3H）、5.10（dq，2H）、6.13（dd，2H）、7.45
（ｍ，15H）元素分析値：C₂₆H₂₅N₂O₄PS₂として、Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 59.53 4.80 5.34 12.22 実測値 59.46 4.63 5.28 12.17 製造例３（−）ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チ
オキソ−４−メトキシカルボニルー１，３−チ
アゾリジド）（−）２−チオキソ−４−メトキシカルボニル
−１，３−チアゾリジン（1.97ｇ、001モル）及
びジフエニルリン酸クロリド（2.97ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（35ml）溶液に、氷冷撹拌下に水素
化ナトリウム（0.24ｇ）を少量ずつ添加した。０
〜５℃で10分間続いて、室温で30分間撹拌後、反
応液を水（150ml）に注ぎクロロホルムで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー（溶出液：クロロホルム）で精製することに
より黄色油状物（3.6ｇ）を得た：収率88％〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝1.0，CHCl₃）：−113.2゜ NMR（CDCl₃，ppm）：3.45（ｓ，3H）、3.52（ｍ，
2H）、5.36（ｍ，1H）、7.33（ｍ，10H）元素分析値：C₁₇H₁₆NO₅PS₂としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 49.87 3.94 3.42 15.66 実測値 49.56 3.96 3.22 15.70 ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−１，３−チアゾリジド）２−チオキソ−１，３−チアゾリジンとジフエ
ニルリン酸クロリドとから上記と同様にして合成
した。融点：107−109℃ NMR（CDCl₃，ppm）：3.30（ｔ，2H）、4.40（ｔ，
2H）、7.36（ｓ，10H）元素分析値：C₁₅H₁₄NO₃PS₂として、Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 51.28 4.02 3.99 18.25 実測値 51.09 4.08 4.05 18.20 ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−１，３−オキサゾリジド）２−チオキソ−１，３−オキサゾリジンとジフ
エニルリン酸クロリドから上記と同様にして合成
した：収率72％融点：112〜114℃ NMR（CDCl₃，ppm）：4.03（ｔ，2H）、4.47（ｔ，
2H）、7.33（ｍ，10H）元素分析値：C₁₅H₁₄NO₄PSとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 53.73 4.21 4.18 9.56 実測値 53.60 4.15 4.16 9.55 （＋）ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チ
オキソ−４−エチル−１，３−オキサゾリジ
ド）（−）２−チオキソ−４−エチル−１，３−オ
キサゾリジンとジフエニルリン酸クロリドとから
上記と同様にして合成した：収率80％融点：135−137℃ 〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝1.0，CHCl₃）：＋71.2゜ NMR（CDCl₃，ppm）：0.73（ｔ，3H）、1.56（ｍ，
2H）、4.28（ｍ，3H）、7.35（ｍ，10H）元素分析値：C₁₇H₁₈NO₄PSとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 56.19 4.89 3.85 8.82 実測値 56.25 5.03 4.01 8.75 ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ
−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジ
ド）２−チオキソ−４，４−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジンとジフエニルリン酸クロリドとから
上記と同様にして合成した：収率70％融点：98〜100℃ NMR（CDCl₃，ppm）：1.32（ｓ，6H）、4.13（ｓ，
2H）、7.36（ｍ，10H）元素分析値：C₁₇H₁₈NO₄PSとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 56.19 4.99 3.85 8.82 実測値 56.09 5.12 3.90 8.88 （＋）ジフエニルホスホリツク−Ｎ−（２−チ
オキソ−４−メチル−５−フエニル−１，３−
オキサゾリジド（＋）２−オキソ−４−メチル−５−フエニル
−１，３−オキサゾリジンとジフエニルリン酸ク
ロリドとから上記と同様にして合成した：収率76
％黄色油状物〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝1.0，CHCl₃）：＋9.9゜ NMR（CDCl₃，ppm）：0.65（ｄ，3H）、4.56（ｍ，
1H）、6.30（ｄ，1H）、7.30（ｍ，15H）元素分析値：C₂₂H₂₀NO₄PSとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 62.11 4.74 3.29 7.54 実測値 62.03 4.68 3.39 7.60 製造例４ジエチルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−
１，３−オキサゾリジド）２−オキソ−１，３−オキサゾリジン（1.0ｇ，
9.7ミリモル）のテトラヒドロフラン（30ml）溶
液に、氷冷撹拌下に水素化ナトリウム（0.43ｇ）
を少量ずつ添加し続いて15分間氷冷撹拌した。ジ
エチルリン酸クロリド（1.68ｇ，9.7ミリモル）
を加え、氷冷30分間さらに室温で３時間撹拌し
た。反応液を水（80ml）中に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し無色油状物（2.1ｇ）を得
た：収率91％ NMR（CDCl₃，ppm）：1.40（ｔ，6H）、4.15（dt，
2H）、4.27（ｑ，4H）、4.66（dt，2H）元素分析値：C₇H₁₄NO₄PSとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 35.14 5.90 5.85 13.40 実測値 35.02 5.79 5.62 13.18 ジエチルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−
１，３−チアゾリジド）２−チオキソ−１，３−チアゾリジンとジエチ
ルリン酸クロリドから上記と同様の方法で合成し
た。黄色油状物 NMR（CDCl₃，ppm）：1.39（ｔ，6H）、3.45（ｔ，
2H）、4.23（ｑ，4H）、4.40（ｔ，2H）元素分析値：C₇H₁₄NO₃PS₂としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 計算値 32.93 5.53 5.49 25.12 実測値 32.85 5.48 5.36 25.08 実施例１ β−ラクタムの合成１−１Ｎ−ベンジル−２−アゼチジノン３−ベンジルアミノプロピオン酸（18mg，
0.1ミリモル）及びフエニルホスホニツク−Ｎ，
Ｎ−ビス（２−チオキソ−１，３−オキサゾリ
ジド）（66mg，0.2ミリモル）のアセトニトリル
（20ml）溶液にジイソプロピルエチルアミン
（0.09ml）を加え、１時間還流した。溶媒を減
圧留去し、残渣を３％硝酸銀含有シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチ
ル）により精製し無色油状物（12.6mg）を得
た：収率78％ NMR（CDCl₃，ppm）：2.95（2H，ｔ，Ｊ＝
４）、3.15（2H，ｔ，Ｊ＝４）、4.38（2H，
ｓ）、7.31（5H，ｍ） Mass ｍ／e161（M⁺） IRcm^-1 film1730 元素分析：C₁₀H₁₁NOとしてＣＨＮ計算値(%) 74.51 6.88 8.69 実測値(%) 74.20 7.09 8.43 １−２Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジル−
２−アゼチジノンＮ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ
プロピオン酸（239mg，１ミリモル）及びジフ
エニルホスホリツク−Ｎ−（２−チオキソ−４
−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジド
（407mg，２ミリモル）のアセトニトリル（200
ml）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.9
ml）を加れ、１時間還流した。溶媒を減圧留去
し、残渣を３％硝酸銀含有シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチル）によ
り精製し、無色油状物（200mg）を得た：収率
91％ NMR（CDCl₃，ppm）：2.93（2H，ｍ）、3.20
（2H，ｍ）、3.82（6H，ｓ）、4.35（2H，ｓ）、
6.50（2H，ｍ）、7.20（1H，ｄ，Ｊ＝９）元素分析値：C₁₂H₁₅NO₃としてＨＮ計算値(%) 65.14 6.83 6.33 実測値(%) 64.96 6.58 6.30 １−３３−〔(Z)−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド〕−Ｎ−ベンジル−２−アゼチジノン２〔(Z)−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕
−３−ベンジルアミノプロピオン酸（62mg，
0.1ミリモル）及びフエニルホスホニツク−Ｎ，
Ｎ−ビス（２−チオキソ−１，３−オキサゾリ
ジド）（65.7mg，0.2ミリモル）のアセトニトリ
ル（20ml）溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.09ml）を加え、４時間還流した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液：塩化メチレン／酢酸エチ
ル／ベンゼン＝10／１／１）で精製し標題化合
物（38.7mg）を得た：収率65％ NMR（CDCl₃，ppm）：3.82（5H，ｍ）、4.40
（3H，ｍ）、6.80（1H，ｓ）、7.35（20H，ｍ）元素分析値：C₃₅H₃₁N₅O₃SとしてＣＨＮＳ計算値(%) 69.86 5.19 11.64 5.33 実測値(%) 69.93 5.11 11.49 5.40 実施例２不斉アルドール縮合２−１（＋）３−プロピオニル−４−エチル−
１，３−オキサゾリジン−２−チオンプロピオン酸（7.4ｇ，0.1モル）及び（＋）
フエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チ
オキソ−４−エチル−１，３−オキサゾリジ
ド）（28.5ｇ，0.07モル）のジメチルホルムア
ミド（150ml）溶液にトリエチルアミン（15ｇ）
を加え、室温で24時間撹拌後、減圧下に溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液；ベンゼン）により精製し、
微黄色油状物（13.2ｇ）を得た：収率70％〔α〕²⁰ _D（Ｃ＝1.0，CHCl₃）：＋108.1゜ NMR（CDCl₃，ppm）：1.06（ｍ，6H）、1.83
（ｍ，2H）、3.23（ｍ，2H）、4.30（ｍ，3H）２−２（−）３−ヒドロキシ−３−フエニル−
２−メチルプロピオン酸メチル（＋）３−プロピオニル−４−エチル−１，
３−オキサゾリジン−２−チオン（0.384ｇ，
2.05ミリモル）のジクロルメタン（４ml）溶液
に、０℃に冷却及び撹拌下、トリフルオルメタ
ンスルホン酸９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナ
ン（0.6ｇ）、続いて、ジイソプロピルエチルア
ミン（0.315ｇ，2.44ミリモル）を加え、０℃
で30分撹拌した。次に、反応液を−78℃に冷却
し、ベンズアルデヒド（0.24ｇ，2.26ミリモ
ル）を加え、同温度で、30分更に室温で1.5時
間撹拌した。反応液をPH7.0のリン酸緩衝液
（4.8ml）、メタノール（11.1ml）及び30％過酸
化水素水（4.8ml）の混液に０℃で加え、１時
間撹拌した。メタノールを減圧留去後、エーテ
ルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、エーテルを留去した。残渣をメタノール
（９ml）に溶解し、０℃で、ナトリウムメトキ
シドの28％メタノール溶液（0.3ml）を加え５
分間撹拌した。反応液を飽和食塩水中に注ぎ、
ジクロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：ｎ−
ヘキサン／エーテル＝７／３）で精製し、無色
油状物（329mg）を得た：収率83％〔α〕²⁵ _D（C0.12，CHCl₃）：−20.5゜ NMR（CDCl₃，ppm）：1.12（ｄ，3H，Ｊ＝
７）、2.77（ｍ，1H）、3.70（ｓ，3H）、5.13
（ｄ，1H，Ｊ＝４）、7.41（ｓ，5H）元素分析値：C₁₁H₁₄O₃としてＣＨ計算値(%) 68.02 7.26 実測値(%) 67.93 7.35 実施例３Ｎ−ブチルベンズアミドの合成３−１３−ベンゾイル−１，３−オキサゾリジ
ン−２−チオンフエニルホスホニツク−Ｎ，Ｎ−ビス（２−
チオキソ−１，３−オキサゾリジド）（1.64ｇ，
５ミリモル）のアセトニトリル（50ml）溶液に
安息香酸（6.1ｇ，５ミリモル）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（2.7ml）を加え、１時間
還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（溶出液：クロロホル
ム）により精製し、無色結晶（0.88ｇ）を得
た。融点：140〜141℃ NMR（CDCl₃，ppm）：4.33（ｔ，2H）、4.67
（ｔ，2H）、7.25〜7.73（ｍ，5H） MS：ｍ／e207（M⁺）元素分析値：C₁₀H₉NO₂Sとして、Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 57.95 4.38 6.76 実測値 57.79 4.57 6.65 ３−２Ｎ−ブチルベンズアミド３−ベンゾイル−１，３−オキサゾリジン−
２−チオン（2.07ｇ，0.01モル）のジクロルメ
タン（15ml）溶液中に、撹拌下室温でｎ−ブチ
ルアミン（0.8ｇ，0.011モル）のジクロルメタ
ン（５ml）溶液を加え、最初の黄色が、消える
まで撹拌を続けた（約５分間）。溶媒を減圧留
去し、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、10
％硝酸銀含有シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、Ｎ−ブチルベンズアミド
（1.76ｇ）を無色油状物として得た：収率99％ NMR（CDCl₃，ppm）：0.91（3H，ｔ，Ｊ＝６
Hz，−ＣＨ ₃）、1.1〜1.8（4H，ｍ，−ＣＨ ₂−×
２）、3.37（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz，−CONHCH
₂CH₂−）、7.0〜7.9（6H，ｍ，C₆ Ｈ ₅，ＮＨ）実施例４ベンズアルデヒドの合成３−ベンゾイル−１，３−オキサゾリジン−２
−チオン（207mg，１ミリモル）をｎ−ヘキサン
（25ml）／ジクロルメタン（25ml）の無水混合溶
媒に溶解し、窒素気流下で−50℃に保ち、撹拌
下、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの20％ｎ
−ヘキサン溶液（1.5ml）を滴下し、最初の黄色
が消えるまで撹拌した（約５分間）。反応混合物
に少量のメタノールを添加し、混合物を炭酸ナト
リウム溶液及び水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、無色油状のベンズアルデヒ
ド（95mg）を得た：収率90％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、 R¹はフエニル基、フエノキシ基又は低級アル
コキシ基を表わし； R²、R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、フエニル基又は低級アルコ
キシカルボニル基を表わし；Ｙ及びＺはそれぞれ独立に酸素又は硫黄原子を
表わし；ｍ及びｎはそれぞれ独立に１又は２であり且つ
ｍ＋ｎの和は３である；ただし、R¹がフエニル基を表わし、Ｙが酸素
原子を表わし、Ｚが硫黄原子を表わし且つｍが１
である場合、R²、R³、R⁴及びR⁵は同時に水素原
子を表わすことはないものとする、で示される化合物よりなるカルボン酸活性化剤。