JPH0987262A

JPH0987262A - ４−（置換アミノメチル）チアゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH0987262A
Application number: JP8181784A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Sato; 正和佐藤; Akira Mannaka; 晃真中; Keiko Takahashi; 敬子高橋; Yutaka Kawashima; 豊川島; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1996-07-11
Publication date: 1997-03-31

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】優れた血小板凝集抑制作用を有し、更に良好
な経口活性を示す化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表されるチアゾリン誘導体お
よびその塩。〔式中、Ｒ^１はアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_７）シクロアルキルア
ミノ、（置換）ベンジルアミノ、（置換）フェニルアミ
ノ４−置換−ピペリジン−１−イル、４−置換−ピペラ
ジン−１−イル、モルホリニル、イミダゾリン−２−イ
ル等であり；Ｒ^２はジメチルアミノ、フェニルアミノ、
ベンジルアミノ、モルホリニル等であり；Ｒ^３，Ｒ^４は
水素原子、メチル等である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制作用を有
する新規なチアゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板の凝集は、各種血小板凝集惹起物
質の刺激により、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合
体上にフィブリノーゲンの結合部位が発現することによ
り起こるといわれている。従って、フィブリノーゲン受
容体に対する拮抗作用を有する化合物は、血小板凝集抑
制作用を有する可能性がある。フィブリノーゲン受容体
に対する拮抗作用を有することにより、血小板凝集抑制
作用を有するチアゾリン誘導体として、ＷＯ９４／０２
４７２号に開示されている化合物がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、未だそ
の作用は充分でない。本発明の目的は、優れた血小板凝
集抑制作用を有し、更に良好な経口活性を示す化合物を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、血小板凝集抑制剤として有用であり、なおかつ
良好な経口活性を有するチアゾリン誘導体を見いだし、
本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、下記式

【０００６】

【化８】

【０００７】［式中、Ｒ¹は（ｉ）式

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ水素原
子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜
７個のアルコキシカルボニル基、炭素原子数４〜８個の
シクロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個
のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もし
くはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキ
ル基または「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原
子数１〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基も
しくはハロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示
す。）で表される基、（ii）式

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ水素原子
または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及び
ｎはそれぞれ１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、カ
ルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、
硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式

【００１２】

【化１１】

【００１３】（式中、Ｒ³¹は水素原子、炭素原子数１〜
６個のアルキル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個の
アルカノイル基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個の
アルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニト
ロ基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン
原子もしくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェ
ニル基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す。）で表
される基を示す。）で表される基または（iii）イミダ
ゾリン−２−イル基を示し、Ｒ²は（i）式

【００１４】

【化１２】

【００１５】（式中、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²はそれぞれ水素原
子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜
８個のシクロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１
〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ
基もしくはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、ア
ラルキル基または「炭素原子数１〜４個のアルキル基、
炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基もしくはハロゲン原子」で置換されたアラルキル基
を示す。）で表される基、（ii）式

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、Ｒ⁵¹及びＲ⁵²はそれぞれ水素原子
または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｋ及び
ｌはそれぞれ１〜３の整数を示し、Ｂは酸素原子、硫黄
原子、スルフィニル基、スルホニル基または式

【００１８】

【化１４】

【００１９】（式中、Ｒ⁶¹はフェニル基、「炭素原子数
１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキ
シ基、ニトロ基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル
基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基」で置
換されたフェニル基、ピリジル基もしくはベンジル基を
示す。）で表される基を示す。）で表される基または
（iii）炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を示し、Ｒ³
は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示
し、Ｒ⁴は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。］
で表されるチアゾリン誘導体およびその塩である。

【００２０】本発明において、それ自体またはある基の
一部分として用いられる「アルキル基」とは直鎖または
分枝鎖状のものであり、炭素原子数１〜４個のものとし
てはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基などを挙げ
ることができ、炭素原子数１〜６個のものとしては上記
の他、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、２−
メチルペンチル基などをを挙げることができる。また、
炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基とは、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基およびシクロオクチル基である。ハロゲン原
子とはフッ素原子、塩素原子および臭素原子である。ア
ラルキル基とは、アリール基（例えばフェニル基、ナフ
チル基、トルイル基など）でその末端が置換された炭素
原子数１〜３個のアルキル基であり、例えばベンジル
基、フェネチル基、ナフチルメチル基などである。

【００２１】式（Ｉ）の化合物の塩とは、アルカリ金属
類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアン
モニウムなどとの塩、もしくは鉱酸、カルボン酸、スル
ホン酸などとの塩である。それらは、たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、ア
ルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩、モノメチル硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、タンニン酸
塩、リンゴ酸塩、カプロン酸塩、吉草酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩な
どである。

【００２２】本発明においては、式（Ｉ）において、Ｒ
³が水素原子であり、かつＲ⁴がメチル基である化合物が
好ましく、さらにはＲ³が水素原子であり、かつＲ⁴がメ
チル基であり、Ｒ²が式 −ＮＨＣＨ₂Ｐｈで表される
基または式 −ＮＭｅＣＨ₂Ｐｈで表される基である
化合物が最も好ましい。

【００２３】本発明化合物は、例えば以下に示す方法に
よって製造することができる。すなわち本発明化合物
は、例えば４−シアノベンゾイルクロリドと４−メチル
−２−アミノチアゾール−５−カルボン酸エステルとの
反応によって得られる下記式（ａ）

【００２４】

【化１５】

【００２５】（式中、Ｒ⁵は炭素原子数１〜６個のアル
キル基を示す。）で表わされる化合物と、式Ｒ⁴−Ｘ
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴は前記と同意義
である。）で表わされるハロゲン化物、式Ｒ⁴ ₂ＳＯ₄
または式Ｒ⁶ＳＯ₃Ｒ⁴（式中、Ｒ⁶はアルキル基または
アリール基を示し、Ｒ⁴は前記と同意義である。）で表
わされるスルホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸
メチル）などのアルキル化剤を塩基の存在下に反応させ
ることによって、式（ｂ）

【００２６】

【化１６】

【００２７】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得る。

【００２８】また式（ｂ）で表わされる化合物は別法と
して、以下に示す方法によって製造することもできる。
例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，３
巻，７３５頁に記載された方法によって得た下記式
（ｃ）

【００２９】

【化１７】

【００３０】（式中、Ｒ⁴は前記と同意義である。）と
式ＣＨ₃ＣＯＣＨ（Ｘ）ＣＯ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は前記と
同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされ
る化合物を塩基の存在下もしくは非存在下溶媒中もしく
は無溶媒中で加熱下に反応させて製造することができ
る。次に、式（ｂ）の化合物のエステル部分を通常用い
られる方法を用いて加水分解して、式（ｄ）

【００３１】

【化１８】

【００３２】（式中、Ｒ⁴は前記と同意義である。）で
表わされる化合物またはそれらの塩とした後、式Ｈ₂
Ｎ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｒ⁷（式中、Ｒ⁷は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）もしくはその塩を用いて、ア
ミド結合を形成する通常の方法によりアミド化すること
によって、式（ｅ）

【００３３】

【化１９】

【００３４】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁷は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得る。さらに、式（ｅ）の
化合物を、たとえばＮ−ブロモコハク酸イミドを用いる
方法などによって式（ｆ）

【００３５】

【化２０】

【００３６】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁷は前記と同意義でありＸ
はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物を得る。
この化合物を下記式（ｇ）

【００３７】

【化２１】

【００３８】（式中Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²は前記と同意義であ
る。）あるいは下記式（ｈ）

【００３９】

【化２２】

【００４０】（式中Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²、Ｂ、ｋ、ｌは前記と同
意義である。）で表わされるアミンあるいは炭素原子数
１〜６個のアルコールまたはその塩を、塩基性条件下反
応させて式（ｉ）

【００４１】

【化２３】

【００４２】（式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷は前記と同意義で
ある。）で表わされる化合物あるいはその塩を得る。引
続き式（ｉ）の化合物を塩基を触媒として用いて硫化水
素と反応させる方法、ＮａＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方法等
によって式（ｊ）

【００４３】

【化２４】

【００４４】（式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷は前記と同意義で
ある。）で表わされる化合物またはその塩へと導き、こ
れを式Ｒ⁸−Ｘ（式中、Ｒ⁸は炭素原子数１〜６個のア
ルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表わさ
れる低級アルキルハライドあるいはＲ⁸ ₂ＳＯ₄で処理し
て式（ｋ）

【００４５】

【化２５】

【００４６】（式中Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸は前記と同意義
である。）で表わされる化合物またはその塩へと導く。
そしてこの化合物を式（ｌ）

【００４７】

【化２６】

【００４８】（式中Ｒ¹¹、Ｒ¹²は前記と同意義であ
る。）あるいは式（ｍ）

【００４９】

【化２７】

【００５０】（式中Ｒ²¹、Ｒ²²、Ａ、ｍ、ｎは前記と同
意義である。）で表わされる化合物またいはそれらの塩
類と酸あるいは塩基の存在下もしくは非存在下に反応す
ることによって、本発明化合物に導くことができる。

【００５１】Ｒ³が水素原子である本発明化合物または
その塩を製造する場合、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のア
ルキル基である本発明化合物からエステル部分の加水分
解を行なうことにより得ることもできる。エステルの加
水分解はアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の一般的な
方法を用いることができる。また、Ｒ³が炭素原子数１
〜６個のアルキル基である本発明化合物は、例えば酸を
触媒とするエステル交換反応によって相互に交換するこ
とができる。

【００５２】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、第３ブチルカリウム等のアルカリ金
属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等を用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸と
は例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等である。反応溶媒としては水、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることがで
きる。

【００５３】

【発明の効果】このようにして得た式（Ｉ）の化合物
は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／II
Iａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、
フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の
結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を
有する。従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、心筋
梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防および
治療剤などに用いることができる。

【００５４】この目的のためには、式（Ｉ）の化合物を
常用の賦形剤、結合剤、崩壊剤、沢滑剤などを添加し、
常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル
剤、粉剤、液剤、懸濁剤などに調製し、経口的に投与す
ることができる。式（Ｉ）の化合物は、成人の患者に対
して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与すること
ができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体
重、症状により適宜増減することができる。以下、試験
例を挙げて式（Ｉ）の化合物の血小板凝集抑制作用を説
明する。

【００５５】試験例［モルモット経口投与による血小板
凝集抑制作用］実験には、一晩絶食したハートレー系雄性モルモット４
週齢、体重２５０〜３００ｇ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ，Ｊａｐａｎ）を１群４匹として用いた。被験薬物
は、１０％ツイーン８０溶液に懸濁して、１ｍｇ／ｋｇ
を経口投与した。なお、懸濁液の投与量としては、５ｍ
ｌ／ｋｇとなるように経口投与し、対照群には溶媒のみ
を投与した。経口投与３０分後に、ペントバルビタール
（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下にて、開腹した
後、腹部大動脈よりプラスチックシリンジを用いて、
３．８％クエン酸ナトリウム１容に対して９容の血液を
採血した。血液を１２０×ｇで１０分間遠心分離し、上
清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。残りの血液を更
に、１１００×ｇで１０分間遠心分離し、乏血小板血漿
（ＰＰＰ）を得た（ＰＲＰの血小板数をＰＰＰを用い
て、４〜６×１０5血小板／ｍｍ3に調製した。）。

【００５６】血小板凝集の測定は、Ｂｏｒｎの方法（Ｎ
ａｔｕｒｅ，１９４巻，９２７ページ，１９６２年）に
準じて行なった。すなわち、アグリゴメーター（メバニ
クス（株）、ＰＡＭ−８Ｃ）を用いて、２７５μｌのＰ
ＲＰを３７℃、１０００ｒｐｍ撹拌下、３分間インキュ
ベート後にＡＤＰ（ｆｉｎａｌ３μＭ）またはコラー
ゲン（ｆｉｎａｌ５μｇ／ｍｌ）をそれぞれ２５μｌ
添加することにより血小板凝集を惹起し、その５分以内
の光透過度の最大変化を最大凝集率とした。１０％ツイ
ーン８０溶液投与群を対照群として、その最大凝集率に
対する被験薬物投与群の凝集抑制率を下記の式により算
出した。

【００５７】

【数１】

【００５８】また、比較薬としてＮ−（２−カルボキ
シエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−
３−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド臭化水素酸塩（ＷＯ９４／０２４７２号に
記載された化合物、以下比較薬１と記す）及びＮ−
（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾ
イルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド臭化水素酸塩（ＷＯ
９４／０２４７２号に記載された化合物、以下比較薬２
と記す）を用い、前記と同様に試験液を調製し、これに
ついて前記と同様の試験を行った。その結果を表１に示
す。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

【００６１】実施例１（１）６０％油性水素化ナトリウム３．０８ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）（３０
０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下２−（４−シアノベンゾイ
ルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル（２２．０７ｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応混合物にヨウ化メチル（４．８ｍｌ）のＤ
ＭＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに室温で１時間撹
拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を
濾取し、得られた粗結晶を塩化メチレンとメタノールの
混液で再結晶して２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３，４−ジメチルチアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステル（１５．９７ｇ）を得た。融点２４４〜２４５℃。

【００６２】（２）（１）で得た化合物（９．８８
ｇ）、塩化メチレン（２５０ｍｌ）、メタノール（２５
０ｍｌ）の混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液（４
８ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮して析出した結晶を濾取して２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチルチアゾリン
−５−カルボン酸ナトリウム塩（１０．０ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；２．６
６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

【００６３】（３）（２）で得た化合物（９．８５
ｇ）のＤＭＦ懸濁液に撹拌下β−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩（４．６８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール一水和物（９．３４ｇ）、１−エチル−３−｛３
−（ジメチルアミノ）プロピル｝−カルボジイミド塩酸
塩（６．４３ｇ）を順次加え室温で１４時間撹拌した。
反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾取、塩化メチ
レンとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイル
イミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（９．９ｇ）を得た。融点１８７．５〜１８９．５℃。

【００６４】β−アラニンメチルエステル塩酸塩の替わ
りにβ−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて
同様の反応操作を行いてＮ−（２−t-ブトキシカルボ
ニルエチル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミドを得た。融点１４８〜１４８．
５℃。

【００６５】（４）（３）で得た化合物（３９．０
ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド（２６．９ｇ）、２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリル（２００ｍｇ）を順次加え、加熱還流下１
時間撹拌した。反応混合物を放冷し５％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄した後減圧濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル
で洗浄してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４
−ブロモメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（４１．６ｇ）を得た。融点１８３〜１８４℃（分解）。

【００６６】同様の反応操作を行いＮ−（２−t-ブト
キシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイル
イミノ）−３−メチル−４−ブロモメチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミドを得た。融点１３９〜１３９．５℃。

【００６７】（５）（４）で得た化合物（１５．０
ｇ）、アニリン（３．６ｇ）、炭酸カリウム（５．４
ｇ）、アセトン（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で２時
間撹拌した。反応混合物を２％塩酸にあけ、析出した結
晶を濾取した。得られた粗結晶をアセトン、次いでメタ
ノールで洗浄してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−メチ
ル−４−（Ｎ−フェニルアミノメチル）−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（１４．７ｇ）を得た。融点２１８〜２１９℃（分解）。

【００６８】各々対応する合成原料を用いて同様の反応
操作を行い表２に示す化合物を得た。

【００６９】

【表２】

【００７０】（６）（５）で得た化合物（１３．５
ｇ）、水硫化ナトリウム水和物（６０％、５．３ｇ）、
塩化マグネシウム・６水和物（５．８ｇ）、ＤＭＦ（１
３５ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応
混合物を水（３００ｍｌ）にあけ析出した結晶を濾取し
て、粗生成物を得た。これを３％塩酸で洗浄し乾燥して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チ
オカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−
（Ｎ−フェニルアミノメチル）−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（１２．７ｇ）を得た。融点１８６〜１９０℃。

【００７１】表２に示した化合物を出発原料として用い
て同様の反応操作を行い表３に示す化合物を得た。

【００７２】

【表３】

【００７３】（７）（６）で得た化合物（１２．０
ｇ）、ジメチル硫酸（１０．７ｍｌ）、ＤＭＦ（９０ｍ
ｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。アセトン（３
００ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取、乾燥してＮ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メ
チルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル
−４−（Ｎ−フェニルアミノメチル）−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（８．１ｇ）を
得た。融点１６４〜１６８℃（分解）。

【００７４】表３に示した化合物を出発原料として用い
て同様の反応操作を行い表４に示す化合物を得た。

【００７５】

【表４】

【００７６】（８）（７）で得た化合物（１．０
ｇ）、酢酸アンモニウム（０．３６ｇ）、メタノール
（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反
応混合物を室温まで放冷の後、アセトン（５ｍｌ）を加
え析出した結晶を濾取、乾燥してＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイ
ミノ）−３−メチル−４−（Ｎ−フェニルアミノメチ
ル）−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル
硫酸塩（化合物１）を得た。融点２２８〜２３０℃（分解）。

【００７７】実施例２実施例１（７）で得た化合物（１．０ｇ）、１，４−ジ
オキサ−８−アザビシクロ［４，５］デカン（０．３４
ｇ）、酢酸（０．２２ｍｌ）、アセトン（１０ｍｌ）の
混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣を塩化メチレン−トルエン混合液で再結晶
してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−（Ｎ−フェ
ニルアミノメチル）−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド・メチル硫酸塩（化合物２）を得た。融点１９５〜１９７℃。

【００７８】実施例３実施例１（７）で得た化合物（１．０ｇ）、モルホリン
（０．２１ｇ）、酢酸（０．２２ｍｌ）、メタノール
（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトンで再結晶して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−メ
チル−４−（Ｎ−フェニルアミノメチル）−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物
３）を得た。融点１７９〜１８１℃。

【００７９】実施例４表４に記された化合物であるＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）
ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド・メチル硫酸塩（１．０ｇ）、４−フルオロアニ
リン（０．２３ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物
を加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣をアセトンで再結晶してＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−（４−フルオロ
フェニル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物
４）を得た。融点２０５〜２０５．５℃（分解）。

【００８０】実施例５実施例１（７）で得た化合物及び表４に記した化合物を
化合物と各々対応する合成原料を用いて実施例１（８）
及び実施例２〜４と同様の反応操作を行い表５〜１０に
示す化合物５〜９６を得た。

【００８１】

【表５】

【００８２】

【表６】

【００８３】

【表７】

【００８４】

【表８】

【００８５】

【表９】

【００８６】

【表１０】

【００８７】実施例６化合物１（０．３ｇ）、５％水酸化ナトリウム水溶液
（１．８ｍｌ）、２−プロパノール（３ｍｌ）、水（１
ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。１％リン酸水
溶液を加えてｐＨ７とし、析出した結晶を濾取、乾燥し
てＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジ
ノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−（Ｎ−フェニ
ルアミノメチル）−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物９７）を得た。融点２２３〜２２６℃（分解）。

【００８８】実施例７化合物２７（０．２ｍｇ）、４７％臭化水素酸（０．６
ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）の混合物を８０℃で１０分間
撹拌した後、さらに減圧で５分間撹拌した。反応混合物
を放冷した後水を加え、析出した結晶を濾取、乾燥して
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノ
ベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−モルホリノメチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・２臭化水
素酸塩（化合物９８）を得た。融点２７０．５〜２７１℃（分解）。

【００８９】実施例８化合物３８（０．３５ｇ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌ
の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣をジエチルエーテルで結晶化してＮ−（２
−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾイル
イミノ）−３−メチル−４−（Ｎ−ベンジルアミノメチ
ル）−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・２トリ
フルオロ酢酸塩（化合物９９）を得た。融点２１４〜２１６℃。

【００９０】実施例９化合物２〜２６、２８〜３７及び３９〜９６を出発原料
として用いて実施例６〜８と同様の反応操作を行い表１
１〜１６に示す化合物１００〜１９１を得た。

【００９１】

【表１１】

【００９２】

【表１２】

【００９３】

【表１３】

【００９４】

【表１４】

【００９５】

【表１５】

【００９６】

【表１６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＸＡ６１Ｋ 31/535 ＡＢＸＣ０７Ｄ 417/12 ２１１Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１１２１３２１３２３３２３３ 491/113 491/113 //(Ｃ０７Ｄ 417/12 213:16 277:56） (Ｃ０７Ｄ 417/12 233:02 277:56） (Ｃ０７Ｄ 417/12 211:74 277:56） (72)発明者川島豊東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹は（ｉ）式【化２】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ水素原子、炭素原子数
１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜７個のアルコキ
シカルボニル基、炭素原子数４〜８個のシクロアルキル
基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアルキル基、
炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲン原
子」で置換されたフェニル基、アラルキル基または「炭
素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個の
アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン
原子」で置換されたアラルキル基を示す。）で表される
基、（ii）式【化３】（式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ水素原子または炭素原
子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ
１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、カルボニル基、
エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原子、ス
ルフィニル基、スルホニル基または式【化４】（式中、Ｒ³¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル
基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個のアルキル基、
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、炭素原
子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン原子もしくは
トリフルオロメチル基」で置換されたフェニル基、ピリ
ジル基もしくはベンジル基を示す。）で表される基を示
す。）で表される基または（iii）イミダゾリン−２−
イル基を示し、Ｒ²は（i）式【化５】（式中、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²はそれぞれ水素原子、炭素原子数
１〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜８個のシクロア
ルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロ
ゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキル基また
は「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜
４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハ
ロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示す。）で表
される基、（ii）式【化６】（式中、Ｒ⁵¹及びＲ⁵²はそれぞれ水素原子または炭素原
子数１〜６個のアルキル基を示し、ｋ及びｌはそれぞれ
１〜３の整数を示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基または式【化７】（式中、Ｒ⁶¹はフェニル基、「炭素原子数１〜６個のア
ルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ
基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン原
子もしくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェニ
ル基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す。）で表さ
れる基を示す。）で表される基または（iii）炭素原子
数１〜６個のアルコキシ基を示し、Ｒ³は水素原子また
は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、Ｒ⁴は炭素
原子数１〜６個のアルキル基を示す。］で表されるチア
ゾリン誘導体およびその塩。