JPS585196B2 - １，５−ジ置換−２−ピロリドン類製造のための中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はプロスタグランジン様の化学構造と生物学的
特性を有する新規な一連の１．５−ジ置換−２−ピロリ
ドンを製造するために使用される合成中間体に関する。

この発明は次式の中間体およびそれらのＣ５エピマーな
らびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土金属およびア
ンモニウム塩に関する。

〔式中Ｗは−ＣＯＲ３であり、Ａは単結合であり；Ｂは
単結合またはトランス二重結合であり、Ｒ２はフェニル
およびフェノキシからなる群から選択され；Ｒ３は水素
および炭素数１〜５のアルキルからなる群より選択され
る。

〕プロスタグランジン様の上記のピロリドン化合物は、
分割されたアミノ酸、すなわちＤ−またはＬ−グルタミ
ン酸を出発化合物としてピロリドン環に２つの側鎖、す
なわちαまたは頂の側鎖およびωまたは底の側鎖を付加
する６つの段階によって上記式の中間体２１を経て光学
活性体として製造される。

Ｄ−グルタミン酸を出発化合物とするかＬ−グルタミン
酸を出発化合物として選択するかによって２−ピロリド
ン環のＣ５の絶縁配置が決定し、合成の終点でこの位置
を分割する必要があるか否かがあらかじめ決まる。

以下の例および検討においては、Ｄ−配置が示される。

Ｌ−配置の化合物はＬ−グルタミン酸から同じ経路で製
造される。

図式Ａにより示される合成経路は２−ピロリドン核にα
側鎖を付加する方法を示す。

これらの方法は各々Ｃ２’−Ｃ３’結合のみが異なるピ
ロリドン中間体１９を製造することに注意されたい。

この発明の最終生成物は図式Ｂ、ＣおよびＤにおいて示
される方法によって中間体１９から合成される。

図中Ａの各段階の簡単な説明は次のとおりである。

第一段階（ａ）はＤ−グルタミン酸のＤ−ピログルタミ
ン酢メチルへの閉環およびこのピログルタメートの５−
Ｄ−ヒドロキシ−２−ピロリドンへの還元を表わし、既
知である（Ｖ、 Ｂｒｕｃｋｎｅｒ ｅｔａｌ、、Ａｃ
ｔａ、Ｃｈｉｍ、 Ｈｕｎｇ、 Ｔｏｍｕｓ、 ２１、
１０６（１９５９））。

第二段階（ｂ）はヒドロキシメチル基の保護剤Ｔによる
保護であって、Ｔはヒドロキシ基をアルキル化から保護
するに適したいかなる基でもよく、たとえば、ベンジル
、ジメチル−１−ブチルシリル、アセチル、１−エトキ
シエチルまたは特にテトラヒドロピラニルである。

段階（ｃ）および（ｅ）はピロリドン１のナトリウムま
たはリチウム塩を次式のアルキル化剤でアルキル化する
：ＸＣＨ，ＣＨ（ＯＹ）２［各式中ＸはＣＩ、Ｉ、また
は特にＢｒであり；ＷはＣＯ２Ｒ３であり；Ｙは炭素数
１〜３のアルキルであり、ＡとＲ３は前記定義のとおり
である。

〕段階（ｄ）は保護基Ｔの脱離であって、この方法はＴ
に依存している。

段階（ｆ）はピロリドン化合物１８を脱保護してその場
で１−（エタン−２′−アル）−５−ヒドロキシメチル
−２＝ピロリドンを生成し、これはへキアセクール化合
物５と緊密な平衡にある。

段階（ｇ）はビシクロ〔４゜３．０〕ノナン−５−オン
５を含有する平衡混合物と構造式Ｐｈ５Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ
２）３Ｗ（式中Ｗは上記定義のとおりであり保護されて
いない）とをビイツテイヒ反応させてＡが二重結合であ
る相当する２−ピロリドン化合物１９を生成する。

この発明の生成物を製造するに必要な反応はＣ５位の光
学活性中心の異性化が生じないような順序に配置しであ
る。

従って、グルタミン酸の上記２つのエナンチオマーのう
ちのいずれを出発化合物としても生成物の上記不斎中心
における配置は同じである。

グルタミン酸のラセミ体を出発化合物とするとラセミ体
すなわちｒａｃ生成物が生成する。

この発明の中間体および生成物のＣ５位はβ配置で示さ
れるであろうが、出発化合物のグルタミン酸が適当な（
α）配置であればＣ５位がα配置のものにも適用できる
。

この反応経路の最初の二段階はＤ−グルタミン酸を縮合
およびエステル化して次式の相当するＤ−ピログルタミ
ン酸メチルを生成する： （Ｅ、 Ｈａｒｄｅｇｇｅｒ、ｅｔ ａｌ、、Ｈｅ１ｖ
、 Ｃｈｅｍ、 Ａｃｔａ、。

３８、３１２（１９５５） ；Ｅ、 Ｓｅｇｅｌ 、Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、７４，８５１（１９５２）） 図式Ａにおいて段階（ａ）として示された第三段階はＤ
−ピログルタミン酸メチルの５−カルボキシメチル基を
還元して５−Ｄ−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンを
生成する。

この反応はＶ、 Ｂｒｕ−ｃｋｎｅｒ 、 ｅｔ ａｌ
、 （Ａｃｔａ、 Ｃｈｅｍ、 Ｈｕｎｇ、 Ｔｏｍ
ｕｓ 、 ２１ 。

１０６（１９５９））の方法の変法を使用して行うとも
つとも好都合である。

乾燥テトラヒドロフランまたは他のエーテル性情媒中Ｄ
−ピログルタミン酸メチルをほう酸化水素リチウムと還
元が充分に完了するまで攪拌する。

報告された方法で生成物を単離して次式の５−Ｄ−ヒド
ロキシメチル−２−ピロリドンを得た。

５−Ｄ−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンのアミドの
窒素をアルキル化するために、不安定な５−ヒドロキシ
メチルを既知のテトラヒドロピラニル基で保護すること
が適当である。

この保護（図式Ａ、段階（ｂ））はｐ−トルエンスルホ
ン酸のような有機酸の存在下塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフランまたはジェトキシエタンのよう
な不活性溶媒中で５−Ｄ−ヒドロキシメチル−２−ピロ
リドンとジヒドロピランとを接触させることによって行
うのがもつともよい。

この反応のために適当な温度範囲は水浴温度ないし溶媒
の還流温度、好ましくは室温である。

５−Ｄ−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシメチ
ル）−２−ピロリドン１の形成が充分完了した後、通常
−夜あけた後、塩基性抽出により有機酸を除去し、溶媒
および過剰のジヒドロピランを真空蒸発技術によって除
去することによって上記化合物１を単離する。

この生成物はふつうカラムクロマトグラフィーによって
精製する。

同等の機能を有するものとして使用できる他の保護剤は
上記ヒドロキシ基をアルキル化から保護するものである
。

たとえば、ベンジル、アセチル、ジメチル−１−ブチル
シリルおよび１−エトキシエチルである。

これらの保護剤は容易に入手でき既知方法によって５−
ヒドロキシメチル基に付加できる。

合成目的のためにこれらを選択する場合、Ｃ７’におけ
る保護基に依って左右される。

１−（アルキル化）−２−ピロリドン化合物（図式Ａ中
１７および１８）はＴ基類似体のいずれかの５−Ｄ−（
テトラヒドロピラン−２′−イルオキシメチル）−２−
ピロリドン１について行なわれる２つの反応を組合せる
ことによって製造される。

まず、ピロリドン１のナトリウムまたはリチウム塩をテ
トラヒドロフラン、ジェトキシエタンまたはジオキサン
のような不活性有機溶媒中化合物１の溶液をｎ−ブチル
リチウム、フェニルリチウムまたは特に水素化ナトリウ
ムのような塩基と接触させることによって製造される。

この塩の形成のために適用な温度範囲は室温ないし溶媒
の還流温度であるが、好ましくは室温である。

すべての温基を通常１〜４時間かかるアルキル化開始の
前に反応させなければならない。

次いで、所望の１−（アルキル化）−２−ピロリドン化
合物１７および１８を各々上記のように製造した２−ピ
ロリドン化合物１のリチウムまたはナトリウム塩と次式
のアルキル剤とを接触させることによって形成させる。

ＸＣＨ２ＣＨ（ＯＹ）２式中ＸはＣＩ、Ｉおよび特にＢ
ｒであり、ＷおよびＡは各々上記定義のとおりであり、
Ｙは炭素数１〜３のアルキルである。

アルキル化方法のこの第二の部分は、通常前述の如く定
義した不活性有機溶媒中アルキル化剤の混合物あるいは
特にジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
のような極性中性有機溶媒中アルキル化剤の混合物を不
活性溶媒中ピロリドン１のナトリウム塩またはチリウム
塩の上記混合物に添加し、次いでアルキル化剤と２−ピ
ロリドンナトリウムまたはチリウム塩とをアルキル化が
充分完了するまで、通常−晩室温ないし溶媒の還流温度
で接触させることによって行う。

もちろん、ＸＣＨ２ＣＨ（ＯＹ）２の使用によって得ら
れるアルキル化２−ピロリドンも、ＸＣＨ２Ｃ０２Ｅｔ
をアルキル化剤として使用し、生じた１−（２’−エチ
ルアセテート） −５−（置換）−２−ピロリドンのエ
ステル基をアルデヒドに選択的に転化することによって
製造できる。

Ｗが酸性水素を有する可能性がある場合、その酸性水素
を保護するかさもなくば脱離してアルキル化を行うのが
もつともよい。

たとえば、Ｒ３が水素である場合、もつともよい方法は
合成工程の最後にアルカリ加水分解によって脱離できる
エステル誘導体を使用することである。

以下の説明において特に断りない場合Ｗ基の酸性水素は
保護されていると考えられたい。

上記２−ピロリドン化合物１９は次式の２−ピロリドン 〔式中ＹおよびＴは上記定義のとおりである〕の加水分
解形を次式 ％式％） 〔式中Ｗは前記定義のとおりであるが、保護されておら
ず、たとえばＣ０２Ｈである〕のホスホランと接触させ
ることによっても製造できる。

図式Ａの段階（ｆ）および（ｇ）として示されている反
応は下記のように行うことができる。

好適なＴ保護基、テトラヒドロピラン−２−イルを化合
物１８に使用する場合、約４０℃で水中酢酸使用という
ようなアセタール除去のための通常方法によって化合物
１８を加水分解してテトラヒドロピラン−２−イルおよ
びアセクールの両者を開裂して４−アザ−２−ヒドロキ
シ−１−オキサ−ビシクロ（４，３，０）ノナン−５−
オン５と緊密な平衡にある１−（エタン−２′−アル）
−５β−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンを形成する
。

ヘミアセクール５を含有する平衡混合物をジメチルスル
ホキシドのような極性中性溶媒またはテトラヒドロフラ
ンおよびジメチルスルホキシドのようなエーテル溶媒と
極性中性溶媒との混合物中０℃〜６０℃で通常−晩約２
等量のホスホランと接触させてＡが二重結合である２−
ピロリドン１９を生成することができる。

酸性水素すなわち基Ｗがカルボン酸の場合はエステルと
して保護できることに注目されたい。

この発明の最終生成物は２−ピロリドン１９の５β−ヒ
ドロキシメチル基を酸化し、生じた５β−ホルミル−２
−ピロリドン化合物２０と（ＭｅＯ）２ＰＣＨ２ＣＣＨ
２Ｒ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）のホスホネー
トのナトリウムまたはリチウム塩とのホーナー−ビテイ
ット（Ｈｏｒｎｅｒ −Ｗｉｔｔｉｇ）反応を行い、５
（４／／ 一置換−ブドー１〃−エン−３１１−オニル
）部分を有する２−ピロリドン２１を生成することによ
って製造される。

図式Ｂは上述のようにω−側鎖を付加する方法を示して
おり、本発明の中間体２１を経てプロスタグランジン様
のピロリドン化合物２２（最終的化合物）が得られるこ
とを明示している。

図式Ｂ ω−側鎖付加 アルデヒド２０は５β−ヒドロキシメチル−２−ピロリ
ドン化合物１９から５βホルミル化合物２０と水との接
触を避けるフイツツナーモファット（Ｐｆ １ｔｚｎｅ
ｒ Ｍｏｆｆａｔ ）酸化（Ｋ、 Ｅ、 Ｐｆｉｔｚｎ
ｅｒａｎｄ Ｍ、 Ｅ、 Ｍｏｆｆａｔｔ 、 Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ８７゜５６６１（
１９６５））の変法によって得られる。

たとえば、トルエン、キシレンまたは特にベンゼンのよ
うな不活性炭化水素溶媒中１− （７’−メチルヘプタ
ネート）−５β−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンま
たは他の適当な５β−ヒドロキシメチル−２−ピロリド
ンのスラリーをジメチルスルホキシド；酢酸または特に
トリフルオル酢酸ピリジニウムのような弱酸；およびジ
エチルカルボジイミドまたは特にジメチルアミノプロピ
ルエチルカルボジイミドまたは、所望ならば、その塩酸
塩のような水溶性ジイミドと０℃ないし室温で１〜４時
間攪拌することにより第一級アルコール１９をアルデヒ
ド２０に酸化できるであろう。

他の酸化方法は通常フイツツナーモファット反応と三酸
化クロム−ピリジン錯体による酸化からなる（ Ｒ，Ｒ
ａｔｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ、 、Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃ
ｈｅｍ、 、 ３５ 。

４０００（１９７０））が、選択された方法は上記反応
である。

５β−（４〃一置換ブトー１〃−エン−３〃−オニル）
−２−ピロリドン化合物２１は５β−ホルミル−２−ピ
ロリドン化合物２０を次式のホスホネート 〔式中Ｒ２は上記定義のとおりである〕 αナトリウム塩またはリチウム塩とテトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテル
性溶媒中溶液またはスラリーとして０℃〜５０℃で反応
監視方法によって反応の完了が決定されるまで接触させ
ることによって製造される。

このホーナー−ビテイツヒ反応の生成物の単離は当業者
に既知の方法によってクロマトグラフィーにより行なわ
れる。

他の方法は高圧液体クロマトグラフィーであり、ある場
合は分別再結晶である。

上記ホスホネートの製造方法は米国特許第３，９３２，
３８９号に述べられている。

還元および、所望ならば、２−ピロリドン化合物２１の
アルカリまたは酸加水分解によりＱがＣＯ２Ｒ３または
テトラゾルー５−イルであるこの発明の最終生成物のい
くつかを生成する。

還元を行うために選択される試薬は水素化トリエチルは
う素リチウムであるが、ケトンを還元するが他の基を還
元しない他の選択的還元試薬、たとえば、水素化はう素
亜鉛または水素化はう素ナトリウムを使用しても等しい
効果が得られる。

通常使用さ。れる溶媒はテトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルのようなエーテル性である。

温度の選択は還元剤の活性にもとづいており、はとんど
の場合、ドライアイス／アセトン浴を使用するのが好都
合である。

通常の反応条件下では、ピロリドン２１のブトキシ−１
〃−エン−３〃−オニル部分の還元によって実際にはジ
アステレオマーである２つの２−ピロリドン化合物２２
が生じる。

３〃αヒドロキシ化合物２２ａ ３〃βヒドロキシ化合物２２ｂ したがって、高圧液体クロマトグラフィーのような通常
の単離技術によって分離できるこれら２つの化合物は両
方とも既述の方法で製造され、α異性体のみで示されて
いる場合も両者を意味するものと考えられたい。

２つのジアステレオマーの分離を行なわない場合、これ
らの混合物が生じ、次のように示され、 αエピマーとβ−エピマーの混合物を意味するものとす
る。

上記還元反応の生成物を通常方法で単離後、所望ならば
Ｃ７のＷ基の酸性部分の保護基をそのような基の脱離に
共通の条件下に脱離できる。

たとえば、アルキルエステルをＷとして選択し、酸が所
望の場合、１等量の塩基より室温ないし溶媒の還流温度
で通常−晩簡単なアルカリ加水分解を行い中和後カルボ
ン酸を得る。

例ＩＡ ５β−（テトラヒドロピラン−２７−イルオキシメチル
）−２−ピロリドン １ 窒素雰囲気下火炎フラスコ中にＶ、 Ｂｒｕｃｋｎｅｒ
ｅｔ、 ａｌ、 、Ａｃｔａ、 Ｃｈｉｍ、 Ｈｕｎｇ
、 Ｔｏｍｕｓ、２１、１０６（１９５９）の方法で製
造した５−Ｄ−ヒドロキシメチレン−２−ピロリドン２
．５４．！ｉ’（２２，１ミリモル）および５０ｍ１の
塩化メチレンを入れた。

この０℃〜５℃の溶液に再蒸留ジヒドロピラン３．７２
ｇ（４４，２ミリモル）およびＰ−トルエンスルホン酸
０．２ｇを加えた。

次いでこの溶液を室温に加温し、一晩攪拌した。

反応物を２０ｍ１の酢酸エチルで希釈した後、溶液を５
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回次いで１０ｍ１
の飽和ブラインで１回抽出した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を
炉去し、溶媒を真空除去して４．１ｇの黄色油状物を得
た。

この油状物をクロロホルム中充填したメルクシリカゲル
の５０ｇカラム上でクロマトグラフにかけた。

１リツトルのクロロホルムで溶出して極性の少さな不純
物を除去した。

クロロホルム中２％メタノールで溶出し、１０ｍ１フラ
クシヨンを集めることによって生成物を分離精製した。

生成物のフラクションをいつしよにし真空下に溶媒を除
去して表題化合物１３．９５ｇを黄色油状物として得た
収率９０％。

ＮＭＲＴ−６０（ＤＣＣ１３）ｂ、ｓ、δ６．６ｐｐｍ
（１Ｈ） 、ｍ。

δ４．６０ｐｐｍ（ＩＨ） 、ｍ、δ４．０５−δ３．
２５ｐ１１ｍ（５Ｈ）、ｍ、δ２．５０−δ２．１０ｐ
Ｉ）Ｉｎ、ｍ、δ２．０〇−δ１．４０ｐｐｍ（１０Ｈ
） Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ３溶液）３４２５２９８０．２９
３０，２８５０，１６８０，１２５０−１２００゜１０
２５ｃｒＩＬ−１ さらに、Ｅ、 Ｊ、Ｃｏｒｏｙ、 ｅｔ、ａｌ、 Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、９４，６１９０（１９７４）の方法を５−Ｄ
−ヒドロキシメチレン−２−ピロリドンに適用すること
によりテトラヒドロピラン−２−イル基の代りにジメチ
ル−ｔ−ブチルシリル保護基を使用することができた。

例ＩＢ １−（７’−（エチルへブタナト）−５β−（テトラヒ
ドロパラン−２〃−イルオキシメチル）−２−ピロリド
ン ２ 窒素雰囲気を有する火炎乾燥フラスコに鉱油中６２％水
素化ナトリウム分散物０．７２５ｇ（１８，７ミリモル
）および１０ＴｒＬｌの乾燥ＴＨＦを入れた。

この機械的に攪拌されたスラリーに１０ｒｒＬｌの乾燥
ＴＨＰ中３．７４ｇ（１８，７ミリモル）の５−Ｄ−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−２−ピ
ロリドン１をゆっくり滴加した。

添加終了後、この濃厚なスラリーをすべての水素放出が
止むまで３０分間攪拌した。

次にこのナトリウム塩のアルキル化を行なった。

この室温のスラリーに１５ｍ１の乾燥ＤＭＦ中５．３４
ｇ（２２，５ミリモル）の７−ブロムヘプタ。

ン酸エチルを滴加した。

添加終了後（約１５分）、このスラリーは溶解しており
、臭化ナトリウムが溶液からめつくり沈殿し始めた。

この反応物を一晩攪拌し、次いでろ過し、ろ液が溶媒を
真空除去した。

次いで残渣に１００１ｒｌｌの酢酸エチルを加え、この
有機溶液を２０ｍ１ずつの水で２回抽出した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤ろ去後、溶
媒をＰ液から真空除去して黄色油状物を得、これをクロ
ロホルム中充填したメルクシリカゲルの１２０ｇカラム
でクロマトグラフィーした。

（ａ）２５０ｍｌのクロロホルム；（ｂ）３００１ｒＬ
ｌの５％酢酸エチルクロロホルム溶液； （ｃ） １リ
ツトルの１０％酢酸エチルクロロホルム溶液で溶出して
１０ｍ１フラクシヨンを自動的に集めて生成物を分離精
製した。

生成物フラクションをいっしょにし、溶媒を除去して表
題化合物２を３．３９ｇの無色油状物として得た。

収率５１％ＮＭＲＴ ６０ （ＤＣＣｌ ３） ：
ｒｎ−δ４．６ ｏｐｐｍ（１Ｈ） 。

ｑ、δ４．１７ ｐｐｍ Ｊ １＝ ８ ｈｚ、ｍ、
δ４．００−２．７０（９Ｈ）、ｍ、δ２．６−１．
４ｐｐｍ、 ｔ、δ１，３〃戸 Ｊ１＝８ｈｚ、（２３
Ｈ） ＩＲ（Ｉ（ＣＣＩ３溶液）２９７５，２９１５，２８４
０゜１７２０．１６６５，１４５０，１２５０−１２０
０，１１２５゜１０２５ｃｒｒＬ−１ 質量スペクトル（ＭＳ）−入口加熱（ｍ／ｅ−％ ）３
５６−１％、３５５−３％、３１０−１７％。

２４０−１００％、１９４−８３％ 上記方法は７−ブロムヘプタン酸エチルの代りに適当な
アルキル化剤を使用し、ピロリドン１のジメチル−ｔ−
ブチルシリル同族体を適宜使用することによって次式の
ピロリドンの製造に適用できる。

Ｘ＝Ｃ０２Ｃ６Ｈ５，−ＣＯ２ＣＨ３ Ａ＝単結合 Ｔ＝ＴＨＰまたはジメチル−１−ブチルシリル上述のよ
うに、７−ブロムへブタン酸エチルの代りに適当なアル
キル化剤を使用することによって１−（置換）−５β−
（テトラヒドロピラン−２〃−イルオキシメチルまたは
ジメチル−１−ブチルシロキシメチル）−２−ピロリド
ンを製造できる。

たとえば、１− （６’−カルボキシメチルへキス−２
７−エニル）−５β−（テトラヒドロピラン−２〃−イ
ルオキシメチル）−２−ピロリドンを製造しようとする
場合、アルキル化剤はメチル−７−プロムヘプトー５−
エノエートであろう。

例ＩＣ １−（７’−メチルへブタナト）−５β−ヒドロキシメ
チル−２−ピロリドン ４ ２００ｍ１のメタノールおよび３９９ｇのＴＨＰ−ピロ
リドン２の溶液に７９〜のＰ−トルエンスルホン酸（ト
シン酸）を加え、溶液を一晩還流した。

この工程後、反応混合物のＮＭＲスペクトルは少量の出
発化合物エチルエステルの存在を示した。

したがって、この反応混合物を１６０ｍ１のメタノール
に再び溶解し、０．０８０ｇのトシン酸を加え、反応物
を再び一晩還流した。

反応物から溶媒を真空除去して黄色油状物を得、これを
酢酸エチルに溶解して飽和重炭酸ナトリウム溶液：半飽
和ロッシェル塩溶液１：２の混合物１０ｍ１で抽出した
この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を蒸発させて表題化合物４を透明黄色油状物として２５
．２８ｇ（ｓ ｓ％）を得た。

ＮＭＲＡ ６０ （ＤＣＣｌ ３） ｓ−δ３．８６ｐ
ｐ［ｎ、ｍ、δ４．００−３．３３Ｐ、ｍ、δ３．２０
−δ２．７０ ｐｌ）０１（１３Ｈ） 。

ｍ、δ２．５０−δ２．００ｐＩ）ＩＩＩ 、 ｍ、
δ１．９０−δ１、２０ ｐｐｍ（１０Ｈ）部分スペ
クトル。

ＩＲ（ＨＣＣ１３溶液） ３５５０−３１００、２９８
０ 。

２９１０．２８４０，１７２０，１６５０，１４５０，
１４２５゜１４１０．１２５０−１１９０ＣｒＩＬ−１
ＭＳ 、ＬＩＣＢ ９０００、固体入口（ｍ／ ｅ −
％ ）７０ ｅＶ ２２６−２６％、１９４−１ｃｉ
、ｓ％、ｒ４−１００％、ｒ３ ｅＶ ２５７−３．３
％、２２６−１ｏｏ％、１６ｓ−２４，６％ 別法として、テトラヒドロピラン−２′−イル基は氷酢
酸：水６５：３５の混合物中約１８時間例１４の方法に
より加水分解することにより脱離できる。

この場合、ピロリドン２のエチルエステル基は何ら反応
を受けていない。

上記酢酸、水加水分解方法を使用して例ＩＢの他のピロ
リドン生成物からテトラヒドロピラニル保護基を脱離し
、次いで相当する１−（置換）−５β−ヒドロキシメチ
ル−２−ピロリドンを生成することもできる。

酢酸による方法を例ＩＢの１−（２，２−ジェトキシエ
チル）−５−（テトラヒドロピラン−２〃−イルオキシ
メチル）−２−ピロリドン３に適用すると、テトラヒド
ロピラニル基を脱離はアセクールの開裂および遺物によ
って遂行され生成物として開裂形と４−アザ−２−ヒド
ロキシ−１−オキサ−ビシクロ（３，４，０）ノナン−
５−オン５の平衡混合物を得た。

化合物５を含有する平衡混合物は下記方法により１−（
置換）−５β−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンに転
化できる。

４６ｍ１の乾燥ジメチルスルホキシド中２３．０４ｇ（
５２，０ミリモル）の５−トリフェニルホスホニオペン
タン酸（臭化塩）の溶液にジメチルスルホキシド中ナト
リウムメチルスルフィニルメチドの２．ＯＮ溶液４９．
３ｍ１（９８，６ミリモル）を満願した。

得られた赤色溶液に１．０時間かけて乾燥ジメチルスル
ホキシド６３ｍ１中３．２７ ｇ（２０，８ミリモル）
の４−アザ−２−ヒドロキシ−１−オキサ−ビシクロ（
３，４，０）ノナン−５−オン５を加えた。

さらに半時間；すなわち実質的に完了するまで攪拌後、
６００ｍ１の氷水に反応物を注加し、３００ｍ１ずつの
酢酸エチルで２回抽出した。

冷水性相を酢酸エチルで覆い、１０％塩酸でｐＨ３以下
に酸性化し、水性相を２００ｍ１ずつの酢酸エチルで２
回抽出した。

有機抽出物をいっしょにして水で洗い、ブラインで洗い
、有機相を無水の硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥した。

有機相を濾過したものを濃縮して粗製１−−（６／−カ
ルボキシヘサスー２′−エニル）−５β−ヒドロキシメ
チル−２−ピロリドンを得、これをクロマトグラフィー
にかけた。

この酸は次いでジアゾメタンでエステル化できる。

この方法を使用して次式の１− （置換）−５β−ヒド
ロキシメチル−２−ピロリドンを製造できる。

〔式中Ｘは例ＩＢと同一方法である〕

ただし、この場合５−トリフェニルホスホノペンクン酸
の代りに適当なホスホニウム塩を使用し、酸性水素をＷ
、 Ｖ、 Ｄａｅｈｎｅ等の上記文献の方法によりＮ−
アシルオキシメチル基によって、例１の方法によりＮ−
テトラヒドロピラン−２−イル基によっであるいはカル
ボン酸の場合はエステル化によって保護する。

例ＩＤ １−（７’−メチルヘプクナ１−）−５β−ホルミル−
２−ピロリドン６ 窒素雰囲気を有する火炎乾燥フラスコに５＋７１１の乾
燥ベンゼン中０．１２８６ｇ（０，５ミリモル）の１
（７／−メチルへブタナト）−５β−ヒドロキシメチ
ル−２−ピロリドン４を加えた。

この溶液に０．１２８６．９（１，５ミリモル）のジメ
チルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡ
Ｐ Ｃ）および０．１４２ｍ１（２ミ’）モル）のジメ
チルスルホキシドを加え、５分後に、０．１０８．！ｉ
’ （０，５５ミリモル）のピリジニウムトリフルオル
アセテートを加えた。

この反応物を窒素雰囲気下室源で１．７５時間攪拌し、
次いでベンゼンを傾注し、フラスコの底に形成していた
粘稠なもう１つの相を５ｍｌずつのベンゼンで３回洗っ
た。

ベンゼン溶液をいっしょにし、溶媒を真空除去して表題
化合物６０．１５２ｇを透明黄色油状物として得た。

この粗製生成物を精製することなく、ただちに次の反応
で使用した。

ＮＭＲＴ ６０ （ＤＣＣ１３） 、ａ、δ９．７２ｐ
ｐｍＪ１＝３ｈｚ（１Ｈ）、ｍ、δ４．３７−δ４．０
７ｐｐｍ（１Ｈ） 、 ｓ。

δ３．７Ｏｐｐｍ（３Ｈ）部分スペクトル上記方法を使
用して例３の他の１−（置換）−５β−ヒドロキシメチ
ル−２−ピロリドンを酸化２して相当する１−（置換）
−５β−ホルミル−２−ピロリドンとすることもできる
。

例１Ｅ １−（７’−メチルへブタナト）−５β−（４〃−フェ
ニルブドー１〃−エン−３〃−オニル）Ｓ−２−ピロリ
ドン ７ 窒素雰囲気を有する火炎乾燥フラスコに０．１１８８ｇ
（２，９７ミリモル）の６０％水素化ナトリウム鉱油分
散物および５ｍｌのＴＨＦを入れた。

このスラリーに５ｍｌのＴＨＦ中０．７８１５ｇ（３，
２４ミリモル）の（３−フェニルプロパン−２−オニル
）ホスホン酸ジメチルの溶液を加えた。

水素の放出が止んだ後、白色懸濁液が生じ、これを１５
分間攪拌した。

この懸濁液に１０ｍ１のＴＨＦ中０．６８９４ｇ（２，
７０ミリモル）の１−７ ／−メチルへブタナト）−５
β−ホルミル−２−ピロリドン６を１分間かけて加えた
。

５分以内に、この反応は透明な黄色溶液となり、さらに
２時間攪拌した。

この反応を氷酢酸でｐＨ５にして停止させた。

溶媒を真空除去し、残渣を１００ｍ１の酢酸エチルにと
った。

有機溶液を１０ｍ１ずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で２回、１０ｍ１ずつの水で３回、１０ｍ１の飽和ブラ
イアンで１回洗った。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真
空除去して１．１４１ｇの黄色油状物を得た。

この粗生成物を酢酸エチル中充填ニー・メルクシリカゲ
ルの３５ｇカラムでクロマトグラフした。

酢酸エチルで溶出し、１０ｍ１フラクシヨンを自動的に
集めて生成物を精製した。

生成物フラクションをいっしょにし、溶媒を真空除去し
て上記表題化合物７の無色油状物０．６１４ｇ（出発化
合物のアルコールからみて６１％の収率を得た。

ＮＭＲＴ−６０（ＤＣＣｌ ３） ｓ、δ７．３３ｐｐ
ｍ（５Ｈ） 。

ｄｏｆｄ、δ６７３ｐｐ［ＩＩＪ ＝７ｈｚＪ２−１６
ｈｚ、ｄ。

δ６．６０ｐｐＩＩＩＪ２＝１６ｈｚ（２Ｈ）２ｍ、δ
４．２７１）Ｉ）Ｉｌｌ中心（ＩＨ）、ｓ、δ３．９３
（２Ｈ） 、、ｓ、６３．７３１１１ｍ（３Ｈ）部分ス
ペクトル。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３溶液）２９８０，２９００，２８４０
゜１７２５．１６８５（Ｓｈ）、１６７５，１６２５，
１２５０−１２００ｃｍ−１ ＭＳ、ＬＫＢ９０００（ｍ／ｅ％）７０ｅＶ ３７２
−２０％、３７１−８２％、２５２−９６％、２２６−
２４％、１９４−３５％、１２ｅＶ ３７２−１８％、
３７１−１ｏｏｋ。

２５２−２４％、２２６〜３９％。

例２ ｌ−（７’−メチルへブタナト）−５β−（４〃−フェ
ノキシブドー１／／−エン−３〃−オニル）−２−ピロ
リドン１０ 窒素雰囲気を有する火炎乾燥フラスコに鉱油中２２ｍｇ
（０，５５ミリモル）の水素化ナトリウム分散物および
５ｍｌのＴＨＦを入れた。

このスラリーに５ｍｌのＴＨＦ中０．１５４９ｇ（０，
６ミリモル）の（３−フェノキシプロパン−２−オニル
）ホスホン酸ジメチルを加えた。

水素の放出が止んだ後、透明な淡黄色溶液が得られ、こ
れを１５分間攪拌した。

コの溶液に５ｍｌのＴＨＦ中０．１２７７ｆ！（０，５
ミリモル）の１−（７’−メチルへブタナト）−５β−
ホルミル−２−ピロリドン６を１分間かけて加えた。

５分以内に、この反応は透明な黄色溶液となり、さらに
２時間攪拌した。

この反応を氷酢酸でｐＨ５にして停止させた。

溶媒を真空除去して残渣を５０ｍ１の酢酸エチルにとっ
た。

有機溶液を５ｍｌずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
２回、５ｍｌずつの水で２回、５ｍｌの飽和ブラインで
１回抽出した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真
空除去して０．２３１ｇの黄色油状物を得た。

この粗生成物を得た。この粗生成物をシクロヘキサン中
で充填したニー・メルクシリカゲルの２５ｇカラムでク
ロマトグラフィーにかけた。

シクロヘキサン中５０％クロロホルムで溶出し、１０ｍ
１フラクシヨンを自動的に集めて生成物を精製した。

これらの生成物フラクションをいっしょにし、溶媒を真
空除去して表題化合物１０５３．６ｍｇ（出発化合物ア
ルコールからみて２８％の収率）を得た。

ＮＭＲＴ ６０（ＤＣＣＬ３）２ｍ＝δ７．４０−６．
７０ｐｐｍ （５Ｈ） 、 ｍ、δ６．７−６．３３ｐ
ｐｍ（２Ｈ） Ｓ、δ４．６７ｐｐｍ（２Ｈ）２ｍ。

δ４．４０−３．９７ｐｐｍ（１Ｈ） 、δ８３．６７
ｐｐｍ（３Ｈ）部分スペクトル 参考例 １ ｌ−（７’−メチルへブタナト）−５β−（３〃−ヒド
ロキシ−４〃−フェニルブドー１〃−エニル）−２−ピ
ロリドン 磁気撹拌棒、温度計を備え窒素雰囲気を有する火炎乾燥
スラスフに２０ｍ１の乾燥ＴＨＦ中０．５７８４ｇ（１
，５６ミリモル）の１− （７’−メチルヘプタナ１−
）−５β−（４〃−フェニルブドー１〃−エン−３〃−
オニル）−２−ピロリドンを加えた。

透明な無色溶液を一７８℃に冷却し、１．５６ｍ１（１
，５６ミリモル）のトリエチル水素化はう素リチウムを
注射器、針および血清キャップを通して１５分間かけて
滴加した。

１時間後、ＴＬＣは出発化合物エノンの不存在を示した
ので反応を氷酢酸でｐＨ５にして停止させ溶媒を真空除
去した。

残渣を５０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、この有機溶液を
１０ｍ１の半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、１０
ｍ１ずつの水で４回、１０ｍ１の飽和プライスで１回抽
出した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真
空除去して７００ｍ１の粗生成物を得た。

この生成物を酢酸エチル中で充填した９ｇシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフィーにかけた。

酢酸エチルで溶出し、５ｍｌフラクションを自動的に集
めて生成物と不純物を分離した。

生成物フラクションをいっしょにし溶媒を真空除去して
０．２９８ｇの表題化合物を無色油状物として得た。

（収率５１％）ＮＭＲＴ−６０（ＤＣＣｌ ３）、δ７
．３７ ＰＩＸＩＩ （５Ｈ） 、 ｄ。

δ５．７２ｐｐｍ Ｊ ＝７ｈｚ 、 ｄ、δ５．６２
Ｊ１＝７ｈｚ（２Ｈ）、ｍ、 δ４．６７−δ４．３
３ｐｐＨｌ、ｍ、 δ４．３０−δ３．８３ｐｐｍ（
２Ｈ） 、δ３．７３ｐｐｍ（３Ｈ） 、 ｄ、δ２、
９０ ｐｐｍＪ ２＝６ ｚ （２Ｈ）部分スペクトル
ＩＲ（ＨＣＣＩ３溶液）３４５０−３２００゜２９７５
．２９００，２８３０，１７２５゜１６６５．１２５０
−１２００ｃｍ−１ 参考例 ２ ｌ−（７’−メチルへブタナト）−５β−（３〃−ヒド
ロキシ−４〃−フェノキシブドー１−エニル）−２−ピ
ロトン 磁気撹拌棒、温度計を備え窒素雰囲気を有する火炎乾燥
フラスコに５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中０．１０４６ｇ（０，
２７ミリモル）の１−（７’−メチルへブタナス）
５ （４／／−フェノキシブドー１〃−エン−３〃−
オニル）−２−ピロリドンを加えた。

透明な無色溶液を一７８°Ｃに冷却し、０．２７ｍ１（
０，２７ミリモル）のトリエチル水素化はう素リチウム
を注射器、針および血清キャップを通して１５分かけて
滴加した。

１時間後、ＴＬＣは出発化合物エノンの不存在を示した
ので、この反応を氷酢酸でｐＨ５にして停止させ、溶媒
を真空除去した。

この残渣を２５ｍ７の酢酸エチルに溶解し、この有機溶
液を５ｍｌの半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、１
０ｍ１の水および１０ｍ１の飽和ブラインで１回ずつ抽
出した。

有機相の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真
空除去して１０１ｍ１の粗生成物を得た。

この生成物をベンゼン中で充填した２５ｇシリカゲルカ
ラムでクラマドグラフィーにかけた。

酢酸エチルで溶出し５ｍｌフラクションを自動的に集め
て生成物を不純物から分離したが、２つのエピマーは分
離しなかった。

生成フラクションをいっしょにし、溶媒を真空除去して
表題化合物８５．６〜（収率８２％）を得た。

ＮＭＲＴ ６０ （Ｄ ＣＣｌ ３） ｒｎ−δ７．
５４−６．８２ｐｐｍ（５Ｈ） 、 ｍ、 δ５．９
４−５．７３ｐＩ）ｍ（２Ｈ）、ｍ、 δ４．７９−
４．４３ ｐＰＩｎ（Ｉ Ｈ） 、 ｍ。

δ４．３３−３．９４ｐｐｍ（３Ｈ） 、 ｓ、δ３．
７０ｐＩＭ１（３Ｈ）部分スペクトル。

■Ｒ（ＣＨＣ１３溶液）３６００−３１００゜２９８０
．１７３０，１６９０，１６００，１２００゜−１２５
０ｃｒｒＬ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物およびそのＣ５エピマーならびにこれ
   らの化合物のアルカリ金属、アルカリ土金属およびアン
   モニウム塩。 〔式中Ｗは一〇ＯＲ３からなる群から選択され；Ａは単
   結合であり；Ｂは単結合またはトランス二重結合であり
   ；Ｒ２はフェニルおよびフェノキシからなる群から選択
   され；Ｒ３は水素および炭素数１〜５のアルキルからな
   る群より選択される。 〕