JPS63165387A - （＋）−ビオチンの製造方法 - Google Patents

（＋）−ビオチンの製造方法

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JPS63165387A
JPS63165387A JP62317297A JP31729787A JPS63165387A JP S63165387 A JPS63165387 A JP S63165387A JP 62317297 A JP62317297 A JP 62317297A JP 31729787 A JP31729787 A JP 31729787A JP S63165387 A JPS63165387 A JP S63165387A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（＋）−ビオチンの新規な製造方法に関する
。
（＋）−ビオチンは、ヒトビタミン、ビタミンＨとして
知られている。　これは皮膚病治療薬の有効成分、およ
び有用動物用の発育促進作用をもつ飼料添加物として用
いられる。
アメリカ特許第２，４８９，２３２号により、ビオチン
のラセミ体を製造する方法は知られている。　この場合
には、周知のように、製造したビオチンのラセミ体を光
学分割して、光学活性な（＋）−ビオチンを生物活性を
有するものにしなければならない。　この際、一方で、
すべての反応段階でラセミ体の物質を用いるから、二倍
量の原料を用いなければならない。　他方で、ビオチン
ラセミ体を対応するアンチボードに分割するにはきわめ
て複雑な工程を要し、経済的に不利であり、分割された
望まない方のアンチボードは実際にはラセミ化されず、
工程で再使用することはできない。
アメリカ特許第２．４８９，２３２号にはこの方法を改
良したものが開示されている。　これはラセミ体分割以
降の段階を連続プロセスで行なうものであるが、分割に
より生じた望まないアンチボードは前記と同様にラセミ
化はされず、工程での再使用はできない、という欠点が
依然として存在している。
Ｍ、ムラカミとその共同研究者らは、ｄｌ−ビオチオン
の製造方法を改良した（特許出願公告筒３１．６６９／
１９７０＠、第３７．７７５／１９７０号、第３７，７
７６／１９７０号および第３．５８０／１９７１号参照
）。　この改良方法は、ｄｌ−’ｌ、３−ジベンジルへ
キサヒドロチェノ−（３，４−ｄ）−イミダゾール−２
，４−ジオンの４−位置にカルボキシブチル基を導入す
ることである。　このジオンを、１，４−ジハロゲンマ
グネシウムブタンと反応させ、続いて二酸化炭素でカル
ボキシル化する。
ゲレツク（（３ｅｒｅＣｋｅ　）らは、改良された方法
を開発した（ドイツ連邦特許出願公告筒２．０５８゜２
４８号）。　これは、次式〔式中、Ｒはコレステリル残
基をあられす。〕で示されるトリエチルアミン塩、また
は次式〔式中、Ｒはジクロヘキシル残基をあられす。〕
で示されるエフェドリン塩の光学分割を連続工程で行な
い、ざらにハロゲン化アルキルと反応させて、光学活性
中間体として次式 で示される光学活性なラクトンを製造するものである。
　この方法の工業上の大きな欠点は、高価な光学活性物
質であるコレスチレンおよびエフェドリンを使用するだ
けでなく、高価なハロゲン化アルカリを使用する点にあ
る。　゛ヨーロッパ特許出願第０１６１５８０号および
第０１７３１８５号に開示された方法も、同上の、すな
わち高価な光学活性物質を用いるという欠点を有する。
そのほか、ヨーロッパ特許出願第０１５４２２５号によ
り、１，３−ジベンジルへキサヒドロ−１日−チェノイ
ミダゾールジオンをトリオキサアダマンチルブチルマグ
ネシウムプロミドと特殊なグリニヤール反応を行なわせ
ることにより脱水し、対応する保護基を脱離してビオチ
ンを製造する方法が知られている。　この方法は、とく
に高価なグリニヤール試薬を使用するから、工業的には
やはり不利である。
本発明の課題は、容易に合成できる中間体を原料として
、（＋）−ビオチンを、最も少ない反応工程により工業
的に実施可能な方法で製造することができる方法を見出
すことにある。
この課題は、特許請求の範囲の第１項に記載した方法に
より解決される。　すなわち、（＋）−ビオチンは、式 （式中、Ｒ１は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル
アルキル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−アルコキシ
カルボニル−１−フェニルメチル基、または（Ｒ）−も
しくは（Ｓ）−１−アリールオキシカルボニル−１−フ
ェニルメチル基を、Ｒ２は水素、置換もしくは未置換の
アルカノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル基、
置換もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシア
ルキル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置換も
しくは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスルホニ
ル基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホスフ
ィニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞれあ
られす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 の目的とするジアステレオマーを分離し、Ｒ２がＨであ
る場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリド
、脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲン
化ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、１−
アルコキシハロゲン化物、エノーエーテル、芳香族もし
くは脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリールホス
フィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエステルハロ
ゲン化物、ジアルキルシリルハロゲン化物、またはトリ
アルキルシリルアセトアミドと反応させることにより保
護基を導入し、さらに既知の方法でチオカルボン酸塩誘
導体と反応させて対応するチオラクトンに転化し、これ
にざらにグリニヤール反応を行なわせて生成水を除去す
るか、または塩基の存在下で、式 ［式中、Ｒ３はＨまたはＣ原子数１〜４のアルキル基を
、Ｘはハロゲン原子を、それぞれ必られす。〕 の化合物と反応させて、式 （式中、Ｒ３は前記と同意義である。〕の化合物に転化
し、この化合物を直ちに水素で接触還元し、最１変に保
護基を脱離させて目的生成物とすることにより製造され
る。
本発明の方法の重要なポイントは、式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。〕で示
される新規な１日−フロー（３，４−ｄ）−イミダゾー
ル−２，４（３Ｈ，３ａ　Ｈ）−ジオン、とくに、式 ％式％（） ドロー］Ｈ−フロー（３，４ｄ）−イミダゾール−２，
４（３Ｈ，３ａ　Ｈ）−ジオンを用いる点にある。
で示される出発原料は、スイス連邦特許公報筒４７９０
／８６号に記載の方法に従って、次のスキームにより製
造することができる。
の導入 Ｒ３＝置換または未置換のフェニル基 Ｘ　＝ハロゲン、ＢＦ４、Ｈ８０４ Ｙ　　＝Ｚ＝塩素、イミダゾリル基 Ｙ　＝塩素 Ｚ　＝アリールオキシ基またはアルコキシ基Ｒ１，Ｒ２
＝前記と同意義 Ｒ２がＨでおる場合には、本発明の方法により水素化す
る前に、まず前記スイス連邦特許第４７９０／８６Ｍに
従って、保護基を導入することができる。
化合カニの水素化は、水素を用いる接触還元による。　
それによって、式 で示される（３ａ　３．６ａ　Ｒ）の立体配座をもつジ
アステレオマーが優先的に生成する。
このような触媒としては、白金、パラジウム、ルテニウ
ム、ロジウムまたはラネーニッケルなどが好適であり、
必要に応じて炭素、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、
ケイ酸アルミニウムまたは炭酸カルシウムなどの担体に
担持させる。　その中でもとくに好ましい触媒の代表例
は、酸化アルミニウム担体に担持させたロジウムである
。　また、ロジウムまたはイリジウムとトリフェニルホ
スフィンまたはシクロオクタジエンなどの配位子とから
成る、均一系触媒も用いることができる。　反応の立体
選択性は、水素化触媒およびそのときの置換基Ｒ１に強
く左右される。　従って、たとえばパラジウム触媒では
Ｒ１＝’（Ｓ）−１−フェニルエチルの、白金触媒では
Ｒ１＝　（Ｒ）−１フエニルエチルの、ジアステレオマ
ー■が得られる。
担体に対する触媒濃度は通常１〜１００％であるが、１
〜１０％の範囲が好ましい。　反応に用いる触媒量は、
１〜５０モル％、好ましいのは１〜１０モル％である。
反応は、通常は溶媒中で行なう。　好ましい溶媒として
は、エタノール、プロパツールなどの低級アルコール、
酢酸などの低級脂肪族カルボン酸、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのカ
ルボン酸アミド、たとえば酢酸エチルエステルのような
カルボン酸エステル、ジクロロメタンのようなハロゲン
化炭化水素などが挙げられる。
反応は常圧で行なうこともできるが、加圧下で行なうの
が有利である。　圧力は１〜７０バール、とくに５〜３
０バールの範囲が好ましい。
溶媒から自明のように、反応温度は一２５〜１００℃の
範囲で変えることができる。
所望の光学活性ジアステレマーを得るためには、最初に
反応溶液を触媒と引き離し、次いで溶媒を分離し、残渣
を適当な溶媒を用いて再結晶させ、不要のジアステレオ
マー（３ａ　Ｒ−，６ａ　Ｓ−異性体）と分離する。　
そのための適当な溶媒としては、酢酸エチルエステルな
どの酢酸アルキルエステル、エタノールなどの低級アル
コールまたはトルエンが用・いられる。
ジアステレオマー■のＲ２がＨである場合には、チオラ
クトンに転化する前にＨを保護基で保護する。
保護基Ｒ２’の導入は、化合物Ｖを、たとえばアセチル
クロリド、プロピオニルクロリドまたはベンゾイルクロ
リドなどの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族の
酸ハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物または１−メト
キシ−ベンジルクロリドなどの置換ベンジルクロリド、
クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸ベンジルエステ
ル、クロロギ％　−ｔｅｒｔ、ブチルエステルもしくは
クロロギ酸フェニルエステルなどのクロロギ酸エステル
、ジフェニルホスフィン酸クロリドもしくはリン酸ジエ
チルエステルクロリドなどのリン化合物、メタンスルホ
ン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドもしく
はベンゼンスルホン酸クロリドなどの芳香族もしくは脂
肪族スルホン酸ハロゲン化物、ビス−（トリメチルシリ
ル）−アセトアミド、トリメチルシリルクロリドもしく
はｔｅｒｔ、ブチル−ジメチルシリルクロリドなどのシ
リル化合物、またはジヒドロピランなどのエノールエー
テルと反応させることにより行なう。　また、無水酢酸
などの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族のカル
ボン酸無水物も好適に用いられる。
保護基の導入は既知の方法に従って行なうことができる
から、詳細な説明は省略する。
保護基Ｒ２′で保護した化合物は、チオカルボン酸塩誘
導体との反応により、対応するチオールラクトンに転化
するこ・とができる。
Ｒ１とＲ２がベンジル基である場合の反応は、ドイツ連
邦特許第２，０５８，２３４号により知られている。
チオカルボン酸塩誘導体としては、チオ酢酸カリウム、
チオ酢酸ナトリウム、チオ安息＠酸カリウムまたはチオ
安息香酸ナトリウムのような、脂肪族または芳香族チオ
カルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ金属の塩
が好適でおる。　優先して用いられるのは、チオ酢酸カ
リウムである。
触媒として、たとえば１８−クラウン−６のようなりロ
ーンエーテルを併用するのが有利である。
反応は、不活性有機溶媒中８０〜２００℃の間で行なう
のが有利である。
溶媒は反応温度によって異なるが、高沸点溶媒として、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど
の高沸点アミド、ルチジンなどの置換アニリン、または
高沸点炭化水素としてトルエンなどがある。　低沸点溶
媒を用いることができることは、いうまでもない。　反
応は加圧下で行なうのが好ましい。
常法に従って操作することにより、チオラクトが良好な
収率で得られる。
チオラクトンのグリニヤール反応による再処理とこれに
続く脱水処理は、Ｒ１およびＲ２がベンジル基の場合に
つき、ドイツ連邦特許第２，０５８．２３４号公報にす
でに記載されている。
本発明による方法を実施するために、グリニヤール試薬
として、式 ％式％ 〔式中、Ｘは塩素または臭素をあられす。〕の化合物を
用いるのが目的に適うことが判明した。
第二段階において、酸化炭素との処理によりカルボキシ
基を側鎖に導入することができる。　続いて、好ましく
は酸性媒体中で脱水することにより、化合物ＩＶへの転
化が起る。　これには、１−トルエンスルホン酸を用い
るのが有利でおることが判明している。
チオラクトンの再処理はまた、■をウイテイツヒ（Ｗｉ
ｔｔｉｇ　）反応によりＩＶに転化することもできる。
　これはＲ１およびＲ２がベンジル基の場合につき、ヨ
ーロッパ特許出願第００８４３７７号に記載されている
。
従ってチオラクトンは、塩基の存在下で、式０式％ 〔式中、Ｒ３は水素または炭素原子数１〜４のアルキル
基を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれあうわす。〕 の化合物と反応させることにより、式 の化合物に転化される。
式■のうち優先的に用いられる化合物は、カルボキシル
ブチル−トリフェニルホスフィンプロミドである。
上記の化合物は、チオラクトン１モル当り１〜５モル、
とくに１．５〜２．５モルの母を用いるのが好ましい。
■からウィティッヒ試薬を調！！！するのに好ましい塩
基としては、たとえばブチルリチウムなどのアルキルア
ルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物、ナトリウムジメチルスルフィニ
ルカルバニオンなどの、式 （式中、Ｙはアルカリ金属原子をあられす。〕の化合物
、ナトリウムメトキシドもしくはカリウム−ｔｅｒｔ、
−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウ
ムイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アルキルアミ
ド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水酸
化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナト
リウムなどの炭酸塩、またはアルカリ金属−へキサメチ
ルジシリルアジドなどのケイ素化合物などが用いられる
。
溶媒の選択に際しては、溶媒が他の反応試剤と反応しな
いように注意しなければならない。　それには、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジ
エチルエーテルなどのエーテル、トルエン、ベンゼンな
どの芳香族炭化水素、ジクロロメタンなどの塩素化炭化
水素、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒が好適で
ある。
反応温度は一５０〜１００℃、とくに０〜８０°Ｃの間
に設定すべきである。
反応終結俊、酸性にして通常の操作を行なう。
その後の化合物ＩＶの還元は、対応するヨーロッパ特許
出願第００８４３７７号の記載に従って、水素で接触還
元することによって行なう。
触媒としては、炭素、パン土などの通常の担体に担持さ
せたパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムなどが好
適である。　ラネーニッケルも同様である。
触媒量は、化合物ＩＶの１モル当り１〜２０モル％が適
当である。
反応は、トルエンなどの芳香族炭化水素、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツールなど
の脂肪族アルコール、酢酸エステルなどのカルボン酸エ
ステル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル、および水または酢酸中で行なうのが有利である。
水素圧は５〜８０バール、とくに１０〜６０バールの範
囲内で選ぶのが好ましいが、常圧で行なうことも可能で
ある。
水素化温度は２０〜１５０℃、とくに４０〜８０℃が好
ましい。
反応後の処理は、常法に従って触媒を分離し、溶媒を除
去することである。
得られた、式 の生成物は、ビオチンの光学活性前駆体に相当する。　
所望の生成物を得るためには、特公昭４５−３１６６９
号および特公昭５３−２７２７９号公報とアメリカ特許
明細書筒４．５３７，９７３号の教示に従って、加温下
にメタンスルホン酸と処理して保護基を脱離すればよい
。
式ＶのＲ３がエステル官能基の場合には、保護基の脱離
後そのままにして、これを水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムなどの塩基と処理してビオチンを製出する。
他の方法は、化合物Ｖを鉱酸の水溶液とくにＨＢｒと、
３０〜９０’Ｃの温度で処理することである。　これに
より、保護基の脱離とエステルの加水分解が同時に達成
される。
保護基の脱離後、常法の操作に従えば、式のｄ　＝　（
＋　）−ビオチンが得られる。
２５０ｍ１のオートクレーブに１−（（Ｒｈ（１−フェ
ニルエチル））−１８−フロー（３゜４−ｄ〕−イミダ
ゾール−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン８．９８ｇ（３
６，８ミリモル）／′ジメチルホルムアミド９０ｄの溶
液を入れ、０．９０９のＲｈ　／Ａ澄、０３　（５％）
を加えた。　次いで、オートクレーブを水素で２回パー
ジし、水素を４０バールに充填加圧した。　混合物を１
０時間反応させた。　次に触媒を濾別した。　溶媒を１
３．３ミリバールで留去し、残渣を酢酸エチルエステル
１０ｍから再結晶した。
その結果、（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞　−１（（Ｒ）−（
１−フェニルエチル））−ジじドロー１　Ｈ−７０−（
３，４−ｄ）−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３ａ　Ｈ
）−ジオンが、白色結晶生成物として、４．８９ｇ（５
４％）得られた。
融点：　１５３−１５４°０ １Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣ，ｆ！　　、　３００　Ｈｌ
ｌｚ）　　δ１．６１．　ｄ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　３
Ｈ３，４５，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５　Ｈｚ、　１．４　
Ｈｚ、　ＩＨ３，９５，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５　Ｈｚ、
　５　Ｈｚ、　ＩＨ４，２１，ｄ、　Ｊ　＝　９．５１
１ｚ、　ＩＨ４，５７，ｄｄｄ、Ｊ　＝１０．５Ｈｚ、
　９．５Ｈｚ、　１．４Ｈｚ、　ＩＨ５，２４，ｂｓ、
　ＩＨ ５，３１，ａ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　ＩＨ７，４，ｍ、
　５Ｈ ＭＳ：　（Ｅ、１．７０ｅｖ）ｍ／ｅ ２４６　（３０％）Ｍ＋、２３１　（４５％）。
１６１　（２８％）、１０５　（１００％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ” ３３８８．１７７１　（ｓ＞、１６６９　（ｓ＞１４２
２．１２５５，６９９゜ ＵＶ　（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　。
３７２１ｍ、ε＝１１９ ２５６ｎｍ、　　ε＝７６４ 元素分析　Ｃ１３Ｈ，４Ｎ２０３　（２４６，２７＞理
論値Ｃ６３，１％Ｈ５，７％ Ｎ１１．３％ 実験値Ｃ６３，４％Ｈ５，７％ Ｎ１１．４％ ［α）ｉ”（ｃｍ１　０ＨＣ，Ｑ３　）＋２’！１．７
゜２５０ｍ１のオートクレーブに１−（（Ｓ）−（１−
フェニルエチル））−１Ｈ−フロー〔３゜４−ｄ〕−イ
ミダゾール−２，４（３１−１，６Ｈ）−ジオン３．７
ｇ（１５，１６ミリモル）／酢酸１００ｍの溶液を入れ
、０．４ｇのパラジウム−活性炭（５％）を加えた。　
オートクレーブを水素で゛２回パージし、水素を５０バ
ールに充填加圧した。　混合物を１５時間室温で反応さ
せた。
次いで触媒を濾別した。　溶媒を２０ミリバールで留去
し、残渣をシリカゲルと酢醸エチルニスデルでクロマト
グラフィーにかけた。
その結果、２．０ｇ　（収率５４％）の表題生成物が溶
離した。　メタノールで再結晶し、白色針状結晶生が得
られた。
融点：　１２３−１２５°Ｃ １ＨＮＭＲ：　（ＣＤ　Ｃ１３，３００ＭＨｚ）　δｉ
、６５．　ｄ、　Ｊ　＝　７．４　Ｈ２，３Ｈ４，０８
，ｄ、　Ｊ　＝　８．６　Ｈ２，１Ｍ４．１２．　ｍ、
　１Ｍ ４．３７．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．３　Ｈｚ、　４．８　
Ｈｚ、　ＩＨ４，４８，ｄｄ、　Ｊ＝１０．２　Ｈ２，
１，３Ｈ２，ＩＨ５，３８，ｑ、　Ｊ　＝　７．３　Ｈ
ｚ、　ＩＨ５，４８，ｓ、　ＩＨ ＭＳ　：　（Ｅ、　　１．７０ｅｖ）　　ｍ／ｅ２４６
　（３０％）、Ｍ＋、２３１　（４５％）。
１６１　（２８％）、１０５　（１００％）。
〔α）５０（ｃ＝１　　ＣＨＣＪ！３）−６，７゜続く
工程で、（３ａ　Ｒ，６ａ　Ｓ）−異性体が１゜０５ｙ
　（２８％）溶離した。
ｂｌ）（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞−１−（（Ｒ）−（１に
濃 マグネットスターラーを僅えた１００ｄの三ツロフラス
コに、アルゴン雰囲気下、完全に湿気を除いてジメトキ
シエタン４８ｍと水素化ナトリウム０．３９９　（１６
，２ミリモル）とを入れた。
これに（３ａ　３．６ａ　Ｒ＞−１−（（Ｒ）−（１−
フェニルエチル）〕−〕ジヒドロー１Ｈ−フロー３，４
−ｄ）−イミダゾール−２，４（３Ｈ。
３８　Ｈ）−ジオン３．２４ｙ　（１３，２ミリモルを
加えた。　１０分間攪拌したのち、臭化ベンジル２．７
６ｇ（１６，２ミリモル）を加え、懸濁液を３０分間攪
拌した。　次いで反応混合物を蒸発させた。　残渣を、
ジクロロメタン２５威および水２５ｒＩＪ１に溶解した
。　両相を分離し、水防を各１５ｍ１の水で３回洗浮し
た。　有機層を一つに合わせて硫酸マグネシウム５ｇで
乾燥し、蒸発濃縮した。
その結果、（３ａ　３．６ａ　Ｒ＞−１−（（Ｒ）−（
１−フェニルエチル））−３−ベンジル−ジヒドロ−１
Ｈ−フロー（３，４−ｄ）−イミダゾール−２，４（３
Ｈ，３ａ　Ｈ）−ジオンが、黄灰色の生成物として、３
．５６ｙ　（８０，５％）得られた。
融点：１６３−１６４．５°Ｃ １Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣ，ｌ！　３　、３００　）Ｉ
Ｈｚ）δ１．５８．　　ｄ、　　Ｊ　　＝７　　Ｈン、
　　３Ｈ３，３８，ｄｄ、　Ｊ＝１０　Ｈｚ、　３　Ｈ
ｚ、　ＩＨ３，８２，ｄｄ、　Ｊ＝１０　Ｈｚ、　５　
Ｈｚ、　ＩＨ３，８９，ｄ、　Ｊ　＝９　Ｈｚ、　ＩＨ
４，３２，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　ＩＨ４，４４，
ｄｄｄ、　Ｊ　＝９　Ｈｚ、　５　Ｈｚ、　３　Ｈｚ、
　ＩＨ５，０５，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　１Ｍ５．
３６．　ｑ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　１Ｎ７．３０−７．
４１．　ｍ、　ＩＯＨ ＭＳ　（Ｅ、１．７０ｅｖ）ｍ／ｅ ３３６　（２６％）Ｍ　　、３２１　（９％）。
２３１　　（２２％）、１８７（１６％）。
１７４（１４％＞、１０５　（５６％）。
９１　　（１００％） 元素分析　Ｃ２ｏＨ２ｏＮ２ｏ３　（３３６，３６＞理
論値Ｃ７１，４％Ｈ６，０％ Ｎ　８．３％ 実験値Ｃ７１，３％Ｈ６，２％ Ｎ　　８，３％ （α）　２５（ｃ　＝　０．５ＣＨＣ，Ｉ！　３　）　
＋　１２２．３゜（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞−１−（’（
Ｒ＞−（１−フェニルエチル）〕−〕ジヒドロー１日−
フロー３゜４−ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３
ａ　Ｈ＞−ジオン５０．０９　（０，２モル）および４
−メトキシベンジルクロリド３９．１　（０，２５モル
）の、乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００
ｍｌ＞溶液に、アルゴン雰囲気下、−１０℃で９．７５
ｇ（０，２２モル）の水素化ナトリウム（５５％ホワイ
ト油）を１０回に分けて、２時間で添加した。　反応混
合物を５°Ｃで２時間、次いで室温で２時間攪拌した。
　これに酢Ｍ８ｍｌを加えた。　続いて混合物を蒸発乾
固した。　残渣を水１００ｄおよびジクロロメタン２０
０ｄに入れ、両相を分離し、水層を各１００ｍ１のジク
ロロメタンで２回抽出した。　有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。
この濃縮物をエタノールに入れて還流、冷却および濾過
し、表題生成物が白色針状結晶として５３．５９　（７
２％＞　ｉｔられた。
融点：１４６．１−１４６．４℃ １Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣ，ｌ！　３．３００　ｔ（Ｚ
）δ１．５８．屯Ｊ　＝７　Ｈｚ、　３１−１３．３７
．　ｄｄ、　Ｊ＝１０　Ｈ２，３Ｈ２，３Ｈ３，８２，
ｓ、　３Ｎ ３．８２．　ｄｄ、　Ｊ＝１０　Ｈｚ、　５．５　Ｈｚ
、　ＩＨ３，８８，ｄ、　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ４，２５，ｄ、　　Ｊ　　＝１４．５　ｔｌｚ、　　
ＩＨ４，３４，ｄｄｄ、　　Ｊ　＝　　８．５　Ｈｚ、
　　５．５　Ｈｚ、　　３Ｈ４，９７，ｄ、　　Ｊ　＝
１４．５　Ｈｚ、　　ＩＨ５，３４，ｑ、　　Ｊ　＝７
　Ｈ２，ＩＨ６゜８８．　　ｄ、　　Ｊ　＝　　８．５
　Ｈｚ、　　２Ｈ（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞−（（Ｒ）−
（１−フェニルエチル）〕−〕ジヒドロー１日−フロー
３，４−ｄ）−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３ａ　Ｈ
）−ジオン２０．０９　（９７ミリモル〉およびシーｔ
ｅｒｔ、−ブチルジ力ルボネート２１．３ｔｊ（９７ミ
リモル）の乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
００ｄ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−１０℃で３．
８ｉ　（８８ミリモル）の水素化ナトリウム（５５％ホ
ワイト油）を１０回に分けて、２時間で添加した。　反
応混合物を５°Ｃで２時間、次いで室温で２時間攪拌し
た。　これに酢酸１威を加えた。　続いて、混合物を蒸
発乾固した。　残渣を水５０ｄおよびジクロロメタン１
００ｍ１に入れ、両相を分離し、水層を各１００ｍのジ
クロロメタンで２回抽出した。　有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。
この濃縮物をエタノールに入れて還流し、冷却および濾
過し、表題生成物が白色針状結晶として２５．８ｇ（９
２％）得られた。
融点：１７７．４−１７８．１°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣρ３．３００　）ｉＨ２）δ
１．５９．　Ｓ、　９Ｈ １，６３，ｄ、　Ｊ　＝　７．５　Ｈ２，３Ｈ３，５１
，ｄ、　Ｊ　＝１１　Ｈ２，ＩＨ３，９７，ｄｄ、　Ｊ
＝１１　Ｈｚ、　５　Ｈｚ、　１Ｍ４．５０．　ｄｄ、
　Ｊ＝８　Ｈｚ、　５　Ｈｚ、　１Ｈ４，９０，ｄ、　
Ｊ　＝８　Ｈ２，ＩＨ５，３９，Ｑ、　　Ｊ　＝　　７
．５　Ｈｚ、　　ＩＨ７，３−７，４，ｍ、　　５Ｈ （α）５０（ｃ＝１　　ＣＨＣ，Ｉ！３）＋５５．８゜
マグネチックスターラーとアリーンコンデンサーを備え
た２５ｍのフラスコにジメチルアセトアミド２ｄを入れ
て、（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞−１−（（Ｒ＞−（１−フ
ェニルエチル）〕−〕３３−ペンジル−ジヒドロ１日−
フローＣ３４−ｄ）−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３
ａ　ｌ−１）−ジオン（６，０３ミリモル）を溶解した
。　この溶液を１５０’Ｃに加熱し、チオ酢酸カリウム
０．８１ｇ（７，１４モル）を加えた。　４５分後に反
応混合物を冷却し、トルエン４０ｍ１および水４０ｍ！
！で処理した。　両相を分離し、トルエン層を水２０威
で３回洗汗し、水層を合してトルエン各３０ｍで３回洗
浮した。　トルエン層を合して乾燥し、蒸発濃縮した。
　得られた褐色の固体をエーテル５ばで洗浮した。　黄
灰色の生成物（３ａ　Ｓ、　６ａ　Ｒ＞−１−（（Ｒ＞
−（１−フェニルエチル）〕−３−ペンぜルージヒドロ
−１日−チェノ−〔３゜４−ｄ）　−イミダ’／−／Ｌ
／−２，４（３Ｈ，３ａ　Ｈ）−ジオンを濾別し、これ
を乾燥した。
収量：１．８２ｙ　（８５％） 融点：１４４−１４５℃ ’ＨＮＭＲ：　（ＣＤＣｆ１３　、３００　Ｍｔｌｚ）
　　δ１．６７、　ｄ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　３Ｎ２．
７１．　ｄｄ、　Ｊ＝１２．５　Ｈ２，２，５Ｈｚ、　
１Ｈ３，０３，ｄｄ、　Ｊ＝１２゜５　Ｈ７，５Ｈ２，
１１−１３，８１，ｄ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ、　１Ｎ４．
３４．　ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　ＩＨ４，４０，ｄ
ｄｄ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ、　５　Ｈｚ、　２．５　Ｈｚ
、　ＩＨ５，０４，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　ＩＨ５
，４１，ｑ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　ＩＨ７，３０−７，
５０，ｍ、　ＩＯＨ ＭＳ　（Ｅ、１．７０ｅｖ）ｍ／ｅ ３５２　（１％）Ｍ　　、３２４（３０％）。
２７８　（３５％）、１７４（８０％）。
１４６（３０％＞、１０５　（７０％）。
９１　　（１００％） 元素分析　Ｃ２ｏＨ２ｏＮ２０２　Ｓ　（３５２，４６
＞理論値０６８．２％Ｈ５，７％ Ｎ　　７．９％　　　＄　９．１％ 実験値Ｃ６７，９％Ｈ５，９％ ン酸の製造 ２５ｄの丸底フラスコに、水素化ナトリウム１５９、Ｅ
３１ｇとジメチルスルホキシド１．７戒を入れた。　こ
の懸濁液を、アルゴン雰囲気中で、攪拌しながら７０’
Ｃに加熱した。　ざらに４０分間、水素が発生しなくな
るまで攪拌した。　この溶液を室温に冷却し、（４−カ
ルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムプロミド
８０１．５ｍｙ（１，８ミリモル）／ジメチルスルホキ
シド１ｄの溶液を加えた。　暗赤色の反応混合液を１５
分間攪拌し、これに（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ）−１−（（
Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−〕３３−ペンジル−
ジヒドロ１日−チエノー３．４−ｄ）−イミダ’ｆ−／
Ｌ／−２，４（３Ｈ，３ａ　Ｈ）−ジオン２７１ｍｆｆ
（０，７７ミリモル）をジメチルスルホキシド２ｄとト
ルエン０．２ｍｌに溶かした溶液を滴下した。　反応混
合液を２時間、室温で攪拌した。　これに氷１ｇ、濃Ｈ
Ｃ，Ｉ！１７！を加え、ざらに氷９Ｊを加えた。
５分間、水５ｍ！、ベンゼン１０ｄと酢酸エチルエステ
ル５ｍｌを加えた。　それから混合物を１時間、６０’
Ｃで攪拌した。　両相を分離し、褐色の有機層を硫酸マ
グネシウム５ｇで乾燥し、４枚のシリカゲル薄層板（１
履）で酢酸エチルエステルを展開溶液として分離した。
その結果、＜３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ）−ヘキサヒドロ−１
−（（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−〕２−オキソ
ー３−ベンジルチェノ（３，４−ｄ）−イミダゾール−
４−イリデンペンタン酸が、無色の油状生成物として３
８．２ｍｇ（１２％）得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣ，Ｇ　　、　３００　ＨＩ３
）　　δ１．５８．　ｄ、　Ｊ　＝７　Ｈ２，３Ｈ１，
５９，Ｑ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　２Ｈ１，９８，ｍ、　
２Ｈ ２，２２，ｔ、　Ｊ　＝　７．５　Ｈ２，２Ｎ２．２９
．　ｄｄ、　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ、　４　Ｈｚ、　ＩＨ
２，４１，ｄｄ、　Ｊ＝１１．５　Ｈ２，５Ｈ２，ＩＨ
３，９７，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　１Ｈ４，１８，
ｍ、　２Ｈ ４，８４，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　ＩＨ５，３０，
ｑ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　ＩＨ５，３１，ｔ、　Ｊ　＝
７　Ｈ２，１Ｈ７，１０−７，４０，ｍ、　ＩＯＨ ＭＳ　（Ｅ、１．７０ｅｖ）ｍ／ｅ ４３６　（５５％）Ｍ　、３３１　（５５％）。
２５２　（３２％＞、２３７　（６０％）。
１２０　（４０％）、１０６　（１００％）ｄ２＞（３
ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞　−へキサｌ：ｌ：’０−１−テト
ラヒドロフラン５ｍｌにマグネシウム片０゜８０２ｇ（
３３ミリモル）を投入した。　これにジブロムブタン２
．３７ｇ（１１ミリモル）／テトラヒドロフラン３０ｄ
の溶液を、１時間かけて添加した。　この反応混合物を
２時間還流し、次いでテトラメチルエチレンジアミン２
．５５ｇ（２２ミリモル）を加え、ざらに１時間還流し
た。
０℃に冷却した懸濁液に、（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ）　−
１−（（Ｒｈ　（１−フェニルエチル））−３−ベンジ
ル−ジヒドロ−１日−チェノ−（３，４−ｄ）イミダゾ
ール−２，４（３Ｈ，３ａ　Ｈ）−オンをテトラヒドロ
フラン５０ｄに溶かした溶液を加えた。　次いで、反応
混合物を２時間室温で攪拌した後、０℃に冷却した。　
これに０℃で１時間、ざらに室温で１時間、二酸化炭素
ガスを通した。
反応混合物を氷８５３と濃塩酸１１．５ｍｆ！の混合物
に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出した・。
有機層を一つに合して水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をトルエン１７０ｄに注ぎ、これにｐ−トルエンス
ルホン酸５０Ｉｎ’！Ｊを加えた。　加熱還流し、反応
水を水分離器により留去した。　残ったトルエン溶液を
濃縮し、得られた油状生成物をシリカゲル−酢酸エチル
エステル／トルエンでクロマトグラフィーを行なった。
その結果、表題生成物が淡黄色の油状で１．２２９　（
２８％）が得られた。
製盗 テトラヒドロフラン７．５−にマグネシウム片８゜６ｇ
を投入した。　これに１，２−ジブロモエタン３．２ｇ
と１，４−ジクロロブタン２．５ｇとの混合物を１５分
間以内で加え、温度を３０〜３５℃の間に保てるように
した。　さらに、１．４−ジクロロブタン２０．５ｇ／
テトラヒドロフラン７５ｍ１を加えた。　反応混合物を
この温度で３時間攪拌し、テトラメチルエチレンジアミ
ン９ｇとテトラヒドロフラン１８０ｄを加えた。　反応
液を−４０〜−４５°Ｃに冷却し、これに、（３ａＳ、
６ａ　Ｒ）−１−（（Ｒ）−（１−）エニルエチル）〕
−〕３−ベンジルージヒドロー１Ｈ−チェノ３，４−ｄ
）−イミダゾール−２，４（３Ｈ。
３ａ　ｌ−１＞−オン３０ｇをテトラヒドロフラン１８
０ｍに溶かした溶液を、２０分間で加えた。　この温度
で１時間攪拌し、続いて３０分間ＣＯ２ガスを通した。
反応混合物を４００ｍの１０％硫酸に注ぎ、トルエンで
数回抽出した。　トルエン層に０．８ｇの濃硫酸を加え
、水で洗浄し、ロータリー蒸発器で濃縮した。　残渣に
４００ｍの１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルエステルで抽出した。　有機層を新たに１０％炭酸カ
リウム水溶液で洗浄した。　水層を一つに合し、硫酸を
加えてｐＨ７，３に調整し、酢酸エチルエステルで数回
抽出した。　続いて有ＩＮ層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発濃縮した。　ヘキサンを加えて生成物を沈でん
させ、濾過、乾燥した。
その結果、亜鉛華状の表題生成物３２．５ｇ（８９，３
％）が得られた。　純度（ＨＰＬＣ）９９％以上。
融点：１０１．０−１０２．０℃ 〔α〕６°（Ｃ＝　１．０．メタノール）　＋　２５３
．８゜１００ｍＲのオートクレーブに、（３ａ　Ｓ、６
８Ｒ）−へキサヒドロ−１−（（Ｒ）−（１−）工二ル
エチル）〕−〕２−オキソー３−ベンジルチェノ（３，
４−ｄ）−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸をイ
ソプロパツール５威に溶かした溶液を入れ、これに３９
ｍｇのＰｄ　−Ｃ（５％）を加えた。　オートクレーブ
を水素で２回パージし、混合物を水素圧５０バール、５
０℃で２４時間攪拌した。　次いで触媒を濾別し、溶媒
を留去した。
その結果、生成物である（３ａ　３．６ａ　Ｒｉへキサ
ヒドロ−１−（（Ｒ）−（１−フェニルエチル））゛−
２−オキソー３−ベンジルチェノ−（３，４−ｄ）−イ
ミダゾール−４−イル−ペンタン酸が、無色油状で５６
．１ｍｆｆ（７２％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣρ３．３００　）ＩＨ２）　
　δ１．５７．　ｍ、　６Ｈ １，６１，ｄ、　Ｊ　＝７　Ｈ２，３Ｈ２，１３，ｍ、
　ＩＨ ２，３３，ｍ、　２Ｈ ３，０３，ｍ、　ＩＨ ３，９０，ｄｄ、　Ｊ＝１０　Ｈ２，５Ｈ２，ＩＨ３，
９４，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈ２，１８４，２２，ｍ、　
ＩＨ ５，０６，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　ＩＨ５，２８，
ａ、　　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　　１ｔ（７，２０−７，４
０，ｍ、　　１０Ｈ ＭＳ　（Ｅ、１．７０ｅｖ）　　ｍ／ｅ４３８（１３％
＞、４２３（６％）。
３３３（１６％）、１８７　（３０％）。
１７４（１５％）、１０５　（６３％）。
９１　　（１００％）。
ｆ）ｄ−ビオチンの製造 ２５ｍ１丸底フラスコ中で、（３ａ　Ｓ、６ａ　Ｒ＞−
へキサヒドロ−１−（（Ｒ）−（ｌ−フェニルエチル）
〕−〕２−オキソー３−ベンジルチェノ（３，４−ｄ）
−イミダゾール−４−イル−ベンタン酸１００ｍｙ／臭
化水素１４ｒ１１１（４８％）の溶液を３時間、４００
ミリバールの真空下、１２０℃に加熱した。　反応混合
物を冷却後、トルエン５ｄで抽出した。　そののち水層
を蒸発させた。
残渣を水１０ｄに溶解し、６０’Ｃのクロロホルム１０
ｒｄｌで抽出した。　水層を１威まで濃縮し、冷却した
。
その結果、ｄ−（＋）−ビオチン４０７７ｇ（７２％）
が得られた。
融点：２２７−２２９°Ｃ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニ
    ルアルキル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−アルコキ
    シカルボニル−１−フェニルメチル基、または（Ｒ）−
    もしくは（Ｓ）−１−アリールオキシカルボニル−１−
    フェニルメチル基を、Ｒ＿２は水素、置換もしくは未置
    換のアルカノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル
    基、置換もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカル
    ボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキ
    シアルキル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置
    換もしくは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスル
    ホニル基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホ
    スフィニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞ
    れあらわす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の目的とするジアステレオマーを分離し、Ｒ＿２がＨで
    ある場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリ
    ド、脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲ
    ン化ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、１
    −アルコキシハロゲン化物、エノールエーテル、芳香族
    もしくは脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリール
    ホスフィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエステル
    ハロゲン化物、ジアルキルシリルハロゲン化物、または
    トリアルキルシリルアセトアミドと反応させることによ
    り保護基を導入し、さらに既知の方法でチオカルボン酸
    塩誘導体と反応させて対応するチオラクトンに転化し、
    これにさらにグリニャール反応を行なわせて生成水を除
    去するか、または塩基の存在下で、式▲数式、化学式、
    表等があります▼III （式中、Ｒ＿３はＨまたはＣ原子数１〜４のアルキル基
    を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＿３は前記と同意儀である。〕 の化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
    し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることを
    特徴とする（＋）−ビオチンの製造方法。
  2. （２） I からIIへの水素化触媒として、炭素、酸化ア
    ルミニウム、ケイ酸アルミニウム、酸化ケイ素、炭酸カ
    ルシウムなどの担体に担持された、白金、パラジウムま
    たはルテニウムの触媒、またはロジウムもしくはイリジ
    ウムと配位子としてのトリフェニルホスフィンもしくは
    シクロオクタジエンとからなる均一系触媒を用いること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項の製造方法。
  3. （３） I からIIへの水素化触媒として、酸化アルミニ
    ウムに担持させたロジウムを用いて実施する特許請求の
    範囲第１項または第２項の製造方法。
  4. （４）化合物IIが３ａＳ−および６ａＲ−立体配座をも
    つものを用いて実施することを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項ないし第３項のいずれかの製造方法。
  5. （５）チオカルボン酸塩誘導体として脂肪族または芳香
    族カルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ金属の
    チオカルボン酸塩を用いて実施することを特徴とする、
    特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかの製造方
    法。
  6. （６）チオカルボン酸塩誘導体としてチオ酢酸アルカリ
    塩を用いて実施することを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項ないし第５項のいずれかの製造方法。
  7. （７）グリニャール反応を、式 ＸＭｇ−（ＣＨ＿２）＿４−ＭｇＸ 〔式中、Ｘは塩素または臭素をあらわす。〕のグリニャ
    ール試薬を用いて行ない、続いてＣＯ＿２で処理し、こ
    れによって生じる水を酸の存在下に除去することを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか
    の製造方法。
  8. （８）化合物IIIを、アルカリ金属アルキル、アルカリ
    金属ハロゲン化物、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙはアルカリ金属をあらわす。〕 の化合物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属ア
    ルキルアミド、アルカリ金属アミド、水酸化アルカリま
    たはその炭酸塩の存在下で化合物IVに転化することを特
    徴とする、特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
    かの製造方法。
  9. （９）化合物IVの水素化を、パラジウム、白金、ロジウ
    ム、ルテニウムまたはニッケル触媒、必要に応じてこれ
    らの触媒を炭素、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウ
    ム、酸化ケイ素、炭酸カルシウムなどの担体に担持させ
    たものの存在下で行なうことを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項ないし第８項のいずれかの製造方法。
  10. （１０）保護基の脱離を酸と処理することによって行な
    うことを特徴とする、特許請求の範囲第１項ないし第９
    項のいずれかの製造方法。
  11. （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義である。〕 で示される１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール
    −２，４（３Ｈ，３ａＨ）−ジオン。
  12. （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII で示される（３ａＲ，６ａＲ）−〔（Ｒ）−（１−フェ
    ニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−１Ｈ−フロ
    −〔３，４ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３ａＨ
    ）−ジオン。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8720394D0 (en) * 1987-08-28 1987-10-07 Ici Plc Nucleotide probes
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
DE4107121C1 (ja) * 1991-03-06 1992-06-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De
FI935609A (fi) * 1992-12-18 1994-06-19 Lonza Ag Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus
DE69400267T2 (de) * 1993-04-20 1996-10-31 Lonza Ag Asymmetrische hydrierung von furoimidazol-derivate
CA2122511A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-15 John Mcgarrity Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives
DE4411101C2 (de) * 1994-03-30 1996-02-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines D-(+)-Biotin-Zwischenproduktes
AU4944397A (en) * 1996-10-09 1998-05-05 Lonza A.G. Method for the manufacture of biotine (+)
PT1436321E (pt) * 2001-10-19 2006-10-31 Isotechnika Inc Sintese de analogos de ciclosporina
MXPA04003624A (es) * 2001-10-19 2004-12-06 Isotechnika Inc Mezclas analogas de ciclosporina y su uso como agentes inmunolomoduladores.
CN103936759B (zh) * 2014-03-11 2016-01-13 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法
CN104530076B (zh) * 2014-12-17 2016-08-17 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法
CN107686488B (zh) * 2016-08-05 2020-04-28 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种生物素中间体的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2784191A (en) * 1957-03-05 Process for the production of lactams
DE154225C (ja) *
US2489235A (en) * 1947-07-24 1949-11-22 Hoffmann La Roche Synthesis of biotin
US2535010A (en) * 1948-10-02 1950-12-19 Rohm & Haas Transetherification of beta-ethersubstituted esters
DE850007C (de) * 1950-12-22 1952-09-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen
JPS463580Y1 (ja) * 1967-06-13 1971-02-06
BE759512A (fr) * 1969-11-29 1971-05-27 Hoffmann La Roche Lactone
DD111577A5 (ja) * 1972-06-22 1975-02-20
JPS5315074B2 (ja) * 1973-06-14 1978-05-22
JPS5067627A (ja) * 1973-10-17 1975-06-06
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
IT1075564B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT1075280B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
JPS603387B2 (ja) * 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
DD154225A1 (de) * 1980-11-10 1982-03-03 Horst Seiferth Verfahren zur herstellung beschichteter textiler flaechengebilde
JPS5812272B2 (ja) * 1981-04-28 1983-03-07 電気化学工業株式会社 ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法
EP0081047B1 (de) * 1981-12-07 1985-12-18 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactons und neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren
JPS58124791A (ja) * 1982-01-19 1983-07-25 Sumitomo Chem Co Ltd ビオチンの製造法
DK43985A (da) * 1984-03-09 1985-09-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
DE3580390D1 (de) * 1984-05-18 1990-12-13 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung eines lactons.
DE3575717D1 (de) * 1984-08-25 1990-03-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von (3a5,6ar)-und/oder(3ar,6a5)-1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion.
FI83510C (fi) * 1985-02-22 1991-07-25 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner.
CH671227A5 (ja) * 1986-12-02 1989-08-15 Lonza Ag

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Publication number Publication date
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