CS221269B2 - Method of preparation of new 1,5-disubstituted 2-pyrrolidone compounds - Google Patents

Description

Vynález se týká nové série 1,5-disubstituovaných-2-pyrrolidonů, které mají chemickou strukturu a biologický charakter podobný prostaglandinům, způsobu výroby těchto 2-pyr.rolidonů a syntetických meziproduktů při těchto způsobech.

C20 nenasycené mastné kyseliny, známé jako prostaglandiny tvoří velkou skupinu sloučenin vyskytujících se v přírodě. Tyto molekuly mohou mít až 5 asymetrických center a vyvolávají odezvu u různých biologických tkání.

Jako příklad zvláštního druhu prostaglandinu E lze uvést PGE2 následujícího vzorce definována jako vazba vycházející z roviny papíru směrem к čtenáři. Podobně tečkovaná nebo čárkovaná čára představuje a-konfiguraci, která je definována jako vazba jdoucí za rovinu papíru ve směru od čtenáře. Konfigurace prostaglandinů E2 zobrazená shora uvedeným vzorcem zahrnuje tedy a-konfiguraci na atomu uhlíku 8 a β-konfiguraci na atomu uhlíku 12. [S. Be.rgstrěm a další, Acta Chem. Scand. 16, 501 (1962)].

Podle stejné konvence představuje vlnitá čára směs obou forem a & β. 2-pyrrolidon se strukturou

prostaglandin E2

Podle zápisu obvykle používaného· pro popis stereochemie prostaglandinů, představuje tlustá plná čára /J-konflguraci, která je představuje tedy směs epimeru А а В

Mezi skupinami sloučenin spadajících do rozsahu pyrrolidonu struktury В na jedné a prostaglandinu Ег na druhé straně (viz shora uvedené vzorce) lze provést stereochemické srovnání, Stereochemie v polohách 12 a 15 je stejná u obou typů, ale v poloze 8 je· odlišná. Konfigurace C8—C7 vazby prostaglandinu E je a-, ale konfigurace N8—C7 vazby je podle shora uvedeného znázornění v rovině papíru. Jiný způsob znázornění dvou shora uvedených příkladů, který poskytuje lepší pochopení rozdílu v konfiguraci je znázornění „ze strany“ kde je jednoduchá vazba mezi C2‘ a 03‘ nahrazena dvojnou vazbou. Odpovídající 8-aza-11-desoxy PGEo sloučenina má strukturu:

	0 II	0 1
		X	X.
	Чк	A '	Ί
		L·	X*
	В i	H
prostaglandin E	pynrolidon
kde
А а В představují	dva postranní řetězce

shora uvedených sloučenin.

Ilustrace znázorňuje zákryt A—0'8 vazby s C12—-H vazbou a zákryt 012—В vazby s 08—H vazbou, v případě prostaglandinu E a půlící polohu A—N8 vazby vzhledem к dihedrálnímu úhlu tvořenému В—012—H v případě pyrrolidonu. Tento rozdíl v konformaci je důsledkem rovinného uspořádání, které zajišťuje amidová skupina pyrrolidonu. [„Basic Principles of Organic Chemistry“, J. D. Roberts a M. C. Caserio, W. A. Benjamin, New York, 1965, str. 674.]

Systematický název pro 1,5-disubstituovaný-2-pyrrolidon struktury:

je 1- (6‘-karboxyhexyl)-5Д- (3“a-hydroxyokt-l“-enyl)-2-pyrrolidon. Sloučeninu lze rovněž označovat jako derivát 11-desoxyprostaglandinu Ei; tj. 8-aza-ll-desoxy PGEi.

Odpovídající 8-aza-ll-desoxy PGE2 sloučenina má strukturu:

kde je dvojná vazba mezi Cl“ a 02“ nahrazena jednoduchou vazbou.

Uvedené pyrrolidony mají několik center asymetrie a mohou se vyskytovat v racemické (opticky inaktivní) formě a v obou enantiomerních (opticky aktivních) formách, tj. pravotočivé (D) a levotočivé (L) formě. Jak jsou znázorněny shora, každá pyrrolidonová struktura představuje určitou opticky aktivní formu či enantiomer, který lze zčásti odvodit od D-glutamové kyseliny. Zrcadlový obraz, neboli optický antipod každé ze shora uvedených struktur představuje druhý enantiomer pyrrolidonu, který lze zčásti odvodit od L-glutamové kyseliny.

Tak například optický antipod l-(6‘-karboxyhexyl)-5/?-(3“a-hydroxyokt-l“-enyl)-2-pyr.rolidonu se znázorňuje jako

a označuje se jako l-(6'-karboxyhexyl)-5a- (3“/?-hydroxyokt-l“-enyl) -2-pyrrolidon.

• Racemická forma shora uvedeného pyrrolidonu obsahuje stejné množství určitého enantiomeru a jeho zrcadlového obrazu. Když se má v dalším textu naznačit, že Se jedná o racemát sloučeniny, uvádí se před název sloučeniny symbol „rac“. Toto označení pak znamená, že se jedná o ekvimolární směs D a L enantiomerních forem.

Pár optických isomerů, které jsou optickými antipody, neboli enantiomery se od sebe vzájemně liší tím, že jednotlivé antipody mají obrácenou absolutní konfiguraci ve všech centrech asymetrie. Naproti tomu má-li jeden isomer vůči druhému obrácenou konfiguraci v jednom nebo více, ale na ve všech centrech asymetrie, tvoří tyto isomery pár ep-imerů neboli diastereomerů. Tak na^př^íkla^d l-(⁶‘-^karbox^yhex^yl J-5/J-(J“a-h^ydrox^yo^kttl“-en^yl) -2-^pyrroli^oon a 1-(6^ -^karbox^yhex^y1 )-5a- (^“a-l^drOXýoM-l“-en^yl)-2-p^yrrk1idkn jsou diasteromery, které maj^í obrácenou ^koníi^guraci na atomu C5. Lze je znázornit těmito vzorci

Chemické pokusy s kterýmkoli enantiomerem z enantiomerního páru nebo se směsí obou e-nantmmerů vedou ^ke stejným výsledkům.

Jak již bylo uvedeno, nahrazení atomu uhhku C8 ^dus^íkem^, způsobuje toamatickou změnu v . trojrozměrné konformaci výsledného prostégten^nu. Poněvadž struktura má vztah k biologické aktivitě a často má malá změna struktury, jako . je změna konformace, hluboký vliv na biologickou .aktivitu, byly nedávno studovány modifikace metelka prosta^glandm^ů spočívají v su^bstituci heteroatomy. Většina těchto zkoumaných modifikovaných sloučenin . obsahuje heterkatomové substituenty v poloze 09 a Cil prostaglandinu. Jedná se například o 9-oxaprosta^glandiny [I. Vlattas, Tetrahedron Let., 4455 (1974 ] ], 11-oxaprosta^glandiny [A. Fougerousse, Tetrahedron Let., 3983 (¹⁹⁷⁴)1 a S. Hanessian a datet ^trahedron Let., 3983 (1974) a ^thiaprostaglandiny [I. V¹aιttá's^{, T}etra^hedron Leů ⁴⁴⁵⁹ (¹⁹74)].

V literatuře byly rovněž popsány dva 8-aza-ll-desoxyrrkttag1andiny E s přírodním ω-postonmm řet^ězcem^{, t}j. složeniny s aza-substitucí v poloze C8 1.l1de'SOk^yprrkэtaglandinu Ei a E2 · [G. Bol-liger a J. M. Muchowski, Tetrahedron Leů 2⁹³¹ (¹⁹⁷5) sr^pen (l·9⁷⁵)^, a J. ^W. Bruin a date^ Tetra^hedron ^Leů ⁴⁵⁹⁹ (¹⁹⁷⁵) · ]. Tyto ^íMady ^rrohdinových sloučenin jsou mimo rozsah tohoto vynálezu, ^který ^představuje slo^ěj^ zásah a vo® variaci molekuly v poloze Cl prostaglandinu a v w-postrannta řetézcú ^pří^klad^y s!ou^čenin zn^ámé z hteratury majt ja^k ' bylo po psáno, poměrně malou biologickou aktivitu a kontrastují tak s molekulárně složitějšími novými sloučeninami podle vynálezu.

Přírodní prostaglandiny a mnohé jejich deriváty, jako estery, acyláiy a · farmaceuticky vhodné soli jsou látky, které s vysokou tálnností vyvolávají různou biologic^u odezvu [D. E. Wilson, Arch. Intern. Med., 133 (^L (Wd)] v téáních tvořených ^hlad^kým svalstvem, jako jsou tkáně kardiovaskulárního, pulmonárního, ga^t^t^OLntest^inálního a reprodukčního systému, v · buněčných tkáních, jako jsou tkáně centrálního nervového systému, hematologick^ého, · reprodukčního, · gattrkintestiná1ního, pulmonárního, nefritíckého, epidermá-lního^, kardiovaskulárního .a adipksníhk systému a rovněž homeostase. Vzhledem k tak velkému spektru biologické odezvy je zřejmé, že se prostaglandiny zúčassňují · základních biologických procesů v buňce. Tato základní úloha prostaglandinů je podporována skutečností, že je lze nalézt v buněčné tkáni téměř všech živočišných organismů.

Na úrovni buněk může být účinek blízce příbuzných přírodních prostaglandinů opačný. Ta^k najDřMad ^pGE2 z^půso^buje · u hds^kýc^h krevních destiček povzbuzení jejich agregace, zatímco PGEi inhibuje agregaci.

Takové kontrastní účinky lze pozorovat i na úrovni tkání. Tak například účinek PGE2 in vivo na kardiovaskulární systém savců se projevuje jako hypotenzní účinek, zatímco účinek PGF2* .in vivo se projevuje jako hypertenzní účinek. [J. B. Lee Arch. Intern. Med. 133, 56 (1974)]. Tato porovnání však v současné době neumožňují předpovídat biologický účinek · rrkttag1andinových tnd. ^Ta^k napHMad zatrnco je^, ja^k pž bylo uvedeno, kardiovaskulární účinek PGE2 a PGF2a opačný, jejich účinek in vivo nebo in vitro na hladký děložní sval savců je stejný, stimulující (způsobuje stahy [H. R. Behrman et a ... Arch. Intern. Med., 133, 77 (1974)].

Při přípravě syntetických farmaceutických prostředků je jedním z hlavních předmětů zájmu · vyvinutí sloučenin, které jsou ve svém farmakologickém účinku vysoce selektivní a které ·. mají prodloužený účinek ve srovnání s podobnými látkami vyskytujícími se v pnrodě. · ^V sérn složenin které jsou podobné rrkttaglandinům vyskytujícím se v přírodě, představuje zvýšení telektivity jedné sloučeniny obvykle posílení jednoho fyziologického účinku charakteristického pro prostaglandiny a zeslabení ostatních. Zvýšením selektivity by bylo možné zmírnit ostré vedlejší účinky, které jsou často pozorován^y po ^po^dárn ^rodmch ^rrosta^g1an^din^ů například v případě žádoucího bronchodilatačrnho ve^dlej^ší gastrointestináM účink^y diarrhea a emesis nebo ve^dlej^{ší k}araovaskulárm ^účin^ky. ^Ned^ávný vývoj^, za měřený na zvý^šem WotegteW telektiv^ity, zahrnuje 11-desoxyprossaglandiny [N. H.

Anderson, Arch. Intern. Med., 133, 30 (1974) Review ], -^1) -11-desoxy-15-subsSituované-w-pentanorprostaglanidny (M. R. Johnson et al., U. S. 3 932 389), u kterých jsou určité modifikace charakterizovány jako modifikace vedoucí k selektivnímu vasodilatačnímu účinku, účinku na potlačování vředů, účinku na potlačování plodnosti, Sronchodilatačnímu a hypertensnímu účinku, dále 16-fenoxy-16-ω-tetranorprostaglandiny, které mají účinek na potlačování plodnosti (Sritský patent č. 1 350 971) a 1-imld a 1-sulfonimid prostaglandinu (patent USA č. 3 954 741).

Vynález se týká nových sloučenin podoSných ^prosia^glan^din^ům^{, k}ter^é mají selektivtá a silný biologický účinek. Předmětem vyná^lezu je z^půso^{S p}ří^prav^y novýc^h 1,5-disutetituovanýc^{h 2}-^pyrrolidonových skžernn oSecného vzorce I

a jejich Cs epimerů, kde

Q představuje skupinu vzorce —COOH neSo —-COOR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

W představuje jednoduchou neSo cis dvojnou vazSu,

Z představuje jednoduchou nelSo trans dvojnou vazSu,

M představuje skupinu vzorce nebo /1 A H ÓH OH H nina o^Secného vzorce I, ve ^kter^ém Q ^představuje skupinu vzorce COOR a R, W, · Z, M a R‘ mají shora uve^dený význam^{, hyd}ro^lyzuje na pyrrolidonovou sloučeninu oSecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce COOH a W^{, Z}, M a R‘ maj^í shora uvedený význam, neSo se získaná pyrrolidonová sloučenina oSecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce COOH a W, Z^, M a R‘ map shora uve^dený význam^, esteeiftouje za vzniku ^pyrrolidonov^é složeniny oSecného vzorce I, ve kterém Q ' představuje skupinu oSecného vzorce COOR a R^, W^, Z M a R‘ maj^í shora uvedený význam.

Redukcí a popřípadě alkalickou neSo kyselou hydrolýzou 2-p^yrrolidonové sloučeniny oSecného vzorce II se získá několik konečných produktů podle vynálezu. Redukce se s výhodou ^prová^dí nthiumtriethYlžroh^ydridem^, ale . stejně ^dobře se mže použft i jiných selektivních redukčních činidel, která redukují ketoskupinu, ale ne jiné skupiny, například Sorohydridu zinečnatého neSo natrium^Soroh^ydr^idhi. Jako obvyklých. roz^poust^ěrel se ^pou^žív^á roz^poust^ědel etherického ^ριρ ja^ko je tetrah^ydro^furan a diethylether. VolSa teploty závisí na aktivitě redukčního ^činidla a ve větrně ^přípa^dů je účeln^{é p}ouž^ívat l^ázn^ě ze such^ého le^du a acetonu.

Za oSv^yklých reakčních podmínek se redukcí SuliΓ‘ten-3“-on^ylové^ho seskupení p^yrrolidonu oSecného· vzorce II vyroSí dvě · pyrrolídonové sloučeniny oSecného vzorce I, které jsou diastereomery.

3“^a-h^ydrox^yslou^čenⁱna ^R‘ ^představuje ^fen^yl- ne^So ^fenox^ysku^pinu.

^2půso^{S p}o^dle v^yná^lezu se v^yznačuje t^ že se v pyrrolidonové intermedlární sloučenině oSecného vzorce II

kde

Q, W, ^Z a ^R‘ maj^í sliora uvedený význam^, redukcí převede 15-oxoskupina na a-hydroxys^kuprnu ne^So β-h^ydrox^ys^ku^plnu^, načež se ^po^pří^pad^ě zístoná ^pyrrolidonová slouče-

3“^/3h^ydrox^ysloučenina ^Shora ^po^psaným z^půso^Sem se te^dy připraví tyto dvě sloučeniny, které lze rozdělit žžnými izolačrtmi techni^m^ jako v^ysokotlakou chromatografií. Pokud se neprovede rozdělení těchto sloučenin, získá se směs dvou diastereomerů, . kterou lze vyjádřit ožcným vzorcem

Jednotlivé symboly jak v tomto vzorci, tak i ve vzorcích dlastereomerů mají shora uvedený význam.

Po izolaci produktu z redukční směsi se může popřípadě modifikovat skupina Q výsledných sloučenin. Tak například, je-li skupinou Q alkylesterová skupina a má-li se připravit volná kyselina, může se tato karboxylová kyselina připravit jednoduchou alkalickou hydrolýzou s jedním ekvivalentem zásady při teplotě od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla, prováděnou obvykle přes noc a následující neutralizací.

Esterové produkty podle předloženého vynálezu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje alkoxykarbonylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, lze připravit z odpovídajících kyselých produktů podle vynálezu, tj. ze sloučenin obecného vzorce I, kde Q představuje karboxyskupinu, dobře známými esterifikačními metodami. Mezi tyto metody náleží reakce s diazoalkany obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku.

Četnými zkouškami ,,in vivo“ a „in vitro“ se prokázalo, že nové prostaglandinové analogy mají účinek vyznačující se vyšší selektivitou, sílou a dobou trvání než mají přírodní prostaglandiny. Jako testů bylo mj. použito testu účinku na izolovaný hladký děložní sval morčete, testu inhibice bronchospasmatu vyvolaného histaminem u morčat, testu účinku na krevní tlak psa, testu inhibiče vzniku vředů u krys vyvolaných stressem, testu diarrheálního účinku u myší a testu inhibice stimulované sekrece žaludeční kyseliny u krys a psů.

Fyziologická odezva pozorovaná při těchto testech je užitečná pro určení použitelnosti zkoušené látky při léčení různých přirozených a patologických stavů. Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu mají tento využitelný účinek: vasodilatační účinek, antihypertensní účinek, bronchodilatační účinek, účinek proti plodnosti a prótivředový účinek.

Nové 8-aza-ll-desoxyprostaglandiny připravitelné způsobem podle vynálezu, mají vysoce selektivní účinek v porovnání s odpovídajícími prostaglandiny vyskytujícími se v přírodě a v mnohých případech vykazují delší dobu účinku. Tak například nové prostamimetické pyrrolidony připravitelné podle vynálezu, obsahují jako substituent R‘ fenylskupinu a jako skupinu Q karboxyskupinu nebo skupinu esteru karboxylové kyseliny, mají užitečný vasodilatační účinek. S ohledem na terapeutickou důležitost lze zdů raznit z pyrrolidonových sloučenin obecného vzorce I 1-(6⁴-karboxyhexyl )-5/3-( 3^í4-hydroxy-4“-fenylbut-l“-enyl]-2-pyrrolidon a 1- (6‘-karboxyhexyl) -5a- (3“-hydroxy-4“-feny lbut-l“-eny 1) -2-pyrrolidon, které vykazují hypotensní účinek podobné intenzity jako má samotný PGE? při intravenózním podání anestetizovaným psům za použití postupu popsaného v patentu USA č. 3 956 284, za současného výrazného snížení jiných účinků oproti PGE2, jako je účinek bronchodilatační a účinek proti vředům (rovněž měřené postupem popsaným v patentu USA č. 3 956 284].

Dalším vynikajícím příkladem terapeutické důležitosti pyrolidonových sloučenin připravitelných podle vynálezu je selektivní protivředový účinek sloučenin obsahujících jako substituent R‘ fenoxyskupinu' a jako substituent Q karboxyskupinu nebo skupinu esteru karboxylové kyseliny. Tak například 1- (6‘-karboxyhexyl )-5^-( 3“-hydroxy-4“-f enoxybut-l“-enyl) -2-pyrrolidon vykazuje vynikající a selektivní účinek proti sekreci při orálním podání psům.

Nových sloučenin připravitelných způsobem podle vynálezu se může používat v různých farmaceutických preparátech obsahujících účinnou sloučeninu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl. Mohou se podávat různými způsoby v závislosti na druhu choroby a na stavu pacienta.

8-aza-ll-desoxy-16-aryl-co-tetranorprostaglandinové sloučeniny podle vynálezu a jejich epimery jsou užitečnými vasodilatačuími činidly. Při léčení hypertenze se mohou tato léčiva účelně podávat intravenózně v dávce od asi 0,5 do 10 mg/kg nebo přednostně ve formě kapslí nebo tablet v dávce od 0,005 do 0,5 mg/kg/den.

Farmakologicky vhodnými solemi, užitečnými pro shora popsaný účel, jsou soli s farmakologicky vhodnými kovovými kationty, amoniem, aminovými kationty nebo kvarterními amoniovými kationty.

Obzvláště vhodnými kationty kovů jsou kationty odvozené od alkalických kovů, například lithia, sodíku a draslíku a od kovů alkalických zemin, například hořčíku a vápníku, i když do rozsahu vynálezu spadají i soli s kationty jiných kovů, například s kationty hliníku, zinku a železa.

Farmakologicky vhodnými aminovými kationty jsou kationty odvozené od primárních, sekundárních nebo terciárních aminů. Jako příklady vhodných aminů lze uvést methylamin, dimethylamin, triethylamin, ethylamin, dibutylamin, trusopropylamin, N-rnethylhexylamin, decvlamm, dodecylamin, allylamin, krotylamin, cyklopontylamin, dicyklohexylamin, benzylamin, dibenzylamin a-fenylethylamin. /З-fenylethylamin, ethylendiamin, diethyíentriamln, a jiné alifatické, cykloalifatické a aralifatické aminy obsahující až do asi 18 atomů uhlíku a heterocyklické aminy, například piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin a jejich nižší alkylderiváty, například 1-η·ΐθΠ^^ΐΊΌ1ίάίη, 1,4-dimethylpiperazin, 2-methylpiperazin apod, a aminy obsahující skupiny zprostředkující rozpustnost ve vodě nelbo hydrofilní skupiny, například mono-, di- a triethanolamin, ethyldiethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, . 2-amino-2 - -eth^yl-l,3-propandiol, 2-amino-2-methyi-l-propanol, tris(hydroxymtthyljaminomethan, N-fenylethano^lamin^{, N}- (p-terc.amylfenyl) dtethanol· amin, galaktamin, N-methylgiukamin, N-meth^ylg^lu^kosamm^, -ί-τίτί· ^п^-й·· epinefrin, prokain apod.

Jako příklady farmakologicky vhodných ^kvartérmch amoniových kattontů ke uvést tetramethylamoniový, tetraethylamoniový, benz^yltrimtthylamoniový, fenyltriethylamonidvý kation apod.

Pro přípravu jakýchkoli z řady možných pre^par^átů se mů^že ^pou^žít rézných exci^pientů nebo - nosičů, které nereagují se sloučeninami podle vynálezu a jsou tedy inertní. Těmito látkami jsou např. voda, ethanol, želatina, laktóza, škroby, stearan hořečnatý, mastek, rosibnim oteje, tenzv^lkohol ^k1ovatin^y, polyalkylenglykoly, vazelína, cholesterol a jiné známé nosiče léčivých -látek. Je-li to žádoucí, mohou tyto farmaceutické preparáty obsahovat pomocné látky, jako konzervační tet^ smáMdla, stabilizátory ne^bo jinré tečivé látky, jako antibiotika.

Následující příklady slouží pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah definice předmětu vynálezu. Spektrální data byla získána pomocí spektrometru Varian T-60 nebo A-60 NMR (spektrum NMR), spektrometru Perkin—Elmer Grating (Infared Spectrometer (infračervené s^pektrum) a spektrometru LKB-9000 m.ass spectrometer (hmotové spektrum). Infračervená data jsou uhána v cm^-1 a ^data NMR jsou u^dána v ^ppm za použití t-tramethylsilanu - (TMS) · - jak standardu.

Pokud není reakční teplota v- příkladech specifikována, rozumí se, že bylo pracováno při teplotě okolí, tj. teplotě místnosti, která kolísala od 15 do 30 °C.

Reakční doba popsaná v příkladech byla určována sledováním reakční směsi chromatografií v tenké vrstvě (TLC), pokud není uvedeno jinak. Obvykle používaný TLC systém sestával ze silikagelu na skle (silikagelové desky výrobce E. Měrek, Darmstadt (NSR^ ze systémíi benzen/ether nebo methanol/c^h1oro^form^, jako elučnfch činitel a ze systému vanilin/ethanol nebo z jodu jako vyvíjejících činidel. („Introduction to Chromatography“ J. M. В^ЬЫ^ A. E. Schwarting R. J. (Jritter, Van Nostran^d-Reinho^ld, N. Y. 19681. Jako pravidlo pro určení, že reakce v podstatě doběhla do konce byla považována skutečnost, že TLC skvrna kritické výchozí látky zmizela nebo doznala změny.

Příklad 1 ^5/3- (tetra^hydro^pyran-2‘-^ytex^ymeth^yl) -2-pyrrolidon (sloučenina 1)

Do plamenem vysušené baňky pod atmosférou dusíku se předloží 2,54 g (22,1 mmote) 5-^D-hydro:<ymeth^ylen-2-^pyrro1i^donu^, připraveného podle metody, kterou popsali V. Bruckntr a další, Acta Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959), a 50 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se při 0 až 5 ^CC pak přidá 3,72 g (44,2 mmolů) nedestilovaného dihydropyranu a 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a mteM se přes noc. ^po zředěrt reakM směsi 20 ml ethylacetátu se roztok extrahuje 2x5 ml - nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 10 ml . nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysum síranem ^hořečnatým^, odfiterujt se sušiiho a roz^poušt^ědlo se za vakua od^pa^ří. Získá se 4,1 g žlutého oleje. Tento olej - se chromatografuje na 50 g sloupci silikagelu Měrek, přičemž sloupec obsahuje jako mobilní fázi chloroform. Elucí jedním litrem chloroformu se odstraní méně polární nečtetety. ^pak se provál etece 2 % methanolem v chloroformu a odebírají se 10 ml frakce. Frakce obsahující přečištěný produkt se spojí a odpaří se z nich za vakua rozpouš^tědlo. ^Získá se ^3,95 g titáni sloučeniny 1 ve formě žteteho oteje (výt^ěžek 90 %). N^MR T-60 (DCC13) b. s. δ 6,60 ppm (1H), m. -δ 4,60 ppm (1H), m. δ 4,05 — 3,25 ppm (5H), m. δ 2,50 — 2,10 ppm, m. δ 2,00 — 1,40 ppm (10H). IR (CHC13 roztok) 3425, 2980, 2930, 2850, 1680, 1250—1200, 1025 cm¹.

Může se též použít dimtthyl-t-butylsilylové ochranné skupiny - místo tetrahydropyran-2-ylové skupiny, přičemž se aplikuj- postup^, který ^popsali ^E. J. Corey a da^lš^ J. Am. Chem. Soc., - 94, 6190 - (1974) na 5-D-hydroxymtthylen-2-pyrrolidon.

Příklad 2

1- (7‘-tt^hyl'htptanato) -5/3- (tetrah^ydr op^yraⁿ-²“-^ylox^ymetih^yl) -^pyrrohdon (sloučenina 2)

Do plamenem vysušené baňky - pod dusíkovou atmosférou se přidá 0,725 g (18,7 mmolů) 62% dteperze natriumh^ridu v minerálním oltji a - 10 ml suchého tttrahydrofuranu (THF). K této mechanicky míchané suspenzi se pak pomalu přikape 3,74 g (18,7 mmolů) 5-D-(tetrahydropyran-2-yloxymethylJ-2-pyrrolj^ďonu (sloučeniny 1) v 10 . ml such^ého THF. ^po ^idárn veškerého množství se hustá - suspenze míchá po dobu 30 minut, až se přestane vyvíjet vodík.

Pak se provede alkylace sodné soli:

K získané . suspenzi se při teplotě místnos^{ti přik}a^pe ^5,3⁴ g (^22,5 mmote) eth^yl-7-brom

221289 heptanoátu v 15 ml suchého dimethylformamidu (DMF). Po skončeném prid^to^ asⁱ za ' ¹⁵ minut, se sus^penze roz^pustí a pomalu se začíná z roztoku srážet bromid sodný. Reakční směs se míchá přes noc, pak se přefiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu za vakua odpaří. Ke zbytku se pak přidá 100 ml ethylacetátu a výsledný organický roztok se extrahuje 2 x 20 ml vody. Po vysušení organic^ké vrstv^y · shanem ^ho^ře^čnat^ým a odfiltrování sušidla se za vakua odpaří rozpouštědlo z jfiltrátu. Získá se žlutý olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu Merek o hmotnosti 120 g v chloroformu. Eluce se provádí a) 250 ml chloroformu, b] 500 ml 5% et^hylacet^átu v chloroformu a c) ¹⁰⁰⁰ m^l 10% et^hylacetátu v chforoformu. Automaticky se odebírají 10 ml frakce, čímž se umožní oddělení a přečištění produktu. Frakce obsahujíc produkt se s^poj^í a rozpouštědlo se odpaří. Získá se titulní sloučenina 2 ve formě bezbarvého · oleje. Hmotnost 3,39 ^gramu, výtě^žek ⁵¹ %.

NMR T-60 (DCCk): M 5 4,60 ppm (1H). q, <5 4.17 ppm, Ji = 8 Hz, m. δ 4,00 — 2,70 ppm [9H ], m. δ 2,6 — 1,4 ppm, t. δ 1,3 ppm, Ji = 8 Hz, (23H).

IČ ⁽HCC1₃ ^roztok)^: 2975^, 29^ 2840. 1720^, 1665, 1450, 1250—1200, 1^ 1025 cm-¹.

Hmotové spektrum — zahřívaný vstup ^(m/e — %⁾ 256—1°% 255—3°% 310-17°% 240—100°% 194—83%.

Shora uvedený postup se může upravit pro přípravu pyrrolidonů dále popsané struktury tím, že· se použije vhodného alkylačního činidla místo ethyl-7-bromheptanoátu a popřípadě tím, že se použije dimethyl-t-butylsilylanalogu pyrrolidonů 1.

X = —CO2C6H5 —CO^Hs,

N- (tetra^hydrop^yran-2-yl) ^tetrazo^l-5-yl^, N-(acetyloxymethyl)tetrazol-5-yl,

A = jednoduchá nebo cis dvojná vazba,

T = tetrahydropyranyl- nebo dimethyl-t-butvlsilylskupina.

Jak bylo uvedeno. ^^ubstituované]-⁵/³-(tetra^hydrop^yran-2^u-^ylox^ymeth^yl nebo Шmeth^y 1-t-but^yIsílox^ymetti^yI) ·-2-^pyrrolidony se mohou ^pH^pravit tak že se použije vhodného alkyalčního činidla místo eth^yI-7-bromheptanoátu. Tak například, když se má připravit i- (6‘-^kar^box2n-eth^yniex-²‘-en21) -5/M fotrah^ro^ran-^-yloxyinetov¹) ^-pyrrohcfon, používá se jako alkyla^o ^ntata met^hyl17-^brhmhept-5-enoátu. Jestliže se má připravit 1- (6^í-Γ“1acet^y1hx^ymeth^yl^te^trazhl15“^í-^ylhex^yl )-5/3-( tetrah^ydrh^pyran1²“1^ylhy^ymethyl^-pyriolídon, používá se jako alkylač14 n^ího ^čin^idla (1-- r-acetylox¹—ethy ltetrazol-S^ibn-he^anu.

¹- ( ²,2-dle trho x^y e^ehy¹) -5/3- (tetrah^ydr opy^ran-²“-^ylhУ^ymethy¹) ^-pyrr oMo^ sloučenina 3, se m^ůže rovitož pripravit stejným postupem za použití 2-^bromacetaldeh^yddiethyl1 acetalu jako · alkylačního činidla.

Pnprava 6-^broIm^-tetrazh^l-5‘-^yl-n-heyanu se m^ůže prov^ádět násle^^tf metodou:

^S'měs ^2,98 g · (^23,5 mmoln) ⁷-^hydrox^yhe^ptannitrilu, 1,60 g (30,0 —molů) chloridu am^onn^ého^{, 0,032} g (^0,76 mmolů) chloridu ИНтё^ ^1,91 g (^29,3 mmolů) natriumazfou a ⁵⁰ ml dimethv^lfhI^,mэm^idu se zahrivá na 120 °C pod dusíkem za míchání po dobu 18 hodin nebo tak dlouho, až je reakce v podstatě skončena. Pak se dimethylformamid za vakua odstraní a výsledný zbytek se přečistí jedním nebo dvěma způsoby, jako je chromatografie nebo extrakce. Na tento produkt, 6^1^^^dLI^hyy-1L1(ttJα^zϋ.^-^51^yl]lt^Aan, se ^puso^bí bromHem fosfority— za vhodnýc^h podmínek, čímž vznikne 6-^brom-l-(tetrazhl-5 - ^yl) hexan. N⁴1acetyloyymet^hylskupma se může připojit metodou, kterou popsali W. V. Daehne a další ve shora citované práci. N-tetrah^ydIhpyran-2-yl skupina se připojí způsobem podle příkladu 1.

^Zpracov^ámm ⁷-(tetIah^ydrh^pyIan1^2í-^yloyy)hep--^^iinnttrilu stejným, jako shora uvedeným způsobem se získá 6-(tetrahydropyran-²‘-^ytox^y)4- (^tetrazhl15‘1^yl jhex^-in Tato látka se pak může převést na 6-brom-l-(tetrazokS^lhex-é-en z^sobem popsaným v DOS 2 121361 (O. A. 76: 24 712d). Výchozí hept-5-Шп^гП se může samozřejmě rovněž hydrogenovat na oleím před tím, než se nitril převede na tetrazol, přičemž se pracuje v podstato stejným postopem. ¹ v tomto případě se ochranné skupiny kyselého vodíku tetrazol-S-yl-skupiny mohou připojit shora uvedenými metodami.

Příklad 3

1- (⁷‘-met^bylheptanato) -5/-h yddo хуте^ук -2-1t^yrrhlidhπ (sloučenina 4)

K roztoku 200 ml methanolu a 3.99 g THP-p^yrIhl^idonu (slou^čenin^{y 2}) se ^přid^{á 7}9 mg p-toluensulfon^ové kyseliny a · roztok se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Po zpracování, které se provádí dále popsaným způsobem, ukazuje NMR spektrum reakční směsi přítomnost malého množství výchozího ethylesteru. Reakční směs se proto znovu rozpustí ve 160 ml methanolu, přidá se 0,080 g kyseliny p1toluensulfonhvé a reakční směs se znovu vaří pod zpětným chladičem přes noc. Z reakční směsi se za vakua odstraní rozpouštědlo, získaný žlutý olej se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje 1 x x 10 ml směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a z poloviny nasyceného roztoku Rochelleovy soli v poměru 1 : : 2. Organická fáze se vysuší síranem hořec2212G9 natým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se titulní sloučenina 4 ve formě čirého žlutého oleje. Výféžek je 2,528 ^g (88 %).

NMR . A-60 (DCCls) s. δ 3,86 ppm, m. δ 4,00 — 3,33 ppm, m. δ 3,20 — 2,70 ppm (13H), m. /1 ^2,50 — ^{2,00 pp}m^, m. ^{5 1,90} — ^1,20 ppm (10H), částečné spektrum.

IC (HCCls roztok): 3550—3100, 2980, 2910, 2840, 1720, 1650, 1540, 1425, 1410 1250 až 1190 ^m-1.

Hmotové spektrum LKB 9000 pevný vstup (m/^e—%⁾ 70eV 226-26⁰% 194^—19,8%^, 74 ^— 100°% 13^eV 257—3^,3⁰% 226-100°% 168— 24,6 %.

Alternativně se íwe tetrah^ydrop^yran-2“‘-yls^ku^pina oďstějpit h^ydroiýzou ^pomoc^í 65 : : 35 směsí ledové kyseliny octové a vody, přičemž se pracuje asi 18 hodin v podstatě postupem popsaným v příkladě 14.

V tomto případě zůstane ethylesterová skupina pyrrolidon 2 neporušena.

Shora uvedeného postupu hydrolýzy s kyselinou octovou a vodou se může rovněž ^pou^žít ^pro o^dšt'^ěpem tetra^hydro^pyran^ylov^é ochranné skupiny z ostatních pyrrclidonových ^produ^ktů z ^příkla^du 2^{, přič}em^ž se ^pa^k získají odpovídající 1- (substituované )-5(3-hydroxymethyl-2-^pyrrolidon^y. Když je však oc^hrannou skupinou tetrazoh5-^ylové skupiny tetrahydropyran-2-ylová skupina, pak je vhodné použít jako skupiny T dimethyl-t-butylsilylskupiny. Tato silylskupina se může selektivně odštěpit tetra-n-butylamoniumfluoridem způsobem, který popsal Corey, ve shora citované práci.

Když se postup s kyselinou octovou aplikuje na l-(2,2-diethox^yethylj-5-(tetrah^ydro^ran-^^lo^methylp^pyrroMon 3 z příkladu 2, je odštěpení tetrahydropyranylskupiny doprovázeno odštěpením acetalové skupiny a cyklizací. Přitom se jako produkt získá rovnovážná směs otevřené formy a 4- aza -2-hydrox^y-l-oxabicyklo [ 3,4,0 ] nonan-5-onu 5.

(5)

Rovnovážná směs, obsahující sloučeninu 5^, se m^ůže ^přev^ést na 1-(su^bstⁱtuovaný )-5^-hydroxymethyl-2-pyrrolidon následujícím způsobem.

^K roztoku ^{23,04 g} (^52,0 mmolu) 5-tr^ifenyl· fosfoniopentanové kyseliny (bromidu) v 46 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 49,3 ml (98,6 mmolu) 2,0 N roztoku natrium- . methylsulfinylmethidu v dimeíhylsulfoxidu. K výslednému . červenému roztoku se pak přidá v průběhu 1,0 hod. 3,27 g . (20,8 mmolu ) ⁴-aza-2-hyd^;roxy- 1-oxabicyklo [ 3,4,0] nonan-5-nu 5 v suchém dimethylsulfoxidu (63 ml). Směs se míchá ještě dalších 30 minut nebo tak dlouho, až je reakce v podsta^tě skon^čena. ^akčrá směs se vhje ^do 6M m¹ ledové vody a pak se extrahuje 2 x 300 ml ethylacetátu. Chladná vodná vrstva se překryje ethylacetátem a okyselí na pH asi 3 10% kyselinou chférovo^kovou. ^pak se vodná vrstva extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, pak roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Přefiltrovaná organická vrstva se zkoncentruje, přičemž se získá surový 1- (⁶‘ -^kar^boxyhex-2‘-eny^l) -⁵/J-hydroxymethyl-2-pyrrolid.on, který se pak chromatografuje. Kyselina se pak může esterifikovat diazomethanem.

Tohoto ^postu^pu se m^ůže rovn^ěž ^pou^žít pro přípravu 1-(substituovaných )-5%hydroxymethyl^-pyrroBdonů struktur^y.

kde

X má stejný význam^, ja^ko v ^příkladě 2^, tak, že se použije vhodné fosfoniové soli místo 5-trifenylfosfonopentanové kyseliny a pak se kyselý vodík chrání N-acyloxymethylskupinou, pomocí postupu popsaného v pr^áci W. ^V. Daehneho a dalších citované shora, a to N-tetrahydroxypyran-2-ylskupinou postupem podle příkladu 1 nebo esterifikací v případě karboxylové kyseliny.

Příklad 4 ^l-(7‘-meth^ylhep^tano)-⁵/^S-ofmy^ll2-pyrroli^don (sloučenina 6)

Do plamenem vysušené baňky, obsahující ^dusí^k se ^při^dá 0Д286 ^g (0^,5 mmolu) l-⁽⁷‘-methylheptanato) -5/3--1у droxy meebyl-2-pyrroMonu ⁴ v 5 ml suc^hého benzenu. K tomuto roztoku se přidá ' 0,1286 g (1,5 mmo^lu ) dtoet^laminopropyíethyllkarbodiimféhydrochloridu (DAPC) a 0,142 ml (2 mmoly) dimethylsulfoxidu a pa^k po 5 minutách ^{0,108 g} (^0,55 mmolu) ^pyr^idiniumtrifluorace- ^tátu. ^Reakční směs se mícM ^po^{d d}us^íkovou atmosférou při te^plofé místnosti 1/⁷⁵ hodiny, pak se benzen delkantuje a viskózní druhá fáze, která vznikla na dně baňky, se promyje 3 x 5 ml benzenu. Benzenové roztoky se spojí a rozpouštědlo se za vakua odpaří. ^Získá se ^{0,152 g} tituM sloučeniny 6 ve formě čirého žfétého oféje. Arového ^produktu se ihned použije bez dalšího čištění při následující reakci.

NMR T-60 (DCCls), d. <3 9,72 ppm, Ji = 3 Hz (1H), m. 5 4,37 — ^4,°7 ppm (1H), s. δ 3,70 ppm (3H), částečné spektrum.

Shora uvedeného postupu se může rovněž použít pro oxidaci ostatních 1- (substituovaných )-5/-hydroxymethyl-2-pyrrolidonů z ^příkladu 3 na o^dpovídající l-(substituované)-5/-formel-2-^pyrrolidond·

Příklad 5

1- (7‘-roeth^dlhe^ptanato)-5β- (4“-^f en^ylbut -rhenf-^onyl^-p^roMon (sloučenina 7]

Do plamenem vysušené baňky se ppd atmosférou dusíku přidá 0,1188 g (2,97 mmolu) 60% ^dis^perze natriumh^rWu v minerálním oleji a 5 ml THF· K suspenzi se přidá roztok 0,7815 g (3,24 mmolů) dimethdl-3f -(fenylpropan-2-on^yl)fosÍOnátu v 5 ml THF· Po skončení vývinu vodíku se objeví bílá suspenze, která se míchá po dobu 15 minut· K této suspenzi se přidá 0,6894 g (2,70 mmolu) l-(7‘-met^yyl^he^ptanato)-⁵ ₍ ³-form^yl-2-^pyrrolidonu 6 v 10 ml THF během 1 minuty· Během 5 minut se reakční směs vyjasní na čirý žlutý roztok, který se míchá další 2 hodiny· Reakční směs se neutralizuje ledovou k^yselinou octovou na pH ⁵· Rozpouštělo se za vakua odstraní a zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu· Organický roztok se extrahuje 2 x ¹⁰ ml nas^ycen^ého voth^o ty^ogenuhličitanu sodného, 3 x 10 ml vody a 1 x 10 ml nas^ycen^ého roztoku clilonclu so^dného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua o^dpa^ří. Zí^á se ^1,141 g žlutěo oleje. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silik^agelu Měrek o hmotnosti 35 g v ethylacetátu. Přečištění produktu se provede elucí ethylacetátem, přičemž se automaticky odebírají 10 ml frakce. Frakce produktu se spojí a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 0,614 g titulní sloučenin^y 7 ve ^formě bezharvěo toeje (⁶¹ % výtěžek, vztaženo na výchozí alkohol).

NMR T-60 (DCCI3.) s. δ 7,33 ppm (5H), dofd· δ 6,73 ppm, Ji = 7 Hz, Jž = 16 Hz, d. δ 6,60 ppm, Jž = 16 Hz (2H), m. 5 4,27 ppm střed (1H), s. δ 3,93 (2H), s. δ 3,73 ppm (3H), částečné spektrum.

IČ (CHC13 .roztok) 2980^, 2900^, 28⁴0^{, 1}725^, 1685 (iⁿfl^ex^e), 1675^, 1625^, 1250—1200 ст’¹.

Hmotov^é s^pektrum L^KB ⁹⁰⁰0 (m/e %) 70 ^eV 372—20°% 371^—82°% 252—96%, 226 ^—24%, 194—35°% 1.2 eV 372—18%^, 371— 100%, 252—24°% 226—39%.

Rovněž ostatmch l-(substi^toovancyh-53fformylf2fpyrrolironovýcУ sloučenin z příkladu 4 se m^ůže při s^hora uve^den^ém ^postupu použít místo pyrrolidonu 6, přičemž se získ^ají od^poví^dající l-{ subst^ituovan^é )-53(4“ffen^ylbut-l“fenf3“fon^yl) -2-p^yrr olidenov^é sloučeniny. Kromě toho se může použít fosfonátu · vzorce (MeOjžPCHžCCHžZ , II II o o kde

Z přestavuje skuprnu —CsHáCHs (m) —a-tУiend—C6H4OCH3 (p) —СбНг—СбШ (m) —C6H4CF3 (p) —C6H4CI (o) , místo rimetУdlf (3-fenylpгϋpan-2-on^yl) f osfonátu, přičemž se získají odpovídající 1- ( siJbsthuované )-^5/3( 4“-substituovane bub ) -^-pyrroHctanové sloučenin^y. ^Všec^hn^y t^yto p^drгo^-i^ron^d v^četne ^Men^sioučenin jsou dále označovány jako 1-(subst.řuovaím )-53- (^“-substituované but-l“-en-З^í‘Oil^dl-2-p^dггo^-iclon^d.

příklad 6

1- (7‘-meth^dl^heptanato) -50- (3“-У^ddrox^d-^-ίΈηνΡινΓ^η}/].) -2-pyrrolidon (sloučenina 8)

Do ptemenem v^ysu^šen^{é b}a^ňky v^ybavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem, obsahující dusíkovou atmosféru se . přidá ^0,5784 g (^1,56 mmolu) l-^-met^toeptanato )-⁵3- ^“-ténYtoubr^en-á^-onYl ]-2-pyrrohdonu ve 20 m^l suc^hého ^THF. Čirý bezbarvý roztok se ochladí na —78 °C a injekční sínkac^^ na kterou je p^řipevněna jeb^ se přes kaučukový uzávěr během 15 minut pri^kape ^1,56 m^l (^1,56 mmolu] htoiumtriettytaorotytotáu. ^po 1 ^ho^dině u^kazuje chromatografie na tenké vrstvě (TLC), že již není přítomen výchozí enon, a proto se reakce zastaví a přebytek hydridu se rozloží přídavkem ledové kyseliny octové do pH 5. Rozpouštědlo se za vakua odstraní, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a vzniklý organický roztok se extrahuje 1 x 10 ml napolo nasyceného vodného hydroge^l^i^^lličit^anu sodného, 4 x 10 ml vody a 1 x 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 700 mg surového produktu. Tento produkt se chromat^g^afuje na silikagelovém sloupci o hmotnosti 9 g obsahujícím jako mobilní fázi ethylacetát. Produkt se vyčistí od nečistot elucí ethylacetátem, přičemž se automaticky odebírají 5 ml frakce. Spojením frakcí obsahujících produkt a vakuovým odstraněním. rozpouštědla se získá 0,298 g titulní sloučeniny 8 ve formě bez^barv^ého oteje (⁵¹% výt^ěžek).

NMR T-60 (DCCh) s. δ 7,37 ppm (5H), d. δ 5,72 ppm, Ji = 7 Hz, d. δ 5,62, Ji = 7 Hz (2H), m. δ 4,67 — 4,33 ppm, m. δ 4,30 — 3,83 ppm (2H), s. δ 3,73 ppm (3H), d. δ 2,90 ppm, Jž = 6 Hz (2H), částečné spektrum.

IČ (HCC-^s roztok) 3450—3200, 2975^, 2900^, 283^0, 1725^, 1665^, 1250—1200 cm-^-1.

Ostatní 1- (su^bstituovan^é )-53- (⁴“-su^bstituované ЫИ-Теп-Э-оп^) ^-pyrrohdonové sloučeniny z příkladu 5 se mohou rovněž

ao shora uvedeným postupem převést na odpovídající 1-(substituované)-5/3-(4“-suibstituovan^é-3“-hydroxybuttl“-enyl) p^yrrolido nové sloučeniny.

Případ 7

I v

1- (6‘-karbox^yhexyl )-5(3-( 3“-h^ydrox^y-⁴“-f eny^ui-r^enyl) -2-pyrr olidon (sloučenina 9)

K roztoku 69 mg (0,185 mmolu) l-(7-inethylheptanato )-5/3-( 3-hydroxy-4-fenylbut-l-enyl)-2-pyrrolidonu 8 v 3 ml methanolu se ^{přidá 0,185} п¹ (^0,185 me^kv) ¹ N h^ydrox^idu so^dn^ého. Rakííiu rozto^k se ^pa^{k př}es noc vaří pod zpětným chladičem a pak neutralizuje na pH 4 přídavkem ledové kyseliny octové. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a olejovitý zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2x2 ml vody a 1 x 2 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, vysuší síranem hořečnatým a získá se titulní sloučenina 9 ve formě žlut^ého oteje. Výt^ěžek ^59,4 mg, 8⁹ %.

NMR, T-60, DCCls, s. δ 7,33 ppm (5H), b. s. δ 6,30 ppm střed (1H), d. δ 5,73 ppm, Ji = = 7' Hz, d. 5 5,6 ppm, Jt = 7 Hz (2H), m. δ 4,6 — 3,2 ppm (4H), d. δ 2,93 ppm, Jž = 7 Hz (2H), částečné spektrum.

IG HCC13 roztok, 3500—3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250—1200 cm¹.

Za použití ostatních ^substituovaných )-5/á-h^yyгox^yyuten^yll2-p^yrrolⁱdon^u z příktadu 6 místo pyrrolidonu 8 se dojde při shora uvedeném postupu k odštěpení methylesterové nebo acyloxymethylové ochranné skupiny a vzniknou následující 8-aza-ll-deshydroxyprostaglandiny Ei a Ež. (N-tetrahydropyran-2-ylová ochranná skupina, pokud jí b^ylo se m^uže odstranit z^pUso^bem popsaným v příkladech 3 nebo 14).

= —CO2H -tetrazol-5-yl, = —CeHéCHs —a-thlenyl —СбШОСНз —C6H4—C6H5 —C6H4CF3 —C1H.

Příklade l-^-meth^e^anato )-⁵⁽3- (4“-fenox^ybut-r^en^^onYH-íl-pyrrolidon (sloučenina 10)

Do plamenem vysušené baňky obsahující dusíkovou atmosféru se předloží 22 mg (0,55 mmolu) natriumhydridové disperze v minerálním oleji a 5 ml THF. K této suspenz¹ se ^přidá rozto^k 0Д^{549 g} (0^,6 mmolu) dimethyl- (3-fenoxy pr-opan-2-ony i ) fosfonátu v 5 ml THF. Když skončí vývoj vodíku, má reakční směs podobu čirého světle žlutého roztoku, který se míchá po dobu 15 minut. K tomuto roztoku se přidá 0,1277 g (0,5 mmolu) 1- (7‘-meth^y 1 heptanato) -⁵⁽3-form^yl· -2-p^yrrolidonu 6 v 5 ml THF ' během 1 minuty. Během 5 minut se reakční směs vyčeří na čirý žlutý roztok, který se míchá další 2 hodiny. Reakční směs se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 5. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2 x 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 5 ml vody a 1 x 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnalým^, přeflhruje a roz^pou^ště^dlo se za vakua odstraní. Získá se 0,231 g žlutého oleje. Tento surový produkt se chroniritografuje na sloupci silikagelu Merck o hmotnosti 25 g v cyklohexanu jako mobilní fázi. Přečištění produ^ktu se ^prove^de elucí 50 % chloroformu v cyklohexanu, přičemž so automaticky odebírají 10 ml frakce. Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 53,6 mg titulní sloučeniny 10 (výtéže^{k 2}8 θθ vztaženo na výc^hozí all· kohol).

NMR T-60 (DCC13), m. δ 7,40 — 6,70 ppm (5H), m. δ 6,7 — 6,33 ppm (2H), s. δ 4,67 ppm(2H), m. δ 4,40 — 3,97 ppm (1H), s. δ 3^,6⁷ ppm (3H). Částečné s^pektrum.

^Os tatní 1- (substituované) -^5/3-f orm^yl-2-pyrrolidonové sloučeniny z příkladu 4 se mohou rovněž použít při shora uvedeném postupu místo pyrrolidonu 6, přičemž se získaj^í 1- (substituoval )-^3-( ⁴“-í enox^ybut-l“-en-3“-on^yl)-2-^pyrrolidonové sloučenin^y. Kromě toho se může použít fosfonátU obecného vzorce (MeO)2PCH2CCH2—O—V ,

II II o o kde

V = —CeHCHb (p) —C6H4CF3 (m) .

—C6H4— C6H4 (p) —CCH4OCH3 (p) —CeHé—Cl (o) —C6H5 místo dimethyl- (3-fenox^ypropan-2-on^yl) fosfonátu za vzniku odpovídajících 2-pyrrolido221269 nových sloučenin.

P ř í k 1 a d 9

1- (7‘-methyJheptanato )-^3-( 3“-hy droxy-4“-f enoxybut-l-enyl) -2-pyrro’idon (sloučenina 11)

Do plamenem vysušené Uaňky vyUavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem a oUsahující dusíkovou atmosféru se předtoč 0Д046 ^g (O,²⁷ mmolu) l-(7‘-met'^hylhe^ptanato )-5-( ⁴“-^fenox^ybut-l“-en-3“-on^yl) -²-pyrro^lidonu ¹⁰ v 5 m^l suc^hého THF. Čirý Uezbarvý roztok se ochladí na —78 °C a injekční stříkačkou, na kterou je připevněna jehla, se přes kaučukový uzávěr Uěhem 15 minut přikape 0,27 ml (0,27 mmolu) lithiumtriethytoorohydridu. Po 1 todině ukazuje chromatografie v tenké vrstvě (TLC), že již nem ^přítomen výcliozí eno^ a proto se reakce zastaví a přeUytek hydridu se rozloží přídavkem ledové kyseliny octové do pH 5. Rozpouštědlo se za vakua odstraní, zUytek se rozpustí v 25 ml ethylacetátu a vzniklý or^ganický roztok se extratoje ¹ x 5 ml napolo nasyceného vodného hydrogenuhhčitanu sodného, 1 x 10 ml vody . a 1 x 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým^, přefiltruje a roz^poušt^ědlo se za va^kua odstraní. Získá se 101 mg surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sili^ka^gelovém stou^pci o hmotnosfi ^{25 g} . o^Usahujícím jako mobilní fázi Uenzen. Produkt se vyčistí od nečistot elucí ethylacetátem, přičemž se automaticky cdel^í^jrají 5 ml frakce. Dva epimery se v^ša^k tímto způsotom neroz^děh. Fra^kce o^Usahuj^{íc p}ro^du^kt se s^pojí a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se 85^,6 m^g titulrn sloučeniny ¹¹ (⁸²% výtěžek).

NMR T-60 (DCC13) m. 5 7,54 — 6,82 ppm (5H), m. δ 5,94 — 5,73 ppm (2H), m. δ 4,79 až 4,43 ppm (1H), m. δ 4,33 — 3,94 ppm (3Hh s. δ 3^,70 ppm (3H). Částečné s^pektrum.

IC ⁽CHC1^{3 r}oztok) 36(0^3^ 2980^, 29^ 1730^, 167^0, 1600^, 1200—1250 cm-¹. .

Při shora uvedenrnn ^postupu se m^ůže použít též ostatních l-ssubstKuovaných--^-(f enoxyUutenoyl)-2-^pyrroliclonových sloučenin z pnMaáu 8 místo pyrroliéonu ¹⁰ a získap se odpovídají ^(substitimvaíp

-5j3- (4“-^f enoxy)3“-h^ydroxybu^t-l“-eny^l) ^-2-pyrrolidonové sloučeniny.

Příklad 10

1- (6‘-^кar^Uox^yhex^yl) -5β- (³“-^hydroxy^-4‘-f enox^ybut-l“)en^yl) -2-pyrrolidon (sloučenina 12)

К rozto^ku 50 mg (^0,128 mmolu) th^ylhe^ptanato )-5(3-( í-h^roxy-íínoxy Uuttl“-en^yl)-²-^pyrro^1idonu ¹¹ v ³ m¹ metoanolu se ^při^{dá 0,128} ml (^0,128 mmoto) 1 ^N hydroxidu sodného. Reakční roztok se pak přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak neutralizuje na pH 4 přídavkem ledové ^kyslmy · octové. ízpoustílo se za va^kua odstraní a olejovitý zUytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2 x 2 ml vody a 1 x 2 ml nasyceného roztoku ^kuch^yňs^ke solt v^ysu^ší síranem ^horečnatým a přefiltruje. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získá · se titulní sloučenina 12 ve formě žlutého oleje. Výtěžek 48,0 mg (% teorie).

NMR T-60 · (DCC13) m. δ 7,40 — 6,82 ppm (5H), m. δ 6,73 — 6,17 ppm (2H), m. δ 5,87 až 5,70 ppm (2H, m. δ 4,7 —. 4,4 ppm (1H), m. ^{δ 4,23} — ^{3,88 pp}m (3H). ísLecné spektrum.

IC (HCC13 roztok) 3600—2900, 2920, 1700, 1670^, 160^0, 1200^, 1250 cmí ^Za použifi ostatníi Msuíituovar^ch] -^5/3- (h^ydrox^yfenox^ybuten^yl) -2-pyrrolido nových sloučenin z příkladu 9 místo pyrroHdonu · ^{11 d}oj^de při shora uve^den^ém postu^pu ^{k odš}t^ěpení metoytestercvé ne^Uo ac^y1ox^ym^ethytov^é oc^hranné sku^pin^y a vzniknou následují 8-aza-ll-dehydroxypoosaaglandiny Ei · a Ež. (N-tetaahydroiryran-2-ylo'vá ochrann^á s^ku^pina^{, p}o^ku^d j^{í Uy1}o ^použito^, se m^ůže odstranU z^půso^Uem ^po^psaným v pří-

X = — COzH -tetrazol-5-yl,

V = · —C6H4CH3 (p) —C6H4CF3 (m) —O6H4—C6H4 (p) —C6H4OCH3 (£) · —CsHá—Cl (o)

Příkl ad 11 ¹- pCmeťhytoe^anato.) (³“-tetra^hydro^pyran-²“‘-^y1ox^y-4“-fen^y1^Uut-1-enу1 )-2-pyrrolidon (sloučenina 13)

Do ^Ua^ňky v^ysušen^é píneneni pod dusl·

221 23 kovou atmosférou se předloží 128 mg (0,342 mmolu) 1- (7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-hydroxy-4“-fenyllbut-l-enyl)-2-pyrrolidonu 9 a 5 ml methylenchloridu. К tomuto roztoku se při 0 až 5°C přidá 0,062 ml (0,684 mmolu) redestilovaného dihydropyranu a 3 mg p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Po zředění reakční směsi 10 ml ethylacetátu se roztok extrahuje 2 x 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odfiltruje se sušina a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 0,135 g žlutého oleje. Tento olej se chromatografuje na 15 g sloupci silikagelu Merck, přičemž sloupec obsahuje jako mobilní fázi chloroform. Elucí jedním litrem chloroformu se odstraní méně polární nečistoty. Pak se provádí eluce 2 % methanolu v chloroformu a odebírají se 10 ml frakce. Frakce obsahující přečištěný produkt se spojí a odpaří se z nich za vakua rozpouštědlo. Získá se 0,1756 g titulní sloučeniny 13 ve formě žlutého oleje.

NMR T-60 (DCCh) s. á 6,34 ppm (5H), m. 8 5,77 - 5,37 ppm (2H), m. 5 5,13 - 4,80 ppm (1H), s. 8 3,7 ppm (3H), částečné spektrum.

Pro přípravu odpovídajících tetrahydropyranylderivátů stejným postupem se kromě toho může použít též 1-(substituovaných )-5/3- (4“-substituovaných-3“-hydrobut-l“-enyl)-2-pyrrolidonů z příkladů 6, 7, 9 a 10.

Příklad 12

1- (7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2‘“-yloxy-4“-fenylbutyl) -2-pyrrolidon (sloučenina 14)

К roztoku 156,5 mg (0,342 mmolu) l-(7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxy-4“-fenylbut-l-enyl) -2-pyrrolidonu 13 v 10 ml ethylacetátu se přidá 31 mg 10% paládia na aktivním uhlí a výsledná směs se umístí v Parrově hydrogenačním reaktoru a třepe 4 hodiny za tlaku vodíku 350 kPa. Pak se suspenze přefiltruje přes celit, aby se odstranil katalyzátor a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Získá se 158,2 mg titulní sloučeniny 14.

NMR T-60 (DCCh) s. 6 7,33 ppm (5H), m. <5 5,13 — 4,67 ppm (1H), m. 6 4,57 — 4,33 ppm (1H), s. í 3,73 ppm (3H), částečné spektrum.

Pro přípravu odpovídajících hydrogenovaných derivátů tímto postupem se může použít i ostatních tetrahydropyranylderivátů z příkladu 11, ve kterých A představuje jednoduchou vazbu.

Příklad 13

1- (6‘-karboxyhexyl )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxyf enylbutyl) -2-pyrrolidon 15

К roztoku 1582 mg (0,342 mmolu) l-(7‘-methylheptanato )-5/3-( 3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxy-4“-fenylbutyl)-2-pyrroíidonu 14 v 5 ml methanolu se přidá 0,342 ml (0,342 mmolu) 1 N hydroxidu sodného. Reakční roztok se pak přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak neutralizuje na pH 4 přídavkem ledové kyseliny octové. Ropouštědlo se za vakua odstraní a olejovitý zbytek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje 2 x 2 ml vody a 1 x 2 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získá se titulní sloučenina 15 ve formě žlutého oleje, 134,2 mg (89% výtěžek).

NMR T-60 (DCCh s. 6 7,37 ppm (5H , m. 8 4,4 — 3,2 ppm, m. 8 2,92 ppm (2H). Částečné spektrum.

Při tomto postupu se může použít i ostatních hydrogenovaných derivátů z příkladu 12. Získají se odpovídající 6‘-karboxylové kyseliny a 6‘-tetrazol-5-ylsloučenlny.

P ř í к 1 a d 14 l-(6‘-karboxyhexyl )-5/3-(3“-hydroxy-4-fenylbutyl)-2-pyrrolidon (sloučenina 16) (8-aza-ll-deshydroxy-16-fenyl-16-to-tetranor PGEo 16)

Roztok 134,2 mg (0,3 mmolu) sloučeniny 15 se míchá v 5 ml směsi 65 : 35 kyseliny octové a vody přes noc, pod dusíkem, při teplotě okolí. Rozpouštědlo se pak odpaří za vakua olejové vývěvy a zibytek se azeotropicky vysuší destilací s benzenem. Surový produkt se pak chromatografuje na 15 g silikagelu ARCC7. Elucí 2 % methanolu v chloroformu se získá 82 mg titulní sloučeniny 16.

NMR T-60 (DCCls) s. 6 7,17 ppm (5H), m. 8 3,2 — 4,0 ppm (3H), d. <5 2,77 ppm, J_H rovná se 7 Hz (2H). Částečné spektrum.

IČ (HCCh roztok) 3600—3100, 2930, 2860, 1700, 1660, 1250, 1200, 710 cm¹.

Tohoto postupu se může též použít pro odštěpování ochranné tetrahydropyranylskupiny z 6‘-karboxy- a 6‘-tetrazol-5-ylderivátů z příkladu 13 a hydrogenovaných derivátů z příkladu 12.

P ř í к 1 a d 15

1- (6‘-N-f enylimidohexyl) -5/3- (3“-hydroxy-4“-f enylbut-l“enyl) -2-pyrrolidm

К roztoku 64 mg (0,171 mmolu) l-(6‘-karboxyhexyl) -5/3- (4“-f enyl-3“-tetrahydropyran-2“‘-yloxybut-l“-enyl) -2-pyrrolidonu, připraveného postupem popsaným v příkladě 11, v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 25,16 mg (0,171 mmolu) benzoylisokyanátu připraveného postupem, který popsal A. J. Speziale, J. Org. Chem., 27, 3742 (1962), v 5 ml suchého THF. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem.

212'69

Rozpouštědlo se za vakua odstraní a reakční produkt se zbav^í ochranné skupiny (THP-skupiny) způsobem popsaným v příkladě - 14.· Získá se titulní sloučenina.

Kd^yž se ^použije ostatrnch vhodn^ě chrán^ěných karbox^ylových ^kyselin z · pří^kla^dů 7, 10 a 14, mohou se ^po^do^bným z^půso^bem pnpravit následuji im^idov^é deilváty:

OH kde

Im =

O dl· NHCPh

O

II NHCCH3 ,

Z má význam uvedený v příkladě 7,

V má význam uvedený v p^ří^kla^{dě 10},

A je jednoduchá nebo cis-dvojná vazba, B je jednoduchá ne^bo trans-dvojná vaz^ba.

^pyrcan-2“‘-ylox^ybu^t-l“-en^yl) -^pyrrolidomL připraveného postupem popsaným v příkladě 11, v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 20,7 mg (0,171 mmolu) methylsulfonylisokyanátu (A. J. Speziale, viz příklad 16) . v 5 ml suchého benzenu, při tep^lot^ě o^koh. ^Směs se vah přes noc pod z^pětným chladičem, rozpouštědlo se za vakua odstraní a reakční produkt se zbaví ochranné skupiny (THP-skupiny) způsobem popsaným v příkladě 14. Získá se titulní sloučenina.

Když se použije fenylsulfonylisokyanátu mfeto methansul^fonyhso^kyanátu a jrnak se postupuje shora uvedeným způsobem, získají se odpovídající fenylsulfoximidové deriváty.

Za použití ostatních vhodně chráněných ^karbox^ylovýc^{h ky}selin z p^říkla^dů Ί, ¹⁰ a ¹⁴ se získají následující sulfonimidy.

Příklad 16

1- (6‘-N-methylsulfonim^ido^hexyl ] -5β- (3“-h^ydrox^y-4“-fenyl^but-l“-enyl) -2-p^yrro^lidon

K rozto^ku 64 mg (^0,Γ71 mmolu) l-(6‘-karboxyhexyl) -5/3- (⁴“-^fen^yl-³“-tetrah^ydroSuf = NHSO2CH3

NHSOa»h,

V má význam uvedený v příkladě 10,

Z má význam uvedený v příkladě 7, ^A je je^dno^duchá nebo cds-dvojná vazba, B je jednoduchá nebo trans-dvojná vazba.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. ^Zpťiso^b přípravy novýc^h ^S-dísubstituovaných 2-pyrrolidonových sloučenin obecného vzorce I a jejmh Cs epimer^ů, kde

   Q představuje slrupinu —COOH nebo —COOR, kde R představuje al^kylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

   W představuje jednoduchou nebo cis dvojnou vazbu,

   Z představuje jednoduchou . nebo trans dvojnou vazbu,

   M představuje skupinu vzorce nebo // A H OH OH H

   R‘ představuje fenyl- nebo fenoxyskupinu, vyznačený tím, že se v pyrrolidonové Intermediární sloučenině obecného vzorce II kde

   Q, W, Z a R‘ mají shora uvedený význam, redukcí převede 15-oxoskuplna na a-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu, načež se popřípadě získaná pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu COOR a R, W, Z, M a R‘ mají shora uvedený význam, hydrolýzuje na pyrrolidonovou sloučeninu obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu COOH a W, Z, M a R* mají shora uvedený význam, nebo se získaná pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu COOH a W, Z, M a R‘ mají shora uvedený význam, esterifikuje za vzniku pyrrolidonové sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu vzorce COOR a R, W, Z, M a R* mají shora uvedený význam.