(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДОНА ИЛИ ИХ Сд-ЭПИМЕРОВ где R - метил, дл получени соеди нени , где Q - СоОН, или этерифицируют соединение, где Q -СООЯ, дл получени соединени , где Q - карбо мётоксиГруппа, после чего целевые продукты вьщел ют. Дл получени целевого соединени где Q - CONHR, желательно проводит взаимодействие с-15-тетрагидропиран -2-илоксипроизводнрго пирролидиново промежуточного соединени с веществ общей формулы R CONGO или R SO2NCO, где R имеет вьюеуказанные значени с последующим удалением С-15-тетрагидропиран-2-ильной г ЬупПы с образО ванием С-15-гидроксильной группы. Пример. 5- -1тетра1 и дропиран-2-илоксиметил )-2-пирролидон. В колбу, высушенную пламенем, в (а йосфере азота загружают 2,54 г ( 22,1 ммрль) 5-О-оксиметилен-2-пи.рролйдона и 50 мл хлористого метилен при добавл ют 3,72 г (44,2ммоль)дважды перегнанного ди Тйдропирана и 0,2 г п-толуолеульфокислоты . Раствор самопроизвольно на Ьрёваетс до комнатной температуры. Перемешивают его 8 ч, разбавл ют 20/Йл .этйЛацетйта, экстрагируют 2 5 мл насыщенного раствора бикар бpнaт натри ; и 1 10 мл насыщенног . рассола. Органический слой сушат над сульфатом магни , упаривают в вакууме с получением 4,1 г желтого масла.. Это масло хроматографируЮт на колонке, заполненной 50 г силика гел (Мерк) в хлороформе. Элюиру 1 л хлороформа, удал ют незначитель ные количества пол рных примесей, затем элюируют 2%-нам раствором ме .танрла в хлороформе и собирают фрак . ции мл. Целеве фракции упариваю в вакууме и получают 3,95 г (90%);желтого масла. ЯМР-спектр, (У: сингле.т 6,60(ld), мультиплет 4,60 (Irf), мультиплет 4,05-3,25 (5rf), мультиплет 2,50-2,1 мультиплет 2,00-1,40 (lOrf) м.д. ИК-спеХтр,см: 342 l:6i86T1 50-l200, 11025. -; : „П р и м е р 2. l-lT-(3Tv{ffT enra нато)-3-р-(тетрагидропиран-2 -илоксиметил )-2-пирролидон., Ё колбу, высуиенную. пламенем, в атмосфере азота загружают 0,725 г (18,7 ммоль) 62%-ной дисперсии гидр Й§ йатрй в Минеральном масле и 10 мл сухого ТГФ, при перемешивании по каплйм добавл ют 3,74 г (18,7 ммоль) 5-D-(тетрагидропиран-2 -илоксиметил)-2-пирролидона в 10 мл сухого ТГФ и перемешивают 30 мин до полного прекращени выделени водо . рода. .. ,.,. К полученной пульпе при комнатно температуре добавл ют по капл м 5,34 г (22,5 ммоль) этил-7-бррмгептаноата в 15 мл сухого диметилформамида , в течение 15 мин пульпу раст вор ют и начинают медленно выдел ть из. раствора бромид натри . Реакционную массу перемешивают 8 ч, фильтруют , упаривают фильтрат, к остатку добавл ют 100 мл этилацетата и экст:рагируют 2 ; 20 мл воды. После сушки ;над сульфатом магни органический слой упаривают в вакууме, остающеес желтое масло хроматографируют на колонке , заполненной 120 г силикагел (Мерк) в хлороформе. Элюируют 250 мл хлороформа, 5об мл 5%-ного этилацетата в хлороформе и 1 л 10%-ного этилацетата в хлороформе, собира фракции по 10 мл. Фракции, содержа№ё целевой продукт, объедин ют, упаривают и получают 3,39 г (51%) бесцветно.го масла. 1 -ЯМ.Р.-спектр, б;. мультиплет 4,60 .(1Н), 4,17 (J 5 Гц), мультиплет 4,00-2,70 (9Н), мультиплет 2,6-1,4, триплет 1,3 (J,, 8 Гц, 23 Н) м.д. ИК-спектр, 2975, 2840, 1720, 1665, 14.50, 1250-1200, 1125, 1025. Масс-спектр (нагретый впуск), т/е: (%): 356 (1), 355 (3), 310 (17), 240 (100) , 194 (83) . П .р и. м. е р 3. 1-(7-Метилгептанато ) -5-р -формил-2-пирролидон4 В колбу, высушенную пламенем, в атмосфере азота ввод т 0,1287 г .(О , 5 ммоль) 1- (7-метилгептанато) -5-бета-оксиметил-2-пирролидона в 5 мл сухого, бензола, добавл ют 0,12.86 г (1,5 ммоль) хлоргидрата диметилами.нопропилэтилкарбодиимида (ДАПК) и 0,142 мл (2 ммоль) диметилсульфоксида , спуст 5 мин добавл ют . . 0,108 г (0,55 ммоль) трифторацётата пиридини , перемечшвают при комнатной .температуре:. течение 1,75 ч в атмосфере азота и декантируют бензол . Образующуюс на дне колбы в зкую мае су промывают 3- 5 йп бензола. Бензольные фазы объедин ют, упаривают в вакууме и получают 0,152 г прозрачного желтого масла. Сырой продукт используют немедленно и без дополнительной очистки в последующей tЬeaкции. .-.. ЯМР-спектр (неполный спектр), d : дублет 9,72 (J 3 Гц, 1Н), мультиплет 4,37-4,07 (1Н), синглет 3,70 ( зн) м.д,. : Пример 4. 1-(7-Мётилгептана то) (4 -фенилбут-l -ен-з-онил) -2 пирролИДон. . В колбу, пр огретую пламенем, в атмосфере азота загружают 0,1188 г (2,97 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида в глинеральном масле и 5 мл ТГФ, добавл ют раствор г (3,24 ммоль.) диметил-(3 . -фенИлпропан-2-онил)-фосфоната в 5 мл ТГФ. После пЁ екращени выделени водорода образуетс бела суспензи , которую перемешивают 15 мин, добавл ют 0,6894 г (2,70 ммоль) 1-(7-ме тилгептанато)-S i-фopмил-2-пиppoлид нa в .10 мл ТГФ в течение 1 мин. В течение 5 мин реакционна масса пре ращаетс в прозрачный желтый раство который перемешивают еще 2 ч. Реакц останавливают добавлением лед ной уксусной кислоты до рН 5. Раствори тель удал ют в вакууме, остаток см шивают со 100 мл этилацетата, экстр гируют 2 10 мл насыщенного раство pa бикарбоната натри , 3 10 мл вод и 10 мл насыщенного рассола. Орг , |5ический слой сушат над сульфатом |магни , упаривают в вакууме и полу:чают 1,141 г желтого масла, которое хроматографируюг на колонке, заполненной 35 г силикагел (Мерк) в эти ацетате. Элюируют этилацетатом, собира фракции по 10 мл. Целевые фра Цйи объедин ют, упаривают в иполучают0,614 г (61%) бесцветногЬ маСла. ЯМР-спе.ктр (неполный спектр) , d s синглет 7,33 (5Н), 6,73 (J 7 Гц, Гц), дублет 6,60 (Jg 16 Гц 2Н) , мультиплет 4,27 (центр, 1Н) , синглет 3,93 (2Н), синглет 3,73 (ЗН) М.Д.. .-. ИК-спектр, см : 2980, 2900, 2840 1725, 1685 (с.), 1675, 1625, 12501200 . Масс-спектр (LKB 9000), т/е, (%) при 70 эВ - 372 (20), 371 (82), 252 (96), 226 (24), 194 (35), при 12 ЭВ - 372 (18), 371 (100), 252 . (24), 226 (39). Аналогично, использу 1-(замещен ные )-5-р -формил-2-пирролидоны, получают соответствующие 1-(замещенные) (4-фенилбутил-1 -ен-3 -онил)-2-пирролидоны . Кроме того, вместо диметил(З-фенилпропан-2-онил)-фосфонатаможно примен ть фосфонат ы общей формулы. . («iHjOljPCH CCHjY О О где Y - , dl-тиенил, п-ОСНэС Нд, , п-СРдСбН4, р-СЕСбН4, и получать соотвётствуюьти ;i-(замещенные)-5-13-(4-замещенные-бут-1- ен-З -онил)-2-пирролИдоны. П р и м .е р . 5. 1-(7-Метилгептанато ) -5- (3 -окси-4 -фенил-бут- -енил )-2-пирролидон. В колбу, просушенную пламенем и снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота ввод т 0,5784 г (1,56 ммоль) 1-(7-метилгептанато) ( 4 -фенилбут- -ен-З -онил) -2-пирролидона в 20 мп сухого ТГФ. Прозрачный бесцветный раствор охлаж дают до -18°С, через шприц, иглу и чашечку дл сыворотки по капл м до .бавл ют в течение ,15 мин 1,56 мл - - /1 ,56 ммоль) боргидрида триэтиллити . Спуст 1 ч по данным-тех в реакционной массе отсутствует исходный енон. Реакцию останавливают добавлением лед ной уксусной кислоты до рН 5, упаривают в вакууме, остаток раствор ют в 50 мл этилацетата, экстрагируют 1 10 мл полунасыщенного раствора бикарбоната натри , 4 10 мл воды и 1 10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушат над сульфатом магни , упаривают в |вакууме, 700 мг сырого продукта хроматографируют на колонке, заполненной 9 г силикагел в этилацетате, и элюируют этилацетатом, собира фракции по 5 мл, целевые фракции объедин ют, упаривают в вакууме и получают 0,298 г (51%) бесцветного масла. ЯМр-спектр (линейчатый спектр), |0 : синглет 7,37 (5Н) , дублет 5,72 ;(J 7 Гц), дублет 5,62 (J 7 Гц, 2Н), мультиплет 4,67-4,33, мультиплет 4,30-3,83 (2Н), сингЛет 3,73 (ЗН), дублет 2,90 (J 6 Гц, 2Н) м.д. . ИК-спектр; см : 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250-1200. Подобным образом получают 1-(замещенные ) -5-р)- (4-замещенные-8 -оксибут-1 -енил)-пирролидоны, использу 1-(замещенные)(4 -замещенные ,-бут-1 -ен-3-онил)-2-пирролидоны. Прим ер б. 1-(6 -Карбоксигексил ) -S-fi- (З -окси-4 -фенилбутил:-l -енил )-2-пирролидон.. К раствору ьу мг(и,185 ммоль) 1-(7-метилгептанато) (З-окси-4-фениЛбут-1-енил )-2-пирролидона в 3 мл метанола добавл ют 0(, 185 мл (0,185 мэкв 1 н.едкого натра, кип т т собратным холодильником в течение 8 ч и до рН 4 добавл ют лед ную уксусную кислоту. Растворитель удал ют в вакууме, масл нистый остаток раствор ют в 15 мл этилацетата, экстрагируют мл воды и 1 2 мл насы1аенного рассола, сушат над сульфатом магни , упаривают в вакууме и получают 59,4 мг (89%) желтого масла. ЯМР-спектр (неполный спектр) , сГ : синглет 7,33 (5Н), синглет 6,30 (центр, 1Н), дублет 5,73 (J 7 Гц), дублет 5,6 (J 7 Гц, 2Н), мультиплет 4,6-3,2 (4Н), дублет 2,93 (J 2 Гц, 2Н), м.д. ИК-спектр, ом-: 3500-3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250-1200. Пр и м е р 7. 1-(7-Метилгептанато ) -5-р)-(4 -феноксибут-1 -ен-3 -онил) 2-пирролидон . В колбу, .просушенную пламенем, в атмосфере азота загружают 22 мг (0,55 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натри в генеральном масле и мл ТГФ, добавл ют раствор 0,1549 г (0,6 ммоль) диметил-(3-феноксипропан-2-онил )-фосфоната в 5 мл ТГФ. После прекраш.ени выделени - водорода получают поозрачный бледножелтый раствор который перемешивают 15 Мин. К раствору добавл ют 0,1277 г (0,5 ммоль) ,1- (7-метилгептанато) -5-р.-формил-2 . ;-пирролидона в 5 мл ТГФ в течение 1 мин, © течение 5 мин масса превращаетс в прозрачный желтый раствор, который перемегливают 2 ч. Реакцию останавливают добавлением лед ной уксусной кислоты до рН 5. Растворитепъ отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в 50 мл этилацетата, экст :рагируют 2 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , 2 5 мл воды .и 1 5 мл насыщеннЬго рассола. Орган . ческий слой сушатнал сульфатном магни , упаривают в-вакууме, 0,231 г полученного желтого масл хроматогра фируют на кЪлонке, заполненной 25 г силикагел (Мерк) в циклогёКсане. . ЭлюируюТ 50%-ным хлороформом в цикло гексане, собира фракции по 10 мл,. Целеаые фракции объедин ют, упарйвйют Б вакууме и получают 53,6 мг (28%).Целевого продукта. ЯМР-спектр (частичный спектр, d ; мультиплет 7,40-6,70 (5Н), мультиплет 6,7-6,33 (2Н), синглет 4,67 (2Н мультиплет 4,40-3,97, синглет 3,67 ( зн) м.д. : Из 1-(1-замещенных)-5-|Ь-формил , -2-пирролйдонов аналогично получают соответствующие 1-(1-замещенные)-5 -}V- ( 4 -феноксибут-l -ен-З -онил) -2-пирролидоны . Кроме того, вместо диметил-(З-феноксипропан-2-онил)- -фосфоната можно примен ть фосфонаты общей- формулы - . : (( SH,0)oPCHoCCHo-0-V 11 Ч , ..0. . О, где V - СьН4, м СР„СбН.. ; . П-СбН5С4,Н, ., о-СеСбН4, или CiHg, что позвол ет пЪлучать соответствующие 2-ПИррОЛНДОНЫ. Пример 8. 1-(7 Метилгептанато )-5-{Ь-(3 -окси-4 -феноксибут-1-еНил )-2-пйрролидон. .- /. в колбу, вйсушённую пламенем и снабженную магнитной мешалкой и . термометром, в атмосфере азОта загр жают 0,Д04б г (0,27 ммоль) 1-(6-ме|тилгептанато )-5-(4 -феноксибут-l -е -3-онил)-2-пирролидона в 5 мл сухо го ТГФ. Прозрачный бесцветный раств охлаждают до -78°С ив течение 15 м ПО капл мчёрез шприц, иглу и чашеч ку дл сыворотки.ввод т боргидрид трйэтиллитй . Спуст 1 ч по данным тех исходный еной в смеси отсутствует . i Реакцию останавливают добавление .лед ной уксусной кислоты до рН 5, |отгон ют в вакууме растворитель. Ос таток раствор ют в 25 мл этилацетат . . Экстрагируют 1 5 мл полунасыщенног раствора бикарбоната натри , 1 10 воды и 1 10 мл насыщенного рассола. рганический слой сушат над сульфатом магни , упаривают в вакууме, 101 мг сырого продукта хроматографируют на колонке, заполненной 25 г силикагел в ,бензоле, элюиру этилацетатом и собира фракции по 5 мл. Однако при этом не достигаетс разделени на два эпимера. Фракции объедин ют , упаривают в вакууме и получают 85,6 мг (82%) целевого продукта, ЯМР-спектр (частичный спектр) , d : мультиплет 7,54-6,82 (5н), мультиплет 5,94-5,73 (2Н), мульти-плет 4,79-4,43 (1Н), мультиплет 4,33-3,94 (ЗН) , синглет 3,70 (ЗН) м.д. ИК-спектр , 3600 3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 160.0, 1200-1250. Вместо исгсодного пирроЛидона можно йримен ть д:ру;гие 1- амеленные) ,- (феноксибутеноил)-12-пирролидоны И получать сЬответствутошие 1--лзаме- шенные) -5-|5- (4 -фенокси-3 -оксибут-l -енил ) 2-й:и-рролидоны. В п аивёдённых примерах ЯМР-спектр () снймййт в дейтерохлороформе, а ИК-спё тр вхлороформе. Формула изобретени Способ получени производных пирролидона общей формулы ; или. их С -эпимеров, ;где Q - COOR, т:етразол 5-ил или CONHR ; . W - одинарна св зь или цисдвойна св зь;. . 3 одинарна св зь или трансдвойна св зь; М - Н ОН Р, oL-тйенил, фенил, феноксил, монозамещенный фенил или моноэаМещенный феноксил, заместител ми в которых вл ютс хлор или фтор, фенил,. метоксигруппа или трифтор-. метил; водород или метил; , COR или , где R фенил или метил, отлича1рщийс тем, что iC-15-кетогруппу промежуточного производного соединени общей формулы
где Q, W, Z и R имеют врчоиеуказанные. значени , восстанавливают боргидридом лити в среде безводного тетрагидрофурана , после чего в случае необходимости провод т гидролиз полученного соединени , где Q - СООн, где R- метил, дл получени соединени , где Q - СООН, или этерифициругот соединение, где Q - СООН, дл
получени соединени ; где Q - карбометоксигруппа , после чего целевые продукты выдел ют.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1, Бартошевич Р. и др. Методы восстановлени органических соединений. М., 19&0, с. 223-243.