RU2481339C2 - Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью - Google Patents

Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2481339C2
RU2481339C2 RU2010122681/04A RU2010122681A RU2481339C2 RU 2481339 C2 RU2481339 C2 RU 2481339C2 RU 2010122681/04 A RU2010122681/04 A RU 2010122681/04A RU 2010122681 A RU2010122681 A RU 2010122681A RU 2481339 C2 RU2481339 C2 RU 2481339C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
propyl
thiophene
carboxylic acid
hydroxy
Prior art date
Application number
RU2010122681/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010122681A (ru
Inventor
Ярив ДОНДЕ
Джеремиа Х. НГУЙЕН
Роберт М. БЁРК
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40524829&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2481339(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2010122681A publication Critical patent/RU2010122681A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2481339C2 publication Critical patent/RU2481339C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы:
Figure 00000050
где R представляет собой Н, или R состоит из: 1) C1-6алкила и 2) от 0 до 1 -ОН групп; Y представляет собой -Cl или -F; и X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющих от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 1 -ОН групп. Изобретение также относится к офтальмологически приемлемой жидкости на основе указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения глаукомы. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Перекрестная ссылка
Настоящая заявка на изобретение основана и заявляет приоритет на основании предварительной заявки на патент США №60/986849, поданной 9 ноября 2007 года, и заявки на патент США №12/265062, поданной 5 ноября 2008 года, которые включены в данный документ путем ссылки.
Описание изобретения
Глазные гипотензивные агенты применяют при лечении ряда различных глазных гипертензивных состояний, таких как постхирургические и глазные гипертензивные эпизоды после лазерной трабекулэктомии, глаукомы и в качестве вспомогательного средства до хирургического вмешательства.
Глаукома представляет собой заболевание глаза, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением. Исходя из этиологии глаукому классифицируют как первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть либо открытоугольной, либо острой, либо хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома происходит от уже существующих глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.
Истинные причины первичной глаукомы до сих пор неизвестны. Повышенное внутриглазное давление возникает из-за затруднения оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и ее анатомические структуры кажутся нормальными, однако дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической открытоугольной глаукоме передняя камера мелкая, угол фильтрации сужен, а радужка может мешать трабекулярной сети при входе в канал Шлемма. Расширение зрачка может надавливать на корень радужки впереди против угла и может приводить к блокаде зрачка, и таким образом, вызвать острую атаку. Глаза с узкими углами передних камер предрасположены к острым закрытоугольным атакам глаукомы различной степени тяжести.
К вторичной глаукоме приводит любое вмешательство в поток внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру и, следовательно, в канал Шлемма. Воспалительное заболевание переднего сегмента может препятствовать выделению влаги путем возникновения полной задней спайки в бомбированной радужке и может закупоривать дренажный канал экссудатом. Другими обычными причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, закупорка центральной ретинальной вены, травма глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровотечение.
Если рассматривать все типы вместе, глаукома встречается у приблизительно 2% всех людей в возрасте старше 40 лет и может протекать бессимптомно в течение нескольких лет, до того как начать прогрессировать и привести к быстрой потере зрения. В случаях, когда нет показаний для хирургического вмешательства, тогда для лечения глаукомы традиционно применяют местные β-адренорецепторные антагонисты.
В настоящее время в продаже имеются некоторые эйкозаноиды и их производные для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины можно описать как производные простаноевой кислоты, которая имеет следующую структурную формулу:
Figure 00000001
Известны различные типы простагландинов в зависимости от структуры и заместителей, присутствующих на алициклическом кольце скелета простаноевой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, указываемом с помощью числовых индексов после родового типа простагландина [например, E1 (PGE1), простагландин E2 (PGE2)], и на конфигурации заместителей в алициклическом кольце, указываемом с помощью α или β [например, простагландин F2α (PGF2β)].
В данном документе описаны соединения формулы:
Figure 00000002
где R представляет собой H, или R состоит из: 1) C1-6алкила или фенила, и 2) от 0 до 2 групп -OH;
Y представляет собой -Cl, -F, -CN или -CF3; и
X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющего от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 3 групп -OH.
Данные соединения применяют для понижения внутриглазного давления. Показано, что понижение внутриглазного давления задерживает или предотвращает проявление первичной открытоугольной глаукомы и задерживает или предотвращает дальнейшую потерю зрения у пациентов, страдающих от первичной открытоугольной глаукомы. Таким образом, данные соединения также необходимы для лечения глаукомы.
Различные типы подходящих лекарственных форм и лекарственных средств хорошо известны в данной области техники, и их можно легко адаптировать для доставки соединений, предложенных в данном документе. Например, соединение можно растворить или суспендировать в водном растворе или эмульсии, которые образуют буферный раствор с подходящим значением pH, и ввести местно в глаз млекопитающего (смотри US 7091231).
Для целей данного описания “лечить”, “лечение” или “процесс лечения” относится к применению соединения, композиции, терапевтически активного агента или лекарства при диагнозе, лечении, облегчении, обработке или предотвращении заболевания или другого нежелательного состояния.
Если не указано иное, то ссылка на соединение должна рассматриваться широко, включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, нековалентные комплексы и их комбинации химического объекта изображенной структуры или химического наименования.
Фармацевтически приемлемая соль представляет собой любую соль исходного соединения, которая приемлема для введения животному или человеку. Термин «фармацевтически приемлемая соль» также относится к любой соли, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты или другой соли, или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль содержит одну или несколько ионных форм соединения, таких как конъюгированная кислота или основание, связанное с одним или более чем одним соответствующим противоионом. Соли могут образовываться из или включать в себя одну или несколько депротонированных кислотных групп (например, карбоновых кислот), одну или несколько протонированных основных групп (например, аминов) или обе (например, цвиттерионы).
Пролекарство представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения. Например, превращение может происходить путем гидролиза эфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. Приготовление пролекарства хорошо известно в данной области техники. Например, в главе “Prodrugs and Drug Delivery Systems,” («Пролекарства и системы доставки лекарств») из книги Richard В.Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action («Органическая химия создания лекарств и действия лекарств») 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp.496-557 предложена дополнительная подробная информация по данному вопросу. В частности, рассматриваются алкиловые эфиры, такие как метиловый, этиловый, изопропиловый и тому подобные. Также рассматриваются пролекарства, содержащие полярную группу, такую как гидроксил или морфолин. Примеры таких пролекарств включают соединения, содержащие группировки -CO2(CH2)2OH,
Figure 00000003
и тому подобные.
Таутомеры представляют собой изомеры, находящиеся в динамическом равновесии друг с другом. Например, таутомеры могут быть связаны с помощью передачи протона, атома водорода или гидрид иона.
Если стереохимия не обозначена ясно и однозначно, предполагается, что структура включает каждый возможный стереоизомер как в чистом виде, так и в виде любой возможной смеси.
Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличные от тех, которые могут образовываться в результате проведения процедур, описанных в данном документе. Например, альтернативные твердые формы могут быть полиморфами, различными видами аморфных твердых форм, стеклами и тому подобными.
Не ковалентные комплексы представляют собой комплексы, которые могут образовываться между соединением и одним или несколькими дополнительными химическими веществами, причем такие комплексы не включают ковалентное связывание между соединением и дополнительными химическими веществами. Они могут иметь, а могут не иметь специфического соотношения между соединением и дополнительными химическими веществами. Примеры могут включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и тому подобные.
Алкил представляет собой группировку, состоящую из углерода и водорода и не содержащую двойных или тройных связей.
C1-6алкил представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.
Линейный алкил представляет собой алкил, не имеющий разветвлений или колец.
Алкенил представляет собой функциональную группу, состоящую из углерода и водорода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь, но не содержащую тройных связей.
Линейный алкенил представляет собой алкенил, не имеющий разветвлений или колец.
R представляет собой H, или R состоит из: 1) C1-6 алкила или фенила, и 2) от 0 до 2 -OH групп.
Другими словами, когда R представляет собой H, тогда соединения имеют структуру, указанную ниже.
Figure 00000004
Альтернативно, R состоит из: 1) C1-6 алкила или фенила, и 2) от 0 до 2 -OH группировок.
Другими словами, примеры R включают:
a) -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, циклический -C3-H6, циклический -C4-H8, циклический -C5-H10 или циклический -C6-H12, где “циклический” обозначает присутствие кольца;
b) -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5H10-OH, -C6H12-OH, циклический -C3H5-OH, циклический -C4H7-OH, циклический -C5H9-OH или циклический -C6H11OH, где -OH может находиться в любой позиции в углеводородной группе;
c) -C2H3-(OH)2, -C3H5-(OH)2, -C4H7(OH)2, -C5H9-(OH)2 или -C6H11-(OH)2, циклический -C3H4-(OH)2, циклический -C4H6-(OH)2, циклический -C5H8-(OH)2 или циклический -C6H10-(OH)2, где -(OH)2 представляет 2 различных -OH группы, а каждый -OH может находиться в любой позиции в углеводородной группе; или
d)
Figure 00000005
,
Figure 00000006
, или
Figure 00000007
.
Любая перегруппировка углерода и водорода возможна при условии того, что каждый атом углерода имеет четыре связи (двойная связь считается за две связи для каждого углерода, образующего связь, а тройная связь считается как 3 связи для каждого углерода, образующего связь), а водород всегда присоединен только к одному атому углерода с помощью одинарной связи. Каждая -OH присоединена к атому углерода при условии того, что 2 -OH группы не присоединены к одному и тому же атому углерода. Таким образом, многие из этих групп фактически представляют разнообразие изомеров. Например, каждый из -C3H7, -C4H9, -C6H11 и -C6H13 представляет более чем один изомер.
Аналогично, для каждого присутствующего -OH вводят дополнительный номер изомера в зависимости от того, к какому атому углерода данный -OH присоединен.
Y представляет собой -Cl, -F, -CN или -CF3.
В одном воплощении Y представляет собой -Cl.
В другом воплощении Y представляет собой -F.
В другом воплощении Y представляет собой -CN.
В еще одном воплощении Y представляет собой -CF3.
X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющего от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 3 -OH групп.
Другими словами, примеры X включают:
e) -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)9CH3;
f) линейные изомеры -C4H8, -C5H10, -C6H12, -C7H14, -C8H16, -C8H18 или -C10H20, содержащие двойную связь;
g) a или b, описанные выше, содержащие 1 -OH группу, присоединенную к любому атому углерода вместо водорода;
h) a или b, описанные выше, содержащие 2 -OH группы, каждая из которых присоединена к любому углероду вместо водорода;
i) a или b, описанные выше, содержащие 3 -OH группы, каждая из которых присоединена к любому углероду вместо водорода,
при условии, что у любого взятого атома углерода находится не более одной 1 -OH группы.
В еще одном воплощении X представляет собой -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3, -(CH2)8CH3 или -(CH2)9CH3.
В еще одном воплощении X представляет собой -CH=CH(CH2)n-Z, где n равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8, a Z представляет собой -H или -OH.
В другом воплощении X представляет собой -(CH2)p-OH, где p равно 4, 5, 6, 7 или 8.
В еще одном воплощении X представляет собой -(CH2)qCH=CH2, где q равно 4, 5, 6, 7 или 8.
В другом воплощении X представляет собой цис-CH=CHCHOH(CH2)rCH3, где r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В еще одном воплощении X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющего от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 1 -OH групп.
Еще одно воплощение представляет собой соединение формулы:
Figure 00000008
где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи, волнистая линия обозначает цис или транс конфигурацию;
R1 представляет собой -H или -OH;
R2 представляет собой -CH2CH3, -CH2CH2OH или -CH=CH2;
t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Другое воплощение представляет собой соединение формулы:
Figure 00000009
Еще одно воплощение представляет собой соединение формулы:
Figure 00000010
Другое воплощение представляет собой соединение формулы:
Figure 00000011
Далее приведены примеры полезных соединений.
5-[3-((1R)2R,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-пентилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 1, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гексил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 2, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 3, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 4, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нонилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 5, таблица 1)
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 6, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-пент-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 7, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гепт-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 8, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-дек-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 9, таблица 1)
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиоктил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 10, таблица 1)
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигептил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 11, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-окт-7-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 12, таблица 1)
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигепт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 13, таблица 1)
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нон-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 14, таблица 1)
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 15/16, таблица 1)
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 15/16, таблица 1)
Этил-2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-7, позиция 17, таблица 1)
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-окт-3-енил)циклопентил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (7-4, позиция 18, таблица 1)
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-децил-3-гидроксициклопентил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 19, таблица 1)
Следующие примеры направлены только на иллюстрацию изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Примеры
Способы синтеза
Хотя существует множество способов получения раскрытых в данном документе соединений, полезные соединения могут быть получены путем использования или адаптации следующих иллюстративных способов.
Схема 1
Figure 00000012
(a) t-BuLi; 2-тиенилCuCNLi; (b) L-селектрид; (c) MsCl, TEA (триэтаноламин); TBAC 55°C; (d) 1 M LiOH, THF (ТГФ) 60°C; (e) ClCO2Et, Et3N; этиленгликоль; (f) DBU, 2-йодопропан, ацетон.
Схема 1: Способ 1,4-присоединения (применяют для получения соединений 2, 4 и 12 из таблицы 1)
Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-октил-5-оксоциклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (1-3). Трет-бутиллитий (2 мл, 3,4 ммоль, 1,7 М/пентан) добавляли к раствору 1-йодоктана (310 мл, 1,7 ммоль) в простом эфире (3,4 мл) при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, и затем добавляли раствор 2-тиенилCuCNLi (6 мл, 1,92 ммоль, 0,32 М/ТГФ, приготовленный, как описано ранее в US 7091231). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, и затем снова охлаждали до -78°С. В это время раствор енона 2 (510 мг, 1,29 ммоль, приготовленный, как было описано ранее в US 20060205800) в простом эфире (1,4 мл) добавляли по капле с помощью канюли, промывая 0,6 мл эфира. Получившуюся смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, при 0°C в течение 40 мин, и при комнатной температуре в течение 30 мин. Взаимодействие блокировали путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (15 мл), а получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Комбинированный этилацетатный раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0%→40% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (558 мг, 85%).
Остальные соединения на схеме 1, за исключением 1-8 (способ описан ниже), готовили, как описано ранее (US 7091231 и US 20060205800, которые в полном объеме включены в данный документ путем ссылки).
2-Гидроксиэтиловый эфир 5-[3-((1R,2R,3R,3R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты (1-8). Раствор этилхлорформиата в CH2Cl2 (0,5 мл раствора 8 мкл/мл, 0,042 ммоль) добавляли к 1-7 (14 мг, 0,035 ммоль). Добавляли триэтиламин (40 мкл, 0,29 ммоль), а через 1 ч добавляли этиленгликоль (100 мкл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 дней, и затем добавляли 1М HCl (4 мл). Получившуюся смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), и комбинированный раствор CH2Cl2 промывали рассолом (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%→15% метанол/CH2Cl2) получали указанное в заголовке соединение (5 мг, 32%) вместе с 1-7 (8 мг, 57%).
Схема 2
Figure 00000013
(а) дигидропиран, РРТ (пиридиний пара-толуолсульфонат), CH2Cl2; (b) Ph3P 120°C.
Схема 2: (Соли фосфония, используемые в синтезе Виттига соединений 6, 10, 11, 13).
2-(7-Бромогептилокси)-тетрагидропиран (2-2, n=7). Дигидропиран (1 мл, 11,0 ммоль) и пара-толуолсульфонат пиридиния (148 мг, 0,59 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-1-гептанола (1,1 г, 5,64 ммоль) в CH2Cl2 (22 мл). После перемешивания в течение ночи раствор промывали 1 M HCl (20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл). Раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0%→50% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, >100%).
Бромид трифенил (7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гептил)фосфония (2-3, n=7). Смесь 2-2 (1,8 г, <5,64 ммоль) и Ph3P (1,715 г, 6,54 ммоль) нагревали при 120°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%→30% метанол/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (1,174 г, 2,17 ммоль, 38% из 7-бром-1-гептанола).
Схема 3
Figure 00000014
(a) RCH2PPh3 +X-, KOtBu (трет-бутил), THF (ТГФ); (b) H2, Pd/C; (c) PPT, MeOH; (d) 1M LiOH, ТГФ 60°C.
Схема 3: Синтез Виттига (используемый для получения соединений 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 19 [таблица 1]).
Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-нон-1-енил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (3-2, R=(CH2)6CH3). Бромид октилтрифенилфосфония (454 мг, 1,0 ммоль, Alfa Aesar) сушили в вакууме (0,4 мбар) в течение 3 суток. Высушенную соль суспендировали в 3 мл ТГФ и добавляли раствор трет-BuOK (900 мкл, 0,9 ммоль, 1 М/ТГФ). Получающийся в результате красно-оранжевый раствор перемешивали в течение 45 мин и затем раствор альдегида 3-1 (111 мг, 0,27 ммоль, предварительная заявка на патент США №60/947904, поданная 3 июля 2007 года) в 1 мл ТГФ добавляли при помощи канюли, промывали 1 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч и затем реакцию останавливали путем добавления 5 мл насыщенного раствора NH4CI. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и объединенный органический раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%→50% этилацетат/гексаны) получали 101 мг (74%) указанного в заголовке соединения.
Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (3-3, R=-(CH2)4(CH3). Pd/C (17 мг, 10%) добавляли к раствору 3-2 (R=(CH2)4CH3, 20 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (2 мл). Реакционную смесь помещали в 1 атм. H2 (баллон) и через 5 ч фильтровали через целит и упаривали. Взаимодействие было не полным, и таким образом было подвергнуто воздействию условий реакции (17 мг Pd/C и 2 мл метанола). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%→50% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, >100%).
Метиловый эфир 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-гидрокси-циклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты (3-4, R=-(CH2)4CH3). PPT (пиридиний пара-толуолсульфонат) (8 мг, 0,032 ммоль) добавляли к метанольному (1 мл) раствору 3-3 (R=-(CH2)4CH3, 25 мг, 0,051 ммоль). Раствор перемешивали при 40°C в течение ночи и затем упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%→50% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (18 мг, 87%).
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-Хлор-2-гептил-3-гидрокси-циклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (3-5, R=-(CH2)4CH3). Использовали ранее описанный способ с LiOH (US 20060205800).
Схема 4
Figure 00000015
(а) 4-2, NaH, ТГФ; (b) NaBH4, MeOH; (с) PPT, MeOH; отдельные диастереоизомеры; (d) 1 M LiOH, ТГФ 60°C.
Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((E)-3-оксо-окт-1-енил)-3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (4-3). Раствор фосфоната 4-2 (40 мкл, 0,19 ммоль) в 2,2 мл ТГФ добавляли к охлажденной льдом смеси NaH (9 мг, 0,23 ммоль, 60%/масло) в 1,6 мл ТГФ при помощи канюли. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и через 1 ч повторно охлаждали до 0°С. В этот момент при помощи канюли добавляли раствор альдегида 3-1 (80 мг, 0,19 ммоль) в 0,6 мл ТГФ, промывая 0,6 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и после перемешивания в течение ночи реакцию останавливали путем добавления 10 мл насыщенного раствора NH4Cl. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл), и объединенный раствор этилацетата сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали.
Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%->100% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (59 мг, 60%).
Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((E)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (4-4). NaBH4 (9,2 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору кетона 4-3 (59 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем останавливали путем добавления 5 мл 1 М HCl. Получающуюся в результате смесь экстрагировали CH2Cl2, и объединенный раствор CH2Cl2 сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (48 мг, 80%).
Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты и метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (4-5). Использовали способ с PPT/метанол, описанный для схемы 3. Путем очистки неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%→100% этилацетат/гексаны) получали индивидуальные диастереоизомеры: (более высокий Rf, 17 мг, 41%) и (меньший Rf, 17 мг, 41%).
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота и 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (4-6). Индивидуальные диастереоизомеры гидролизовали до соответствующих кислот (61% для диастереоизомера с более высоким Rf и 81% для диастереоизомера с меньшим Rf) с использованием ранее описанного способа с LiOH (US 20060205800).
Схема 5
Figure 00000016
(a) трет-BuOK, ТГФ; (b) H2, Pd/C, MeOH; (с) дигидропиран, PPT, CH2Cl2
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(третбутилдиметилсилилокси)-4-(окт-1-енил)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (5-2). Бромид н-гептилфосфония (3,185 г, 7,22 ммоль) сушили в вакууме в течение 3 суток и затем суспендировали в безводном ТГФ (22 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (7,2 мл, 7,2 ммоль, 1 M/ТГФ), и получающийся в результате красно-оранжевый раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Раствор (3aR,4R,5R,6aS)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-карбальдегида (5-1, 502 мг, 1,78 ммоль, Cayman) в 7 мл ТГФ добавляли при помощи канюли, промывали 3 мл ТГФ. Через 1,5 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NH4Cl. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x), и объединенный этилацетатный раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (595 мг, 91%).
(3aR,4R,5R,6aS)-5-Гидрокси-4-октилгексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (5-3). Смесь 5-2 (595 мг, 1,62 ммоль) и 5% Pd/C (556 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (80 мл) перемешивали при давлении 1 атм H2 (баллон) в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит, и фильтрат упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (396 мг, 96%).
(3aR,4R,5R,6aS)-4-Октил-5-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (5-4). Дигидропиран (60 мкл, 0,66 ммоль) и PPT (11 мг, 0,045 ммоль) добавляли к раствору 5-3 (81 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывали 1 M HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 93%).
Схема 6
Figure 00000017
(a) LiAlH4, THF 0°C; (b) MsCl (мезилхлорид), Et3N, CH2Cl2; (c) KSAc, ДМФ; (d) PBu3, K2CO3, EtOH 40°C; (e) Bu4NCl, толуол 55°C; (f) PPT, MeOH 40°C; (g) 1 M LiOH, ТГФ.
(1S,2R,3R,4R)-2-(2-Гидроксиэтил)-3-октил-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентанол (6-1). Раствор LiAlH4 (1,5 мл, 1,5 ммоль, 1 M/ТГФ) добавляли при 0°C к раствору 5-4 (453 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 3 ч по каплям добавляли H2O (5 мл), а затем дихлорметан и 15% NaOH (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x), и объединенный дихлорметановый раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (447 мг, 97%).
2-((1R,2R,3R,5S)-5-(Метилсульфонилокси)-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этил метансульфонат (6-2). MsCl (0,60 мл, 7,72 ммоль) добавляли к охлажденному на льду раствору 6-1 (447 мг, 1,31 ммоль) и Et3N (1,3 мл, 9,33 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и через 3 ч добавляли насыщенный раствор NaHCO3. Получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x), и объединенный дихлорметановый раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Combiflash от Isco) получали указанное в заголовке соединение (326 мг, 50%).
S-2-((1R,2R,3R,5S)-5-(метилсульфонилокси)-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этил этантиоат (6-3). KSAc (115 мг, 1,01 ммоль) добавляли к раствору 6-2 (326 мг, 0,65 ммоль) в 8 мл ДМФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, и затем добавляли 20 мл H2O. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и объединенный раствор этилацетата промывали H2O (3×60 мл) и рассолом (50 мл). Раствор затем сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Combiflash от Isco) получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 58%).
Этил 2-(2-((1R,2R,3R,5S)-5-(метилсульфонилокси)-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-4). PBu3 (20 мкл, 0,08 ммоль), этил 2-бромтиазол-4-карбоксилат (6-5, 119 мг, 0,50 ммоль) и K2CO3 (107 мг, 0,77 ммоль) добавляли к раствору 6-3 (183 мг, 0,38 ммоль) в 1,6 мл этанола. Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, и затем добавляли 20 мл H2O. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл), и этилацетатный раствор промывали рассолом (20 мл). Раствор затем сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Combiflash от Isco) получали указанное в заголовке соединение (41 мг, 18%).
Этил 2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-6). Смесь 6-4 (41 мг, 0,069 ммоль) и хлорида тетра-н-бутиламмония (200 мг, 0,72 ммоль) в 1 мл толуола перемешивали при 55°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 65%).
Этил 2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-7). Использовали способ, аналогичный описанному для соединения 3-4, начиная с 24 мг 6-6 и с получением (13 мг, 67%) 6-7.
2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота (6-8). Использовали ранее описанный способ с LiOH (US 7091231), начиная с 13 мг 6-7 и с получением 6-8 (13 мг, 100%).
Схема 7
Figure 00000018
(a) LiAlH4, ТГФ; (b) Ph3P, I2, имидазол, CH2Cl2
(E)-окт-3-ен-1-ол (7-2). LiAlH4 (13,5 мл, 13,5 ммоль, 1 М/ТГФ) добавляли к охлажденному на льду раствору (E)-окт-3-еновой кислоты (7-1, 1,86 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (48 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и через 2 ч охлаждали в ледяной бане, и медленно добавляли 50 мл H2O. Добавляли NaOH (3 M, 50 мл) и H2O (50 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл) и затем сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (1,283 г, 76%).
(E)-1-Йодокт-3-ен (7-3). Смесь Ph3P (3,205 г, 12,2 ммоль), имидазола (1,221 г, 17,9 ммоль), и I2 (3,024 г, 11,9 ммоль) в CH2Cl2 (38 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин раствор 7-2 (1,283 г, 10,0 ммоль) в CH2Cl2 (4,8 мл) добавляли при помощи канюли, промывая 4 мл CH2Cl2. Через 3 ч смесь фильтровали через основный оксид алюминия, промывая 10% этилацетат/гексаны. Фильтрат упаривали, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) с получением указанного в заголовке соединения (2,323 г, 98%).
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-окт-3-енил)циклопентил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (7-4). Указанное в заголовке соединение получали, как описано для 1-7 на схеме 1.
Примеры in vitro
В заявке на патент США No. 11/553143, поданной 26 октября 2006 года, включенной в данный документ путем ссылки, описаны способы получения данных in vitro в нижеприведенной Таблице 1.
Таблица 1
Позиция Структура EP2 EP4 Другие рецепторы
цАМФ ЕС50 (нМ) Константа ингибирования Ki (нМ) Ca2+EC50 (нМ) Ca2+EC50 (нМ) Константа ингибирования Ki (нМ) Ca2+EC50 (нМ)
1
Figure 00000019
 1 6 74 9099 HA DP(2084), EP3(1742), TP(187) HA: EP1, FP, IP
2
Figure 00000020
 0,7 4 405 9380 754 EP3(5994), DP(1781), TP(2986) HA: EP1, FP, IP
3
Figure 00000021
 2 3 67 7508 330 DP(2246), EP1(3391), EP3(6658), FP(10K), IP(>10K)TP(10 K)
4
Figure 00000022
 0,4 0,5 11 11437 395 EP1(18214), EP3(9526), DP(6768) HA: FP, IP, TP
5
Figure 00000023
 3 1,5 21 >10K 1225 EP3(6661) HA: EP1, DP, FP, IP, TP
6
Figure 00000024
 14 37 531   HA EP1(>10K), DP (1003) HA: EP3, FP, IP, TP
7
Figure 00000025
 55 60 303 14784 HA DP(573), EP3(1158), TP(249) HA: EP1, FP, IP
8
Figure 00000026
 8 14 112 9100 186 EP3(544), DP(337), TP(230), HA: EP1, FP, IP
9
Figure 00000027
 15 18 512 34171 695 DP(10544) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
10
Figure 00000028
 <1 5 69 <10К   DP(6133) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
11
Figure 00000029
 0,3 9 10 23665 1518 DP(1946) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
12
Figure 00000030
 0,2 3 7 6466 351 DP(3208), EP1(883), EP3(4990), FP(7570), ТР(10297) НА: IP
13
Figure 00000031
 3,6 60 46 31351 2389 DP(253), EP3(11335) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
14
Figure 00000032
 4 6 15 >10К 1112 DP(11738), EP3(2996) НА: EP1, FP, IP, TP
15
Figure 00000033
 0,4 7 0.8 0,2 4 DP(10), EP1(1, 3), ЕРЗ(6), ТР(178) HA: FP, IP
16
Figure 00000034
 5 202 26 42 577 DP(7732), EP1(86), ЕРЗ(421) HA: FP, IP, TP
17
Figure 00000035
 0,09 0,2 34 641 1421 DP(842), EP1(456), EP3(329), IP(9655), ТР(1067)
18
Figure 00000036
 2 18 51 713 <10К DP(2800), ЕР1(4934), ЕРЗ(593) НА: FP, IP, TP
19
Figure 00000037
 2 6 1158 »10К 7103 НА: EP1, EP3, DP, FP, IP, TP
Примеры in vivo
В патенте США No. 7091231, включенном в данный документ путем ссылки, раскрыты способы, используемые для получения результатов тестов in vivo, представленных в Таблице 2.
Таблица 2
Позиция Структура Конц. (г/100 мл) Собака Обезьяна
Макс. ΔIOP (%) Макс, гиперемия Макс. ΔIOP (%)
1
Figure 00000038
 0,01% 40 1,3 31
2
Figure 00000039
 0,01% 35 2,0 53
3
Figure 00000040
 0,01 22 0,9  
4
Figure 00000041
 0,005% 44 2,4 56
5
Figure 00000042
 0,01 22 1,3 22
6
Figure 00000043
 0,01 21 0,9 21
7
Figure 00000044
 0,01 33 1,8 22
Хотя изобретение описано при помощи этих конкретных примеров, понятно, что другие модификации и вариации возможны без выхода за пределы сущности изобретения.

Claims (9)

1. Соединение формулы:
Figure 00000045

где R представляет собой Н, или R состоит из: 1) С1-6алкила и 2) от 0 до 1 -ОН групп;
Y представляет собой -Cl или -F; и
X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющих от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 1 -ОН групп.
2. Соединение по п.1 формулы:
Figure 00000046

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи, волнистая линия обозначает цис или транс конфигурацию;
R1 представляет собой -Н, или -ОН;
R2 представляет собой -СН2СН3, -СН2СН2ОН или -СН=СН2;
t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
3. Соединение по п.2 формулы:
Figure 00000047
4. Соединение по п.2 формулы:
Figure 00000048
5. Соединение по п.2, выбранное из:
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-пентилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гексил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нонилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-пент-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гепт-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-дек-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиоктил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигептил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-окт-7-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигепт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нон-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты; и
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидроксиокт-l-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты.
6. Соединение по п.2 формулы:
Figure 00000049
7. Способ понижения внутриглазного давления, включающий введение соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в таком введении.
8. Применение соединения по п.1 при производстве лекарственного средства для лечения глаукомы.
9. Офтальмологически приемлемая жидкость, содержащая соединение по п.1 и офтальмологически приемлемый эксципиент.
RU2010122681/04A 2007-11-09 2008-11-05 Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью RU2481339C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98684907P 2007-11-09 2007-11-09
US60/986,849 2007-11-09
US12/265,062 US9006464B2 (en) 2007-11-09 2008-11-05 Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US12/265,062 2008-11-05
PCT/US2008/082469 WO2009061811A1 (en) 2007-11-09 2008-11-05 Substituted cyclopentanes having prostaglanding activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010122681A RU2010122681A (ru) 2011-12-20
RU2481339C2 true RU2481339C2 (ru) 2013-05-10

Family

ID=40524829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010122681/04A RU2481339C2 (ru) 2007-11-09 2008-11-05 Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9006464B2 (ru)
EP (1) EP2217581B1 (ru)
JP (1) JP2011503089A (ru)
KR (1) KR20100101097A (ru)
CN (2) CN101952261B (ru)
AR (1) AR069228A1 (ru)
AU (1) AU2008324793B2 (ru)
BR (1) BRPI0818902A2 (ru)
CA (1) CA2705150C (ru)
CL (1) CL2008003332A1 (ru)
CO (1) CO6280480A2 (ru)
DK (1) DK2217581T3 (ru)
ES (1) ES2432058T3 (ru)
IL (1) IL205604A (ru)
MX (1) MX2010005105A (ru)
NZ (1) NZ585517A (ru)
RU (1) RU2481339C2 (ru)
TW (1) TWI411438B (ru)
UA (1) UA99840C2 (ru)
WO (1) WO2009061811A1 (ru)
ZA (1) ZA201003304B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020263115A1 (ru) 2019-06-28 2020-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Регеус" Средство для усиления роста волос

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU662007A3 (ru) * 1971-05-11 1979-05-05 Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей
SU932983A3 (ru) * 1975-11-05 1982-05-30 Щелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. (Фирма) Способ получени производных аланина
US20070129552A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Allergan, Inc. Therapeutic Substituted Cyclopentanes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7012A (en) * 1850-01-15 Improvement in mowing-machines
JPS5623984B2 (ru) * 1973-04-19 1981-06-03
US4065472A (en) * 1975-09-29 1977-12-27 Pfizer Inc. 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-16-aryloxy-α-tetranor-ω-tetranorprostaglandins
US5698598A (en) * 1995-08-04 1997-12-16 Allergan EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5877211A (en) * 1997-11-21 1999-03-02 Allergan EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye
US6545045B1 (en) * 1998-12-24 2003-04-08 Alcon Manufacturing, Ltd. Prostaglandin E agonists for treatment of glaucoma
US7091231B2 (en) * 2004-12-10 2006-08-15 Allergan, Inc. 12-Aryl prostaglandin analogs
US7585895B2 (en) * 2005-12-06 2009-09-08 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
US7439372B2 (en) * 2006-05-03 2008-10-21 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
ATE496903T1 (de) 2007-02-01 2011-02-15 Allergan Inc Thiophenderivate als medikamente zur behandlung von okularer hypertonie

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU662007A3 (ru) * 1971-05-11 1979-05-05 Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени эпимерных производных простановой кислоты или их солей
SU932983A3 (ru) * 1975-11-05 1982-05-30 Щелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. (Фирма) Способ получени производных аланина
US20070129552A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Allergan, Inc. Therapeutic Substituted Cyclopentanes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020263115A1 (ru) 2019-06-28 2020-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Регеус" Средство для усиления роста волос

Also Published As

Publication number Publication date
IL205604A (en) 2014-06-30
IL205604A0 (en) 2010-11-30
EP2217581B1 (en) 2013-07-31
MX2010005105A (es) 2010-05-27
JP2011503089A (ja) 2011-01-27
TWI411438B (zh) 2013-10-11
US9006464B2 (en) 2015-04-14
WO2009061811A8 (en) 2009-07-02
DK2217581T3 (da) 2013-10-21
NZ585517A (en) 2012-08-31
EP2217581A1 (en) 2010-08-18
CA2705150A1 (en) 2009-05-14
BRPI0818902A2 (pt) 2015-05-12
US20090124676A1 (en) 2009-05-14
UA99840C2 (ru) 2012-10-10
WO2009061811A1 (en) 2009-05-14
TW200934500A (en) 2009-08-16
CN101952261A (zh) 2011-01-19
AU2008324793B2 (en) 2013-12-05
CL2008003332A1 (es) 2011-08-12
ZA201003304B (en) 2014-03-26
CA2705150C (en) 2016-06-14
AU2008324793A1 (en) 2009-05-14
RU2010122681A (ru) 2011-12-20
ES2432058T3 (es) 2013-11-29
CN101952261B (zh) 2013-06-12
CO6280480A2 (es) 2011-05-20
KR20100101097A (ko) 2010-09-16
AR069228A1 (es) 2010-01-06
CN102977048A (zh) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2481339C2 (ru) Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью
US7947732B2 (en) Therapeutic substituted chlorocyclopentanols
EP0660716A1 (en) Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US7589213B2 (en) Therapeutic substituted lactams
EP0825980B1 (en) Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylakenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension
WO2006022966A1 (en) 2-heteroarylalkenylcyclopentane heptan- (ene) -oic acid derivatives as therapeutic agents
US8557860B2 (en) Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
EP2114913B1 (en) Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
US6248783B1 (en) Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents
US8377984B2 (en) Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US8546603B2 (en) Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
WO2006022974A1 (en) 2-heteroarylalkenylcyclopentane heptan - (ene) - oic acid derivatives as therapeutc agents
US8455547B2 (en) Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US20110190286A1 (en) Therapeutically active cyclopentanes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141106