TW472049B

TW472049B - Process for producing a substituted alkylamine or a salt thereof

Info

Publication number: TW472049B
Application number: TW087116024A
Authority: TW
Inventors: Kazuto Umezu; Shuji Taniguchi; Mahito Ogawa; Hidetaka Hiyoshi
Original assignee: Ihara Chemical Ind Co
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 2002-01-11
Also published as: AU9184898A; EP1026163A4; CA2305580C; IL135388A; ATE535516T1; EP1440970B1; ES2376547T3; WO1999016759A1; DE69833951D1; ES2257816T3; ATE321033T1; CZ298472B6; CA2305580A1; KR20010030821A; JP4323718B2; EP1026163B1; DE69833951T2; KR100543364B1; CN1278253A; AU745355B2

Description

472049 五、發明說明（1) 技術領域本發明是有關於一種具有縮合雜（hetero)環之取代烷基胺或其鹽的製造方法，上述取代烷基胺可當作醫•農藥之中間體使用。背景技術截至目前為止，上述有用之具有雜環之取代烷基胺例如式

所表不之1-(2-苯并噻唑基）烷基胺，其合成方法例如為利用2-胺基苯硫酚衍生物與胺基酸_N_羧基無水物之縮合反應（特開平8-325235號）方法。然而，利用此習知方法會使例如（RS)-i-(6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺的產率低達34%，再者當作原料之2-胺基笨硫酚衍生物不只在空氣中不安定，而且亦有產生臭氣的問題’其為在工業上處理困難之化合物。有鑑於上述習知技術的現狀，本發明的目的在於提供β丨一種利用工業上處理容易’且以高產率的方式，由上述2_ 胺基笨硫紛製造上述卜（2-苯并噻唑基）烷基胺及其鹽的方法0 發明之揭示

472049 五、發明說明（2) 本發明者，為了解決習知方法的問題究的結果意外地發現’藉由使用； ΐ工Λ上Λ理容易的2—胺基苯疏紛衍生物金屬[= ，N-竣基無水物反應後，在酸性條件下進行環化反應土能夠以咼產率得到1 — (2 -苯并隹β坐&彳心研究的結[終至完成本發明基)炫基胺及其鹽’繼續 ^即、’本發明藉由提供下述[1]jl[i〇]記載的發明，以解決上述問題。使通ιό種取代烧基胺或其鹽的製造方法，其特徵在於 Χη -α ΝΗ; Μ (1) ^ Μ表示2價的金屬原子’且χ表示氫原子、鹵素原子、土燒氧基、氰基、或是麟基’η表示卜4的整數）所表示之2胺基笨硫酚衍生物金屬鹽與通式（2)

R2分別表示獨立的苯基可取代之烷基或是氫原

(式中R1

、發明說明（3) 基盔，而Ri與1^2可同時形成5~6節環）所表示之胺基酸—N羧彡’、’、7物反應之後，在酸性的條件下進行環化以形成通式

(式中X、n、R1、R2與前述的意義相同）所示之取代烷基胺或其鹽。 [2] 為[1]所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法，其中通式（1)所示之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式（2)所示之胺基酸羧基無水物的反應係在醯胺系非質子性極性溶劑之中進行。 [3] 為[1]或[2]所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法’其中通式（1)所示之2 -胺基苯硫酚衍生物金屬鹽係ib 族或是11 b族金屬鹽。 [4] 為[3]所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法，其中通式（1)所示之2-胺基苯硫盼衍生物金屬鹽係鋅鹽。 [5] 為[1]或[2]所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法’其中通式（2)所示之胺基酸-N-羧基無水物係dl-丙胺酸缓基無水物、D-丙胺酸-N-缓基無水物、或是丙胺1 酸-N-羧基無水物。 [6] 為[1]或[2]所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方 -法’其中通式（1)所示之2 -胺基苯硫紛衍生物金屬鹽與通 · 式（2)所示之胺基酸-N-羧基無水物的反應係在-50〜6〇 °C的

第7頁 472049 五、發明說明（4) 溫度範圍進行。 [7]為[1]或[2]所記载之取代烷基胺或其鹽的製造方法’其中通式（1)所示之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式（2)所示之胺基酸-N-羧基無水物的反應係在_3〇〜1〇它的溫度範圍進行。 [8 ]為式

(式中，Y表示鹵素原子）所表示之1-(6-鹵素-2-苯并噻唑基）乙基胺之（取代）苯磺鹽。 [9] 為如[8]所記載之（取代）苯磺酸鹽，其中上述（取代）苯磺酸係對甲苯磺酸。 [10] 為[8]或[9]所記載之（取代）苯磺酸鹽，其中γ係氣原子。再者，上述[8]至[10]記載的1 -（6-鹵素-2-苯并嗔《坐基）乙基胺之（取代）苯磺酸鹽包括，R體以及S體之純綷光學異性體 '消旋體、以及不同光學活性體（R體、S體）之任意比例的混合物。實施發明之較佳形態以下詳細地說明本發明。本發明方法首先使通式（1)

第8頁 (1) 472049 五、發明說明（5)

Xn -α ΝΗί Μ 之胺基表示之2 -胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式（2)表示酸- Ν -叛基無水物反應。在本反應S作原料使用之2 -胺基苯硫盼衍生物金屬睡也可以是通式（1)所表示之化合物，並不特別限制。式中1 表不2價金屬原子’此金屬原子例如辞、銅、銲、鎮雀弓等2價的過渡金屬原子’以及鹼土族金屬原子，而且ib族或lib族的金屬較佳，其中又以鋅更佳。、式（1)之中的X表示氫；包含氣、氟、溴、碟之齒素 4 子；包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、以及正己基等之碳數 1〜6之直鏈或，鏈的烷基；烷基部分為上述烷基之烷氧基 (-0-烷基）；氰基；硝基。x結合位置沒有限定，η表示】至 4的整數’X表示相對於芳香環的結合數。具有上述Μ、Ν、η的通式（1)而當作本反應之原料的之― 苯：酚汔生物金屬鹽例如可列•，雙(2_胺基苯硫酚) 炉:）、雜越(6—齓_2_胺基苯硫酚）鋅鹽、雙（6_氯_2_胺基苯 =(5—I—2_胺基苯硫紛）鋅鹽、雙（5+2-胺 ί胺m、雙（5_氣—胺基苯硫…鎳鹽、雙&氟 (5-溪-2-胺基苯硫紛）鋅雙鹽、基苯硫紛+)約鹽、雙鹽、雙（5-甲夷脸装奸孤又（5_氣-2 -胺基苯硫酚）鋅土胺基本硫酚）鋅鹽、雙（4_氟_2_胺基苯五、發明說明（6) 硫紛）鋅越、_ 脖其〜麗又（4~氯_2_胺基苯硫酚）錄脑土本硫酚）鋅鹽、雙（4_硝基—2_ ¥·^、雙（4-.氰基-2- (4H2-胺基苯硫粉）鋅鹽土本硫酴）鋅鹽、雙酚）鋅鹽、雙（3_氟_2_ 二氟-2-胺基苯硫笨硫紛）辞鹽、雙（3素广鋅鹽、雙（3-溴_2_胺基胺基本硫紛）鋅鹽等。而且，在二，且其產率最好。業上鋅|為㊉見得到通式（1)所示之上述2_胺基苯硫酚衍生物金屬鹽法不特別限定’利用例如特開平6 _丨4 5丨5 8號公報記載 '法，將對應之2 -胺基苯并噻唑衍生物如下列反應式進行氫氧化鉀加水分解，然後與金屬鹽反應，可容易在高產率下製造出2-胺基笨硫酚。

1)K0Haq.

S •Μ 2)M2+ (式中Μ、X以及η與前述者具有相同意義）可使用於此反應之另一種原料之通式（2) ΝΗ,

R

472049 五、發明說明（7) 所表不之胺基酸-N_羧基無水物最好為通式（2)表示之化合物，然而並不特別限定。再者，此通式（2)表示之化合物之胺基酸部位可以是具光學活性者、也可以是不同光學活性體任意比例的混合物、也可以是消旋體，並且本發明方法得到之的取代烧基胺的立體化學，可保持使用於製造通式（2)所示之胺基酸-N-羧基無水物的起始物質之胺基酸的立體與光學純度。 ' 式中的R1、R2分別表示獨立之氫原子或烷基，且烷基表示奴數1〜6之直鍵或支鍵的院基較佳，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、以及正己基等。再者R1、R2同咖時為二乙基、四乙基等’與胺基酸骨架同時形成5〜6節環也可以。具有如上所述R1、R2之通式（2)所示，而當作本反應之原料之胺基酸-N-羧基無水物例如可列舉，甘胺酸-N-羧基無水物、DL-丙胺酸-N-羧基無水物、D-丙胺酸-N-羧基無水物、L-丙胺酸-N-羧基無水物、DL-纈胺酸-N-羧基無水物、D-線胺酸_N_叛基無水物、L-線胺酸-N-叛基無水物、 DL-苯基丙胺酸-N-羧基無水物、D-苯基丙胺酸-N-羧基無水物、L-苯基丙胺酸-N-羧基無水物、DL-苯基甘胺酸-N- · 羧基無水物、D-苯基甘胺酸-N-羧基無水物、L-苯基甘胺酸_N_羧基無水物、DL-脯胺酸-N-羧基無水物、D-脯胺酸 --N -叛基無水物、L -脯胺酸-N-羧基無水物、DL-丙胺酸-N- · 甲基-羧基無水物、丙胺酸甲基-羧基無水物、L一丙

第11頁 472049 五、發明說明（8) 胺酸-N-甲基—羧基無水物等。再者’使用胺基酸-N-羧基無水物為DL-丙胺酸-N—甲基..叛基無水物、D -丙胺酸-N -.甲基-叛基.無水物、或是L - 丙胺酸-N-甲基-羧基無水物時，將本發明得到的取代烷基胺或其鹽使用於後述農園藝用殺菌劑之製造中間體時較佳。得到通式（2)所示之胺基酸-N-羧基無水物的方法並不特別限定’然而利用例如j. 〇rg. Chem.，第53卷、836頁 (1988)記載的方法，與對應之胺基酸衍生物與光氣 (phosgen)反應’可容易地製造出胺基酸 — N-羧基無水物。當此2-胺基笨硫酚衍生物金屬鹽與胺基酸_N_羧基無水物進行反應時，相對於1莫耳的通式（1)所示之2_胺基苯硫酚=生物金屬鹽，通式（2)所示之胺基酸_N_羧基無水物使用1為2. 0〜0. 6莫耳的範圍。此時使用的胺基酸_N羧基無水物可以為乾燥狀態者，也可以利用製造時使用的例如四氫呋喃之反應溶劑，或是再結晶時使用的有變成濕潤狀。本反應之溶劑例如可使用非質子性極性溶劑，且此溶劑只要是可溶解通式（n斛_夕9眩A^ ϋ日π）所不之2_胺基本硫酚衍生物金屬 ^ '、土-d綾基無水物反應之任何一種非質子極性溶劑皆可使用。具體…例如為包含N，N非二甲酿胺、N，N-二甲基乙酿胺、nn_二乙基乙醯胺—甲基I 基-2-«米峻基二_、卜甲基一2一吡洛烷酮、13—二甲3美一甲 -3,4,5,6_ 四氫-2(1H)i 匕喷基二網、

第12頁 472049 、發明說明（9) 等酿胺系非質子性極含琉黃非質子性極性溶劑較佳。性溶劑；包含環丁碼、^一曱基亞碼等溶劑，其中使用醯胺系非質子性極性上述溶劑單獨使用也可以，混合2種以上使用也可以’溶劑的熔點較反應溫度高時，最好混合該溶劑與例如酿胺系非質子性極性溶劑，使得在以下所述之反應溫度下成為液體使用。相對於1莫耳的原料之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽’該溶劑的使用量最好為300~20000ml的範圍。而且’使用非極性或低極性之溶劑（例如氯苯）當作溶齊1J以代替上述溶劑，並且使用相間移動觸媒以進行二相反· 應的話，對於產率有不利的影響，所以選擇如上所述的反應實質上缺乏意義（比較參考例1 ' 2 )。上述反應溫度在-50〜60°C、尤其是-30~10。(：的範園，而反應時間在0. 5〜1 2小時的範圍。此反應在常壓下將通式 G )所示之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與溶劑混合，然後在既定溫度下加入通式（2)所示的胺基酸-N-缓.基無水物’接著攪拌即可，通常不需要加壓。本發明的方法可在上述反應之後，利用酸以進行環化反應。可藉由加入酸、酸的水溶液或是酸的水和物於上述通式（1)所示之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式（2)所示· 之胺基酸-N-叛基無水物反應終了後之反應液之中，以進行此環化反應。此環化反應所使用的酸例如，無機酸以及有機酸。其中無機酸例如為，鹽酸、硫酸、溴化氫酸、碘化氫酸、過

472049 五、發明說明（10) ' - 氯酸等’再者，有機酸例如為，對甲苯磺酸、對氣笨確酸、笨續酸、2, 4-二氯苯磺酸等（取代）笨磺酸類等；以及甲績酸、三氟曱磺酸等（取代）甲磺酸類。相對於1莫耳的上述通式（1)所示之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽’上述酸的使用量為0.5〜6.0莫耳的範圍，尤其是2. 〇〜〇. 5莫耳的範圍較佳’再者，相對於1莫耳的上述通式（1)所示之2 -胺基苯硫盼衍生物金屬鹽，添加上述酸於反應系以當作水溶液時所使用的水量為0〜5〇〇〇ml，又以 0〜1 000ml的範圍較佳。環化反應的反應溫度為-3 〇〜6 0 t：，又以-1 〇〜1 〇 °c較佳’反應時間為0. 5〜6小時的範圍。此反應在常壓、既定·' 溫度加入酸、酸之水溶液或是酸的水和物，攪拌即可，通常不需加壓。本發明製造方法目的之取代烷基胺是在環化反應終了後’形成用於環化反應的酸的鹽，所以藉由餾去溶劑，以鹽的形態取出該取代烷基胺也可以，且加入例如氫氧化納、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物的水溶液於環化反應終了的反應液之中，且將取代烷基胺之胺基游離化之後，藉由以有機溶劑抽出，以分離游離形態的取代烷基胺也可以。再者，在用於環化反應的酸所形成的取代烷基胺的鹽_ 之結晶性不佳的情況，一旦將取代烷基胺之胺基游離化而於有機溶劑抽出之後，也可以採用以用於環化反應之外的酸’而形成與用於環化反應不同的酸鹽，然後取出其鹽的方法。

第14頁 472049 五、發明說明（11) 如上所述’在本發明製造方法得到的取代烷基胺之立體化學（絕對配置）方面’可保持著通式（1)所示之2 -胺基苯硫酚衍生物金屬鹽之起始原料物質之胺基酸的立體（絕對配置）與光學純度’然而為了避免目的物之取代燒基胺為光學活性體時，後處理步驟異化性所導致的光學純度降低等情況，將目的物分離成為鹽的形式較佳，且在安定性的考量方面，使其分離成為結晶性良好之例如對甲苯續酸以及苯續酸代表（取代）之苯績酸的鹽之形式更好。因此，選擇對甲苯續酸以及苯續酸化表（取代）之苯續酸當作環化反應的酸’除了上述理由之外，由操作上的觀點也較為有利。如上所述，可得到通式（3)

(式中X、n 'R1、R2與前述者具有相同的意義）所表示之取代烷基胺或其鹽。如上所述之取代烷基胺例如可列舉，（2 _苯并噻唑基）甲基胺、（6-氟-2 -苯并噻唑基）曱基胺— 苯并咳°坐基）乙基胺、（R)-l-(2 -苯并坐基）乙基胺、 (S)-l-(2 -苯并噻唑基）乙基胺、— —(6_氟_2_苯并噻唑基）乙基胺、（1〇-1-(6~氟_2_苯并噻唑基）乙基胺、 (S)-l-(6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺、（以—卜㈠_氯_2—笨并噻唑基）乙基胺、苯并噻唑基）乙基胺、

第15頁 472049 五、發明說明（12) (R)-l-(6_氣-2_苯并雀°坐基）乙基胺、（R)_l-(6_漠-2_苯并噻唑基）乙基胺、（R)-l-(4-甲基-2 -苯并噻唑基）乙基胺、（R)-l-(6-曱基-2 -苯并噻唑基）乙基胺、（R)-l-(6-甲氧基- 2"·苯并喧β坐基）乙基胺、（R)-l-(5 -氰基-2-苯并0^°坐基）乙基胺、00-1-(5 -硝基-2 -苯并噻唑基）乙基胺、（RS) -1-(6-氟-2 -苯并噻唑基）-2-甲基丙基胺、（R)-l-(6-氟 -2 -苯并噻唑基）-2-曱基丙基胺、（S)-l-(6-氟-2-苯并噻唑基）-2-甲基丙基胺、（RS )-1-(4-甲基-2 -苯并噻唑基）-2-甲基丙基胺、（R)-l-(6-氟-2 -苯并噻唑基）-2_曱基丙基胺、（S)-l-(6-氣-2 -苯并喧β坐基）-2-甲基丙基胺、 | (RS)-：l-(6-氟-2-苯并噻唑基）苄胺、（1〇-卜（6-氟-2-苯并_ 噻唑基）节胺、（S)-l-(6-氟-2-苯并噻唑基）苄胺、 (RS)_2_(6-氟_2_苯并’隹°坐基）°比11 各院、（R)_2-(6_氟-2_苯并養哇基）°比11各烧、（S)-2-(6-氟-2-苯并0坐基）°比11各烧以及其鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽、或是對三曱磺酸鹽、苯磺酸鹽、2, 4-二氣苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟曱磺酸鹽等有機酸鹽等。其中式

所表示之卜（6-鹵素-2 -苯并噻唑基）乙基胺之（取代）苯磺酸鹽的結晶性良好，所以較佳，而對曱苯磺酸鹽更佳。再

第16頁 472049

五、發明說明（13) 者，式中的Y為鹵素原子，特別是氟原子時，將此取代烷基胺使用於以下說明的農園藝用殺菌劑的製造中間體較再者，利用本發明的方法得到通式（3 )所示之取代燒基胺非常適用於農園藝用殺菌劑的製造中間體。其次’以實施例更具體地說明本發明。實施例1 「二〇—

將1_ 75g( 0. 005mol)的隻〔旦二I 入3 0 m 1的仏1-三更_基„ _乙應胺，然後利用氮氣流體冷卻至 -10°C。在同一溫度加入1.14§(〇.〇1111〇1)的〇-丙胺酸1-鉍 1§·ϋ’接著於-13〜10°C攪拌3個小時。其次，在5〇c〜以❿ 下的溫度滴入1 8 g之5 %鹽酸水溶液。滴入終了後，在5以下的溫度攪拌1個小時。然後以高速液體層析法進行絕對檢里線分析’係以99.1%的產率（D-丙胺酸-N-叛基無水物基準）產生（R)-l-(6-氟-2-苯并嗔唾基）乙基胺。反應終了後，加入6g的24%氫氧化鈉水溶液，使PH變成1〇以上。過濾不溶物質並去除後，加入水與曱苯於濾液，然後抽出。然後將得到的甲苯層置於無水硫酸鈉乾燥，接著減壓館去溶劑’以得到1. 91g(0. 〇〇973mol)的（R)-l-(6-氟-2-苯并噻唑基）乙基胺。分離產率為97. 3%之（D-丙胺酸-N-敌基無水物基準）。以高速液體層析法並使用Kirai分離管柱進行生成物之光學純度測定，結果為9 9 . 8 % e e。並且，用於N -叛基-D-丙胺酸無水物合成的D-丙胺酸的光學純度為 9 9. 8 % e e。

第17頁 472049 五、發明說明（14) 實施例2 除了使用50ml的N，N -二曱基甲醢胺取代30ml的N N--甲基乙醢胺之外，其餘與實施例1進行同樣的反應操作。反應終了後，利用高速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以95. 8%的產率（D-丙胺酸-Ν-羧基無水物基準）產生 (R)-l-(6 -氟-2-苯并噻唑基）乙基胺。與實施例1進行同樣的後處理’可得到 l,85g( 0.00942mol)的（R)-卜（6-1-2- 苯并噻唑基）乙基胺。其分離產率為94. 2%。實施例3 除了使用15ml的美二^成咯嫁的N，卜二曱基乙醯胺之外’其餘與實施例1進行同樣的反應操作。反應終了後’利用高速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以92.9%的產率（D-丙胺酸-N-羧基無水物基準）產2 (R)-l-(6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺。與實施例}進行同樣的後處理’可得到l.80g( 0 00 9 1 5m〇1)的（R)_卜（6—氟1 — 苯并嘆哇基）乙基胺。其分離產率為91.5%。實施例4 除了使用 20ml 的 1 3-二曱基-3, 4, 5, 6-四氫-2(1ΙΠ ★ $羞三服取代3〇1111的1\|，1^-二甲基乙醯胺之外，其^與資成例1、進行同樣的反應操作。反應終了後，利用高速液體% 析法進行絕對檢量線分析，係以96· 1%的產率（D丙胺萨a -N-羧基無水物基準）產生（R)_卜（6—氟_2_ % 基胺。丞）乙實施例5

472049 五、發明說明（15) 除了使用l.Olg(O.Olmol)的甘胺酸-N-羧基無水物取代1.14g(0.01mol)的D-丙胺酸-N-叛基無水物之外，其餘與實施例1進行同樣的反應操作。與實施例1進行同樣的後處理，可得到 1.67g( 0.009 1 6mol)的（R)-：l-(6-氟-2-苯并 .〆〆噻唑基）:今基胺 > 其分離產率為91.6%。 ----^___^ 香狄 β ϋ ϋ y 472049 五、發明說明（16) 實施例8 除了使用1.42居（0.01|11〇1)的1^-纈胺酸-N -羧基無水物取代1.14g(0.01mol)的D-丙胺酸-N-叛基無水物之外，豆 i與實1進行同樣的反應操作。藉由與實施例1進行同樣的後處理，可得到2.51g( 0.00956mol)的（S)-；l-(6-氟 -2-苯并噻唑基）甲基丙基胺。其產率為95. 6%(L-纈胺酸 -N-羧基無水物基準）。以高速液體層析法並使用Kirai分離管柱進行生成物之光學純度測定，結果為99. 7%ee。並且’用於L-纈胺酸-N-缓基無水物合成的L-纈胺酸的光學純度為99.7%ee。實施例9 除了使用1. 42g(0. Olmol)的L-纈胺酸-N-羧基無水物取代1. 1 4g(0. 01 mo 1)的D-丙胺酸-N -羧基無水物，並且使用l.tlg(0.005mol)的雙（37曱基-2 -胺基苯硫酚）鋅鹽取代 1.75g(0.005mol)的雙（5-氟-2-胺基苯硫酚）鋅鹽之外，其餘與實施例1進行同樣的反應操作。藉由與實施例1進行同樣的後處理’可得到2.07g(0.0094 1mol)的（S)-l-(4-甲基 - 2-苯并唾基）甲基丙基胺。其產率為94.1 % (L-網胺酸羧基無水物基準）。實施例1 0 _ __除了使用1.74g(0.005mol)的雙（5-氟-2 -胺基苯硫酚） ,ϋΎ代1. 75g( 0. 0 0 5mol)的雙（5-氟-2-胺基苯硫酚）鋅 "^7^並且使用30ml的1-甲基- 2-°比洛烧酮取代30ml的Ν,Ν- ·· .... 二甲基乙醯胺之外’其餘與實施例1進行同樣的反應操〜.·...·. "w. ·. ...ι... .

第20頁 472049 五、發明說明（17) 作。反應終了後，利用高速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以62.5%的產率（D-丙胺酸_N_羧基無水物基準）產生 (R)-l-(6 -氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺。實施例11 除了改變1.75g( 0.005m〇l)的雙（5_氟_2_胺基苯硫酚） =鹽與〇lffl〇1)的D—丙胺酸_N_羧基無水物之反應溫度為^^外，其餘與實施例i進行同樣的反應操作。反應終了利用高速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以72. 0%的產率（D_丙胺酸_N_羧基無水物基準）產生 (R)-l-(6-氟-2-苯并喧唾基）乙基胺。實施例1 2 除了改變1. 75g(〇. 〇〇5mol)的雙（5-氟-2-胺基笨硫酚）辞鹽與J :丄4^^ .〇lm〇l)的])-丙胺酸_N_羧基無水物之反應溫度外，其餘與實施例1進行同樣的反應操作。反應終f 4 ’利用尚速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以95. 7%的產率（D-丙胺酸-N_羧基無水物基準）產生 (R)-1-(6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺。實施例1 3 將69g(〇. 1 97mol)的雙（δ-氟_2 -胺基苯硫酚）笋鹽與 7〇〇ml的N，N-二甲基乙醯胺的混合物冷卻至然後加入4 0g(〇. 34 7mol)的D-丙胺酸-N-羧基無水物、，之後Y在 -1 〇 °C攪拌3個小時。接著，一邊保持於3〇 t以下一邊慢慢地加入126g.(0. 662mol)的濟f苯磺酸一水和輾。在二; 將反應混合物授拌1個小時之後’一邊保持在8 〇 t以下，

第21頁 472049 五、發明說明（18) 一邊減壓，以餾去水以及N，N_二甲基乙醯胺。然後加入 700ml的熱水與74g(〇. 389mol )的對甲苯磺酸一水和物於殘渣，然後加熱迴流直到固體完成溶解。變得均一溶液之後，自然冷卻至室溫，以析出（R)_卜（6_氟_2_笨并噻唑基）乙基胺•對甲笨磺酸鹽之白色結晶。過濾收集此結晶’然後乾燥。稱收量為95g(產率為70%)。熔點：242 °C (分解）〔a〕D23 = +7. 09(CH3OH、c = l. 03) 利用氫氧化鈉水溶液將得到的（R)_卜（6_氟_2_苯并噻唑基）乙基胺•對甲苯磺酸鹽游離化之後，以高速液體層析法（光學活性分離管柱：Kiralcell OD大西爾化學工業股份公司）分析，（R)-；l-(6-氟-2-笨并噻唑基）乙基胺光學純度為9 8 % e e。實施例14 將28. 8g(〇. 〇82m〇l )的雙（5-氟-2-胺基苯硫酚）鋅鹽产解於400ml的N，N-二甲基乙醯胺，然後冷卻至_1(rc，^二加入24.5g(〇.213mol)的L-丙胺酸-N-羧基無水物，之者在-10 °C授拌3個小時。接著，加入72. 3g(〇. 38〇m〇1)的對甲苯磺酸一水和物，並且在室溫下攪拌丨個小時之後，— 邊保持在80 t以下，一邊減壓，以餾去水以及^ N_二甲某· 乙醯胺。然後加入溶解有4g(0. 021 m〇i)的對曱苯磺酸—二和物於200ml熱水的溶液於殘渣以加溫，攪拌直到體/ 全溶解，然後昇溫。當反應系成為均一溶液時停止加溫工，接著冷卻至室溫，以析出（S)-l-(6-氟_2_苯并噻唑基f乙·

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基f ·對甲苯磺酸鹽之白色結晶。過濾收集此結晶，然乾燥。稱收量為52.%(產率為88.6%)。、、熔點：242 °C (分解）〔a〕D25 = -6. 8 5 (CH3OH、c = l. 007) 利用氫氧化鈉水溶液將得到的（S)-l-(6-氟_2_笨并隹唑基）乙基胺•對甲苯磺酸鹽游離化之後，以高速液體声析法（光學活性分離管柱：Kiralcell 〇D大西爾化學工曰股份公司）分析，其光學純度為99. 7%ee。干八比較參考例1 將1.75g( 0.005mol)的雙（5_氟-2-胺基苯硫酚）鋅鹽以及0· 32g(0. OOlmol)的四丁基溴化銨加入5〇ml的氯笨孤然後利用氮氣流體冷卻至〇 X：。在同一溫度下加入 1.14g(0.01mol)的D-丙胺酸-N-羧基無水物，並且於〇t：攪拌3個小時。其次，在5它的溫度下滴入18g的5%鹽酸水溶1 液。滴入終了後，於5 °C以下的溫度攪拌丨個小時。以高速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以8 · 3 %的產率（d 丙' 胺酸-N-叛基無水物基準）產生（R)_卜（6-氟_2-笨并喧嗤基）乙基胺。比較參考例2 將1. 75g( 0. 0 0 5mol)的雙（5-氟-2-胺基苯硫酚）辞鹽、 0.32g(0.001mol)的四丁基溴化銨、以及丨 2〇g(〇〇2m〇1) 的醋酸加入50ml的氣笨，然後利用氮氣流體冷卻至〇 t。在同一溫度下加入1.14g(0.01mol)的D-丙胺酸-N-羧基無水物’並且於0 °C攪拌3個小時。其次，在5 〇c的溫度下滴

第23頁 472049 五、發明說明（20) 入1 8 g的5 %鹽酸水溶液。滴入終了後，於5 °c以下的溫度授拌1個小時。以高速液體層析法進行絕對檢量線分析，係以31_4%的產率（D-丙胺酸-N-叛基無水物基準）產生 (R)-l-(6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺。參考例1 將18.9g(〇.〇93mol)的N -異丙氧基缓基—L-纈胺酸溶解於500ml的甲苯，然後冷卻至-5 °C。接著在-5。(：滴入 23. 0g(0. 233m〇l)的N-甲基嗎啉、12. 7g(〇. 〇93mol)的氣化碳酸異丁酯。同時在- 5°C加入17.4g(〇.〇47mol)的 (R)-卜（6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺•對甲苯磺酸鹽，並於同一溫度攪拌0. 5個小時，再於室溫下攪拌2個小時。在· 反應液之中加入300ml的水之後，昇溫至°c以溶解固形物。將甲苯層分液取出之後’以溫水洗淨，接著冷卻以析出固體。將此固體過濾收集’然後乾燥，以得到2 3. 7 g (產率70%)的異丙基{(S)-l-[(R)-i-(6_氟笨并噻唑基-基）乙基胺基甲醯]-2-曱基丙基}胺基甲酸酯。利用IR分析以及NMR分析並與標準品比較，以確認及決定得到的化合物之構造。

熔點：172~173 °C 純度：99. 7%(高速液體層析法） _ 光學純度：99.6%de 參考例2 將10.2g(0. 05mol)的M-異丙氧基羧基_D_纈胺酸溶解於5 0〇1111的甲苯。接著在-5。(：滴入12.48(0.125111〇1)的1曱

五 '發明說明（21) 基嗎啉、6. 8g(〇. 05m〇i)的氣的—氧！^厌酸異丁醋。在~5°C加入對甲苯磺酸鹽之後，與夂笨并嚓唑基）乙基胺· 理。然後將懸浮於甲笨屉中進仃同樣的反應與後處進行1週的固體之索格利體過渡收集。使用甲苯以液之固體。使用二甲苯將此k取法’以得到濃縮上述抽出 n.6g(產率62.7%)的異两基=行再結晶，而^到唾基-2-基）乙基胺基曱酿]t ) ~[(R)(61苯开喧田ΤΓ>\、甲基内基}胺基曱酸自旨。利用析以及NMR分析並斑；^進〇 _

到的化合物之構造，標準°°比較’以確認及決定得熔點：244〜246°C 純度：99. 5%(高速液體層析法）光學純度：99. 2%de 參考例3 將13. 4g(〇. 〇66mol )的N-異丙氧基羧基—L-纈胺酸溶解於250ml的甲苯。加入14.3g(〇. 144mol)的N-甲基嗎啉之後’在-10 °C滴入8. 6g(0. 〇63mol)的氯化碳酸異丁酯。加入22g(〇.〇6mol)的（S)-l-(6-氟-2 -苯并噻唑基）乙基胺· 對甲苯磺酸鹽之後’與參考例1進行同樣的反應與後處理。然後在70 °C將懸浮於甲苯層中的固體進行熱過濾收 _ 集。然後利用水與甲苯洗淨得到的固體，之後乾燥以得到 18.5g(產率81.1%)的異丙基{(S)-卜[(S)-l-(6-氟苯并噻唑基-2-基）乙基胺基曱醯]-2-甲基丙基}胺基曱酸酯。利用IR分析以及NMR分析並與標準品比較，以確認及決定得

第25頁 472049 五、發明說明（22) --- 到的化合物之構造。

熔點：242〜245 °C 純度：99.4%(高速液體層析法）光學純度：99. 5%de 參考例4 將13.4g( 0.066m〇l)的N-異丙氧基羧基-D_纈胺酸溶解於250ml的曱苯。加入14. 3g(〇. i44m〇l)的N-曱基嗎啉之後，在-10 °C滴入8. 6g(〇. 〇6 3mol)的氯化碳酸異丁酯。加入22g(0.06mol)的（S)-l-(6-氟-2-苯并噻唑基）乙基胺· 對甲苯磺酸鹽之後，與參考例丨進行同樣的反應與；^處理二然後將熱甲苯溶液進行熱時過濾以去除不溶物，之後冷卻濾液以析出結晶。過濾收集此結晶，然後乾燥以得到 15.8g(產率69.3%)的異丙基{({^ — ^[(”-^(^氟苯并噻唑基-2-基）乙基胺基甲醯]_2—曱基丙基丨胺基曱酸酯。利用I R分析以及NMR分析並與標準品比較，以確認及決定得到的化合物之構造。

熔點：179〜180 °C 純度.1 0 0 % (高速液體層析法）光學純度：100%de 產業上利用可能性根據本發明，提供一種可利用工業上處理容易以及高產率的方式，由2 -胺基苯硫酴衍生物來製造以丨_(2_笨并遷°坐基）烧基胺為代表之取代烧基胺及其鹽的方法。藉由本發明製造目的物的話’即使目的物之取代燒基胺為光學

第26頁 472049 五、發明說明（23) 活性化合物時，也不會降低光學活性之原料的光學純度。再者，可提供適用於製造農園藝用殺菌劑（參照特開平8-1761 15號公報）之製造中間體的取代烷基胺之鹽，例如為結晶性良好且安定的卜（6-鹵素-2-苯并噻唑基）乙基胺•對甲苯磺酸鹽。

第27頁

Claims

^U49 六、 J^87U6024 ]]Λ_Ιητψ 申請專利範圍通式1⑴-種取錢基胺或其鹽的製造方法，其特徵在於使 Xn α s- NHc Μ ⑴ (式中Μ表示lb族或IIb族的金屬原子，γ & 素原子、燒基、烧氧基、氰基、或是：】表不，原子、函數）所类-今0 乂疋耐基’η表示卜4的整 )所表不之2-胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式（？） R1 — Ν

〇 ⑵ (式中R1、 R2 Ό 成5〜不烷基或疋虱原子，然而R1與R2可同時形溫度範胺基酸_N—缓基無水物在—50〜6〇°C的固反應之後，再於酸性的條件下進行環化以形

⑶ (式中X、、R1、R2與前述的意義相同）所示之取代院基胺 472049 案號87116024 年月日修正六'申請專利範圍或其鹽。 2. 如申請專利範圍第1項所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法，其中通式（1)所示之2 -胺基苯硫紛衍生物金屬鹽與通式（2 )所示之胺基酸-N-羧基無水物的反應係在醯胺系非質子性極性溶劑之中進行。 3. 如申請專利範圍第1或2項所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法，其中通式（1 )所示之2 -胺基苯硫盼衍生物金屬鹽係鋅鹽。 4. 如申請專利範圍第1或2項所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法，其中通式（2)所示之胺基酸-N-羧基無水物係DL-丙胺酸-N-羧基無水物、D-丙胺酸-N-羧基無水物、或是L-丙胺酸-N-羧基無水物。 5. 如申請專利範圍第1或2項所記載之取代烷基胺或其鹽的製造方法，其中通式（1)所示之2 -胺基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式（2)所示之胺基酸-N-叛基無水物的反應係在 -30~10 °C的溫度範圍進行。 6. —種式

(式中，Y表示鹵素原子）所表示之卜（6-鹵素-2 -苯并噻唑基）乙基胺之（取代）苯磺酸鹽。

第29頁 472049 案號 87116024 曰修正六、申請專利範圍 7. 如申請專利範圍第6項所記載之（取代）苯磺酸鹽，其中上述（取代）苯石黃酸係對曱苯績酸。 8. 如申請專利範圍第6或7項所記載之（取代）苯磺酸鹽，其中Y係氟原子。

第30頁