PT91217B

PT91217B - Processo para a preparacao de guaniltioureias substituidas

Info

Publication number: PT91217B
Application number: PT91217A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Alan Reiter
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1995-03-01
Also published as: NO892973L; DK170470B1; ES2030974T3; NZ230004A; FI893505A0; EP0357192A1; GR3004520T3; IE892355L; IL90953A0; NO892973D0; PT91217A; DK359589D0; CA1316940C; DE68901431D1; DK359589A; EP0357192B1; NO169649C; IE60446B1; ZA895526B; KR900001650A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 217

REQUERENTE: PFIZER INC.,norte americana,industrial,com sede em 235 East 42nd Street,New York,Esta dos Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GUANILTIOU

REIAS SUBSTITUÍDAS

INVENTORES: Lawrence Alan Reiter.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte, em 21 de Julho de 1988 sob o n⁹. 223-132.

INPl. MOD. 113 B F 18732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

Este invento relaciona-se com um processo para a preparação de guaniltioureias N-substituidas de fórmula

II c

R-N W Ή ₃

B B *CB₃CO₂H

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE GUANITIOUREIAS SUBSTITUÍDAS

em que R é alquilo com um a seis átomos de carbono ou benzilo, que compreende a reacção de um acetato de S-alqui 1-ditio biurético de fórmula

’ch₃co₂h em que R^ é alquilo com um a três átomos de carbono, com pelo menos um equivalente molar de' uma amina de fórmula r-nh₂ com aquecimento, num solvente inerte à reacção.

Estes compostos, são intermediários para a síntese do 2-(1-a 1qui1-3-guanidino)-4-(2-meti1 -4-imidazol i 1 )tiazole, que são agentes anti-ulcerosos importantes.

-3Antecedentes do invento

presente invento está dirigido a um processo vantajoso para a preparação de guani1-tioureias substituídas, que são intermediárias na síntese de agentes anti-u1cêricos, o 2-(1-alqui1-3-guanidino)-4-(2-meti1 -4-imidazoli1)tiazole.

A patente dos E.U. 4.560.690 descreve a síntese do 2-(1-ri-penti 1-3-guanidino)-4-(2-meti 1-4-imidazoli1)tiazole e análogos variados, que têm actividade anti-ulcérica valiosa. Esta patente, que inclui composições farmacêuticas e um método de inibição de úlceras com estes compostos, descreve a preparação destes agentes através do esquema seguinte;

Na

CN

RNH

CN

R-N

H

NH conc. HC1

N-CN

H

Dietilamino

-4NH S

em que R é benzilo ou alquilo (C^-Cg) e R¹ é alquilo ((/-Cg).

A síntese dos intermediários nesta reacção nomeadamente o composto (II), emprega reagentes que são muito tóxicos, especialmente o sulfureto de hidrogénio; Em particular, a utilização de grandes excessos do sulforeto de hidrogénio (ou em alternativa sulforeto de hidrogénio sob pressão) apresenta problemas particulares, que limitam as dimensões dos lotes.

Um método alternativo para a preparação dos compostos de fórmula (II) está descrito na Aplicação Internacional No. PCT/US86/02308, que compreende uma substituição de uma amina por uma aminoditioureia através do esquema seguinte

II + nh₃

Esta via evita a utilização do sulfureto de hidrogénio tóxico.

Súmario do Invento

Descobriu-se agora que uma outra via para a síntese do composto (II) existe, que não só evita a utilização do sulfureto de hidrogénio, mas também fornece o composto (II) em que rendimentos isolados consideravelmente superiores àqueles descritos na Aplicação Internacional aqui citada por nós. Este processo consiste em aquecer um composto de fórmula

s

II c·

NH₂ *CH₃CO₂H

-6em que R^ é alquilo de um a três ãtomos de carbono, com pelo menos um equivalente molar de uma amina de fórmula r-nh₂ em que R é um alquilo de um a seis átomos de carbono ou benzilo, num solvente inerte à reacção.

Um modo de realização preferido deste processo ê a reacção daqueles compostos, em que R é n-pentilo e R₁ é metilo. Um outro modo de realização é a utilização de um alcanol, como o solvente inerte à reacção. Especialmente preferido é o j_-propanol como o referido solvente .

A expressão “solvente inerte à reacção refere-se a um solvente que não interactua com o material de partida, com os intermediários ou com os produtos de algum modo adversamente afectem o rendimento ou a pureza do produto desejado.

Descrição Detalhada do Invento processo do presente invento ê rapidamente realizado através do tratamento de um acetato de S-alqui1-ditiobiureto, formado a partir da reacção de um sal por adição ácida, como o iodeto de hidrogénio, com pelo menos uma quantidade equimolar de acetato de sódio, com pelo menos uma quantidade equimolar de uma amina, RNH₂. Um excesso de uns 20 por cento de acetato de sódio e um excesso de 10-20 por cento da amina podem ser empregues sem afectar o curso da reacção ou a pureza do produto.

solvente para esta reacção deve ser um solvente inerte à reacção, como previamente foi definido, assim como um que permita que a reacção seja aquecida numa gama de 65-100°C, e um que pelo menos parcialmente solubilize os reagentes. Estes solventes incluem os alcanóis com um a três ãtomos de carbono.

Os tempos de reacção variarão com a reactividade inerente dos reagentes de partida, mas à temperatura de refluxo dos solventes preferidos, a reacção deve estar completa, durante cerca de 24 horas.

produto, como a base livre, é isolado através da remoção do solvente da reacção, seguida por divisão do material residual, entre bicarbonato de sódio aquoso e um solvente imisável em água, como o clorofórmio.

A fase orgânica ê seca e o solvente removido para dar o produto final.

Se necessário, o produto pode ser purificado por cromatografia em flash.

Os exemplos seguintes são dados por via de ilustração e não foram construídos como limitação deste invento, sendo possível muitas variações deles, dentro do âmbito e do espírito deste invento.

Exemplo 1

Iodeto de S-meti1-ditiobiuretio

Preparado por modificação do procedimento de K. Jensen e P. H. Nielsen (Acta Chem. Scand. 1966, 20, 597): o ditio-biureto (10,14 g; 75,00 mmole) foi dissolvido em THF (150 ml) e tratado com iodeto de metilo em excesso (26,54 g; 187,5 mmole) numa só porção. Depois de agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com tolueno (300 ml) para precipitar o produto. A lama resultante foi arrefecida durante umas poucas horas, depois o sólido foi recolhido e bem lavado com tolueno: THF frio (2:1). A secagem originou 18,33 g (88%) de um sólido amarelado claro: p.f. 135°C amolecimento, 142-144°C, funde (lit. 132-134°C) ; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 149 ( 1 3,4), 1 34 ( 100).

Exemplo 2 (N-n-Pentilguanil)tioureia (R = n-CgH₁₁ ) iodeto de S-meti1-ditiobiurétio (5,54 g; 20,0 mmole), o acetato de sódio (1,80 g; 22,0 mmole) gapenti1amina (1,83 g; 21,0 mmole) foram refluxados, em conjunto, em 2-propanol (100 ml). Depois de 22 horas, a mistura quente foi filtrada para remoção de algum material suspenso e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi basificado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e extractado com clorofórmio (3x50 ml). Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para originar 3,36 g (89%) de um sólido amarelado claro. Este produto foi cromatografado em flash (metanol; clorofórmio em 5:95) para dar 2,55 g (68%)

-9de um sólido incolor. Uma porção de 200 mg foi decristalizada a partir do ciclo-hexano (10 ml)/acetato de etilo para dar 136 mg de agulhas incolores finas: p.f. 102-104°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 188(100),

155 (47,2); 1RMN-¹H (CDC1₃) 0,82 (3H, t); 1,3-1,6 (6H, m);

3,15 (2H, t). Análise calculada para CyH^N^S: C, 44,65;

H, 8,57; N, 29,76. Encontrada C, 44,72; H, 8,21; N, 29,62.

Exemplo 3 (N -n-hexilguan i l)tioureia (R = h^- 0θ H_{1 3}) iodeto de S-meti1-ditiobiuretio (5,54 g; 20,0 mmole), o acetato de sódio (1,80 g; 22,0 mmole e a £-hexilamina (2,12 g; 21,0 mmole) foram refluxados, em conjunto, em 2-propanol (100 ml). Depois de 23 horas, a mistura quente foi filtrada para remoção de algum material suspenso e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi basificado com uma solução de bicarbonato de sódio sturado (100 ml) e extractado com clorofórmio (3x50 ml). Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para originar 4,10 g (100%) de um sólido amarelado claro. Este produto foi cromatografado em flash (metanol: clorofórmio em 5:95) para dar 3,03 g (75%) de um sólido incolor. Uma porção de 200 mg foi recristalizada a partir de ciclo-hexano (10 ml)/acetato de etilo para dar 150 mg de um sólido branco fofo: p.f. 75-76°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 202 (100), 169 (43,5); 1RMN-¹H (CDC1₃) 0,85 (3H, largo t); 1,26 (6H, largo s); 1,43 (2H, largo, s); 3,09 (2H, q). Analise calculada para ΟθΗ₁qN^S: C, 47,49; H, 8,97; N , 27,69. Encontrada C, 47,81 ; H, 9,12; N, 27,46.

Exemplo 4 (N-Benzilguanil)tioureia (R=CgH₅CH₂) iodeto de S-meti 1-ditiobiurêtio (5,54 g; 20,0 mmole), o acetato de sódio (1,80 g; 22,0 mmole) e a benzilamina (2,25 g; 21,0 mmole) foram refluxados, em conjunto, em 2 propanol (100 ml). Depois de 23 horas, a mistura quente foi filtrada para remoção de algum material suspenso e a mistura foi arrefecida até os 5°C, durante a noite 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com 2-propanol frio e seco, originando 3,19 g (59%) do sal de acetato do produto na forma de um pó incolor. 0 filtrado a partir do sal de acetato foi concentrado i n vacuo. 0 resíduo foi basificado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e extractado com clorofórmio (3x50 ml). Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para originar 1,62 g (39%) de um óleo laranja claro. Este óleo foi cromatografado em flash (metanol: clorofórmio em 5:95) para dar 679 mg (16%) de um sólido amarelo pálido. Rendimento total: 75%. Uma porção de 200 mg do sal de acetato foi recrista1izado a partir de 2-propanol (5 ml) para dar 110 mg de um sólido branco fofo: p.f. 157-159°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 208 (73,1), 175 (85,4), 91 (100); 1RMN-¹H (d₆-Me₂S0)£ 1,87 (3H, s); 4,38 (2H, s); 7,27 (5H, largo, s). Analise calculada para C g Η ₂ N 4 S . C 2 H 4 0: C, 49,23; H, 6,01; N, 20,88. Encontrada C, 49,09; H, 6,15; N, 20,64.

-1 1 -

Exemplo 5 (N-Fenilguani1)tioureia (R=CgH^) iodeto de S-meti1-ditiobiurético (1,11 g; 4,0 mmole), o acetato de sódio (361 mg; 4,4 mmole) e a anilina (391 mg; 4,2 mmole) foram refluxados, em conjunto, em 2-propanol (40 ml). Depois de 23 horas, uma segunda porção de anilina (75 mg; 0,2 equivalentes) foi adicionada e o refluxo foi continuado. Depois de outras 24 horas, o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi basificado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) e extractada com clorofórmio (4x25 ml). Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para originar 780 mg (100%) de um óleoanarelo pálido. Este óleo foi cromatografado em flash (metanol: clorofórmio em 5:95) para dar 221 mg (28%) do produto puro, que foi depois recrista1izado a partir de acetato de etilo (10 ml) para dar 122 mg de cristais grandes incolores: p.f. 153-155°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa)

M⁺, 194 (100), 161 (38,8); 1RMN-¹H (CD₃0D)S 7,13 (1H, largo, t); 7,24 (2H, m); 7,34 (2H, t). Análise calculada para ΟθΗ^θΝ^δ: C, 49,46; H, 5,19; N, 28,84. Encontrada C, 49,16; H, 5,21 ; N, 28,81 .

Claims

REIVINDICAÇÕES

1-.— Processo para a preparação de um composto de fórmula

1|^H ?l

R-N N

Η H

NH.

*ch₃co₂h em que R é alquilo tendo um a seis átomos de carbono ou benzilo, caracterizado por compreender o aquecimento de um acetato de S-alqui1-ditiobiurétio de fórmula

N

H s

c

NH₂ *ch₃co₂h em que R₁ é alquilo que tem um a três átomos de carbono, com pelo menos um equivalente molar de uma amina de fórmula r-nh₂ num solvente inerte à reacção.
2-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser n-pentilo e R^ ser meti lo.
3^ã.- Processo de acordo com o composto 2, caracterizado por o solvente inerte à reacção ser um alcanol tendo um a três átomos de carbono.

-144^?.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente inerte à reacção ser i-propanol.