KR0131993B1

KR0131993B1 - 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5h-1-피린딘의 제조방법

Info

Publication number: KR0131993B1
Application number: KR1019940016020A
Authority: KR
Inventors: 김중협; 지대윤; 김성훈; 남길수; 김하영; 손현주
Original assignee: 김은영; 한국과학기술연구원
Priority date: 1994-07-05
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1998-04-17
Also published as: KR960004323A

Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘의 제조방법에 관한 것으로, 나트륨을 알콜에 녹여 만든 나트륨알콕사이드와 반응시킨 에틸시아노아세테이트와 2-할로시클로펜타논을 반응시켜 (±)-2(1-에톡시카르보닐-1-시아노메틸)시클로펜타논(Ⅲ)을 제조하고, 이 (Ⅲ)화합물을 에테르류의 용매 하에서 포타슘 t-부톡사이드와 반응시키고, 이 중간체에 알릴할로겐을 반응시켜(±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)펜트-4-엔-카르복실산 에틸에스테르(IⅤ)를 제조한 후 이 화합물(IⅤ)를 오존과 반응시켜 (±)-2-시아노-(시클로펜타논-2-일)부탄-4-옥소카르복실산 에틸에스테르(V)를 제조하고, 이 화합물(V)를 히드록실아민과 반응시키고 연이어 포스포러스트리클로라이드로 반응시키는 것으로 이루어진다.

Description

4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘의 제조방법

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-피린딘(4-Ethoxycarbonyl-6, 7-dihydro-5H-1-pyrindine)의 제조방법에 관한 것이다.

(Et는 에틸기를 의미한다)

일반식(Ⅰ) 화합물은 대한민국 특허출원번호 1994년 11215호에 공지된 세팔로스포린계 항생제의 제조에 사용될 수 있는 중요한 중간체일 뿐 아니라 기타 의약품 제조의 중간체로 사용될 수 있다. Synthetic Communication. 19 (17), 3027(1989))에서는 다음에 표시된 반응 경로 Ⅰ을 통하여 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 것을 보고하고 있다.

다시 말하면, 에탄올 환류 조건에서 시클로펜타논을 소디움알콕사이드로 처리한 후 디에틸옥살레이트와 반응시키고 연이어 이 조건에서 시아노아세트아미도기로 고리화시켜 4-시아노-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘-2-온을 제조하고, 진한 염산 용액에서 12시간 환류시켜 4위치를 카프복실산화시킨 후, 티오닐클로라이드로 환류하여 4위치를 아실클로라이드로 만들고 에탄올 용액중에서 에스테르화하여 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘-2-온을 제조하였다. 끓는 아세토니트릴 용액중에서 이 화합물을 5-클로로-1-페닐테르라졸과 반응시켜 4-에톡시카르보닐-2-(1-페닐-5-테트라졸릴옥시)-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘을 제조하고, 끓는 에탄올용액 중에서 이 화화물을 팔라튬-탄소와 포름산 암모늄염의 혼합물과 반응시켜 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘을 제조하였다.

반응 경로Ⅰ

그러나, 이 방법에는 다음과 같은 문제점이 있다.

첫째, 제조 초기단계에서 1분자의 시클로펜타논과 1분자의 디에틸옥살레이트가 반응에 참여하여야 하나 반응이 시클로펜타논의 2위치와 5위치에서 모두 일어날 수 있어 1분자의 디에틸옥살레이트만 반응하도록 조절하기가 쉽지 않으므로 두 분자의 디에틸옥살레이트가 참여하는 부반응을 동반할 수 있다는 단점이 있다.

둘째, 피리딘 고리를 만들기 위해 사용하는 2-시아노아세트아미드의 아미드기는 반응성이 적기 때문에 과량의 진한 염산용액에서 12시간 이상 환류시켜도 반응이 40%정도만 진행된다.

셋째, 고리화 반응으로 생성된 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘-2-온 의 C-2 위치의 온을 탈산소화시키기 위해 5-클로로-1-페닐테트라졸을 사용해 제조한 에테를 중간체를 팔라듐 탄소와 포름산 암모늄염의 혼합물을 이용해 에테르기를 끊는 과정에서 선택성이 결여되어 수율이 낮을 뿐 아니라, 사용되는 팔라듐 탄소가 비교적 고가이므로 산업적으로 활용하기가 용이하지 않다.

끝으로, 피리딘 고리를 만들때 반응성이 좋지 않은 2-시아노아세트아미드를 사용하고, C-위치에 온이 생성됨으로 이온을 탈산소화시키는 과정에서 수율이 저조하기 때문에 전체 수율이 10%를 넘지못하고, 반응 각 단계에서 많은 열에너지가 소비되며, 또한 각 단계를 거치는데 많은 시간이 소비된다.

본 발명자들은 이러한 문제점을 해결함으로써 산업적으로 유리하며 새롭고도 진보된 방법을 개발할 목적으로 연구한 결과 히드록실아민을 이용하여 부반응을 전혀 동반하지 않으면서도 선택적으로 피리딘으로 고리화시켜 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘을 높은 수율로 제조하는 방법을 개발하였다. 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물의 합성 공정은 반응 경로 Ⅱ에 표시된다.

반응 경로 Ⅱ

상기 반응식에서 X와 Y는 각각 할로겐 원소이고, R은 메틸 또는 에틸기이다.

본 발명의 제조방법을 자세히 설명하면 다음과 같다. 나트륨을 알콜에 녹여 만든 나트륨알콕사이드와 반응시킨 에틸시아노아세테이트와 2-할로시클로펜타논을 20-60℃에서 반응시켜 (±)-2-(1-에톡시카르보닐-1-시아노메틸)시클로펜타논 (Ⅲ)을 제조한다. 알콜로는 메틸 또는 에틸 알콜을 사용한다.

이 (Ⅲ)화합물을 20-25℃에서 에테르류의 용매 하에서 포타슘 t-부톡사이드와 반응시키고, 이 중간체와 알릴할로겐을 20-50℃에서 반응시켜 (±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)펜트-4-엔-카프복실산 에틸 에스테르(Ⅳ)를 얻는다. 에테르로는 디에텔에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄,디글라임 등이 사용될 수 있다. 이 화합물(Ⅳ)를 -78℃에서 오존과 반응시켜 (±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)부탄-4-옥소-카프복실산 에틸 에스테르(Ⅴ)를 제조하고, 이 화합물(Ⅴ)를 히드록실아민과 반응시키고 연이어 포스포러스트리클로라이드로 반응시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조한다.

본 발명의 제조방법은 앞에서 소개한 공지의 방법에 비해 다름과 같은 우수한 효과를 발휘한다.

첫째로, 반응 초기 단계에서 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-할로시클로펜타논을 친 전자성 출발물질로 사용하므로 부반응 없이 에틸시아노아세테이트와 반응시킬 수 있다.

둘째로, 피리딘으로 고리화시키기 위한 전구물질에 반응성이 좋은 알데히드기를 도입함으로, 이를 히드록실아민과 반응시켜 90%이상 좋은 수율로 고리화시킬 수 있다.

셋째로, 고리화 과정에서 선택적으로 시아노기가 쉽게 이탈되어 90%이상의 수율로 C-4 위치에 에톡시카르보닐기가 도입된 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘(Ⅰ)을 제조할 수 있다.

끝으로, 각 반응 단계에서 부반응이 발생하지 않고 선택적으로 반응이 진행되므로, 공정의 각 단계마다 높은 수율로 얻을 수 있다.

본 발명의 제조방법으로는 일반식(Ⅰ) 화합물을 58%를 상회하는 수율로 제조할 수 있다. 또한 위 공정의 각 반응 단계가 2-3시간 정도로 짧고, 사용된 시약들이 구하기 용이하며 가격도 저렴하므로 공업적으로 이용하기 좋은 방법이다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하여 줄 것이나, 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니며, 이 분야의 숙련자에 의하여 변화될 수 있는 조건과 생성물도 포함한다.

[실시예 1]

(±)-2-(1-에톡시카르보닐-1-시아노메틸)시클로펜타논(Ⅲ)의 제조.

나트륨(0.61g, 26.57㎜ol)을 녹인 무수 에탄올(50.0㎖)에 25℃에서 에틸시아노아세테이트(2.83㎖, 26.57㎜ol)를 서서히 적하시키고, 이 용액을 30분간 환류시켰다. 이 반응 용액에 2-클로로시클로펜타논(3.0g, 25.30㎜ol)을 함유한 무수 에탄올 용액(10㎖)을 이 온도에서 서서히 가한 후 1시간 30분간 더 교반시키고 25℃로 식혔다. 용매를 회전증발기를 통하여 증발시키고, 여액에 물 50㎖을 가하고, 디에틸에테르(20㎖×3)로 추출하여 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후 용액을 회전 감압 증발기를 이용하여 증류하여, 질량 스펙트럼이 m/z = 195 인 무색의 액체 4.67(23.90㎜ol)을 얻었다.

수율 90%.

NMR(CDC_l):δ1.40(t, 3H, J = 7.0Hz), 1.76-3.47(m,7H), 4.12(d, 1H, J = 3.0), 4.42(q, 2H, J = 7.0Hz).

[실시예 2]

(±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)펜트-4-엔-카르복실산 에틸에스테르 (Ⅳ)의 제조.

실시예 1에서 얻어진 (±)-2-(1-에톡시카르보닐-1-시아노메틸)시클로펜타논(Ⅲ)(2.09g, 10.68㎜ol)을 무수 테트라히드로퓨란(30㎖)에 섞고, 이 용액에 포타슘 t-부톡사이드(1.33g, 11.22㎜ol)을 가하고 20-25℃에서 10분간 교반시켰다. 이 온도에서 알릴 브로마이드(1.29g, 10.70㎜ol)를 가하고 50±5℃에서 2시간 정도 더 교반시킨 후, 용매를 감압 증류하였다. 여액에 물 50㎖을 가하고, 디에틸 에테르(20㎖×3)로 추출하여 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 후 용액을 회전감압 증발기를 이용하여 증류하여 질량스펙트럼이 m/z = 235인 무색의 액체 2.20g(9.35㎜ol)을 얻었다.

수율 88%.

NMR(CDCl₃):δ1.37(t, 3H, J = 7.0Hz), 1.60-3.58(m, 9H), 4.28(q, 2H, J = 7.0), 5.07-6.55(m, 3H).

[실시예 3]

(±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)부탄-4-옥소-카르복실산 에틸에스테르 (Ⅴ)의 제조.

실시예 2에서 얻어진 (±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)펜트-4-엔-카르복실산 에틸에스테르 (Ⅳ)(7.70g, 32.73㎜ol)을 메틸렌 클로라이드에 섞고 -78℃에서 오존을 2시간 통과시키고, 디메틸 설파이드(12.0㎖)을 가한 후 온도를 20-25℃로 올렸다. 용액를 회전감압 증발기를 이용하여 증류하여 질량 스펙트럼이 m/z = 237인 엷은 노란색의 액체 6.98(29.40㎜ol)을 얻었다.

수율 90%.

NMR(CDCl₃):δ1.40(t, 3H, J = 7.0Hz), 1.60-3.51(m,7H), 3.66(s, 2H), 4.35(q, 2H, J = 7.0), 9.80(s,1H).

[실시예 4]

4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘(Ⅰ)의 제조.

실시예 3에서 얻어진 (±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)부탄-4-옥소-카르복실산에틸에스테르 (Ⅴ)(4.70g,19.81㎜ol)을 에탄올 90㎖에 용해시키고 히드록실아민 염산염(3.55g, 49.52㎜ol)을 가한후 2시간 환류시켰다. 반응 종결 후 회전 감압증발기를 이용하여 용액을 증발시키고, 여액에 물 20㎖를 가하고 진한 가성소다 용액으로 중화시킨 후 클로포름(20㎖×3)으로 추출하였다. 추출용액을 마그네슘 설페이트로 건조, 여과시키고, 포스포러스트리클로라이드(5.4g, 39.62㎜ol)를 가하고 1시간 환류시켰다. 이 반응 용액을 20-25℃로 식혔다. 물40㎖를 첨가하고, 진한 가성 소다 용액으로 중화시키고 유기층을 분리하였다. 물층을 클로로포름(20㎖×2)으로 추출하여 유기용매와 합한 후 마그네슘 설페이트로 건조. 여과 후 용액을 회전 감압 증발기를 이용하여 증류하여, 질량스펙트럼이 m/z = 191인 무색의 액체 3.41(17.83㎜ol)을 얻었다.

수율 90%.

NMR(CDCl₃):δ1.49(t, 3H, J = 7.0Hz), 2.15(quinten, 2H, J = 7.5Hz), 3.23(t, 2H, J = 7.0Hz), 3.35(t, 2H, J = 7.0Hz), 4.50(q, 2H, J = 7.5Hz), 7.73(d, 1H, J = 5.2Hz), 8.67(d, 1H, J = 5.2Hz).

Claims

나트륨을 녹인 알콜 용매하에서 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-할로시클로펜타논과 에틸 시아노 아세테이트를 반응시켜 일반식(III)으로 표시되는 (±)-2-(1-에톡시카르보닐-2-시아노메틸)시클로펜타논을 제조하는 제1단계; 상기 일반식(Ⅲ) 화합물과 알릴할라이드를 에테르 용매와 포타슘 t-부톡사이드 존재하에 반응시켜 일반식(Ⅳ)로 표시되는 (±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)펜트-4-엔-카르복실산 에틸에스테르를 제조하는 제2단계; 상기 일반식(Ⅳ) 화합물을 오존과 반응시켜 일반식(Ⅴ)로 표시되는 (±)-2-시아노-2-(시클로펜타논-2-일)부탄-4-옥소-카르복실산 에틸에스테르를 제조하는 제3단계; 및 상기 일반식(Ⅴ) 화합물에 히드록실아민염산염과 포스포러스트리클로라이드를 반응시켜 제4단계로 이루어지는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5H-1-피린딘의 제조방법.

상기식에서 X는 할로겐이다.
제1항에 있어서, 상기 X가 클로로기인 제조방법.
제1항에 있어서 상기 제1단계에서 알콜용매가 에탄올인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제2단계에서 에테르 용매가 테트라히드로퓨란인 제조방법.