SU662007A3 - Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей - Google Patents

Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей

Info

Publication number
SU662007A3
SU662007A3 SU721787999A SU1787999A SU662007A3 SU 662007 A3 SU662007 A3 SU 662007A3 SU 721787999 A SU721787999 A SU 721787999A SU 1787999 A SU1787999 A SU 1787999A SU 662007 A3 SU662007 A3 SU 662007A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
solution
hydroxy
alkyl
tetrahydropyranyl
Prior art date
Application number
SU721787999A
Other languages
English (en)
Inventor
Бовлер Джин
Стентон Кросли Невил
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB3967272A external-priority patent/GB1348036A/en
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU662007A3 publication Critical patent/SU662007A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПИМЕРНЫХ ПР.ОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОВОП КИСЛОТЫ или их СОЛЕЙ
.изобретение относитс  к способу получени  новых эпимерных производных простановой кислоты, аналогичны природным простагландинам и. Е.2, обладающих широким спектром фармако логических свойств. Новые эпимерные производные прос тановой кислоты получают, использу  известный метод щелочного гидролиза 1 . Целью изобретени   вл етс  расширение класса соединений, обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ получени  эпи . мерных производных простановой кисло ты общей формулы Кг A-tH(OH X-Y-K4 или их солей, где R. - карбоксигруппа; Rg окси- или С -С -алканоилоксигруппа; R з водород или Н, и R вместе образуют оксогруппу; А - этилен или Транс-винилен; X - С -С -алкилен , который может бьать замещен одним или двум  С -С -алкилами; У - кислород или сера, сульфиннл (SO) или .-алкилиминогру1та г Нд - Фур фурил или фенил, нафтил или бензил, незамещенный или замещенный галоидами , оксигруппой, алкилами, алкенилами , галоидалкилами, алкокси или диалкиламиногруппами , алкилы которых о содержат 1-3 .углеродных атома, причем указанные соединени  могут содержать в качестве заместител  С 4- -алкил у углеродного атома в положении 2/ заключаетс  в том, что соединение общей формулы (( :Нг)з (iooil A-CH-X-V 4 R или его смешанный ангидрид с.уксуснойкислотой , где A,X,y,R2,RjH R4 имеют вышеприведенные значени ; Rg и Re тетрагидропиранил-2-окси- или .-ацилоксигруппа, подвергают щелочному или кислотному, гидролизу предпочтительно в .среде раствора карбоната кали  в .метаноле или водной уксусной кислоты/ при отношении уксусна  кис-. лота :вода 2:1 и нагревании до 47-50с. 6 полученные эпимеры раздел ют и вы дел ют обычными методами в виде свободных кислот или в виде солей. Пример 1. Раствор 120 мг 9-оС-окси-16-фенокси-11- Л, 15-бис- (тетрагидропиранил-2-окси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис-13-транс-проста диеновой кислоты в 1,5 мл смеси уксу ной кислоты (УК) с водой (2:1) перемешивают 4ч при 50°С, растворители отгон ют, остаток раствор ют в 2 мл разбавленного водного раствора бикарбоната натри , экстрагируют 3x2 мл этилацетата (ЭА) и экстракты отбрасывают . Водный раствор подкисл ют . 2 н.щавелевой кислотой до рН 3-4 и экстрагируют 4 х 5 мл ЭА. Экстракты промывают смесью насыщенного раствора хлорида натри  и воды (1:1) и сушат. После отгонки ЭА остаток состоит из смеси С с-эпимеров 9ri, - llct 15-триокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетра .1ор-5-цис-13-транс-простадиено вой кислоты. Методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах из силикагел  (Мерк) в системе бензол: диоксан:УХ (20:10:1) эпимеры раздел  ют. (R-, 0,3 и 0,4), Про вление п тен флуоресценцией либо опрыскиванием раствором церий-аммоний-нитрата в сернрй кислоте. ЯМР-спектр (дейтерированный ацетон ) каждого изомера, и : 5,6-6,1 (широкий мультиплет, 5 ароматических протонов), 4,2-4,8 (широкие мультиплеты, 4 олефиновых протона), 2,9-3,8 (широкие мультиплеты, ЗН Н-С-О, и 4 обменных, протока). Исходный бис-тетрагидропйраниловы эфир получают следующим образом. Б раствор 10,5 г диметилметилфос фоната в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) при -78с в атмосфере азота внос т 69 МП 1,2 М раствора н-бутил лити  в гексане. Через 10 мин прика пывают раствор 4,1 г феналацетилхло рида в 20 мл сухого ТГФ и перемешивают 4 ч при -78°С. Нейтрализуют УК и растворители отгон ют под вакуумо Остаток взбалтывают со смесью 100 м эфира и 20 мл воды, отдел ют органи ческую фазу и промывают раствором хлорида натри . Раствор сушат, раст рители отгон ют, остаток дистиллиру и в шариковом дистилл ционном аппа рате при ,1 мм (указана температура бани) и получают диметилоБЫй эфир 2-оксо-З-феноксипропилфосфоновой кислоты. Раствор 1,01 г диметилового эфира 2-оксо-З-феноксипропилфосфоновой кислоты в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при -78с обрабатывают 2,75 мл 1,2 И раствора н-бутиллити  в гексане, перемешивают 15 мин, при ливают раствор 1,95 г 4р -формил-2 ,3, ЗоСр, 6o(|V-тeтpaгидpo-2-oкco-5 сС (п-фенилбензоилокси)-циклопентено- Ь -фурана в 10 мл 1,2-диметокси4 этана и через 1 ч нейтрализуют лед ной УК и все растворители отгон ют под вакуумом при температуре ниже . Остаток после упаривани  хроматографируют на флоризиле, иcпoJl зу  растворы ЭА в хлористом метилене (ХМ) в качестве элюента, и получают ненасыщенный кетон в виде белого твердого вещества, Кг- 0,6 в системе ЭА-бензол (1:1). В раствор 500 мг ненасыщенного кетона в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при приливают 1,5 мл 0,5 М аствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане , перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавл ют насыщенный раствор кислого тартрата натри  до прекращени  газовыделени  (вспенивани ), приливают 100 мл ЭА, отдел ют органическую фазу, промывают смесью насыщенного раствора хлорида натри  и воды (1:1) и сушат. Растворители отгон ют и получают смесь эпимеров ненасыщенного спирта, R 0,3 в системе ЭА-бензол (1:1) . 500 мг смеси эпимеров ненасыщенно° спирта энергично перемешивают 2 с 140 мг тонкого порошка безводного поташа в 10 мл метанола. ПриливакЗт 2,1 мл 1 и.сол ной кислоты, затем 50 мл ЭА. Отдел ют органическую фазу, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри , су- шат, растворители отгон ют. Остаток хроматографируют на 20 г флоризила элюируют эфиром дл  удалени  побочных продуктов и затем ЭА дл  получени  смеси С-15-эпимеров .диола, Rr. 0,2. В раствор 316 мг эпимерных диолов в 3 мл ХМ в атмосфере азота внос т последовательно 1,2 мл бидистиллировагного 2,3-дигидрофурана и О,1 мл 1%-ного раствора безводной п-толуолсульфокислоты в ТГФ; Через 10 мин прибавл ют 3 капли пиридина, затем 50 мл ЭА. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри , сушат . Отгон ют растворитель и получают смесь эпимерных бис-тетрагидропираниловых эфиров в виде прозрачного масла, Rr 0,6 (ЭА) . В раствор 20 мл эпимерных бис-тетрагидропираниловнх эфиров в 10 мл сухого толуола в атмосфере азота при -1В°С внос т 1 мл раствора (2,2 ммоль/мл) диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Через 15 мин реакцию быстро прекращают прикапыванием 3 мл метанола и еще через 15 мин при комнатной температуре внос т 25 мл смеси, насыщенного раствора хлорида натри  и воды (1:1), экстрагируют 3 X 50 мл ЭА, экстракт промывают насьлщенным раствором хлорида натри , сушат, растворители отгон ют, получают смесь эпимеров 2 , 3, 3ot|),6(1(J-тетрагидро-2-окси-4 4-фенокси-3- (тетрагидропиранил-2-окси)-1-транс-бутенил -5 «л-(тетрагидропира нил-2-окси)-циклопён ено-(Ь1-фурана R 0,4 в системе ЭА-бензол (1:1). Под вакуумом нагревают в течение I ч при 1,11 г тонкоиэмельчен ного (4-карбоксйбутил)-трифенилфосфоний-бромида , в атмосфере азота раствор ют его в 5 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и охлаждгиот до комнатной температуры. В полученный раствор прикапывают 2,35 мл 2М ра створа мвтансульфинилметилнатри  в ДМСО, затем раствор 400 мг смеси эпимеров циклопентен-.Ь -фуран-бис-тетрагидропиранилового эфира в сме си 10 мл ДМСО и 2 м  бензола. Pactвор перемешивают 3 ч, растворитель отгон ют под вакуумом при температу ре ниже . Остаток взбалтывают с 10 мл воды и 10 мл ЭА, отдел ют водную Ф43У, экстрагируют 2 х 10 мл ЭА, экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисл ют 2 н.щавелевой ки лотой до рН 3-4 и экстрагируют S X 10 мл смеси из равных объемов эфира и петролейного эфира (т,кип. 4Q-60°C). Отдел ют органическую фаз СНфБП CHCCR)) 60 МЙ CiCHj), Смесь ( CRa)j бп СвН СН CRj Смесь 2-Нафтил СН,БП 4-ceCgH 4-cecgH CHgCH, СН, э-свс н 2-ees,«
;9 а б л м U & i 678,3610 678 .; V 677,3540 692 , . 6$1,3660 706,3921 706 692,3753 .723,3744 697,2948 712 697, 712,3235 промывают насыщенным раствором хлорида натри , сушат. Отгон ют растворители и получают 91с1б-окси-16-фенокси-lloC , 15-бис-(тетрагидропйранил)2-ОКСИ-17 ,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиёновую кислоту в виде прозрачного масла. Ко 0,5 (ЭА). При мер 2. Аналогично примеру 1 при использовании соответствующего фосфоната получают соединени  формулы 1 (R СООН, Н2 ОН, Rj Н, Y 0), перечисленные в табл.1. Полученные вещества идентифицируют с .помощью ЯМР-спектроскопии, тех или масс-спёктрометрии молекул рного иона М либо иона M-СНз триметилсйлилпроизводного, которое получают добавлением к анализируемому веществу бис-триметилсилилтрифторацетамида , содержащего 1% триметилхлорсилана (регисил), и выдерживают I ч. При тех продукт раздел ют на более пол рный (БП) и менее пол рный (МП) эпимеры. Б табл.1 приведены также характеристики фосфоната и промежуточного ненасыщенного кетона. «78,3625 178-1в5/0,05.lS5-lSt - ;. . - «77,3545 175/0,2-/ ; .; 130/0,1706 ,3938 166-168/0,1120-122 692,3781170/0,199-101 72)8,3781 Т,пл. l85-le7 85-86 с 697,3001 170-173/01 718 714,3391 170-173/01 132-13. 607,3000.180/02 712,2325 174-178/0,1 129-131
atj.,,
Масс-спектгзометри  дл  М -СН...
. о U-3- .
, - Продукты синтезированы из БП и МП промежуточных енолов.
1(Ч R 0,45 после двух про влений при ТСХ (5% УК в ЭА) . и к 0,5 после двух про влений при ТСХ 5% УК в ЭА). .пл. 63-64°С. При получении соединени  формулы I., у которого А - CHgCHj/ , X -CHj, промежуточный ненасыщенный кетон восстанавливают до насыщенного кетона следующим образом.45 мг БП эпимера (из эпимеров бутенильной боковой цепи) 4|3- (4-п-хлорфенокси 3-оксибутенил-1)-2 3, ЗсСр, бо(.| -тетрагидро-2-оксо-5 ot-т (р-фенилбензоилокси)-циклопентено- 50 - Ь -фУРана раствор ют в 25 мл этанола и- приливают к бориду никел , предв ,арительно полученному из 620 мг аце никел  и боргидрида натри  -12,5 МП 1М раствора). Смесь обрабаты- 55 .вают водородом в течение 3 ч, фильтруют , фильтрат упаривают досуха и получают 4Ji- {4-п-хлорфенокси-З-оксибутил ) -2, 3, Зс1р, 6с1 тетрагидро-2-оксо8 Продолжение табл. 1
662007 (п-фенилбензоилокси)-циклопентено- Б --фУран , RI- 0,4 (50% ЭА в толуоле ) . Пример 3. Повтор ют пример 1, использу  соответствующий фосфонат или эквивалентный фосфорам R4.CH2-CO-CH Р (CgHg.), , и получают соединени  формулы tH(01t -CHfO-Tt указанные в табл.2.
Ч
БП
МП БП БП 728,2977 728,3006 4-ceCgH З-СЙС Н МП 2-Толил БП МП 2,3-Ксилил БП МП 3,5-Ксилил БП 2-ce-4-CK,CLH, БП 3 ь 3 МП 3-(CHj) БП 1-Нафтил 4-Хлор-1-нафтил БП МП 2-Нафтйл БП
МП
691,3994 691,3940 - 145-150
691 ..
725,,3313 150/0,05 0,5 (50%ЭА
в толуоле) 696,3496 696,3531 696,3510 696,3531 746,2791 746,2844 746,2799 746,2844 692,3813 692,3781 706,3971 706,3935 706,3922 706,3«35 726 726 721,4020 721,4047 728,3880 728,3781 762,3356 762,3388 742,3946 742,3937 135-138 0,2 (40% ЭА 138-139 в ХМ) 0,4 (5% УК 144 0,3 (50% ЭА 150-152 в хлороформе) 0,23 (50% ЭА 187-190 в хлороформе) 154-160/0,05 165-167 180/0,15 166-168 - 140-142 - 113-115 - 188-195 0,3 (50% ЭА 185-187 0,4 (10% ме- 0,8 (50% ЭА танола в ЭА) в толуоле) .пл. 85- 185-187
МП 742 б-Метокси-2758 ,3910 -нафтил з-сес,н 726,3346 731,2644 2, 746,2844 з. 46;: .;. 3, 746,2829 4-ce-cttjCeH 726,3397 726 . 708,3745 708 . 1-Хлор-2Смесь . 762,34oi2 762,3391 -нафтиЛ
Э, 6 8-ТетрагидБП Е„ 0,25 (3% УК в ЭА) ро-2- афтил 0,30 (3% УК в ЭА)
Y(СН.)ЬЗ-.
Синтезируют из фосфоранов, а не из фосфонатов. Х - CtCH),.
Масс-спектрометри  дл  М -СН. 1 -М- 2-Ме йлзамещенна прс)станова  кислота.
 МР-спектр, : 6,8 {1Н, ароматический), 6,6 (2Н, ароматический ), 5,4 (2Н, олефиновый и (2Н, олефиновый). 758,3837 . Т.пл, 58- 195 726,3391 180/0,2 0,6 (50% ЭА в толуоле) 731,2609 175/0,03 153-155 ; 746,2844 Т.пл. 89- 140-142 : -Г:;:-... ; 746,2844 Т.пл. 80- 138-139 . 143 726,3391 708,3730 0,4 (50% ЭА 129-130 в ХМ) ,; Т.пл. 61-; 195 13 Получение фосфорана, который мож но использовать вместо фосфоната при синтезе патентуемых производных циклопентана, можно показать на при мере получени  3-(З-диметиламинофенокси )-ацетонилиден -трифенилфосфорана . В раствор 685 мг 3-диметиламинофенола в 20 мл диметоксиэтана при в атмосфере азота внос т 3,85 мл 1,3 М раствора н-бутиллити  в гексане. Раствор оставл ют нагрет с  до комнатной температуры, прилив ют раствор 2,22 г 3-йодацетонилиден трифенилфосфорана в 100 мл бензола и кип т т 2 ч. Разбавл ют 100 мл толуола, промывают 2 х 50 мл водаа, сушат, растворители отгон ют, остаток растирают с эфиром иполучают 3-(3-диметиламинофенокси)-ацетонили ден )-трифенилфосфоран, т.пл. 110115 С . Подобным образом получают аналогичные N-метиланилино-(смола) и 4-хлорфенилтиофосфоран (т.пл. 159165 С ) . Пример 4. Раствор 73 мг смешанного ангидрида УК и БП С эпимера 9оС-а.цётокси-16- (4-хлорфенокси) -lid , 16-бис-(тетрагидропиранил-2-окси )-17,18,19,2С-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты в 3 мл смеси УК и воды (2:1) перемешивают 4 ч в атмосфере азота при . Растворители отгон ют, остаток раствор ют в 2 мл разбавленного водного раствора бикарбоната натри  и экстрагируют 3 X 2 мл ЭА. Экстракты отбрасывают , водный раствор подкисл ют 2 н.щавелевой кислотой до рН 3-4 и экстрагируют 4 X 5 мл ЭА. Экстракты промывают; смесью насыщенного р1аствора хлорида натри  и воды (1:1) и сушат . После отгонки ЭА остаток Ьчищают методом тех в системе 3% УК в ЭА и получают БП С д-эпимер 9оС-ацетокси-16- (4-хлорфенокси) llot, 15-диокси-17 ,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс -простадиеновой кислоты, М 682,2942 (вычислено 682,2944). Исходный бис-тетрагидропиранилрвы эфир получают следующим образом. Раствор 70 мг БП 9ot-окси-16- (4-хлорфенокси) -11 ol, 15-бис -(тетрагидрописанил-2-окси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис-1З-Транс-проста 7 диеновой кислоты в 0,15 мл смеси пиридина и уксусного ангидрида () выдерживают 16 ч при комнатной темперйтуре . отгон ют летучие вещества, ,приливают 10 мл циклогексана, кип т т и отгон ют, повтор   эту операцию трижды, и получают смешанный ангидрид уксусной кислоты и 9сС-ацетокси-16- (4-хлорфенокси)-1 lot, 15-бис- (тетрагидропиранил-2-окси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис-13-транс-просгадиеновой кислоты в виде желтого масла.,4 ИК-спектр (хлороформ), см : 1720, 1810. Пример 5. Повтор ют пример 1, использу  соответствующий фосфонат , и получают г 9оС, 1 loC, 15-ТРИОКСИ-16-(4-оксифенокси )-17,18,19,20-тетранор-5-цис-lЗ-тpaнc-пpocтai иeнoвyю кислоту, RfO,2 и 0,3 (3% УК в ЭА);(Г: 6,82 (4Н, ароматический), 5,3-5,7 (4Н, олефиновый) , 3,98-5,1 (ЮН, /СН О и обменные протоны); фосфонат, Rr0 ,2 (10% метанола в ЭА); енон, т.пл. 135-140°С. 16-фурфурил-9с1, lid, 15-триокси-17 ,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транспростадиановую кислоту, Rr- О , 5 (3% УК в 3A),(f: 7,5 (1Н) и 6,3, (2Н, ротоны фурила), 5,1-5,6 (4Н, олефиовый ) ; фосфонат, т.кип. ,2 мм; нон, т.пл. 92-93°С. 16-(2-аллилфенокси)-9с(, lloL, 15триокси-17 ,18,19,20-тетранор-5-цис13-транс-простадиеновую кислоту, 718, 3892 (вычислено 718, 3938) ; осфонат, R..0,32 (ЭА) ; энон, т.пл. 10-112С. Пример 6. Как в примере 1, спользу  производное 9-оксопростдноой кислоты вместо производного 9о оксипростановой кислоты, получают оединени  формулы ИСОИ)-Х-0-1 4 еречисленные в табл.3, в виде смеси пимеров. Таблица Э.
СН2 0,3 (3% УК в ЭА)
СНд0,4(3% УК в ЭА)
С 205 (3% УК в ЭА)
CHj0,3(3% УК в ЭА)
CHj0,5 (3% УК в ЭА)
C(CH3)j|0,5 (3% УК в ЭА)
СН
0,3 (3% УК в ЭА)
сн, 0,3 (2% УК В ЭА)
СИ, 0,4 (5% УК в ЭА)
СИ,
Нз
0,4 (0,25% УК
сн, в ЭА)
2,5-Ct2CgH CHj
0,34 (3% УК в ЭА)
0,34 3% УК В
CHj ЭА)
О,2 (циклогекСН caiJ-ЭА-ацвтон, 2:2:1) 3-Толил 2 -Толил
0,2(циклогек3 ,5-КСилил CHg сан-ацетонЭА , 4:2sl)
0,-5 (5% УК в ЭА) 7,2 (1Н), 6,85 (2Н) ,
0,4 (цйклогек- ,,18 (1Н) , 8,80 (2Н)
саи-ЭА, ацетон, „етил при 2,2 4:2:1)
CHg 0,5(5% УК в ЗА) 7,5 (1Н), 7,25 (ЗН)
Мг одолжение табл. 3
7,9 (1Н), 7,2-7,5 (4Н), 6,8-7,08 (1Н)
1,1-1,Ъ (ЗН), 7,17 ,5 (4Й)
609-21633 609,2709
7,15 (1Н), 6,9 (ЗН)
7,2в (2Н), 7,19 (ЗН), 2 метила при 1,25 и. 1,30 (бН)
509,1417 509,1413
6,91 (2Н), 7,08 7,25 (1Н), 6,65 7,05 (4Н)
7,12, 7,3 (1Н), 7,41 (1Н)
7,3,(1Н), 7,15 (1Н), 6,9 (1Н)
6,9 (ЗН)
6,7 (2Н), 7,1 (2Н), нетил при .2,28
6,.5 (ЗН), метил при 2,28 (6Н)
метил при 2,3 0,5 (3% УК в ЭА) (1Н), 6,73 (ЗН), 0,35 (3% У Ч ВЭА метил при 2,28 569, «84 589,3254
17
С11„ 0,65 и 0,7 (3%
в ЭА)

Claims (2)

  1. 4-ХЛОР-1CHrt 0,4 (3% УК в ЭА)8,4 (1Н), 8,15 (1Н), г-нафтил эпииер Дл  метилового эфира,- 9-метоксима, Дл  метилового эфира) 9-мётоксима. Исходные производные 9-оксопрост iHOBori кислоты можно получить окислением соЪтветствующего 9«Ч-о.ксипрбизводного. Например, в раствор 270 мг 9о(гокси-16-фенокси -lloL, 15тбис-(тетрагидропиранил-2-окси )-17,18,19 2О-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты в 5 мл ацетона при -10°С внос т 0,163 4n реактива Джонса (хромова , кислота в ацетоне). Через 15 мин до бавл ют 1 каплю изопропанола, затем 20 мл ЭА. Раствор промывают насыщенного раствора хлорида натри  и воды (1:1) и сушат. Растворитель отгон ют, остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элюента смесь эфира и петролейног о эфира (т.кип. 40-60 С) (1:1) и получают целевой 9-оксо-бис-(тетрагидропираниловый ) эфир - 9-оксо-16-феноксй -11 ot, 15 -бис- (тетрагидропиранил -2-окси )-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадйеновую кислоту, R- 0,2 (50% ЭА в толуоле). Формула изобретени  1. Способ получени  эпимерных пр изводных простановой кислоты общей формулы или их солей, где К - карбоксигруп-па; Rg - окси- или С -С -алканоилоксигруппа; ЕЗ - водород или R2 и ЕЭ вместе образуют оксогруппу; А - этилен или транс-винилен; X - . -алкилен, который может быть зас ,-с,мешен одним или двум 
    18
    662007 Продолжение табл, 3
    7,6 (ЗН), 7,08 (1Н) 11,15- и-(триметилсилил)производного. -алкилами; У - кислород или сера, сульфинил (SO) или С.-С.-алкилиминогруппа; R4 фурфурил или фенил, нафтил иЛи бензил, незамещенный или замещенный галоидами, оксигруппой, гшкилами , алкенилами, галоидалкилами, апкокси- или диалкиламиногруппами, алкйлы которых содержат 1-3 углеродные атома, причём указанные соединёни  могут содержать в качестве заместител  С -С -алкил у углеродного атоМа в положении 2,от ли ч ающ и и с   тем, что осуществл ют гидоолйз соединений общей формулы R, ,)j Свои A-tH-X-Y-K4 иливего смешанного ангидрида с уксусной кислотой, A,X,y,R2,R3 4ймеЮт вышеприведенные значени ; R И Rg - тетрагидропиранил-2.-окси- или С -С5.-ацилоксигруппа, и полученные целевые соединени  выдел ют в виде отдельных эпимеров или в виде солей.
  2. 2. Способ по П.1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что гидролиз ведут ;в среде водного или спиртового раствора карбоната щелочного металла карбоната кали  в Метаноле. Приоритет по признака мг 11.05.71 при Н - карбоксигруппа; Rg - окси- или .-алканоилоксигруппа; Нз вОдород или RgH R вместе образуют оксогруппу; А - этилен или транс-винилен; Х- С -алкилен , который может быть замещен одним или двум  С -Сд-алкилами; У кислород; Rj и R - тетрагидропираНИЛ-2-ОКСИ- или с -С.-ацил окси группа; - незамещенный фенил или нафтил, фенил или нафтил, замещенный ггшоидом,, алкилами и алкркси- или диалкиламиногруппами .
    19 66200720
    05.01.72 при У - сера, сульфиниЛчем соединени  содержат С -Сд-алкил или С -С -алкилиминбгруппа; Кд - качестве заместител  у углеродного фурил или фенил, нафтил или бензил,атома в положении 2. незамещенный или замещенный галоидами , оксигруппой, алкилами, гшкенила-Источники информации, прин тые во мИ, галоидалкилами, алкокси- илиди-внимание экспертизе алкиламиногруппами, алкилы которых5 . 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органичессодержат 1-3 углеродных атома, при-кие синтезы, ч. 2, М., 1973, с. 223.
SU721787999A 1971-05-11 1972-05-10 Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей SU662007A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1413971 1971-05-11
GB3967272A GB1348036A (en) 1970-05-15 1972-01-05 Transistorized vertical deflection circuit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU662007A3 true SU662007A3 (ru) 1979-05-05

Family

ID=26235892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU721787999A SU662007A3 (ru) 1971-05-11 1972-05-10 Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5611699B1 (ru)
AR (4) AR194952A1 (ru)
AT (4) AT328103B (ru)
AU (1) AU462755B2 (ru)
BE (1) BE783292A (ru)
CA (1) CA1077033A (ru)
CH (3) CH596166A5 (ru)
CS (1) CS192456B2 (ru)
DD (1) DD99155A5 (ru)
DE (1) DE2223365C3 (ru)
DK (1) DK134598B (ru)
EG (1) EG10752A (ru)
ES (1) ES402627A1 (ru)
FI (1) FI63221C (ru)
FR (1) FR2137712A1 (ru)
HK (1) HK50176A (ru)
HU (1) HU166717B (ru)
IE (1) IE37602B1 (ru)
IL (1) IL39376A (ru)
KE (1) KE2634A (ru)
NL (1) NL164272C (ru)
NO (1) NO139521C (ru)
SE (4) SE399705B (ru)
SU (1) SU662007A3 (ru)
YU (1) YU35876B (ru)
ZM (1) ZM8172A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2481339C2 (ru) * 2007-11-09 2013-05-10 Аллерган, Инк. Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304907A (en) * 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
DD118856A5 (ru) * 1972-11-08 1976-03-20
US3966795A (en) * 1973-05-21 1976-06-29 The Upjohn Company 5-Oxa-11-deoxyphenyl- and phenoxy-substituted prostaglandin F1.sub.α analogs
US3968144A (en) * 1973-05-21 1976-07-06 The Upjohn Company 5-Oxa-11-deoxy phenyl- and phenoxy-substituted prostalandin E1 analogs
US4387241A (en) * 1974-11-01 1983-06-07 American Cyanamid Company Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives
US4149006A (en) * 1977-01-24 1979-04-10 G. D. Searle & Co. Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain
US4191774A (en) * 1978-01-18 1980-03-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Novel 17-aza-PGF2α derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4228296A (en) * 1979-01-24 1980-10-14 American Cyanamid Company Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives
US4929740A (en) * 1984-10-09 1990-05-29 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
CS264861B1 (en) * 1986-12-12 1989-09-12 Kral Josef Agent for cow natality increase
CS265947B1 (en) * 1987-06-16 1989-11-14 Kral Josef Means for farming animals' ovarian functions control
US5565492A (en) * 1988-07-18 1996-10-15 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
CS276003B6 (en) * 1988-09-28 1992-03-18 Spolana method of production of (+)-isomer of cloprostenol
US5352708A (en) * 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5688819A (en) * 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US6531504B2 (en) * 2001-05-17 2003-03-11 Allergan, Inc. Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2481339C2 (ru) * 2007-11-09 2013-05-10 Аллерган, Инк. Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью

Also Published As

Publication number Publication date
IE37602L (en) 1972-11-11
AT328105B (de) 1976-03-10
DE2223365B2 (de) 1980-07-31
IL39376A (en) 1975-07-28
YU35876B (en) 1981-08-31
FI63221C (fi) 1983-05-10
YU125072A (en) 1981-02-28
ES402627A1 (es) 1975-11-01
NO139521B (no) 1978-12-18
AT333447B (de) 1976-11-25
SE7504337L (sv) 1975-04-15
FR2137712A1 (en) 1972-12-29
DK134598B (da) 1976-12-06
NO139521C (no) 1979-03-28
ATA539073A (de) 1975-05-15
BE783292A (fr) 1972-11-10
NL164272C (nl) 1980-12-15
AT328104B (de) 1976-03-10
SE7504336L (ru) 1975-04-15
IL39376A0 (en) 1972-07-26
CH596165A5 (ru) 1978-02-28
CH590223A5 (ru) 1977-07-29
ATA538973A (de) 1975-05-15
AR197100A1 (es) 1974-03-15
AR194952A1 (es) 1973-08-30
HK50176A (en) 1976-08-13
JPS5611699B1 (ru) 1981-03-16
NL164272B (nl) 1980-07-15
FR2137712B1 (ru) 1976-04-16
ZM8172A1 (en) 1973-01-22
DK134598C (ru) 1977-05-16
AU4202472A (en) 1973-11-15
ATA539173A (de) 1975-05-15
EG10752A (en) 1976-05-31
DE2223365C3 (de) 1981-06-04
AR200484A1 (es) 1974-11-15
CA1077033A (en) 1980-05-06
NL7206361A (ru) 1972-11-14
DD99155A5 (ru) 1973-07-20
CS192456B2 (en) 1979-08-31
SE399705B (sv) 1978-02-27
CH596166A5 (ru) 1978-02-28
ATA419172A (de) 1976-03-15
SE7504335L (ru) 1975-04-15
FI63221B (fi) 1983-01-31
AU462755B2 (en) 1975-07-03
AT328103B (de) 1976-03-10
KE2634A (en) 1976-06-11
IE37602B1 (en) 1977-08-31
AR197101A1 (es) 1974-03-15
DE2223365A1 (de) 1972-12-07
HU166717B (ru) 1975-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU662007A3 (ru) Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей
US3965157A (en) Preparation of α-acetoxy aldehydes and ketones
EP0971913B1 (en) Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates
US5013850A (en) 4-ethyl and 4-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones substituted on alpha carbon of the ethyl or ethenyl side chain with a long chain alkyl group and on the beta carbon with a polar group, as anti-inflammatory agents
SU679134A3 (ru) Способ получени 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей
SU439962A1 (ru) Способ получени производных простанкарбоновой кислоты
Mikolajczyk et al. Methylenomycin B: new syntheses based on. beta.-and. gamma.-keto phosphonates and. gamma.-keto phosphine oxides
SU703016A3 (ru) Способ получени производных пирролидона ли их с-5 эпимеров
US4151361A (en) Prostaglandin derivatives
US4321275A (en) Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives
SU649311A3 (ru) Способ получени алкилпроизводных простановой кислоты
Tanaka et al. STUDIES ON NEW VASODILATORS, WS-1228 A AND B II. STRUCTURE AND SYNTHESIS
US3624144A (en) Zearalenone intermediates and their preparation
Ciattini et al. Oxidation of 4‐chromanones with thallium (III) nitrate
US4554363A (en) Process for the preparation of carbacyclin intermediates
JPH0141142B2 (ru)
EP0362816B1 (en) Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof
US3758511A (en) Preparation of d,1-zearalenones
US4096337A (en) Prostane derivatives
CA1076569A (en) Prostaglandin analogues
US4213907A (en) Prostaglandin intermediates
JPH0358335B2 (ru)
US4277403A (en) Prostaglandin intermediates
US3952033A (en) Furan intermediates and process for synthesis of 4-hydroxycyclopetenones, prostaglandin synthesis intermediates
SU668598A3 (ru) Способ получени оптически активных производных простагландинов,или их оптических антиподов,или их рацематов