CS221269B2 - Method of preparation of new 1,5-disubstituted 2-pyrrolidone compounds - Google Patents
Method of preparation of new 1,5-disubstituted 2-pyrrolidone compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS221269B2 CS221269B2 CS775202A CS520277A CS221269B2 CS 221269 B2 CS221269 B2 CS 221269B2 CS 775202 A CS775202 A CS 775202A CS 520277 A CS520277 A CS 520277A CS 221269 B2 CS221269 B2 CS 221269B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrrolidone
- ppm
- compound
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- -1 1,5-disubstituted 2-pyrrolidone compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101100087393 Caenorhabditis elegans ran-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYVPDEYKPSPHFX-PMACEKPBSA-N (1s,2s)-1-hept-6-enyl-2-octylcyclopentane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC=C FYVPDEYKPSPHFX-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical class OCN1CCCC1=O PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVLHRHRTOBBHS-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CCNC1=O PMVLHRHRTOBBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000716807 Arabidopsis thaliana Protein SCO1 homolog 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101150078395 Gimap4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001076715 Homo sapiens RNA-binding protein 39 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100166829 Mus musculus Cenpk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWSXKASPIDPGV-UHFFFAOYSA-N Ovatin Natural products C1=C2OC(C=3C=CC=CC=3)=CC(=O)C2=C(OC)C(OC)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FDWSXKASPIDPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPDTHOCMSACJY-UHFFFAOYSA-N Ovatine+ Natural products CC(=O)OC1C(=C)C(CCC23)CC12CCC1C(C2)(C)CCCC13C1N2CCO1 YHPDTHOCMSACJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- 102100023361 SAP domain-containing ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101100355633 Salmo salar ran gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033191 Teneurin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710122313 Teneurin-3 Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nové série 1,5-disubstituovaných-2-pyrrolidonů, které mají chemickou strukturu a biologický charakter podobný prostaglandinům, způsobu výroby těchto 2-pyr.rolidonů a syntetických meziproduktů při těchto způsobech.
C20 nenasycené mastné kyseliny, známé jako prostaglandiny tvoří velkou skupinu sloučenin vyskytujících se v přírodě. Tyto molekuly mohou mít až 5 asymetrických center a vyvolávají odezvu u různých biologických tkání.
Jako příklad zvláštního druhu prostaglandinu E lze uvést PGE2 následujícího vzorce definována jako vazba vycházející z roviny papíru směrem к čtenáři. Podobně tečkovaná nebo čárkovaná čára představuje a-konfiguraci, která je definována jako vazba jdoucí za rovinu papíru ve směru od čtenáře. Konfigurace prostaglandinů E2 zobrazená shora uvedeným vzorcem zahrnuje tedy a-konfiguraci na atomu uhlíku 8 a β-konfiguraci na atomu uhlíku 12. [S. Be.rgstrěm a další, Acta Chem. Scand. 16, 501 (1962)].
Podle stejné konvence představuje vlnitá čára směs obou forem a & β. 2-pyrrolidon se strukturou
prostaglandin E2
Podle zápisu obvykle používaného· pro popis stereochemie prostaglandinů, představuje tlustá plná čára /J-konflguraci, která je představuje tedy směs epimeru А а В
Mezi skupinami sloučenin spadajících do rozsahu pyrrolidonu struktury В na jedné a prostaglandinu Ег na druhé straně (viz shora uvedené vzorce) lze provést stereochemické srovnání, Stereochemie v polohách 12 a 15 je stejná u obou typů, ale v poloze 8 je· odlišná. Konfigurace C8—C7 vazby prostaglandinu E je a-, ale konfigurace N8—C7 vazby je podle shora uvedeného znázornění v rovině papíru. Jiný způsob znázornění dvou shora uvedených příkladů, který poskytuje lepší pochopení rozdílu v konfiguraci je znázornění „ze strany“ kde je jednoduchá vazba mezi C2‘ a 03‘ nahrazena dvojnou vazbou. Odpovídající 8-aza-11-desoxy PGEo sloučenina má strukturu:
| 0 II | 0 1 | ||
| X | X. | ||
| Чк | A ' | Ί | |
| L· | X* | ||
| В i | H | ||
| prostaglandin E | pynrolidon | ||
| kde | |||
| А а В představují | dva postranní řetězce |
shora uvedených sloučenin.
Ilustrace znázorňuje zákryt A—0'8 vazby s C12—-H vazbou a zákryt 012—В vazby s 08—H vazbou, v případě prostaglandinu E a půlící polohu A—N8 vazby vzhledem к dihedrálnímu úhlu tvořenému В—012—H v případě pyrrolidonu. Tento rozdíl v konformaci je důsledkem rovinného uspořádání, které zajišťuje amidová skupina pyrrolidonu. [„Basic Principles of Organic Chemistry“, J. D. Roberts a M. C. Caserio, W. A. Benjamin, New York, 1965, str. 674.]
Systematický název pro 1,5-disubstituovaný-2-pyrrolidon struktury:
je 1- (6‘-karboxyhexyl)-5Д- (3“a-hydroxyokt-l“-enyl)-2-pyrrolidon. Sloučeninu lze rovněž označovat jako derivát 11-desoxyprostaglandinu Ei; tj. 8-aza-ll-desoxy PGEi.
Odpovídající 8-aza-ll-desoxy PGE2 sloučenina má strukturu:
kde je dvojná vazba mezi Cl“ a 02“ nahrazena jednoduchou vazbou.
Uvedené pyrrolidony mají několik center asymetrie a mohou se vyskytovat v racemické (opticky inaktivní) formě a v obou enantiomerních (opticky aktivních) formách, tj. pravotočivé (D) a levotočivé (L) formě. Jak jsou znázorněny shora, každá pyrrolidonová struktura představuje určitou opticky aktivní formu či enantiomer, který lze zčásti odvodit od D-glutamové kyseliny. Zrcadlový obraz, neboli optický antipod každé ze shora uvedených struktur představuje druhý enantiomer pyrrolidonu, který lze zčásti odvodit od L-glutamové kyseliny.
Tak například optický antipod l-(6‘-karboxyhexyl)-5/?-(3“a-hydroxyokt-l“-enyl)-2-pyr.rolidonu se znázorňuje jako
a označuje se jako l-(6'-karboxyhexyl)-5a- (3“/?-hydroxyokt-l“-enyl) -2-pyrrolidon.
• Racemická forma shora uvedeného pyrrolidonu obsahuje stejné množství určitého enantiomeru a jeho zrcadlového obrazu. Když se má v dalším textu naznačit, že Se jedná o racemát sloučeniny, uvádí se před název sloučeniny symbol „rac“. Toto označení pak znamená, že se jedná o ekvimolární směs D a L enantiomerních forem.
Pár optických isomerů, které jsou optickými antipody, neboli enantiomery se od sebe vzájemně liší tím, že jednotlivé antipody mají obrácenou absolutní konfiguraci ve všech centrech asymetrie. Naproti tomu má-li jeden isomer vůči druhému obrácenou konfiguraci v jednom nebo více, ale na ve všech centrech asymetrie, tvoří tyto isomery pár ep-imerů neboli diastereomerů. Tak například l-(6‘-karboxyhexyl J-5/J-(J“a-hydroxyokttl“-enyl) -2-pyrrolioon a 1-(6^ -karboxyhexy1 )-5a- (^“a-l^drOXýoM-l“-enyl)-2-pyrrk1idkn jsou diasteromery, které mají obrácenou koníiguraci na atomu C5. Lze je znázornit těmito vzorci
Chemické pokusy s kterýmkoli enantiomerem z enantiomerního páru nebo se směsí obou e-nantmmerů vedou ke stejným výsledkům.
Jak již bylo uvedeno, nahrazení atomu uhhku C8 dusíkem, způsobuje toamatickou změnu v . trojrozměrné konformaci výsledného prostégten^nu. Poněvadž struktura má vztah k biologické aktivitě a často má malá změna struktury, jako . je změna konformace, hluboký vliv na biologickou .aktivitu, byly nedávno studovány modifikace metelka prostaglandmů spočívají v substituci heteroatomy. Většina těchto zkoumaných modifikovaných sloučenin . obsahuje heterkatomové substituenty v poloze 09 a Cil prostaglandinu. Jedná se například o 9-oxaprostaglandiny [I. Vlattas, Tetrahedron Let., 4455 (1974 ] ], 11-oxaprostaglandiny [A. Fougerousse, Tetrahedron Let., 3983 (1974)1 a S. Hanessian a datet ^trahedron Let., 3983 (1974) a ^thiaprostaglandiny [I. V1aιttá's, Tetrahedron Leů 4459 (1974)].
V literatuře byly rovněž popsány dva 8-aza-ll-desoxyrrkttag1andiny E s přírodním ω-postonmm řetězcem, tj. složeniny s aza-substitucí v poloze C8 1.l1de'SOkyprrkэtaglandinu Ei a E2 · [G. Bol-liger a J. M. Muchowski, Tetrahedron Leů 2931 (1975) srpen (l·975), a J. W. Bruin a date^ Tetrahedron Leů 4599 (1975) · ]. Tyto ^íMady ^rrohdinových sloučenin jsou mimo rozsah tohoto vynálezu, který představuje slo^ěj^ zásah a vo® variaci molekuly v poloze Cl prostaglandinu a v w-postrannta řetézcú příklady s!oučenin známé z hteratury majt jak ' bylo po psáno, poměrně malou biologickou aktivitu a kontrastují tak s molekulárně složitějšími novými sloučeninami podle vynálezu.
Přírodní prostaglandiny a mnohé jejich deriváty, jako estery, acyláiy a · farmaceuticky vhodné soli jsou látky, které s vysokou tálnností vyvolávají různou biologic^u odezvu [D. E. Wilson, Arch. Intern. Med., 133 (^L (Wd)] v téáních tvořených hladkým svalstvem, jako jsou tkáně kardiovaskulárního, pulmonárního, ga^t^t^OLntest^inálního a reprodukčního systému, v · buněčných tkáních, jako jsou tkáně centrálního nervového systému, hematologick^ého, · reprodukčního, · gattrkintestiná1ního, pulmonárního, nefritíckého, epidermá-lního^, kardiovaskulárního .a adipksníhk systému a rovněž homeostase. Vzhledem k tak velkému spektru biologické odezvy je zřejmé, že se prostaglandiny zúčassňují · základních biologických procesů v buňce. Tato základní úloha prostaglandinů je podporována skutečností, že je lze nalézt v buněčné tkáni téměř všech živočišných organismů.
Na úrovni buněk může být účinek blízce příbuzných přírodních prostaglandinů opačný. Tak najDřMad pGE2 způsobuje · u hdských krevních destiček povzbuzení jejich agregace, zatímco PGEi inhibuje agregaci.
Takové kontrastní účinky lze pozorovat i na úrovni tkání. Tak například účinek PGE2 in vivo na kardiovaskulární systém savců se projevuje jako hypotenzní účinek, zatímco účinek PGF2* .in vivo se projevuje jako hypertenzní účinek. [J. B. Lee Arch. Intern. Med. 133, 56 (1974)]. Tato porovnání však v současné době neumožňují předpovídat biologický účinek · rrkttag1andinových tnd. Tak napHMad zatrnco je, jak pž bylo uvedeno, kardiovaskulární účinek PGE2 a PGF2a opačný, jejich účinek in vivo nebo in vitro na hladký děložní sval savců je stejný, stimulující (způsobuje stahy [H. R. Behrman et a ... Arch. Intern. Med., 133, 77 (1974)].
Při přípravě syntetických farmaceutických prostředků je jedním z hlavních předmětů zájmu · vyvinutí sloučenin, které jsou ve svém farmakologickém účinku vysoce selektivní a které ·. mají prodloužený účinek ve srovnání s podobnými látkami vyskytujícími se v pnrodě. · V sérn složenin které jsou podobné rrkttaglandinům vyskytujícím se v přírodě, představuje zvýšení telektivity jedné sloučeniny obvykle posílení jednoho fyziologického účinku charakteristického pro prostaglandiny a zeslabení ostatních. Zvýšením selektivity by bylo možné zmírnit ostré vedlejší účinky, které jsou často pozorovány po podárn ^rodmch rrostag1andinů například v případě žádoucího bronchodilatačrnho vedlejší gastrointestináM účinky diarrhea a emesis nebo vedlejší karaovaskulárm účinky. Nedávný vývoj, za měřený na zvýšem WotegteW telektivity, zahrnuje 11-desoxyprossaglandiny [N. H.
Anderson, Arch. Intern. Med., 133, 30 (1974) Review ], -^1) -11-desoxy-15-subsSituované-w-pentanorprostaglanidny (M. R. Johnson et al., U. S. 3 932 389), u kterých jsou určité modifikace charakterizovány jako modifikace vedoucí k selektivnímu vasodilatačnímu účinku, účinku na potlačování vředů, účinku na potlačování plodnosti, Sronchodilatačnímu a hypertensnímu účinku, dále 16-fenoxy-16-ω-tetranorprostaglandiny, které mají účinek na potlačování plodnosti (Sritský patent č. 1 350 971) a 1-imld a 1-sulfonimid prostaglandinu (patent USA č. 3 954 741).
Vynález se týká nových sloučenin podoSných prosiaglandinům, které mají selektivtá a silný biologický účinek. Předmětem vynálezu je způsoS přípravy nových 1,5-disutetituovaných 2-pyrrolidonových skžernn oSecného vzorce I
a jejich Cs epimerů, kde
Q představuje skupinu vzorce —COOH neSo —-COOR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
W představuje jednoduchou neSo cis dvojnou vazSu,
Z představuje jednoduchou nelSo trans dvojnou vazSu,
M představuje skupinu vzorce nebo /1 A H ÓH OH H nina oSecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce COOR a R, W, · Z, M a R‘ mají shora uvedený význam, hydrolyzuje na pyrrolidonovou sloučeninu oSecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce COOH a W, Z, M a R‘ mají shora uvedený význam, neSo se získaná pyrrolidonová sloučenina oSecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce COOH a W, Z, M a R‘ map shora uvedený význam, esteeiftouje za vzniku pyrrolidonové složeniny oSecného vzorce I, ve kterém Q ' představuje skupinu oSecného vzorce COOR a R, W, Z M a R‘ mají shora uvedený význam.
Redukcí a popřípadě alkalickou neSo kyselou hydrolýzou 2-pyrrolidonové sloučeniny oSecného vzorce II se získá několik konečných produktů podle vynálezu. Redukce se s výhodou provádí nthiumtriethYlžrohydridem, ale . stejně dobře se mže použft i jiných selektivních redukčních činidel, která redukují ketoskupinu, ale ne jiné skupiny, například Sorohydridu zinečnatého neSo natriumSorohydridhi. Jako obvyklých. rozpoustěrel se používá rozpoustědel etherického ^ριρ jako je tetrahydrofuran a diethylether. VolSa teploty závisí na aktivitě redukčního činidla a ve větrně případů je účelné používat lázně ze suchého ledu a acetonu.
Za oSvyklých reakčních podmínek se redukcí SuliΓ‘ten-3“-onylového seskupení pyrrolidonu oSecného· vzorce II vyroSí dvě · pyrrolídonové sloučeniny oSecného vzorce I, které jsou diastereomery.
3“a-hydroxysloučenina R‘ představuje fenyl- neSo fenoxyskupinu.
2půsoS podle vynálezu se vyznačuje t^ že se v pyrrolidonové intermedlární sloučenině oSecného vzorce II
kde
Q, W, Z a R‘ mají sliora uvedený význam, redukcí převede 15-oxoskupina na a-hydroxyskuprnu neSo β-hydroxyskuplnu, načež se popřípadě zístoná pyrrolidonová slouče-
3“/3hydroxysloučenina Shora popsaným způsoSem se tedy připraví tyto dvě sloučeniny, které lze rozdělit žžnými izolačrtmi techni^m^ jako vysokotlakou chromatografií. Pokud se neprovede rozdělení těchto sloučenin, získá se směs dvou diastereomerů, . kterou lze vyjádřit ožcným vzorcem
Jednotlivé symboly jak v tomto vzorci, tak i ve vzorcích dlastereomerů mají shora uvedený význam.
Po izolaci produktu z redukční směsi se může popřípadě modifikovat skupina Q výsledných sloučenin. Tak například, je-li skupinou Q alkylesterová skupina a má-li se připravit volná kyselina, může se tato karboxylová kyselina připravit jednoduchou alkalickou hydrolýzou s jedním ekvivalentem zásady při teplotě od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla, prováděnou obvykle přes noc a následující neutralizací.
Esterové produkty podle předloženého vynálezu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje alkoxykarbonylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, lze připravit z odpovídajících kyselých produktů podle vynálezu, tj. ze sloučenin obecného vzorce I, kde Q představuje karboxyskupinu, dobře známými esterifikačními metodami. Mezi tyto metody náleží reakce s diazoalkany obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku.
Četnými zkouškami ,,in vivo“ a „in vitro“ se prokázalo, že nové prostaglandinové analogy mají účinek vyznačující se vyšší selektivitou, sílou a dobou trvání než mají přírodní prostaglandiny. Jako testů bylo mj. použito testu účinku na izolovaný hladký děložní sval morčete, testu inhibice bronchospasmatu vyvolaného histaminem u morčat, testu účinku na krevní tlak psa, testu inhibiče vzniku vředů u krys vyvolaných stressem, testu diarrheálního účinku u myší a testu inhibice stimulované sekrece žaludeční kyseliny u krys a psů.
Fyziologická odezva pozorovaná při těchto testech je užitečná pro určení použitelnosti zkoušené látky při léčení různých přirozených a patologických stavů. Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu mají tento využitelný účinek: vasodilatační účinek, antihypertensní účinek, bronchodilatační účinek, účinek proti plodnosti a prótivředový účinek.
Nové 8-aza-ll-desoxyprostaglandiny připravitelné způsobem podle vynálezu, mají vysoce selektivní účinek v porovnání s odpovídajícími prostaglandiny vyskytujícími se v přírodě a v mnohých případech vykazují delší dobu účinku. Tak například nové prostamimetické pyrrolidony připravitelné podle vynálezu, obsahují jako substituent R‘ fenylskupinu a jako skupinu Q karboxyskupinu nebo skupinu esteru karboxylové kyseliny, mají užitečný vasodilatační účinek. S ohledem na terapeutickou důležitost lze zdů raznit z pyrrolidonových sloučenin obecného vzorce I 1-(64-karboxyhexyl )-5/3-( 3í4-hydroxy-4“-fenylbut-l“-enyl]-2-pyrrolidon a 1- (6‘-karboxyhexyl) -5a- (3“-hydroxy-4“-feny lbut-l“-eny 1) -2-pyrrolidon, které vykazují hypotensní účinek podobné intenzity jako má samotný PGE? při intravenózním podání anestetizovaným psům za použití postupu popsaného v patentu USA č. 3 956 284, za současného výrazného snížení jiných účinků oproti PGE2, jako je účinek bronchodilatační a účinek proti vředům (rovněž měřené postupem popsaným v patentu USA č. 3 956 284].
Dalším vynikajícím příkladem terapeutické důležitosti pyrolidonových sloučenin připravitelných podle vynálezu je selektivní protivředový účinek sloučenin obsahujících jako substituent R‘ fenoxyskupinu' a jako substituent Q karboxyskupinu nebo skupinu esteru karboxylové kyseliny. Tak například 1- (6‘-karboxyhexyl )-5^-( 3“-hydroxy-4“-f enoxybut-l“-enyl) -2-pyrrolidon vykazuje vynikající a selektivní účinek proti sekreci při orálním podání psům.
Nových sloučenin připravitelných způsobem podle vynálezu se může používat v různých farmaceutických preparátech obsahujících účinnou sloučeninu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl. Mohou se podávat různými způsoby v závislosti na druhu choroby a na stavu pacienta.
8-aza-ll-desoxy-16-aryl-co-tetranorprostaglandinové sloučeniny podle vynálezu a jejich epimery jsou užitečnými vasodilatačuími činidly. Při léčení hypertenze se mohou tato léčiva účelně podávat intravenózně v dávce od asi 0,5 do 10 mg/kg nebo přednostně ve formě kapslí nebo tablet v dávce od 0,005 do 0,5 mg/kg/den.
Farmakologicky vhodnými solemi, užitečnými pro shora popsaný účel, jsou soli s farmakologicky vhodnými kovovými kationty, amoniem, aminovými kationty nebo kvarterními amoniovými kationty.
Obzvláště vhodnými kationty kovů jsou kationty odvozené od alkalických kovů, například lithia, sodíku a draslíku a od kovů alkalických zemin, například hořčíku a vápníku, i když do rozsahu vynálezu spadají i soli s kationty jiných kovů, například s kationty hliníku, zinku a železa.
Farmakologicky vhodnými aminovými kationty jsou kationty odvozené od primárních, sekundárních nebo terciárních aminů. Jako příklady vhodných aminů lze uvést methylamin, dimethylamin, triethylamin, ethylamin, dibutylamin, trusopropylamin, N-rnethylhexylamin, decvlamm, dodecylamin, allylamin, krotylamin, cyklopontylamin, dicyklohexylamin, benzylamin, dibenzylamin a-fenylethylamin. /З-fenylethylamin, ethylendiamin, diethyíentriamln, a jiné alifatické, cykloalifatické a aralifatické aminy obsahující až do asi 18 atomů uhlíku a heterocyklické aminy, například piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin a jejich nižší alkylderiváty, například 1-η·ΐθΠ^^ΐΊΌ1ίάίη, 1,4-dimethylpiperazin, 2-methylpiperazin apod, a aminy obsahující skupiny zprostředkující rozpustnost ve vodě nelbo hydrofilní skupiny, například mono-, di- a triethanolamin, ethyldiethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, . 2-amino-2 - -ethyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-methyi-l-propanol, tris(hydroxymtthyljaminomethan, N-fenylethanolamin, N- (p-terc.amylfenyl) dtethanol· amin, galaktamin, N-methylgiukamin, N-methylglukosamm, -ί-τίτί· ^п^-й·· epinefrin, prokain apod.
Jako příklady farmakologicky vhodných kvartérmch amoniových kattontů ke uvést tetramethylamoniový, tetraethylamoniový, benzyltrimtthylamoniový, fenyltriethylamonidvý kation apod.
Pro přípravu jakýchkoli z řady možných preparátů se může použít rézných excipientů nebo - nosičů, které nereagují se sloučeninami podle vynálezu a jsou tedy inertní. Těmito látkami jsou např. voda, ethanol, želatina, laktóza, škroby, stearan hořečnatý, mastek, rosibnim oteje, tenzv^lkohol k1ovatiny, polyalkylenglykoly, vazelína, cholesterol a jiné známé nosiče léčivých -látek. Je-li to žádoucí, mohou tyto farmaceutické preparáty obsahovat pomocné látky, jako konzervační tet^ smáMdla, stabilizátory nebo jinré tečivé látky, jako antibiotika.
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah definice předmětu vynálezu. Spektrální data byla získána pomocí spektrometru Varian T-60 nebo A-60 NMR (spektrum NMR), spektrometru Perkin—Elmer Grating (Infared Spectrometer (infračervené spektrum) a spektrometru LKB-9000 m.ass spectrometer (hmotové spektrum). Infračervená data jsou uhána v cm-1 a data NMR jsou udána v ppm za použití t-tramethylsilanu - (TMS) · - jak standardu.
Pokud není reakční teplota v- příkladech specifikována, rozumí se, že bylo pracováno při teplotě okolí, tj. teplotě místnosti, která kolísala od 15 do 30 °C.
Reakční doba popsaná v příkladech byla určována sledováním reakční směsi chromatografií v tenké vrstvě (TLC), pokud není uvedeno jinak. Obvykle používaný TLC systém sestával ze silikagelu na skle (silikagelové desky výrobce E. Měrek, Darmstadt (NSR^ ze systémíi benzen/ether nebo methanol/ch1oroform, jako elučnfch činitel a ze systému vanilin/ethanol nebo z jodu jako vyvíjejících činidel. („Introduction to Chromatography“ J. M. В^ЬЫ^ A. E. Schwarting R. J. (Jritter, Van Nostrand-Reinhold, N. Y. 19681. Jako pravidlo pro určení, že reakce v podstatě doběhla do konce byla považována skutečnost, že TLC skvrna kritické výchozí látky zmizela nebo doznala změny.
Příklad 1 5/3- (tetrahydropyran-2‘-ytexymethyl) -2-pyrrolidon (sloučenina 1)
Do plamenem vysušené baňky pod atmosférou dusíku se předloží 2,54 g (22,1 mmote) 5-D-hydro:<ymethylen-2-pyrro1idonu, připraveného podle metody, kterou popsali V. Bruckntr a další, Acta Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959), a 50 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se při 0 až 5 CC pak přidá 3,72 g (44,2 mmolů) nedestilovaného dihydropyranu a 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a mteM se přes noc. po zředěrt reakM směsi 20 ml ethylacetátu se roztok extrahuje 2x5 ml - nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 10 ml . nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysum síranem hořečnatým, odfiterujt se sušiiho a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 4,1 g žlutého oleje. Tento olej - se chromatografuje na 50 g sloupci silikagelu Měrek, přičemž sloupec obsahuje jako mobilní fázi chloroform. Elucí jedním litrem chloroformu se odstraní méně polární nečtetety. pak se provál etece 2 % methanolem v chloroformu a odebírají se 10 ml frakce. Frakce obsahující přečištěný produkt se spojí a odpaří se z nich za vakua rozpouštědlo. Získá se 3,95 g titáni sloučeniny 1 ve formě žteteho oteje (výtěžek 90 %). NMR T-60 (DCC13) b. s. δ 6,60 ppm (1H), m. -δ 4,60 ppm (1H), m. δ 4,05 — 3,25 ppm (5H), m. δ 2,50 — 2,10 ppm, m. δ 2,00 — 1,40 ppm (10H). IR (CHC13 roztok) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250—1200, 1025 cm1.
Může se též použít dimtthyl-t-butylsilylové ochranné skupiny - místo tetrahydropyran-2-ylové skupiny, přičemž se aplikuj- postup, který popsali E. J. Corey a dalš^ J. Am. Chem. Soc., - 94, 6190 - (1974) na 5-D-hydroxymtthylen-2-pyrrolidon.
Příklad 2
1- (7‘-tthyl'htptanato) -5/3- (tetrahydr opyran-2“-yloxymetihyl) -^pyrrohdon (sloučenina 2)
Do plamenem vysušené baňky - pod dusíkovou atmosférou se přidá 0,725 g (18,7 mmolů) 62% dteperze natriumh^ridu v minerálním oltji a - 10 ml suchého tttrahydrofuranu (THF). K této mechanicky míchané suspenzi se pak pomalu přikape 3,74 g (18,7 mmolů) 5-D-(tetrahydropyran-2-yloxymethylJ-2-pyrrolj^ďonu (sloučeniny 1) v 10 . ml suchého THF. po ^idárn veškerého množství se hustá - suspenze míchá po dobu 30 minut, až se přestane vyvíjet vodík.
Pak se provede alkylace sodné soli:
K získané . suspenzi se při teplotě místnosti přikape 5,34 g (22,5 mmote) ethyl-7-brom
221289 heptanoátu v 15 ml suchého dimethylformamidu (DMF). Po skončeném prid^to^ asi za ' 15 minut, se suspenze rozpustí a pomalu se začíná z roztoku srážet bromid sodný. Reakční směs se míchá přes noc, pak se přefiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu za vakua odpaří. Ke zbytku se pak přidá 100 ml ethylacetátu a výsledný organický roztok se extrahuje 2 x 20 ml vody. Po vysušení organické vrstvy · shanem hořečnatým a odfiltrování sušidla se za vakua odpaří rozpouštědlo z jfiltrátu. Získá se žlutý olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu Merek o hmotnosti 120 g v chloroformu. Eluce se provádí a) 250 ml chloroformu, b] 500 ml 5% ethylacetátu v chloroformu a c) 1000 ml 10% ethylacetátu v chforoformu. Automaticky se odebírají 10 ml frakce, čímž se umožní oddělení a přečištění produktu. Frakce obsahujíc produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se titulní sloučenina 2 ve formě bezbarvého · oleje. Hmotnost 3,39 gramu, výtěžek 51 %.
NMR T-60 (DCCk): M 5 4,60 ppm (1H). q, <5 4.17 ppm, Ji = 8 Hz, m. δ 4,00 — 2,70 ppm [9H ], m. δ 2,6 — 1,4 ppm, t. δ 1,3 ppm, Ji = 8 Hz, (23H).
IČ (HCC13 roztok): 2975, 29^ 2840. 1720, 1665, 1450, 1250—1200, 1^ 1025 cm-1.
Hmotové spektrum — zahřívaný vstup (m/e — %) 256—1°% 255—3°% 310-17°% 240—100°% 194—83%.
Shora uvedený postup se může upravit pro přípravu pyrrolidonů dále popsané struktury tím, že· se použije vhodného alkylačního činidla místo ethyl-7-bromheptanoátu a popřípadě tím, že se použije dimethyl-t-butylsilylanalogu pyrrolidonů 1.
X = —CO2C6H5 —CO^Hs,
N- (tetrahydropyran-2-yl) tetrazol-5-yl, N-(acetyloxymethyl)tetrazol-5-yl,
A = jednoduchá nebo cis dvojná vazba,
T = tetrahydropyranyl- nebo dimethyl-t-butvlsilylskupina.
Jak bylo uvedeno. ^^ubstituované]-5/3-(tetrahydropyran-2u-yloxymethyl nebo Шmethy 1-t-butyIsíloxymettiyI) ·-2-pyrrolidony se mohou pHpravit tak že se použije vhodného alkyalčního činidla místo ethyI-7-bromheptanoátu. Tak například, když se má připravit i- (6‘-karbox2n-ethyniex-2‘-en21) -5/M fotrah^ro^ran-^-yloxyinetov1) ^-pyrrohcfon, používá se jako alkyla^o ^ntata methyl17-brhmhept-5-enoátu. Jestliže se má připravit 1- (6í-Γ“1acety1hxymethyltetrazhl15“í-ylhexyl )-5/3-( tetrahydrhpyran12“1ylhyymethyl^-pyriolídon, používá se jako alkylač14 ního činidla (1-- r-acetylox1—ethy ltetrazol-S^ibn-he^anu.
1- ( 2,2-dle trho xy eehy1) -5/3- (tetrahydr opyran-2“-ylhУymethy1) ^-pyrr oMo^ sloučenina 3, se může rovitož pripravit stejným postupem za použití 2-bromacetaldehyddiethyl1 acetalu jako · alkylačního činidla.
Pnprava 6-broIm-tetrazhl-5‘-yl-n-heyanu se může provádět násle^^tf metodou:
S'měs 2,98 g · (23,5 mmoln) 7-hydroxyheptannitrilu, 1,60 g (30,0 —molů) chloridu amonného, 0,032 g (0,76 mmolů) chloridu ИНтё^ 1,91 g (29,3 mmolů) natriumazfou a 50 ml dimethvlfhI,mэmidu se zahrivá na 120 °C pod dusíkem za míchání po dobu 18 hodin nebo tak dlouho, až je reakce v podstatě skončena. Pak se dimethylformamid za vakua odstraní a výsledný zbytek se přečistí jedním nebo dvěma způsoby, jako je chromatografie nebo extrakce. Na tento produkt, 6^1^^^dLI^hyy-1L1(ttJα^zϋ.^-^51yl]lt^Aan, se pusobí bromHem fosfority— za vhodných podmínek, čímž vznikne 6-brom-l-(tetrazhl-5 - yl) hexan. N41acetyloyymethylskupma se může připojit metodou, kterou popsali W. V. Daehne a další ve shora citované práci. N-tetrahydIhpyran-2-yl skupina se připojí způsobem podle příkladu 1.
Zpracovámm 7-(tetIahydrhpyIan12í-yloyy)hep--^^iinnttrilu stejným, jako shora uvedeným způsobem se získá 6-(tetrahydropyran-2‘-ytoxy)4- (tetrazhl15‘1yl jhex^-in Tato látka se pak může převést na 6-brom-l-(tetrazokS^lhex-é-en z^sobem popsaným v DOS 2 121361 (O. A. 76: 24 712d). Výchozí hept-5-Шп^гП se může samozřejmě rovněž hydrogenovat na oleím před tím, než se nitril převede na tetrazol, přičemž se pracuje v podstato stejným postopem. 1 v tomto případě se ochranné skupiny kyselého vodíku tetrazol-S-yl-skupiny mohou připojit shora uvedenými metodami.
Příklad 3
1- (7‘-metbylheptanato) -5/-h yddo хуте^ук -2-1tyrrhlidhπ (sloučenina 4)
K roztoku 200 ml methanolu a 3.99 g THP-pyrIhlidonu (sloučeniny 2) se přidá 79 mg p-toluensulfon^ové kyseliny a · roztok se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Po zpracování, které se provádí dále popsaným způsobem, ukazuje NMR spektrum reakční směsi přítomnost malého množství výchozího ethylesteru. Reakční směs se proto znovu rozpustí ve 160 ml methanolu, přidá se 0,080 g kyseliny p1toluensulfonhvé a reakční směs se znovu vaří pod zpětným chladičem přes noc. Z reakční směsi se za vakua odstraní rozpouštědlo, získaný žlutý olej se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje 1 x x 10 ml směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a z poloviny nasyceného roztoku Rochelleovy soli v poměru 1 : : 2. Organická fáze se vysuší síranem hořec2212G9 natým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se titulní sloučenina 4 ve formě čirého žlutého oleje. Výféžek je 2,528 g (88 %).
NMR . A-60 (DCCls) s. δ 3,86 ppm, m. δ 4,00 — 3,33 ppm, m. δ 3,20 — 2,70 ppm (13H), m. /1 2,50 — 2,00 ppm, m. 5 1,90 — 1,20 ppm (10H), částečné spektrum.
IC (HCCls roztok): 3550—3100, 2980, 2910, 2840, 1720, 1650, 1540, 1425, 1410 1250 až 1190 ^m-1.
Hmotové spektrum LKB 9000 pevný vstup (m/e—%) 70eV 226-260% 194—19,8%, 74 — 100°% 13eV 257—3,30% 226-100°% 168— 24,6 %.
Alternativně se íwe tetrahydropyran-2“‘-ylskupina oďstějpit hydroiýzou pomocí 65 : : 35 směsí ledové kyseliny octové a vody, přičemž se pracuje asi 18 hodin v podstatě postupem popsaným v příkladě 14.
V tomto případě zůstane ethylesterová skupina pyrrolidon 2 neporušena.
Shora uvedeného postupu hydrolýzy s kyselinou octovou a vodou se může rovněž použít pro odšt'ěpem tetrahydropyranylové ochranné skupiny z ostatních pyrrclidonových produktů z příkladu 2, přičemž se pak získají odpovídající 1- (substituované )-5(3-hydroxymethyl-2-pyrrolidony. Když je však ochrannou skupinou tetrazoh5-ylové skupiny tetrahydropyran-2-ylová skupina, pak je vhodné použít jako skupiny T dimethyl-t-butylsilylskupiny. Tato silylskupina se může selektivně odštěpit tetra-n-butylamoniumfluoridem způsobem, který popsal Corey, ve shora citované práci.
Když se postup s kyselinou octovou aplikuje na l-(2,2-diethoxyethylj-5-(tetrahydro^ran-^^lo^methylp^pyrroMon 3 z příkladu 2, je odštěpení tetrahydropyranylskupiny doprovázeno odštěpením acetalové skupiny a cyklizací. Přitom se jako produkt získá rovnovážná směs otevřené formy a 4- aza -2-hydroxy-l-oxabicyklo [ 3,4,0 ] nonan-5-onu 5.
(5)
Rovnovážná směs, obsahující sloučeninu 5, se může převést na 1-(substituovaný )-5^-hydroxymethyl-2-pyrrolidon následujícím způsobem.
K roztoku 23,04 g (52,0 mmolu) 5-trifenyl· fosfoniopentanové kyseliny (bromidu) v 46 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 49,3 ml (98,6 mmolu) 2,0 N roztoku natrium- . methylsulfinylmethidu v dimeíhylsulfoxidu. K výslednému . červenému roztoku se pak přidá v průběhu 1,0 hod. 3,27 g . (20,8 mmolu ) 4-aza-2-hyd;roxy- 1-oxabicyklo [ 3,4,0] nonan-5-nu 5 v suchém dimethylsulfoxidu (63 ml). Směs se míchá ještě dalších 30 minut nebo tak dlouho, až je reakce v podstatě skončena. ^akčrá směs se vhje do 6M m1 ledové vody a pak se extrahuje 2 x 300 ml ethylacetátu. Chladná vodná vrstva se překryje ethylacetátem a okyselí na pH asi 3 10% kyselinou chférovo^kovou. pak se vodná vrstva extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, pak roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Přefiltrovaná organická vrstva se zkoncentruje, přičemž se získá surový 1- (6‘ -karboxyhex-2‘-enyl) -5/J-hydroxymethyl-2-pyrrolid.on, který se pak chromatografuje. Kyselina se pak může esterifikovat diazomethanem.
Tohoto postupu se může rovněž použít pro přípravu 1-(substituovaných )-5%hydroxymethyl^-pyrroBdonů struktury.
kde
X má stejný význam, jako v příkladě 2, tak, že se použije vhodné fosfoniové soli místo 5-trifenylfosfonopentanové kyseliny a pak se kyselý vodík chrání N-acyloxymethylskupinou, pomocí postupu popsaného v práci W. V. Daehneho a dalších citované shora, a to N-tetrahydroxypyran-2-ylskupinou postupem podle příkladu 1 nebo esterifikací v případě karboxylové kyseliny.
Příklad 4 l-(7‘-methylheptano)-5/S-ofmyll2-pyrrolidon (sloučenina 6)
Do plamenem vysušené baňky, obsahující dusík se přidá 0Д286 g (0,5 mmolu) l-(7‘-methylheptanato) -5/3--1у droxy meebyl-2-pyrroMonu 4 v 5 ml suchého benzenu. K tomuto roztoku se přidá ' 0,1286 g (1,5 mmolu ) dtoet^laminopropyíethyllkarbodiimféhydrochloridu (DAPC) a 0,142 ml (2 mmoly) dimethylsulfoxidu a pak po 5 minutách 0,108 g (0,55 mmolu) pyridiniumtrifluorace- tátu. Reakční směs se mícM pod dusíkovou atmosférou při teplofé místnosti 1/75 hodiny, pak se benzen delkantuje a viskózní druhá fáze, která vznikla na dně baňky, se promyje 3 x 5 ml benzenu. Benzenové roztoky se spojí a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 0,152 g tituM sloučeniny 6 ve formě čirého žfétého oféje. Arového produktu se ihned použije bez dalšího čištění při následující reakci.
NMR T-60 (DCCls), d. <3 9,72 ppm, Ji = 3 Hz (1H), m. 5 4,37 — 4,°7 ppm (1H), s. δ 3,70 ppm (3H), částečné spektrum.
Shora uvedeného postupu se může rovněž použít pro oxidaci ostatních 1- (substituovaných )-5/-hydroxymethyl-2-pyrrolidonů z příkladu 3 na odpovídající l-(substituované)-5/-formel-2-pyrrolidond·
Příklad 5
1- (7‘-roethdlheptanato)-5β- (4“-f enylbut -rhenf-^onyl^-p^roMon (sloučenina 7]
Do plamenem vysušené baňky se ppd atmosférou dusíku přidá 0,1188 g (2,97 mmolu) 60% disperze natriumh^rWu v minerálním oleji a 5 ml THF· K suspenzi se přidá roztok 0,7815 g (3,24 mmolů) dimethdl-3f -(fenylpropan-2-onyl)fosÍOnátu v 5 ml THF· Po skončení vývinu vodíku se objeví bílá suspenze, která se míchá po dobu 15 minut· K této suspenzi se přidá 0,6894 g (2,70 mmolu) l-(7‘-metyylheptanato)-5 ( 3-formyl-2-pyrrolidonu 6 v 10 ml THF během 1 minuty· Během 5 minut se reakční směs vyjasní na čirý žlutý roztok, který se míchá další 2 hodiny· Reakční směs se neutralizuje ledovou kyselinou octovou na pH 5· Rozpouštělo se za vakua odstraní a zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu· Organický roztok se extrahuje 2 x 10 ml nasyceného voth^o ty^ogenuhličitanu sodného, 3 x 10 ml vody a 1 x 10 ml nasyceného roztoku clilonclu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zí^á se 1,141 g žlutěo oleje. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silik^agelu Měrek o hmotnosti 35 g v ethylacetátu. Přečištění produktu se provede elucí ethylacetátem, přičemž se automaticky odebírají 10 ml frakce. Frakce produktu se spojí a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 0,614 g titulní sloučeniny 7 ve formě bezharvěo toeje (61 % výtěžek, vztaženo na výchozí alkohol).
NMR T-60 (DCCI3.) s. δ 7,33 ppm (5H), dofd· δ 6,73 ppm, Ji = 7 Hz, Jž = 16 Hz, d. δ 6,60 ppm, Jž = 16 Hz (2H), m. 5 4,27 ppm střed (1H), s. δ 3,93 (2H), s. δ 3,73 ppm (3H), částečné spektrum.
IČ (CHC13 .roztok) 2980, 2900, 2840, 1725, 1685 (inflexe), 1675, 1625, 1250—1200 ст’1.
Hmotové spektrum LKB 9000 (m/e %) 70 eV 372—20°% 371—82°% 252—96%, 226 —24%, 194—35°% 1.2 eV 372—18%, 371— 100%, 252—24°% 226—39%.
Rovněž ostatmch l-(substitoovancyh-53fformylf2fpyrrolironovýcУ sloučenin z příkladu 4 se může při shora uvedeném postupu použít místo pyrrolidonu 6, přičemž se získají odpovídající l-{ substituované )-53(4“ffenylbut-l“fenf3“fonyl) -2-pyrr olidenové sloučeniny. Kromě toho se může použít fosfonátu · vzorce (MeOjžPCHžCCHžZ , II II o o kde
Z přestavuje skuprnu —CsHáCHs (m) —a-tУiend—C6H4OCH3 (p) —СбНг—СбШ (m) —C6H4CF3 (p) —C6H4CI (o) , místo rimetУdlf (3-fenylpгϋpan-2-onyl) f osfonátu, přičemž se získají odpovídající 1- ( siJbsthuované )-5/3( 4“-substituovane bub ) -^-pyrroHctanové sloučeniny. Všechny tyto pdrгo-irond včetne ^Men^sioučenin jsou dále označovány jako 1-(subst.řuovaím )-53- (^“-substituované but-l“-en-Зí‘Oildl-2-pdггo-iclond.
příklad 6
1- (7‘-methdlheptanato) -50- (3“-Уddroxd-^-ίΈηνΡινΓ^η}/].) -2-pyrrolidon (sloučenina 8)
Do ptemenem vysušené baňky vybavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem, obsahující dusíkovou atmosféru se . přidá 0,5784 g (1,56 mmolu) l-^-met^toeptanato )-53- ^“-ténYtoubr^en-á^-onYl ]-2-pyrrohdonu ve 20 ml suchého THF. Čirý bezbarvý roztok se ochladí na —78 °C a injekční sínkac^^ na kterou je připevněna jeb^ se přes kaučukový uzávěr během 15 minut prikape 1,56 ml (1,56 mmolu] htoiumtriettytaorotytotáu. po 1 hodině ukazuje chromatografie na tenké vrstvě (TLC), že již není přítomen výchozí enon, a proto se reakce zastaví a přebytek hydridu se rozloží přídavkem ledové kyseliny octové do pH 5. Rozpouštědlo se za vakua odstraní, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a vzniklý organický roztok se extrahuje 1 x 10 ml napolo nasyceného vodného hydroge^l^i^^lličit^anu sodného, 4 x 10 ml vody a 1 x 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 700 mg surového produktu. Tento produkt se chromat^g^afuje na silikagelovém sloupci o hmotnosti 9 g obsahujícím jako mobilní fázi ethylacetát. Produkt se vyčistí od nečistot elucí ethylacetátem, přičemž se automaticky odebírají 5 ml frakce. Spojením frakcí obsahujících produkt a vakuovým odstraněním. rozpouštědla se získá 0,298 g titulní sloučeniny 8 ve formě bezbarvého oteje (51% výtěžek).
NMR T-60 (DCCh) s. δ 7,37 ppm (5H), d. δ 5,72 ppm, Ji = 7 Hz, d. δ 5,62, Ji = 7 Hz (2H), m. δ 4,67 — 4,33 ppm, m. δ 4,30 — 3,83 ppm (2H), s. δ 3,73 ppm (3H), d. δ 2,90 ppm, Jž = 6 Hz (2H), částečné spektrum.
IČ (HCC-s roztok) 3450—3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250—1200 cm--1.
Ostatní 1- (substituované )-53- (4“-substituované ЫИ-Теп-Э-оп^) ^-pyrrohdonové sloučeniny z příkladu 5 se mohou rovněž
ao shora uvedeným postupem převést na odpovídající 1-(substituované)-5/3-(4“-suibstituované-3“-hydroxybuttl“-enyl) pyrrolido nové sloučeniny.
Případ 7
I v
1- (6‘-karboxyhexyl )-5(3-( 3“-hydroxy-4“-f eny^ui-r^enyl) -2-pyrr olidon (sloučenina 9)
K roztoku 69 mg (0,185 mmolu) l-(7-inethylheptanato )-5/3-( 3-hydroxy-4-fenylbut-l-enyl)-2-pyrrolidonu 8 v 3 ml methanolu se přidá 0,185 п1 (0,185 mekv) 1 N hydroxidu sodného. Rakííiu roztok se pak přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak neutralizuje na pH 4 přídavkem ledové kyseliny octové. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a olejovitý zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2x2 ml vody a 1 x 2 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, vysuší síranem hořečnatým a získá se titulní sloučenina 9 ve formě žlutého oteje. Výtěžek 59,4 mg, 89 %.
NMR, T-60, DCCls, s. δ 7,33 ppm (5H), b. s. δ 6,30 ppm střed (1H), d. δ 5,73 ppm, Ji = = 7' Hz, d. 5 5,6 ppm, Jt = 7 Hz (2H), m. δ 4,6 — 3,2 ppm (4H), d. δ 2,93 ppm, Jž = 7 Hz (2H), částečné spektrum.
IG HCC13 roztok, 3500—3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250—1200 cm1.
Za použití ostatních ^substituovaných )-5/á-hyyгoxyyutenyll2-pyrrolidonu z příktadu 6 místo pyrrolidonu 8 se dojde při shora uvedeném postupu k odštěpení methylesterové nebo acyloxymethylové ochranné skupiny a vzniknou následující 8-aza-ll-deshydroxyprostaglandiny Ei a Ež. (N-tetrahydropyran-2-ylová ochranná skupina, pokud jí bylo se muže odstranit zpUsobem popsaným v příkladech 3 nebo 14).
= —CO2H -tetrazol-5-yl, = —CeHéCHs —a-thlenyl —СбШОСНз —C6H4—C6H5 —C6H4CF3 —C1H.
Příklade l-^-meth^e^anato )-5(3- (4“-fenoxybut-r^en^^onYH-íl-pyrrolidon (sloučenina 10)
Do plamenem vysušené baňky obsahující dusíkovou atmosféru se předloží 22 mg (0,55 mmolu) natriumhydridové disperze v minerálním oleji a 5 ml THF. K této suspenz1 se přidá roztok 0Д549 g (0,6 mmolu) dimethyl- (3-fenoxy pr-opan-2-ony i ) fosfonátu v 5 ml THF. Když skončí vývoj vodíku, má reakční směs podobu čirého světle žlutého roztoku, který se míchá po dobu 15 minut. K tomuto roztoku se přidá 0,1277 g (0,5 mmolu) 1- (7‘-methy 1 heptanato) -5(3-formyl· -2-pyrrolidonu 6 v 5 ml THF ' během 1 minuty. Během 5 minut se reakční směs vyčeří na čirý žlutý roztok, který se míchá další 2 hodiny. Reakční směs se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 5. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2 x 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 5 ml vody a 1 x 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnalým, přeflhruje a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 0,231 g žlutého oleje. Tento surový produkt se chroniritografuje na sloupci silikagelu Merck o hmotnosti 25 g v cyklohexanu jako mobilní fázi. Přečištění produktu se provede elucí 50 % chloroformu v cyklohexanu, přičemž so automaticky odebírají 10 ml frakce. Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 53,6 mg titulní sloučeniny 10 (výtéžek 28 θθ vztaženo na výchozí all· kohol).
NMR T-60 (DCC13), m. δ 7,40 — 6,70 ppm (5H), m. δ 6,7 — 6,33 ppm (2H), s. δ 4,67 ppm(2H), m. δ 4,40 — 3,97 ppm (1H), s. δ 3,67 ppm (3H). Částečné spektrum.
Os tatní 1- (substituované) -5/3-f ormyl-2-pyrrolidonové sloučeniny z příkladu 4 se mohou rovněž použít při shora uvedeném postupu místo pyrrolidonu 6, přičemž se získají 1- (substituoval )-^3-( 4“-í enoxybut-l“-en-3“-onyl)-2-pyrrolidonové sloučeniny. Kromě toho se může použít fosfonátU obecného vzorce (MeO)2PCH2CCH2—O—V ,
II II o o kde
V = —CeHCHb (p) —C6H4CF3 (m) .
—C6H4— C6H4 (p) —CCH4OCH3 (p) —CeHé—Cl (o) —C6H5 místo dimethyl- (3-fenoxypropan-2-onyl) fosfonátu za vzniku odpovídajících 2-pyrrolido221269 nových sloučenin.
P ř í k 1 a d 9
1- (7‘-methyJheptanato )-^3-( 3“-hy droxy-4“-f enoxybut-l-enyl) -2-pyrro’idon (sloučenina 11)
Do plamenem vysušené Uaňky vyUavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem a oUsahující dusíkovou atmosféru se předtoč 0Д046 g (O,27 mmolu) l-(7‘-met'hylheptanato )-5-( 4“-fenoxybut-l“-en-3“-onyl) -2-pyrrolidonu 10 v 5 ml suchého THF. Čirý Uezbarvý roztok se ochladí na —78 °C a injekční stříkačkou, na kterou je připevněna jehla, se přes kaučukový uzávěr Uěhem 15 minut přikape 0,27 ml (0,27 mmolu) lithiumtriethytoorohydridu. Po 1 todině ukazuje chromatografie v tenké vrstvě (TLC), že již nem přítomen výcliozí eno^ a proto se reakce zastaví a přeUytek hydridu se rozloží přídavkem ledové kyseliny octové do pH 5. Rozpouštědlo se za vakua odstraní, zUytek se rozpustí v 25 ml ethylacetátu a vzniklý organický roztok se extratoje 1 x 5 ml napolo nasyceného vodného hydrogenuhhčitanu sodného, 1 x 10 ml vody . a 1 x 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 101 mg surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na silikagelovém stoupci o hmotnosfi 25 g . oUsahujícím jako mobilní fázi Uenzen. Produkt se vyčistí od nečistot elucí ethylacetátem, přičemž se automaticky cdel^í^jrají 5 ml frakce. Dva epimery se však tímto způsotom nerozděh. Frakce oUsahujíc produkt se spojí a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 85,6 mg titulrn sloučeniny 11 (82% výtěžek).
NMR T-60 (DCC13) m. 5 7,54 — 6,82 ppm (5H), m. δ 5,94 — 5,73 ppm (2H), m. δ 4,79 až 4,43 ppm (1H), m. δ 4,33 — 3,94 ppm (3Hh s. δ 3,70 ppm (3H). Částečné spektrum.
IC (CHC13 roztok) 36(0^3^ 2980, 29^ 1730, 1670, 1600, 1200—1250 cm-1. .
Při shora uvedenrnn postupu se může použít též ostatních l-ssubstKuovaných--^-(f enoxyUutenoyl)-2-pyrroliclonových sloučenin z pnMaáu 8 místo pyrroliéonu 10 a získap se odpovídají ^(substitimvaíp
-5j3- (4“-f enoxy)3“-hydroxybut-l“-enyl) -2-pyrrolidonové sloučeniny.
Příklad 10
1- (6‘-кarUoxyhexyl) -5β- (3“-hydroxy-4‘-f enoxybut-l“)enyl) -2-pyrrolidon (sloučenina 12)
К roztoku 50 mg (0,128 mmolu) thylheptanato )-5(3-( í-h^roxy-íínoxy Uuttl“-enyl)-2-pyrro1idonu 11 v 3 m1 metoanolu se přidá 0,128 ml (0,128 mmoto) 1 N hydroxidu sodného. Reakční roztok se pak přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak neutralizuje na pH 4 přídavkem ledové kyslmy · octové. ízpoustílo se za vakua odstraní a olejovitý zUytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2 x 2 ml vody a 1 x 2 ml nasyceného roztoku kuchyňske solt vysuší síranem horečnatým a přefiltruje. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získá · se titulní sloučenina 12 ve formě žlutého oleje. Výtěžek 48,0 mg (% teorie).
NMR T-60 · (DCC13) m. δ 7,40 — 6,82 ppm (5H), m. δ 6,73 — 6,17 ppm (2H), m. δ 5,87 až 5,70 ppm (2H, m. δ 4,7 —. 4,4 ppm (1H), m. δ 4,23 — 3,88 ppm (3H). ísLecné spektrum.
IC (HCC13 roztok) 3600—2900, 2920, 1700, 1670, 1600, 1200, 1250 cmí Za použifi ostatníi Msuíituovar^ch] -5/3- (hydroxyfenoxybutenyl) -2-pyrrolido nových sloučenin z příkladu 9 místo pyrroHdonu · 11 dojde při shora uvedeném postupu k odštěpení metoytestercvé neUo acy1oxymethytové ochranné skupiny a vzniknou následují 8-aza-ll-dehydroxypoosaaglandiny Ei · a Ež. (N-tetaahydroiryran-2-ylo'vá ochranná skupina, pokud jí Uy1o použito, se může odstranU způsoUem popsaným v pří-
X = — COzH -tetrazol-5-yl,
V = · —C6H4CH3 (p) —C6H4CF3 (m) —O6H4—C6H4 (p) —C6H4OCH3 (£) · —CsHá—Cl (o)
Příkl ad 11 1- pCmeťhytoe^anato.) (3“-tetrahydropyran-2“‘-y1oxy-4“-feny1Uut-1-enу1 )-2-pyrrolidon (sloučenina 13)
Do Uaňky vysušené píneneni pod dusl·
221 23 kovou atmosférou se předloží 128 mg (0,342 mmolu) 1- (7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-hydroxy-4“-fenyllbut-l-enyl)-2-pyrrolidonu 9 a 5 ml methylenchloridu. К tomuto roztoku se při 0 až 5°C přidá 0,062 ml (0,684 mmolu) redestilovaného dihydropyranu a 3 mg p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Po zředění reakční směsi 10 ml ethylacetátu se roztok extrahuje 2 x 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odfiltruje se sušina a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 0,135 g žlutého oleje. Tento olej se chromatografuje na 15 g sloupci silikagelu Merck, přičemž sloupec obsahuje jako mobilní fázi chloroform. Elucí jedním litrem chloroformu se odstraní méně polární nečistoty. Pak se provádí eluce 2 % methanolu v chloroformu a odebírají se 10 ml frakce. Frakce obsahující přečištěný produkt se spojí a odpaří se z nich za vakua rozpouštědlo. Získá se 0,1756 g titulní sloučeniny 13 ve formě žlutého oleje.
NMR T-60 (DCCh) s. á 6,34 ppm (5H), m. 8 5,77 - 5,37 ppm (2H), m. 5 5,13 - 4,80 ppm (1H), s. 8 3,7 ppm (3H), částečné spektrum.
Pro přípravu odpovídajících tetrahydropyranylderivátů stejným postupem se kromě toho může použít též 1-(substituovaných )-5/3- (4“-substituovaných-3“-hydrobut-l“-enyl)-2-pyrrolidonů z příkladů 6, 7, 9 a 10.
Příklad 12
1- (7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2‘“-yloxy-4“-fenylbutyl) -2-pyrrolidon (sloučenina 14)
К roztoku 156,5 mg (0,342 mmolu) l-(7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxy-4“-fenylbut-l-enyl) -2-pyrrolidonu 13 v 10 ml ethylacetátu se přidá 31 mg 10% paládia na aktivním uhlí a výsledná směs se umístí v Parrově hydrogenačním reaktoru a třepe 4 hodiny za tlaku vodíku 350 kPa. Pak se suspenze přefiltruje přes celit, aby se odstranil katalyzátor a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Získá se 158,2 mg titulní sloučeniny 14.
NMR T-60 (DCCh) s. 6 7,33 ppm (5H), m. <5 5,13 — 4,67 ppm (1H), m. 6 4,57 — 4,33 ppm (1H), s. í 3,73 ppm (3H), částečné spektrum.
Pro přípravu odpovídajících hydrogenovaných derivátů tímto postupem se může použít i ostatních tetrahydropyranylderivátů z příkladu 11, ve kterých A představuje jednoduchou vazbu.
Příklad 13
1- (6‘-karboxyhexyl )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxyf enylbutyl) -2-pyrrolidon 15
К roztoku 1582 mg (0,342 mmolu) l-(7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxy-4“-fenylbutyl)-2-pyrroíidonu 14 v 5 ml methanolu se přidá 0,342 ml (0,342 mmolu) 1 N hydroxidu sodného. Reakční roztok se pak přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak neutralizuje na pH 4 přídavkem ledové kyseliny octové. Ropouštědlo se za vakua odstraní a olejovitý zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2 x 2 ml vody a 1 x 2 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získá se titulní sloučenina 15 ve formě žlutého oleje, 134,2 mg (89% výtěžek).
NMR T-60 (DCCh s. 6 7,37 ppm (5H , m. 8 4,4 — 3,2 ppm, m. 8 2,92 ppm (2H). Částečné spektrum.
Při tomto postupu se může použít i ostatních hydrogenovaných derivátů z příkladu 12. Získají se odpovídající 6‘-karboxylové kyseliny a 6‘-tetrazol-5-ylsloučenlny.
P ř í к 1 a d 14 l-(6‘-karboxyhexyl )-5/3-(3“-hydroxy-4-fenylbutyl)-2-pyrrolidon (sloučenina 16) (8-aza-ll-deshydroxy-16-fenyl-16-to-tetranor PGEo 16)
Roztok 134,2 mg (0,3 mmolu) sloučeniny 15 se míchá v 5 ml směsi 65 : 35 kyseliny octové a vody přes noc, pod dusíkem, při teplotě okolí. Rozpouštědlo se pak odpaří za vakua olejové vývěvy a zibytek se azeotropicky vysuší destilací s benzenem. Surový produkt se pak chromatografuje na 15 g silikagelu ARCC7. Elucí 2 % methanolu v chloroformu se získá 82 mg titulní sloučeniny 16.
NMR T-60 (DCCls) s. 6 7,17 ppm (5H), m. 8 3,2 — 4,0 ppm (3H), d. <5 2,77 ppm, JH rovná se 7 Hz (2H). Částečné spektrum.
IČ (HCCh roztok) 3600—3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200, 710 cm1.
Tohoto postupu se může též použít pro odštěpování ochranné tetrahydropyranylskupiny z 6‘-karboxy- a 6‘-tetrazol-5-ylderivátů z příkladu 13 a hydrogenovaných derivátů z příkladu 12.
P ř í к 1 a d 15
1- (6‘-N-f enylimidohexyl) -5/3- (3“-hydroxy-4“-f enylbut-l“enyl) -2-pyrrolidm
К roztoku 64 mg (0,171 mmolu) l-(6‘-karboxyhexyl) -5/3- (4“-f enyl-3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxybut-l“-enyl) -2-pyrrolidonu, připraveného postupem popsaným v příkladě 11, v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 25,16 mg (0,171 mmolu) benzoylisokyanátu připraveného postupem, který popsal A. J. Speziale, J. Org. Chem., 27, 3742 (1962), v 5 ml suchého THF. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem.
212'69
Rozpouštědlo se za vakua odstraní a reakční produkt se zbaví ochranné skupiny (THP-skupiny) způsobem popsaným v příkladě - 14.· Získá se titulní sloučenina.
Když se použije ostatrnch vhodně chráněných karboxylových kyselin z · příkladů 7, 10 a 14, mohou se podobným způsobem pnpravit následuji imidové deilváty:
OH kde
Im =
O dl· NHCPh
O
II NHCCH3 ,
Z má význam uvedený v příkladě 7,
V má význam uvedený v příkladě 10,
A je jednoduchá nebo cis-dvojná vazba, B je jednoduchá nebo trans-dvojná vazba.
pyrcan-2“‘-yloxybut-l“-enyl) -^pyrrolidomL připraveného postupem popsaným v příkladě 11, v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 20,7 mg (0,171 mmolu) methylsulfonylisokyanátu (A. J. Speziale, viz příklad 16) . v 5 ml suchého benzenu, při teplotě okoh. Směs se vah přes noc pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se za vakua odstraní a reakční produkt se zbaví ochranné skupiny (THP-skupiny) způsobem popsaným v příkladě 14. Získá se titulní sloučenina.
Když se použije fenylsulfonylisokyanátu mfeto methansulfonyhsokyanátu a jrnak se postupuje shora uvedeným způsobem, získají se odpovídající fenylsulfoximidové deriváty.
Za použití ostatních vhodně chráněných karboxylových kyselin z příkladů Ί, 10 a 14 se získají následující sulfonimidy.
Příklad 16
1- (6‘-N-methylsulfonimidohexyl ] -5β- (3“-hydroxy-4“-fenylbut-l“-enyl) -2-pyrrolidon
K roztoku 64 mg (0,Γ71 mmolu) l-(6‘-karboxyhexyl) -5/3- (4“-fenyl-3“-tetrahydroSuf = NHSO2CH3
NHSOa»h,
V má význam uvedený v příkladě 10,
Z má význam uvedený v příkladě 7, A je jednoduchá nebo cds-dvojná vazba, B je jednoduchá nebo trans-dvojná vazba.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Zpťisob přípravy nových ^S-dísubstituovaných 2-pyrrolidonových sloučenin obecného vzorce I a jejmh Cs epimerů, kdeQ představuje slrupinu —COOH nebo —COOR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,W představuje jednoduchou nebo cis dvojnou vazbu,Z představuje jednoduchou . nebo trans dvojnou vazbu,M představuje skupinu vzorce nebo // A H OH OH HR‘ představuje fenyl- nebo fenoxyskupinu, vyznačený tím, že se v pyrrolidonové Intermediární sloučenině obecného vzorce II kdeQ, W, Z a R‘ mají shora uvedený význam, redukcí převede 15-oxoskuplna na a-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu, načež se popřípadě získaná pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu COOR a R, W, Z, M a R‘ mají shora uvedený význam, hydrolýzuje na pyrrolidonovou sloučeninu obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu COOH a W, Z, M a R* mají shora uvedený význam, nebo se získaná pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu COOH a W, Z, M a R‘ mají shora uvedený význam, esterifikuje za vzniku pyrrolidonové sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu vzorce COOR a R, W, Z, M a R* mají shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71236276A | 1976-08-06 | 1976-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221269B2 true CS221269B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=24861795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775202A CS221269B2 (en) | 1976-08-06 | 1977-08-05 | Method of preparation of new 1,5-disubstituted 2-pyrrolidone compounds |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5321159A (cs) |
| AR (1) | AR217080A1 (cs) |
| AT (1) | AT362887B (cs) |
| AU (1) | AU508007B2 (cs) |
| BE (1) | BE857506A (cs) |
| BG (1) | BG31073A3 (cs) |
| CA (1) | CA1077948A (cs) |
| CH (1) | CH624934A5 (cs) |
| CS (1) | CS221269B2 (cs) |
| DD (2) | DD136135A5 (cs) |
| DE (1) | DE2735904A1 (cs) |
| DK (1) | DK352077A (cs) |
| ES (2) | ES461388A1 (cs) |
| FI (1) | FI70009C (cs) |
| FR (1) | FR2369260A1 (cs) |
| GB (2) | GB1556569A (cs) |
| GR (1) | GR68688B (cs) |
| HU (1) | HU180273B (cs) |
| IE (1) | IE45505B1 (cs) |
| IL (1) | IL52615A (cs) |
| LU (1) | LU77936A1 (cs) |
| NL (1) | NL7708637A (cs) |
| NO (1) | NO772752L (cs) |
| NZ (1) | NZ184806A (cs) |
| PH (1) | PH17398A (cs) |
| PL (2) | PL200124A1 (cs) |
| PT (1) | PT66891B (cs) |
| SE (1) | SE423813B (cs) |
| SU (3) | SU703016A3 (cs) |
| YU (1) | YU192577A (cs) |
| ZA (1) | ZA774704B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695569A (en) * | 1979-12-27 | 1981-08-03 | Canon Inc | Forming method for bar lens sphere face |
| US4321201A (en) * | 1980-09-22 | 1982-03-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Optically active tert-alkyl 7-(2-oxo-5-carbonyloxypyrrolidinyl) heptanoates |
| ES2263557T3 (es) | 2000-01-31 | 2006-12-16 | Pfizer Products Inc. | Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica. |
| WO2002024647A1 (fr) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine |
| EA200300379A1 (ru) * | 2000-11-27 | 2003-08-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Селективные агонисты рецептора ep4 в лечении остеопороза |
| JP4273407B2 (ja) * | 2001-07-23 | 2009-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | Ｅｐ４アゴニストを有効成分とする骨量低下疾患の治療剤 |
| MXPA04005555A (es) * | 2002-03-18 | 2005-05-16 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos de tratamiento con agonistas selectivos del receptor ep4. |
| US6573294B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
| EP1586564B1 (en) * | 2003-01-21 | 2012-11-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
| JPS511460A (en) * | 1974-06-24 | 1976-01-08 | Tanabe Seiyaku Co | 22 piroridonjudotaino seiho |
| JPS514166A (ja) * | 1974-06-28 | 1976-01-14 | Tanabe Seiyaku Co | 22piroridonjudotaino seiho |
| US3975399A (en) * | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
| DE2528664A1 (de) * | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-07-27 CA CA283,598A patent/CA1077948A/en not_active Expired
- 1977-07-27 SE SE7708642A patent/SE423813B/xx unknown
- 1977-07-28 IL IL52615A patent/IL52615A/xx unknown
- 1977-07-28 GR GR54058A patent/GR68688B/el unknown
- 1977-08-01 AU AU27515/77A patent/AU508007B2/en not_active Expired
- 1977-08-02 NZ NZ184806A patent/NZ184806A/xx unknown
- 1977-08-02 PH PH20060A patent/PH17398A/en unknown
- 1977-08-04 NL NL7708637A patent/NL7708637A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-04 PT PT66891A patent/PT66891B/pt unknown
- 1977-08-04 ZA ZA00774704A patent/ZA774704B/xx unknown
- 1977-08-05 BG BG037109A patent/BG31073A3/xx unknown
- 1977-08-05 GB GB33002/77A patent/GB1556569A/en not_active Expired
- 1977-08-05 BE BE1008318A patent/BE857506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 SU SU772511155A patent/SU703016A3/ru active
- 1977-08-05 DD DD77200468A patent/DD136135A5/xx unknown
- 1977-08-05 DK DK352077A patent/DK352077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-05 HU HU77PI587A patent/HU180273B/hu unknown
- 1977-08-05 ES ES461388A patent/ES461388A1/es not_active Expired
- 1977-08-05 IE IE1641/77A patent/IE45505B1/en unknown
- 1977-08-05 NO NO772752A patent/NO772752L/no unknown
- 1977-08-05 YU YU01925/77A patent/YU192577A/xx unknown
- 1977-08-05 AR AR268699A patent/AR217080A1/es active
- 1977-08-05 GB GB43588/78A patent/GB1556570A/en not_active Expired
- 1977-08-05 LU LU77936A patent/LU77936A1/xx unknown
- 1977-08-05 CH CH964677A patent/CH624934A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 FI FI772376A patent/FI70009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 FR FR7724290A patent/FR2369260A1/fr active Granted
- 1977-08-05 DE DE19772735904 patent/DE2735904A1/de not_active Ceased
- 1977-08-05 CS CS775202A patent/CS221269B2/cs unknown
- 1977-08-05 DD DD77213369A patent/DD143768A5/de unknown
- 1977-08-06 JP JP9458977A patent/JPS5321159A/ja active Granted
- 1977-08-08 AT AT0579477A patent/AT362887B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 PL PL77200124A patent/PL200124A1/xx unknown
- 1977-08-08 PL PL1977215666A patent/PL112931B1/pl unknown
-
1978
- 1978-07-01 ES ES471349A patent/ES471349A1/es not_active Expired
- 1978-10-11 SU SU782672200A patent/SU818480A3/ru active
- 1978-10-17 SU SU782674602A patent/SU850000A3/ru active
-
1979
- 1979-09-03 JP JP54112743A patent/JPS585196B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4177346A (en) | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones | |
| DE3105588C2 (cs) | ||
| DE69332761T2 (de) | Verfahren zur herstellung von benzopyranverbindungen | |
| CZ287168B6 (en) | Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process | |
| CS221269B2 (en) | Method of preparation of new 1,5-disubstituted 2-pyrrolidone compounds | |
| EP0273270B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin | |
| GB2168343A (en) | Tetrahydrothienyl substituted prostaglandin analogs | |
| EP0252005B1 (de) | Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| DE69818988T2 (de) | 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| CH637637A5 (de) | Azetidinonderivate. | |
| DE60212153T2 (de) | Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika | |
| EP0542671B1 (de) | Substituierte Hydrochinonderivate als Zwischenprodukte von Benzofuranderivaten | |
| US20040225127A1 (en) | Process for manufacture of fosinopril sodium | |
| US4092349A (en) | 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins | |
| DK146179B (da) | 1,5-disubstituerede 3ae-oxo-2-pyrrolidon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1,5-disubstituerede 2-pyrrolidon-forbindelser | |
| KR810000657B1 (ko) | 피롤리돈 화합물의 제조방법 | |
| US4213907A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4985571A (en) | 6-membered lactones useful as intermediates for antilipemic mevalonic acid lactones | |
| US4220797A (en) | Novel 9-deoxy-16,16-dimethyl-PGF2 compounds, intermediates and process | |
| CA1084939A (en) | Preparation of novel pyrrolidone derivatives | |
| US4342868A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 | |
| EP0252876A1 (de) | Hydrierte 1-Phenoxyalkylpyridin-3-carbonsäureverbindungen |