CN111484507A - 一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法 - Google Patents

一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法，包括以下步骤：以取代的饱和氮杂环烷烃(化合物II)为原料，在碱性条件下水解得化合物III；化合物III与化合物IV(卤代烷基胺)/化合物IV的盐缩合反应生成化合物V；最后化合物V在碱性条件下关环得内酰胺类氧氮杂螺环类化合物I。

Description

一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种氮氧杂螺环类化合物的制备方法。
背景技术
杂螺环化合物具有广谱的生物活性，可以用于农药和医药的研究中，此类化合物具有螺共轭、螺超共轭或异头效应等特性，因此杂螺环类化合物的合成及生物活性的研究引起了人们极大的兴趣。含氮、氧类杂螺环化合物作为有机杂螺环体系中的一员，由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，是一类重要的医药和新药研发中间体。专利WO2016122994A1中公开了化合物VI、VII，它们是一类romk(kir1.1)通道的抑制剂，可用作利尿剂和/或利钠剂，并用于治疗和预防包括高血压、心力衰竭和慢性肾病等心血管疾病。
Figure BDA0001961356510000011
毒蕈碱乙酰胆碱受体属于G蛋白偶联受体家族，目前已鉴定出五种不同的受体亚型(M1-M5)，毒蕈碱受体广泛分布于中枢神经系统和外周。M3拮抗剂在肺中起作用的主要功能是拮抗乙酰胆碱诱导的平滑肌收缩，导致支气管扩张，因此M3拮抗剂的主要治疗应用之一在于慢性阻塞性肺病(COPD)。文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2010，20(24)，7458–7461中公开了化合物VIII，此系列螺环化合物结构新颖，具有比较好的生物活性，可以作为先导化合物，运用于M2和M3拮抗剂药物的研究与开发。文献ChemicalCommunications(Cambridge，United Kingdom)，53(91)，12345-12348；2017中报道了氧、氮杂螺环化合物IX也可以运用于调节CNS(中枢神经系统)药物的研究与开发。
Figure BDA0001961356510000012
现有制备此类氮氧杂螺环类化合物的方法主要包括：
方法一：文献Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，53(91)，12345-12348；2017报道了化合物IX的合成方法：
Figure BDA0001961356510000021
试剂和条件：(a)LiHMDS，甲苯，-78℃，1.5h；(b)Cs2CO3，DCM，室温，过夜；(c)PPh3，Pd(OAc)2，THF，1h，70℃；(d)O3，DCM，-78℃。
该方法反应需要在-78℃下进行，对设备要求比较高，且操作要求高；反应中需要用到臭氧氧化，后处理纯化比较繁琐，不适宜工业化生产。
专利WO2016122994公开了化合物I-1的报合成方法：
Figure BDA0001961356510000022
试剂和条件：(e)NaH，DMF，0℃，16h；(f)NaIO4，OsO4，H2O/MeOH，室温，16h，(g)NaBH(AcO)3，室温，4h，H2O；(h)Pd(OH)2，H2，30℃，40psi，过夜。
该方法用到了OsO4，毒性比较大，存在一定的安全隐患，整条路线收率较低(前三步收率仅为7.7％)，不适合大规模生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提出的新方法，原料便宜易得，反应条件相对现有路线要温和许多，可以避免使用超低温、强氧化物等一些不利因素，能够使得此类化合物得到规模化生产。
以取代的饱和氮杂环烷烃(化合物II)为原料，在碱性条件下水解得化合物III；化合物III与化合物IV(卤代烷基胺)/化合物IV的盐缩合反应生成化合物V；最后化合物V在碱性条件下关环得内酰胺类氧氮杂螺环类化合物I。
本发明公开了化合物I的制备方法，包括：
Figure BDA0001961356510000031
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；X为氯或者溴；化合物III制备化合物V的步骤中，加入化合物IV
Figure BDA0001961356510000032
或者化合物IV
Figure BDA0001961356510000033
的盐；m、n为1、2或者3；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化钡；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II和碱1的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为0～80℃；
优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、碳二亚胺/1-羟基苯并三唑或者六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
优选的，化合物III制备化合物V的步骤中，化合物III、化合物IV/化合物IV的盐和缩合剂的摩尔比范围为1∶1～2∶1～3；
优选的，化合物III制备化合物V的步骤中，反应温度范围为0～35℃；
优选的，化合物V制备化合物I的步骤中，碱2为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或者氢化钠；
优选的，化合物V制备化合物I的步骤中，化合物V和碱2的摩尔比范围为1∶1～1∶5；反应温度范围为40～100℃；
优选的，化合物V制备化合物I的步骤中，可以加入碘化物或相转移催化剂；
优选的，化合物V制备化合物I的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾；相转移催化剂为18-冠-6、四丁基溴化铵或者四丁基氟化铵。
有益效果
本本发明公开了一种氧氮杂螺环类化合物的制备方法，包括以下步骤：以取代的饱和氮杂环烷烃(化合物II)为原料，在碱性条件下水解得化合物III；化合物III与化合物IV(卤代烷基胺)/化合物IV的盐缩合反应生成化合物V；最后化合物V在碱性条件下关环得内酰胺类氧氮杂螺环类化合物I。该方法步骤少、产率高(51.5％)、条件温和，避免了超低温、强氧化物等一些不利因素，能够使得此类化合物得到规模化生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐；
EDCl：碳化二亚胺又称碳二亚胺；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
PyBop：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
TBAB：四丁基溴化铵；
TBAF：四丁基氟化铵；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
Figure BDA0001961356510000051
化合物III-1的制备：
将化合物II-1(94.9g，366.4mmol，1.0eq.)溶于MeOH(700mL)中，0℃下，滴加入NaOH(29.3g，732.8mmol，2.0eq.)的水溶液(30mL)，加热至60℃搅拌反应18h。TLC显示原料反应完全，将反应液降至室温，反应液浓缩至油状物，加入水，EA萃取两次，水相用饱和柠檬酸水溶液调pH至3～4，EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物III-1为淡黄色固体83.1g，收率92.3％。
化合物V-1的制备：
将化合物III-1(30.0g，122.3mmol，1.0eq.)溶于DMF(300mL)中，降温至0℃，分别加入化合物IV-1(2-氯乙胺盐酸盐)(14.19g，122.3mmol，1.0eq.)和DIPEA(79.1g，611.5mmol，5.0eq.)，0℃下搅拌10min后，再加入HATU(46.5g，122.3mmol，1.0eq.)，0℃下搅拌反应2h。TLC显示原料反应完，将反应液慢慢倒入水(80mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，依次用饱和柠檬酸水溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物V-1为白色固体37.0g，粗品收率100％。
化合物I-1的制备：
将NaH(1.45g，36.3mmol，1.05eq.)悬浮于DMF(100mL)中，0℃下分批加入化合物V-1(10.6g，34.6mmol，1.0eq.)，加完0℃下搅拌10min，反应液加热至80℃，搅拌反应8h。TLC显示原料反应完全，将反应降温至室温，向反应液中慢慢加入水(150mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，PE/EA重结晶得化合物I-1为白色固体3.31g，收率为35.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.37(s，1H)，4.24-4.19(m，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.19(brs，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)，1.39(s，9H)；纯度97.0％；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H22N2O4：270.32；found：271。
实施例2
Figure BDA0001961356510000061
化合物III-2的制备：
将化合物II-2(90.01g，292.8mmol，1.0eq.)溶于EtOH(700mL)中，室温下，加入LiOH(7.01g，292.8mmol，1.0eq.)的水溶液(30mL)，加热至回流搅拌反应18h。TLC显示原料反应完全，将反应液降至室温，反应液浓缩至油状物，加入水，EA萃取两次，水相用饱和柠檬酸水溶液调pH至3～4，EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物III-2为淡黄色固体73.1g，收率89.3％。
化合物V-2的制备：
将化合物III-2(30.0g，107.4mmol，1.0eq.)溶于DMF(300mL)中，降温至0℃，分别加入化合物IV-2(1-氯甲胺)(14.07g，214.8mmol，2.0eq.)，0℃下搅拌10min后，再加入HBTU(81.5g，214.8mmol，2.0eq.)，10℃下搅拌反应2h。TLC显示原料反应完，将反应液慢慢倒入水(80mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，依次用饱和柠檬酸水溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物V-2为白色固体36.1g，粗品收率100％。
化合物I-2的制备：
将化合物V-2(10.0g，30.6mmol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，室温下，分别加入NaI(4.59g，30.6mmol，1.0eq.)，TBAB(1.97g，6.12mmol，0.2eq.)和NaOH(3.67g，91.8mmol，3.0eq.)，反应液加热至100℃，搅拌反应12h。TLC显示原料反应完全，将反应降温至室温，向反应液中慢慢加入水(150mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，PE/EA重结晶得化合物I-2为白色固体3.58g，收率为40.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.33(s，5H)，5.38(s，1H)，5.28(s，2H)，5.02(s，2H)，3.59-3.49(m，4H)，2.15-1.90(m，4H)；纯度97.0％；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC15H18N2O4：290.31；found：291。
实施例3
Figure BDA0001961356510000071
化合物III-3的制备：
将化合物II-3(90.1g，324.5mmol，1.0eq.)溶于MeOH(700mL)中，0下，加入KOH(54.6g，973.5mmol，3.0eq.)的水溶液(30mL)，加热至回流搅拌反应16h。TLC显示原料反应完全，将反应液降至室温，反应液浓缩至油状物，加入水，EA萃取两次，水相用饱和柠檬酸水溶液调pH至3～4，EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物III-3为淡黄色固体76.23g，收率94.3％。
化合物V-3的制备：
将化合物III-3(30.0g，120.4mmol，1.0eq.)溶于DMF(300mL)中，降温至0℃，分别加入化合物IV-1(2-氯乙胺盐酸盐)(20.9g，180.6mmol，1.5eq.)和TEA(36.5g，361.2mmol，3.0eq.)，0℃下搅拌10min后，分别加入EDCl(69.3g，361.2mmol，3.0eq.)，HOBt(48.8g，361.2mmol，3.0eq.)，35℃下搅拌反应2h。TLC显示原料反应完，将反应液慢慢倒入水(80mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，依次用饱和柠檬酸水溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物V-3为白色固体37.3g，粗品收率100％。
化合物I-3的制备：
将化合物V-3(10.6g，34.6mmol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，室温下，加入叔丁醇钾(3.84g，173.1mmol，1.0eq.)，反应液加热至80℃，搅拌反应28h。TLC显示原料反应完全，将反应降温至室温，向反应液中慢慢加入水(150mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，PE/EA重结晶得化合物I-3为白色固体4.23g，收率为45.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.21-7.29(m，5H)，5.37(s，1H)，3.36-3.39(m，6H)，2.29–2.39(m，4H)，1.32-1.87(m，6H)；纯度97.0％；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H22N2O2：274.35；found：275。
实施例4
Figure BDA0001961356510000081
化合物III-4的制备：
将化合物II-4(90.1g，329.3mmol，1.0eq.)溶于MeOH(700mL)中，室温下，加入Ba(OH)2(56.4g，658.6mmol，2.0eq.)的水溶液(30mL)，加热至回流搅拌反应12h。TLC显示原料反应完全，将反应液降至室温，反应液浓缩至油状物，加入水，EA萃取两次，水相用饱和柠檬酸水溶液调pH至3～4，EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物III-4为淡黄色固体71.1g，收率93.3％。
化合物V-4的制备：
将化合物III-4(30.1g，129.7mmol，1.0eq.)溶于DMF(300mL)中，降温至0℃，分别加入化合物IV-1(2-氯乙胺盐酸盐)(16.55g，142.7mmol，1.1eq.)和DIPEA(67.07g，518.9mmol，4.0eq.)，0℃下搅拌10min后，分别加入EDCl(62.17g，324.3mmol，2.5eq.)，HOBt(43.8g，324.3mmol，2.5eq.)，20℃下搅拌反应2h。TLC显示原料反应完，将反应液慢慢倒入水(80mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，依次用饱和柠檬酸水溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物V-4为白色固体38.0g，粗品收率100％。
化合物I-4的制备：
将化合物V-4(10.01g，34.2mmol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，室温下，分别加入NaI(7.68g，51.2mmol，1.5eq.)，TBAF(1.79g，6.83mmol，0.2eq.)和NaOH(6.83g，170.8mmol，5.0eq.)，反应液加热至100℃，搅拌反应20h。TLC显示原料反应完全，将反应降温至室温，向反应液中慢慢加入水(150mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，PE/EA重结晶得化合物I-4为白色固体4.84g，收率为55.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H20N2O4：256.29；found：257，纯度97.0％。
实施例5
Figure BDA0001961356510000091
化合物III-1的制备：
将化合物II-1(94.9g，366.4mmol，1.0eq.)溶于MeOH(700mL)中，室温下，加入NaOH(29.3g，732.8mmol，2.0eq.)的水溶液(30mL)，加热至回流搅拌反应18h。TLC显示原料反应完全，将反应液降至室温，反应液浓缩至油状物，加入水，EA萃取两次，水相用饱和柠檬酸水溶液调pH至3～4，EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物III-1为淡黄色固体82.1g，收率91.3％。
化合物V-5的制备：
将化合物III-1(30.00g，122.3mmol，1.0eq.)溶于DMF(300mL)中，降温至0℃，分别加入化合物IV-3(3-溴丙胺氢溴酸盐)(34.8g，159.0mmol，1.3eq)和DIPEA(79.1g，611.5mmol，5.0eq.)，0℃下搅拌10min后，再加入PyBop(76.38g，146.8mmol，1.2eq.)，0℃下搅拌反应2h。TLC显示原料反应完，将反应液慢慢倒入水(80mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，依次用饱和柠檬酸水溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得化合物V-5为褐色固体45.0g，粗品收率100％。
化合物I-5的制备：
将化合物V-5(20.6g，56.4mmol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，室温下，分别加入KI(9.36g，56.4mmol，1.0eq.)，18-冠醚-6(298.4mg，1.13mmol，0.2eq.)和KOH(15.82g，282mmol，5.0eq.)，反应液加热至50℃，搅拌反应28h。TLC显示原料反应完全，将反应降温至室温，向反应液中慢慢加入水(150mL)中，充分搅拌，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，PE/EA重结晶得化合物I-5为褐色固体6.9g，收率为43.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.39(s，1H)，3.59-3.54(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.72(dd，2H)，1.42(s，9H)。纯度97.0％；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H24N2O4：284.35；found：285。

Claims (10)

1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0001961356500000011
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；X为氯或者溴；化合物III制备化合物V的步骤中，加入化合物IV
Figure FDA0001961356500000012
或者化合物IV
Figure FDA0001961356500000013
的盐；m、n为1、2或者3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化钡。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II和碱1的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为0～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、碳二亚胺/1-羟基苯并三唑或者六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
5.根据权利要求1或者权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物III制备化合物V的步骤中，化合物III、化合物IV/化合物IV的盐和缩合剂的摩尔比范围为1∶1～2∶1～3。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物III制备化合物V的步骤中，反应温度范围为0～35℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物V制备化合物I的步骤中，碱2为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或者氢化钠。
8.根据权利要求1或者权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物V制备化合物I的步骤中，化合物V和碱2的摩尔比范围为1∶1～1∶5；反应温度范围为40～100℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，化合物V制备化合物I的步骤中，可以加入碘化物或相转移催化剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾；相转移催化剂为18-冠-6、四丁基溴化铵或者四丁基氟化铵。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011737A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Ida Taccone Method for the synthesis of derivatives of spiro (4,5) decane
WO2016065582A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US20160207922A1 (en) * 2013-07-31 2016-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium Channel
WO2016122994A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1011737A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Ida Taccone Method for the synthesis of derivatives of spiro (4,5) decane
US20160207922A1 (en) * 2013-07-31 2016-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium Channel
WO2016065582A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016122994A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

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