CN107286064B - 一种药物合成中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物合成中间体及其制备方法，其结构式如下：其中，R1为氢或C1‑C4烷烃，R2为C1‑C4烷烃。本发明的中间体用于合成2‑异丙基噻唑‑4‑羧酸乙酯，每一步反应条件都容易控制，产物收率和纯度都很高，简化了操作程序，基本不需要纯化，进而降低了终产物的成本。

Description

一种药物合成中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种药物合成中间体及其制备方法。
背景技术
2-烷基噻唑-4-羧酸酯及羧酸是合成抗HCV药物以及抗肿瘤药物重要合成子。该化合物的合成主要有以下两条路线：
Ⅰ、Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1279–1286报道的路线：
由于二氧化锰氧化步骤易产生多种未充分脱氢的环烯烃类化合物，导致终产物2-烷基噻唑-4-羧酸酯只能通过柱层析提纯，成本较高且收率低；同时反应需要用10倍以上当量的二氧化锰，在反应后处理过程产生大量废渣，对环境带来很大污染；起始原料3-巯基-2-氨基丙酸酯盐酸盐成本较高。综上，可知该工艺路线成本较高，污染很大，后处理工艺难以实现工艺化生产。
Ⅱ、Tetrahedron 62(2006)11592–11598报道的路线：
该法采用五硫化二磷硫代异丁酰胺得到硫代异丁酰胺，与3-溴代丙酮酸乙酯回流得到2-烷基噻唑-4-羧酸乙酯。该法需要使用纯度较高3-溴代丙酮酸乙酯才能得到纯度较高产物，而丙酮酸乙酯溴化后需要精馏提纯，工艺复杂，耗能及污染也很大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种药物合成中间体。
本发明的另一目的在于提供上述中间体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述中间体的应用。
本发明的具体技术方案如下：
一种药物合成中间体，其结构式如下：
其中，R1为氢或C1-C4烷烃，R2为C1-C4烷烃。
在本发明的一个优选实施方案中，所述R1为CH(CH3)2，
在本发明的一个优选实施方案中，所述R2为CH2CH3。
一种上述中间体的制备方法，技术路线如下：
具体包括如下步骤：
(1)将α-氢低级烷酸酯与溴素反应，得α-烷酸酯；
(2)将步骤(1)的反应产物直接在四氢呋喃中与烷基硫代酰胺在0～5℃下反应，反应完直接过滤即可得到所述中间体。
上述中间体在合成2-烷基噻唑-4-羧酸酯或羧酸中的应用。
在本发明的一个优选实施方案中，将该中间体在四氢呋喃中回流2～6h，浓缩干即可得到所述2-烷基噻唑-4-羧酸酯，具体的例子如下：式Ⅰ化合物在R1＝CH(CH3)2，R2＝CH2CH3时为3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)，Ⅰa在四氢呋喃中回流反应得到2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)，
反应式如下：
化合物Ⅰa采用丙酮酸乙酯(A)与溴素反应，得3-溴代丙酮酸乙酯(B)，产物B无需提纯，浓缩掉二氯甲烷后直接与异丙基硫代酰胺(C)在干燥四氢呋喃中0～5℃反应，反应过程中化合物Ⅰa即自然析出，0～5℃反应2h后过滤就得到化合物Ⅰa，HPLC纯度大于98.5％。化合物Ⅰa在四氢呋喃中回流反应2h全部转化为2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)，浓缩掉溶剂后即得到纯度大于98.5％2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)。
本发明合成方法每一步反应条件都容易控制，均步收率在90％以上，Ⅰ、Ⅱ纯度均在98.5％以上。另外，由于在反应过程中自然析出得到纯度较高中间体Ⅰ，即使用纯度不高的3-溴代丙酮酸乙酯最终也很容易得到纯度较高的Ⅰa、Ⅱa。因此，溴代步骤无需提纯。
本发明的有益效果是：本发明的中间体用于合成2-烷基噻唑-4-羧酸酯或羧酸，每一步反应条件都容易控制，产物收率和纯度都很高，简化了操作程序，基本不需要纯化，进而降低了终产物的成本。
附图说明
图1为本发明的化合物Ⅰa的质谱图。MS+H：218
图2为本发明的化合物Ⅰa的HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1. 3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)的制备
1、3-溴代丙酮酸乙酯(B)的制备
往500ml四口瓶中加入二氯甲烷160g(120mL)和20g丙酮酸乙酯(A)，4.6g乙酸，20～25℃搅拌。一次性向反应瓶中加入液溴26.8g；加料过程放热不明显。升温到回流。反应液回流剧烈，大量酸性气体放出，全部排放到氢氧化钠水溶液中吸收。回流搅拌7h，取样，GC检测反应结束。反应完全后，浓缩掉溶剂，得35.1g油状物3-溴代丙酮酸乙酯(B)，GC纯度87.3％，折重摩尔收率为91.2％。
2、3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)的制备
往250ml三口瓶中加入无水THF 52g(60mL)和16.8g 3-溴代丙酮酸乙酯(B)(87.3％GCAP，折重为14.7g)，20～25℃搅拌至溶液澄清。反应液降温到0～5℃，控制在0～5℃，缓慢滴加7.8g硫代异丁酰胺(C)，滴加过程放热比较明显，注意滴加速度。滴完后，维持0～5℃继续搅拌2h，瓶内大量白色固体。TLC显示原料已经转化完全，过滤，固体用少量冷无水THF洗涤，得湿品23.3g白色固体3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)，不需烘干直接用于下一步，HPLC纯度99.0％，其质谱图和HPLC谱图分别如图1和图2所示。
实施例2. 2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)的制备
往250ml三口瓶中加入无水THF 52g(60mL)，一次性加入上述实施例1得到的Ⅰa，氮气置换后升温到回流，搅拌2h，固体全部溶澄清，TLC显示反应彻底，浓缩掉溶剂，得到13.5g黄色油状物2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)，HPLC纯度98.7％，收率89.5％(自14.7g 3-溴代丙酮酸乙酯(B)计算)。
实施例3. 3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)的制备
1、3-溴代丙酮酸乙酯(B)的制备
往5000ml四口瓶中加入二氯甲烷3200g(2400mL)和400g丙酮酸乙酯(A)，92g乙酸，20～25℃搅拌。一次性向反应瓶中加入液溴538g；加料过程放热不明显。升温到回流。反应液回流剧烈，大量酸性气体放出，全部排放到氢氧化钠水溶液中吸收。回流搅拌7h，取样，GC检测反应结束。反应完全后，浓缩掉溶剂，得730g油状物3-溴代丙酮酸乙酯(B)，GC纯度84.6％，折重摩尔收率为92.0％。
2、3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)的制备
往3000ml三口瓶中加入无水THF 1040g(1200mL)和348g 3-溴代丙酮酸乙酯(B)(84.6％GCAP，折重为294g)，20～25℃搅拌至溶液澄清。反应液降温到0～5℃，控制在0～5℃，缓慢滴加155g硫代异丁酰胺(C)，滴加过程放热比较明显，注意滴加速度。滴完后，维持0～5℃继续搅拌2h，瓶内大量白色固体。TLC显示原料已经转化完全，过滤，固体用少量冷无水THF洗涤，得到湿品471g白色固体3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(Ⅰa)，不需烘干直接用于下一步，HPLC纯度99.7％，其质谱图和HPLC谱图分别如图1和图2所示。
实施例4. 2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)的制备
往3000ml三口瓶中加入无水THF 1040g(1200mL)，一次性加入上述实施例1得到的Ⅰa，氮气置换后升温到回流，搅拌2h，固体全部溶澄清，TLC显示反应彻底，浓缩掉溶剂，得到267g黄色油状物2-异丙基噻唑-4-羧酸乙酯(Ⅱa)，HPLC纯度99.1％，收率89.0％(自294g3-溴代丙酮酸乙酯(B)计算)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (5)

1.一种药物合成中间体，其特征在于：其结构式如下：
其中，R1为CH(CH3)2，R2为C1-C4烷烃。
2.如权利要求1所述的中间体，其特征在于：所述R2为CH2CH3。
3.一种权利要求1或2所述的药物合成中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将α-氢低级烷酸酯与溴素反应，得α-烷酸酯；
(2)将步骤(1)的反应产物直接在四氢呋喃中与烷基硫代酰胺在0～5℃下反应，反应完直接过滤即可得到所述中间体。
4.权利要求1或2所述的药物合成中间体在合成2-烷基噻唑-4-羧酸酯或羧酸中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：将该药物合成中间体在四氢呋喃中回流2～6h，浓缩干即可得到所述2-烷基噻唑-4-羧酸酯。
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