DE69833951T2 - Verfahren zur herstellung von substituierten alkylaminen oder salzen davon - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins mit einem kondensierten heterocyclischen Ring oder eines Salzes davon, das zur Verwendung als Zwischenprodukt für Arzneimittel und Agrochemikalien geeignet ist.
- Stand der Technik
- Als substituiertes Alkylamin mit einem kondensierten heterocyclischen Ring, das für die obige Verwendung geeignet ist, sind 1-(2-Benzothiazolyl)alkylamine der folgenden Formel:bekannt. Für deren Synthese ist ein Verfahren mit einer Kondensationsreaktion zwischen einem 2-Aminothiophenolderivat und einem Aminosäure-N-carboxyanhydrid bekannt (siehe JP-A-8-325235).
- Allerdings fällt beispielsweise nach dem obigen herkömmlichen Verfahren hergestelltes (RS)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamine nur in geringer Ausbeute (34%) an; außerdem ist das als Ausgangsstoff verwendete 2-Aminothiophenolderivat an der Luft instabil und sendet einen Geruch aus und war daher technisch schwierig zu handhaben.
- Somit ist kein technisches Verfahren vorgeschlagen worden, nach dem ein 1-(2-Benzothiazolyl)alkylamin aus einem 2-Aminothiophenolderivat bei einfacher Handhabung des Derivats in hoher Ausbeute synthetisiert werden kann.
- Angesichts dieser Lage des Standes der Technik wurde die vorliegende Erfindung mit dem Ziel abgeschlossen, ein technisches Verfahren bereitzustellen, nach dem man ein 1-(2-Benzothiazolyl)alkylamin oder ein Salz davon aus einem 2-Aminothiophenolderivat bei einfacher Handhabung des Derivats in hoher Ausbeute synthetisieren kann.
- Offenbarung der Erfindung
- Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch Verwendung eines 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes, das an der Luft stabil und geruchsfrei ist und demgemäß technisch einfach gehandhabt werden kann, und durch Umsetzung davon mit einem Aminosäure-N-carboxyanhydrid und nachfolgende Cyclisierung des Reaktionsprodukts unter sauren Bedingungen ein 1-(2-Benzothiazolyl)alkylamin oder ein Salz davon in hoher Ausbeute erhalten werden kann. Weitere eigene Untersuchungen haben zum Abschluß der vorliegenden Erfindung geführt.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde das obige Ziel durch Bereitstellen der folgenden Erfindungen [1] bis [7] erreicht.
- [1]
Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins der folgenden
allgemeinen Formel (3): (worin X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe steht; n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe stehen und gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können) oder eines Salzes davon, bei dem man ein 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der folgenden allgemeinen Formel (1):
(worin M für ein zweiwertiges Metallatom steht; X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und n die gleiche Bedeutung wie oben besitzt) mit einem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der folgenden allgemeinen Formel (2):
(worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen) umsetzt und dann das Reaktionsprodukt einer Cyclisierung unter sauren Bedingungen unterwirft.
- [2] Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon, wie in [1] ausgeführt, bei dem man die Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) in einem aprotischen polaren Lösungsmittel vom Amid-Typ durchführt.
- [3] Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon, wie in [1] oder [2] ausgeführt, bei dem es sich bei dem 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) um ein Salz eines Metalls der Gruppe Ib oder IIb handelt.
- [4] Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon, wie in [3] ausgeführt, bei dem es sich bei dem 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) um ein Zinksalz handelt.
- [5] Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon, wie in [1] oder [2] ausgeführt, bei dem es sich bei dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der Formel (2) um DL-Alanin-N-carboxyanhydrid, D-Alanin-N-carboxyanhydrid oder L-Alanin-N-carboxyanhydrid handelt.
- [6] Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon, wie in [1] oder [2] ausgeführt, bei dem man die Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) in einem Temperaturbereich von –50 bis 60°C durchführt.
- [7] Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon, wie in [1] oder [2] ausgeführt, bei dem man die Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) in einem Temperaturbereich von –30 bis 10°C durchführt.
- Beste Ausführungsform der Erfindung
- Die Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man zunächst ein 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der folgenden allgemeinen Formel (1):mit einem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) um.
- Das als Ausgangsstoff bei der obigen Umsetzung verwendete 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz kann eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (1) sein und unterliegt keinen anderen Beschränkungen. In der Formel steht M für ein zweiwertiges Metallatom, und Beispiele für das Metallatom sind Atome von zweiwertigen Übergangsmetallen oder Erdalkalimetallen, ausgewählt unter Zink, Kupfer, Nickel, Magnesium und Kalzium. Ein Metall der Gruppe Ib oder IIb ist bevorzugt, und Zink ist besonders bevorzugt.
- In der Formel (1) steht X für ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom einschließlich Chlor, Fluor, Brom oder Iod; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich einer Methylgruppe, Ethylgruppe, N-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, n-Pentylgruppe und n-Hexylgruppe; eine Alkoxygruppe (-O-Alkylgruppe), bei deren Alkylteil es sich um die obige Alkylgruppe handelt; eine Cyanogruppe; oder eine Nitrogruppe. Die Bindungsstelle(n) von X unterliegt bzw. unterliegen keinen Beschränkungen; und n steht für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und bezieht sich auf die Zahl der X-Bindungen an dem aromatischen Ring der Formel (1).
- Als 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) mit den obigen M, X und n, die als Ausgangsstoff bei der obigen Umsetzung verwendet werden können, werden Bis(2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(6-fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(6-chlor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(5-fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(5-fluor-2-aminothiophenol)-Kupfersalz, Bis(5-fluor-2-aminothiophenol)-Nickelsalz, Bis(5-fluor-2-aminothiophenol)-Magnesiumsalz, Bis(5-fluor-2-aminothiophenol)-Kalziumsalz, Bis(5-brom-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(5-chlor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(5-methyl-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(5-methoxy-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(4-fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(4-chlor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(4-cyano-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(4-nitro-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(4-methyl-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(4,5-difluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(3-fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(3-brom-2-aminothiophenol)-Zinksalz, Bis(3-chlor-2-aminothiophenol)-Zinksalz und Bis(3-methyl-2-aminothiophenol)-Zinksalz genannt. Technisch ist ein Zinksalz am gängigsten und im Hinblick auf die Ausbeute bevorzugt.
- Auch das Verfahren zur Herstellung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) unterliegt keinen Beschränkungen. Das 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz kann beispielsweise nach dem Verfahren gemäß JP-A-6-145158 durch Hydrolyse eines entsprechenden 2-Aminobenzothiazolderivats mit Kaliumhydroxid und nachfolgende Umsetzung des Hydrolysats mit einem Metallsalz einfach in hoher Ausbeute hergestellt werden, wie in der folgenden Reaktionsgleichung gezeigt:(worin M, X und n die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen).
- Das Aminosäure-N-carboxyanhydrid der folgenden allgemeinen Formel (2), das als anderer Ausgangsstoff bei der Umsetzung verwendet wird:kann eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (2) sein und unterliegt keinen anderen Beschränkungen. In der Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann es sich bei der Aminosäuregruppierung um eine optisch aktive Verbindung, ein Gemisch verschiedener optisch aktiver Verbindungen in beliebigen Anteilen oder eine racemische Modifikation handeln. Das nach dem in Rede stehenden Verfahren erhaltene substituierte Alkylamin hat die gleiche Stereostruktur und optische Reinheit wie die bei der Herstellung des Aminosäure-N-carboxyanhydrids der allgemeinen Formel (2) als Ausgangsstoff verwendete Aminosäure.
- In der Formel (2) stehen R1 und R2 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe. Die Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ausgewählt unter einer Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, n-Pentylgruppe oder n-Hexylgruppe, sein. R1 und R2 können zusammen zu einer Triethylengruppe oder einer Tetraethylengruppe werden und zusammen mit dem Aminosäuregerüst einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden.
- Als Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) mit den obigen R1 und R2, das als Ausgangsstoff bei der obigen Umsetzung verwendet werden kann, werden Glycin-N-carboxyanhydrid, DL-Alanin-N-carboxyanhydrid, D-Alanin-N-carboxyanhydrid, L-Alanin-N-carboxyanhydrid, DL-Valin-N-carboxyanhydrid, D-Valin-N-carboxyanhydrid, L-Valin-N-carboxyanhydrid, DL-Phenylalanin-N-carboxyanhydrid, D-Phenylalanin-N-carboxyanhydrid, L-Phenylalanin-N-carboxyanhydrid, DL-Phenylglycin-N-carboxyanhydrid, D-Phenylglycin-N-carboxyanhydrid, L-Phenylglycin-N-carboxyanhydrid, DL-Prolin-N-carboxyanhydrid, D-Prolin-N-carboxyanhydrid, L-Prolin-N-carboxyanhydrid, DL-Alanin-N-methyl-N-carboxyanhydrid, D-Alanin-N-methyl-N-carboxyanhydrid und L-Alanin-N-methyl-N-carboxyanhydrid genannt.
- Wenn das nach der vorliegenden Erfindung erhaltene substituierte Alkylamin oder Salz davon als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Fungizids für die Landwirtschaft oder den Gartenbau verwendet wird, wie nachstehend beschrieben, handelt es sich bei dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid vorzugsweise um DL-Alanin-N-carboxyanhydrid, D-Alanin-N-carboxyanhydrid oder L-Alanin-N-carboxyanhydrid.
- Das Verfahren zur Herstellung des Aminosäure-N-carboxyanhydrids der allgemeinen Formel (2) unterliegt ebenfalls keinen besonderen Einschränkungen. Das Aminosäure-N-carboxyanhydrid kann beispielsweise nach dem Verfahren gemäß J. Org. Chem., Band 53, S. 836 (1988), durch Umsetzung eines entsprechenden Aminosäurederivats mit Phosgen einfach hergestellt werden.
- Bei der Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid beträgt die Einsatzmenge des Aminosäure-N-carboxyanhydrids der allgemeinen Formel (2) vorzugsweise 2,0 bis 2,6 mol pro Mol des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1). In diesem Fall kann das verwendete Aminosäure-N-carboxyanhydrid in trockenem Zustand oder in mit beispielsweise einem bei der Herstellung verwendeten Reaktionslösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem beim Umkristallisieren verwendeten organischen Lösungsmittel befeuchteten Zustand vorliegen.
- Das bei der obigen Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein aprotisches polares Lösungsmittel sein, in dem das 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) löslich ist und das nicht mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid reagiert. Lösungsmittel sind im einzelnen u.a. aprotische polare Lösungsmittel vom Amidtyp, nämlich N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, und schwefelhaltige aprotische polare Lösungsmittel, nämlich Sulfolan und Dimethylsulfoxid, sowie Hexamethylphosphorsäuretriamid. Hiervon verwendet man vorzugsweise ein aprotisches polares Lösungsmittel vom Amidtyp.
- Die obigen Lösungsmittel können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr Arten verwendet werden. Wenn das verwendete Lösungsmittel einen höheren Schmelzpunkt als die Reaktionstemperatur hat, wird das Lösungsmittel vorzugsweise mit beispielsweise einem aprotischen polaren Lösungmittel vom Amidtyp vermischt, damit es bei der Reaktionstemperatur (die später beschrieben wird) flüssig ist, und in Form eines derartigen Gemischs verwendet. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels beträgt vorzugsweise 300 bis 20000 ml pro Mol des als Ausgangsstoff verwendeten 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes.
- Die Verwendung eines unpolaren oder niederpolaren Lösungsmittels (z.B. Chlorbenzol) anstelle des obigen Lösungsmittels und die weitere Verwendung eines Phasentransferkatalysators zur Durchführung einer Zweiphasenreaktion ist vom Standpunkt der Ausbeute unvorteilhaft, und die Bedeutung der Wahl einer derartigen Umsetzung ist im wesentlichen gering (siehe Vergleichsreferenzbespiele 1 und 2).
- Die Temperatur der obigen Umsetzung beträgt –50 bis 60°C, vorzugsweise –30 bis 10°C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 0,5 bis 12 Stunden. Die Umsetzung kann bei Normaldruck durchgeführt werden, indem man ein 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) mit einem Lösungsmittel vermischt, bei einer gegebenen Temperatur ein Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) zugibt und die Mischung rührt. Eine Druckbeaufschlagung ist gewöhnlich nicht erforderlich.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nach der obigen Umsetzung eine Cyclisierungsreaktion durchgeführt. Diese Cyclisierungsreaktion kann durch Zugabe einer Säure, einer wäßrigen Lösung einer Säure oder eines Säurehydrats zu der Reaktionsmischung nach der Umsetzung zwischen dem 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) durchgeführt werden.
- Als bei der Cyclisierungsreaktion verwendete Säure kann man eine anorganische Säure oder eine organische Säure verwenden. Die anorganische Säure wird unter Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und Perchlorsäure ausgewählt. Die organische Säure wird unter (substituierten) Benzolsulfonsäuren, nämlich p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und 2,4-Dichlorbenzolsulfonsäure, und (substituierten) Methansulfonsäuren, nämlich Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, ausgewählt.
- Die Menge der verwendeten Säure kann 0,5 bis 6,0 mol und vorzugsweise 2,0 bis 5,0 mol pro Mol des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) betragen. Wenn die Säure dem Reaktionssystem in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben wird, kann die Wassermenge 0 bis 5000 ml und vorzugsweise 0 bis 1000 ml pro Mol des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) betragen.
- Die Temperatur der Cyclisierungsreaktion beträgt –30 bis 60°C, vorzugsweise –10 bis 10°C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 0,5 bis 6 Stunden. Die Reaktion kann bei Normaldruck und einer gegebenen Temperatur durch Zugabe einer Säure, einer wäßrigen Lösung einer Säure oder eines Säurehydrats und Rühren der Mischung durchgeführt werden. Eine Druckbeaufschlagung ist gewöhnlich nicht erforderlich.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt das gewünschte substituierte Alkylamin nach der Cyclisierungsreaktion in Form eines Salzes mit der bei der Cyclisierungsreaktion verwendeten Säure vor; daher kann das substituierte Alkylamin in Form eines Salzes isoliert werden, indem man das Lösungsmittel abdestilliert. Man kann aber auch nach der Cyclisierungsreaktion eine wäßrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) zu der Reaktionsmischung geben, um die Aminogruppe des substituierten Alkylamins freizusetzen, und dann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel ein substituiertes Alkylamin in freier Form isolieren.
- Wenn das von der bei der Cyclisierungsreaktion verwendeten Säure gebildete Salz des substituierten Alkylamins nicht gut kristallisierbar ist, kann man die Aminogruppe des substituierten Alkylamins freisetzen und dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahieren, wonach das substituierte Alkylamin in freier Form mit einer von der bei der Cyclisierungsreaktion verwendeten Säure verschiedenen Säure in eine Salzform umgewandelt und das neue Salz isoliert wird.
- Wie oben erwähnt, hat das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche substituierte Alkylamin die gleiche Stereostruktur (absolute Konfiguration) und optische Reinheit wie die für das Amino-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) als Ausgangsstoff verwendete Aminosäure. Wenn es sich jedoch bei dem gewünschten substituierten Alkylamin um eine optisch aktive Verbindung handelt, wird das gewünschte substituierte Alkylamin vorzugsweise in Salzform isoliert, um beispielsweise die Verringerung der optischen Reinheit durch Isomerisierung bei der Nachbehandlung zu vermeiden. Im Hinblick auf die Sicherheit ist die Isolierung in Form eines Salzes einer (substituierten) Benzolsulfonsäure (z.B. eines p-Toluolsulfonsäuresalzes oder Benzolsulfonsäuresalzes) mit hoher Kristallisierbarkeit besonders bevorzugt. Daher ist es aus dem obigen Grund und auch vom arbeitstechnischen Standpunkt aus vorteilhaft, als bei der Cyclisierungsreaktion verwendete Säure eine (substituierte) Benzolsulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, zu wählen.
- Somit kann man das substituierte Alkylamin der folgenden allgemeinen Formel (3):(worin X, N, R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen) oder ein Salz davon herstellen.
- Als derartiges substituiertes Alkylamin werden (2-Benzothiazolyl)methylamin, (6-Fluor-2-benzothiazolyl)methylamin, (RS)-1-(2-Benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(2-Benzothiazolyl)ethylamin, (S)-1-(2-Benzothiazolyl)ethylamin, (RS)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(4-Chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(5-Chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(6-Chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(6-Brom-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(4-Methyl-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(6-Methyl-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(6-Methoxy-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(5-Cyano-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1-(5-Nitro-2-benzothiazolyl)ethylamin, (RS)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylporpylamin, (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylporpylamin, (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (RS)-1-(4-Methyl-2-benzothiazolyl)-2- methylpropylamin, (R)-1-(4-Methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (S)-1-(4-Methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (RS)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (RS)-2-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, (R)-2-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, (S)-2-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin; Mineralsäuresalze davon, nämlich Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Hydroiodid und Perchlorid; und Salze davon mit organischen Säuren, nämlich p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, 2,4-Dichlorbenzolsulfonat, Methansulfonat und Triflourmethansulfonat, genannt.
- Von diesen Verbindungen ist ein (substituiertes) Benzolsulfonat eines 1-(6-Halogen-2-benzothiazolyl)ethylamins der folgenden Formel:bevorzugt, da es sehr gut kristallisierbar ist, wie oben erwähnt; und ein p-Toluolsulfonat ist besonders bevorzugt. In der obigen Formel steht Y (bei dem es sich um ein Halogenatom handelt) vorzugsweise für ein Fluoratom, wenn das substituierte Alkylamin als Zwischenprodukt für die Herstellung eines Fungizids für die Landwirtschaft oder den Gartenbau verwendet wird.
- Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche substituierte Alkylamin der allgemeinen Formel (3) eignet sich sehr gut als Zwischenprodukt (das später beschrieben wird) für die Herstellung eines Fungizids für die Landwirtschaft oder den Ackerbau (JP-A-8-176115).
- Als nächstes wird das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von Beispielen näher beschrieben.
- Beispiel 1
- 30 ml N,N-Dimethylacetamid wurden mit 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz versetzt. Die Mischung wurde in einem Stickstoffstrom auf –10°C abgekühlt. Dazu wurden bei der gleichen Temperatur 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei –13 bis –10°C gerührt. Dann wurden bei 5°C oder darunter 18 g 5%ige wäßrige Salzsäurelösung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde 1 Stunde bei 5°C oder darunter gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 99,1%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung durch Zugabe von 6 g 24%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 oder mehr eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Toluol zur Extraktion versetzt. Die erhaltene Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, was 1,91 g (0,00973 mol) (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin ergab. Die isolierte Ausbeute betrug 97,3%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid. Die optische Reinheit des Produkts wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen Säule gemessen und betrug 99,8% e.e. Die optische Reinheit des für die Synthese des D-Alanin-N-carboxyanhydrids verwendeten D-Alanins betrug übrigens 99,8% e.e.
- Beispiel 2
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 30 ml N,N-Dimethylacetamid durch 50 ml N,N-Dimethylformamid ersetzt wurden. Danach wurde die Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 95,8%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 1,85 g (0,00942 mol) (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 94,2%.
- Beispiel 3
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 30 ml N,N-Dimethylacetamid durch 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon ersetzt wurden. Danach wurde die Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 92,9%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 1,80 g (0,00915 mol) (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 91,5%.
- Beispiel 4
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 30 ml N,N-Dimethylacetamid durch 20 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon ersetzt wurden. Danach wurde die Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 96,1%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte.
- Beispiel 5
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid durch 1,01 g (0,01 mol) Glycin-N-carboxyanhydrid ersetzt wurden. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 1,67 g (0,00916 mol) (6-Fluor-2-benzothiazolyl)methylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 91,6%, bezogen auf Glycin-N-carboxyanhydrid.
- Beispiel 6
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz durch 1,71 g (0,005 mol) Bis(3-Methyl-2-aminothiophenol)-Zinksalz ersetzt wurde. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 1,81 g (0,00941 mol) (R)-1-(4-Methyl-2-benzothiazolyl)ethylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 94,1%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid. Die optische Reinheit des Produkts wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen Säule gemessen und betrug 99,8% e.e. Die optische Reinheit des für die Synthese des D-Alanin-N-carboxyanhydrids verwendeten D-Alanins betrug übrigens 99,8% e.e.
- Beispiel 7
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz durch 1,71 g (0,005 mol) Bis(3-Methyl-2-aminothiophenol)-Zinksalz und 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid durch 1,01 g (0,01 mol) Glycin-N-Carboxyanhydrid ersetzt wurden. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 1,05 g (0,00929 mol)(4-Methyl-2-benzothiazolyl)methylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 92,9%, bezogen auf Glycin-N-carboxyanhydrid.
- Beispiel 8
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid durch 1,42 g (0,01 mol) L-Valin-N-carboxyanhydrid ersetzt wurden. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 2,15 g (0,00956 mol) (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 95,6%, bezogen auf L-Valin-N-carboxyanhydrid. Die optische Reinheit des Produkts wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen Säule gemessen und betrug 99,7% e.e. Die optische Reinheit des für die Synthese des L-Valin-N-carboxyanhydrid verwendeten L-Valins betrug übrigens 99,7% e.e.
- Beispiel 9
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid durch 1,42 g (0,01 mol) L-Valin-N-carboxyanhydrid und 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz durch 1,71 g (0,005 mol) Bis(3-Methyl-2-aminotiophenol)-Zinksalz ersetzt wurden. Durch Nachbehandlung in Analogie zu Beispiel 1 wurden 2,07 g (0,00941 mol) (S)-1-(4-Methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin erhalten. Die isolierte Ausbeute betrug 94,1%, bezogen auf L-Valin-N-carboxyanhydrid.
- Beispiel 10
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz durch 1,74 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminotiophenol)-Kupfersalz und 30 ml N,N-Dimethylacetamid durch 30 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon ersetzt wurden. Danach wurde die Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 62,5%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte.
- Beispiel 11
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch die Umsetzung von 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz mit 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid bei 0°C durchgeführt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 72,0%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte.
- Beispiel 12
- Es wurde analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch die Umsetzung von 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz mit 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid bei –30°C durchgeführt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode analysiert, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 95,7%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte.
- Beispiel 13
- Eine Mischung aus 69 g (0,197 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz und 700 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf –10°C abgekühlt. Dazu wurden 40 g (0,347 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei –10°C gerührt. Unter Beibehaltung einer Innentemperatur von 30°C oder darunter wurden 126 g (0,662 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in kleinen Portionen zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurden Wasser und N,N-Dimethylacetamid unter Vakuum bei 80°C oder darunter abgezogen. Der Rückstand wurde mit 700 ml heißem Wasser und 74 g (0,389 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und am Rückfluß erhitzt, bis der Feststoff vollständig in Lösung gegangen war und sich eine homogene Lösung ergab. Die Lösung wurde stehengelassen und auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat in Form von weißen Kristallen ausfiel. Die Kristalle wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 95 g (Ausbeute: 70%).
Schmelzpunkt: 242°C (Zersetzung)
[α]D 25 = +7,09 (CH3OH, c = 1,03) - Das oben erhaltene (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat wurde zur Freisetzung des Amins mit Natronlauge umgesetzt, und die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterworfen (optisch aktive Säule = Chiral Cell OD von Daicel Chemical Industries, ltd.). Dabei ergab sich, daß die optische Reinheit des freigesetzten (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamins 98% e.e. betrug.
- Beispiel 14
- In 400 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 28,8 g (0,082 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt. Dazu wurden 24,5 g (0,213 mol) L-Alanin-N-carboxyanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei –10°C gerührt. Dazu wurden 72,3 g (0,380 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung unter Beibehaltung einer Temperatur von 80°C oder darunter unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 4 g (0,021 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 200 ml heißem Wasser versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren erhitzt, bis der Feststoff sich vollständig gelöst hatte. Als der Reaktionsinhalt zu einer homogenen Lösung wurde, wurde mit dem Erhitzen aufgehört und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei fiel (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat in Form von weißen Kristallen aus. Die Kristalle wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 52,5 g (Ausbeute: 88,6%).
Schmelzpunkt: 242°C (Zersetzung)
[α]D 25 = –6,85 (CH3OH, c = 1,007) - Das oben erhaltene (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat wurde zur Freisetzung des Amins mit Natronlauge umgesetzt, und die Reaktionsmischung wurde einer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterworfen (optisch aktive Säule = Chiral Cell OD von Daicel Chemical Industries, ltd.). Dabei ergab sich, daß die optische Reinheit des freigesetzten (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamins 99,7% e.e. betrug.
- Vergleichsreferenzbeispiel 1
- Zu 50 ml Chlorbenzol wurden 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz und 0,32 g (0,001 mol) Tetrabutylammoniumbromid gegeben. Die Mischung wurde in einem Stickstoffstrom auf 0°C abgekühlt. Dazu wurden bei der gleichen Temperatur 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurden bei 5°C oder darunter 18 g 5%ige wäßrige Salzsäurelösung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 1 Stunde bei 5°C oder darunter gerührt. Es wurde eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Analyse der Reaktionsmischung unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode durchgeführt, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 8,3%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte.
- Vergleichsreferenzbeispiel 2
- Zu 50 ml Chlorbenzol wurden 1,75 g (0,005 mol) Bis(5-Fluor-2-aminothiophenol)-Zinksalz, 0,32 g (0,001 mol) Tetrabutylammoniumbromid und 1,20 g (0,02 mol) Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde in einem Stickstoffstrom auf 0°C abgekühlt. Dazu wurden bei der gleichen Temperatur 1,14 g (0,01 mol) D-Alanin-N-carboxyanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurden bei 5°C oder darunter 18 g 5%ige wäßrige Salzsäurelösung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 1 Stunde bei 5°C oder darunter gerührt. Es wurde eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Analyse der Reaktionsmischung unter Verwendung einer absoluten Kalibriermethode durchgeführt, was die Bildung von (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin in einer Ausbeute von 31,4%, bezogen auf D-Alanin-N-carboxyanhydrid, anzeigte.
- Referenzbeispiel 1
- In 500 ml Toluol wurden 18,9 g (0,093 mol) N-Isopropoxycarbonyl-L-valin gelöst. Die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt. Dazu wurden bei –5°C 23,0 g (0,233 mol) N-Methylmorpholin und 12,7 g (0,093 mol) Chlorkohlensäureisobutylester getropft. Dazu wurden bei –5°C in einer Portion 17,4 g (0,047 mol) (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser vesetzt. Die Mischung wurde zum Auflösen des Feststoffs auf 70°C erhitzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit heißem Wasser gewaschen und dann abgekühlt, wodurch ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 23,7 g (Ausbeute: 70%) {(S)-1-[(R)-1-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)ethylcarbamoyl]-2-methylpropyl}carbamidsäureisopropylester ergab. Die erhaltene Verbindung wurde durch Bestätigung der Struktur durch IR-Analyse und NMR-Analyse im Vergleich mit authentischem Material identifiziert.
Schmelzpunkt: 172 bis 173°C
Reinheit: 99,7% (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie)
Optische Reinheit: 99,6% d.e. - Referenzbeispiel 2
- In 500 ml Toluol wurden 10,2 g (0,05 mol) N-Isopropoxycarbonyl-D-valin gelöst. Dazu wurden bei –5°C 12,4 g (0,0125 mol) N-Methylmorpholin und 6,8 g (0,05 mol) Chlorkohlensäureisobutylester getropft. Dazu wurden bei –5°C 18,3 g (0,05 mol) (R)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat gegeben. Nach Umsetzung und Nachbehandlung in Analogie zu Referenzbeispiel 1 wurde die Suspension eines Feststoffs in Toluol filtriert, um den Feststoff zu isolieren. Der Feststoff wurde über einen Zeitraum von 1 Woche einer Soxhlet-Extraktion unterworfen, und das Extrakt wurde auf konzentriert, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde aus Xylol umkristallisiert, was 11,6 g (Ausbeute: 62,7%) {(R)-1-[(R)-1-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)ethylcarbamoyl]-2-methylpropyl}carbamidsäureisopropylester ergab. Die erhaltene Verbindung wurde durch Bestätigung der Struktur durch IR-Analyse und NMR-Analyse im Vergleich mit authentischem Material identifiziert.
Schmelzpunkt: 244 bis 246°C
Reinheit: 99,5% (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie)
Optische Reinheit: 99,2% d.e. - Referenzbeispiel 3
- In 250 ml Toluol wurden 13,4 g (0,066 mol) N-Isopropoxycarbonyl-L-valin gelöst. Dazu wurden 14,3 g (0,144 mol) N-Methylmorpholin gegeben. Dazu wurden bei –10°C 8,6 g (0,063 mol) Chlorkohlensäureisobutylester getropft. Dazu wurden 22 g (0,06 mol) (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat gegeben. Nach Umsetzung und Nachbehandlung in Analogie zu Referenzbeispiel 1 wurde die Suspension eines Feststoffs in Toluol bei 70°C filtriert, um den Feststoff zu isolieren. Der Feststoff wurde mit Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet, was 18,5 g (Ausbeute: 81,1%) {(S)-1-[(S)-1-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)ethylcarbamoyl)-2-methylpropyl}carbamidsäureisopropylester ergab. Die erhaltene Verbindung wurde durch Bestätigung der Struktur durch IR-Analyse und NMR-Analyse im Vergleich mit authentischem Material identifiziert.
Schmelzpunkt: 242 bis 245°C
Reinheit: 99,4% (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie)
Optische Reinheit: 99,5% d.e. - Referenzbeispiel 4
- In 250 ml Toluol wurden 13,4 g (0,066 mol) N-Isopropoxycarbonyl-D-valin gelöst. Dazu wurden 14,3 g (0,144 mol) N-Methylmorpholin gegeben. Dazu wurden bei –10°C 8,6 g (0,063 mol) Chlorkohlensäureisobutylester getropft. Dazu wurden 22 g (0,06 mol) (S)-1-(6-Fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin-p-toluolsulfonat gegeben. Nach Umsetzung und Nachbehandlung in Analogie zu Referenzbeispiel 1 wurde die heiße Toluollösung heißfiltriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde abgekühlt, wordurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurde abfiltriert und getrocknet, was 15,8 g (Ausbeute: 69,3%) {(R)-1-[(S)-1-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)ethylcarbamoyl]-2-methylpropyl}carbamidsäureisopropylester ergab. Die erhaltene Verbindung wurde durch Bestätigung der Struktur durch IR-Analyse und NMR-Analyse im Vergleich mit authentischem Material identifiziert.
Schmelzpunkt: 179 bis 180°C
Reinheit: 100% (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie)
Optische Reinheit: 100% d.e. - Gewerbliche Anwendbarkeit
- Erfindungsgemäß wird ein technisches Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins [beispielsweise 1-(2-Benzothiazolyl)alkylamin] oder eines Salzes davon aus einem 2-Aminothiophenolderivat in hoher Ausbeute bei hoher Handhabbarkeit bereitgestellt. Bei dem vorliegenden Verfahren kann auch dann, wenn es sich bei dem gewünschten substituierten Alkylamin um eine optisch aktive Verbindung handelt, das gewünschte Produkt ohne Verringerung der optischen Reinheit des verwendeten optisch aktiven Ausgangsstoffs hergestellt werden.
Claims (7)
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins der folgenden allgemeinen Formel (3):(worin X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe steht; n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe stehen und gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können) oder eines Salzes davon, bei dem man ein 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der folgenden allgemeinen Formel (1):
(worin M für ein zweiwertiges Metallatom steht; X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und n die gleiche Bedeutung wie oben besitzt) mit einem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der folgenden allgemeinen Formel (2):
(worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen) umsetzt und dann das Reaktionsprodukt einer Cyclisierung unter sauren Bedingungen unterwirft.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon nach Anspruch 1, bei dem man die Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) in einem aprotischen polaren Lösungsmittel vom Amid-Typ durchführt.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2, bei dem es sich bei dem 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) um ein Salz eines Metalls der Gruppe Ib oder IIb handelt.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon nach Anspruch 3, bei dem es sich bei dem 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalz der allgemeinen Formel (1) um ein Zinksalz handelt.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2, bei dem es sich bei dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der Formel (2) um DL-Alanin-N- carboxyanhydrid, D-Alanin-N-carboxyanhydrid oder L-Alanin-N-carboxyanhydrid handelt.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man die Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) in einem Temperaturbereich von –50 bis 60°C durchführt.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylamins oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man die Umsetzung des 2-Aminothiophenolderivat-Metallsalzes der allgemeinen Formel (1) mit dem Aminosäure-N-carboxyanhydrid der allgemeinen Formel (2) in einem Temperaturbereich von –30 bis 10°C durchführt.
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