TWI411438B - 具有前列腺素活性之經取代環戊烷 - Google Patents

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Description

具有前列腺素活性之經取代環戊烷
本申請案基於且主張於2007年11月9日申請之美國臨時申請案系列第60/986,849號和美國申請案序號12/265,062之權益，兩者於此經由引用之方式全部併入本文。
降眼壓劑可使用於治療許多眼高壓病症，例如於術後和雷射小樑網整形術後眼高壓發作、青光眼以及術前附屬治療。
青光眼為具有高眼壓特徵之眼疾。基於病因，青光眼分為原發性和繼發性。例如，成人原發性青光眼(先天性青光眼)為開角型或急性或慢性閉角型。繼發性青光眼源於先前存在的眼疾，例如眼色素層炎、眼內腫瘤或擴大白內障。
原發性青光眼的基本原因仍然未知。高眼壓係由房水外流障礙引起。在慢性開角型青光眼中，前室和其解剖學結構為正常的，但是房水排導受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前室淺，過濾角變窄，虹膜在Schlemm通道出口處阻礙小梁網。瞳孔擴大可能將虹膜底部推向此角，可能引發瞳孔阻塞並因此促使急性發作。具有狹窄前室角度的眼睛易罹患不同嚴重程度的急性閉角型青光眼。
繼發性青光眼係因房水自後室至前室、隨後至Schlemm通道之流動受到任何干擾所引起。眼前段之發炎性疾病可能因為在虹膜膨隆引起完全後粘連妨礙水分排洩，且可能因分泌物堵塞排導通道。其他普遍原因為眼內腫瘤、擴大白內障、視網膜中央靜脈阻塞、眼外傷、手術和眼內出血。
綜合考慮所有類型，青光眼在超過40歲人口中發病率約2%，可能在漸近發展數年之後惡化至迅速喪失視力。在不需手術的情形中，局部β-腎上腺素能受體拮抗劑傳統上為治療青光眼之藥物選擇。
當前，某些類二十烷酸和其衍生物為經由商業途徑可獲得，並用於青光眼治療。類二十烷酸和其衍生物包括許多生物學上重要的化合物，諸如前列腺素和其衍生物。前列腺素可以稱作前列腺酸之衍生物，其具有以下結構式：
各種型式前列腺素為吾人所知，其取決於前列腺酸構架之脂環性環所攜帶之結構和取代基。進一步分類係基於一般類型的前列腺素後之由數字下標標明在側鏈中之不飽和鍵數目[例如前列腺素E1 (PGE1 )、前列腺素E2 (PGE2 )]，以及基於以α或β標明位於脂環上之取代基構型[例如前列腺素F2α (PGF2β )]。
本發明揭示具有下式之化合物：
其中R為氫或R由如下組成：1)C1-6 烷基或苯基，及2)0至2個-OH部分；Y為-Cl、-F、-CN或-CF3 ；且X由如下組成：1)具有4至10個碳原子之直鏈的烷基或烯基，以及2)0至3個-OH部分。
此等化合物可用於降低眼內壓。已證實眼內壓之降低延遲或預防原發性開角型青光眼之發病，並且延遲或預防原發性開角型青光眼患者進一步之視力損失。因此，此等化合物亦可用於治療青光眼。
不同類型適宜的劑型及藥劑在工藝上為吾人所熟知，並且可以輕易地調整以輸送本發明所揭示的化合物。例如：此化合物可以溶解或懸浮在緩衝至適當pH之水溶液或乳劑中，並且局部投與至哺乳動物眼睛(參見US 7,091,231)。
基於本發明之目的，治療("treat" "treating"、"treatment")指使用化合物、組合物、治療活化劑或藥物診斷、治癒、減輕、治療或預防疾病或其他非期望之狀況。
除非另有陳述，引用之化合物應該廣義地解釋為包括具有描述結構或化學名稱之化學個體之醫藥可接受之鹽、前藥、互變異構物、替用固體形式、非共價絡合物及其組合。
醫藥可接受之鹽為母體化合物適合投與至動物或人之任何鹽。醫藥可接受之鹽同時指代由於投與酸、另一種鹽或轉換為酸或鹽的前藥於體內，而可形成之任何鹽。鹽包括與一種或多種對應相對離子締合之一種或多種離子形式化合物，比如共軛酸或鹼。鹽可形成自一種或多種去質子化酸性基(例如羧酸類)，一種或多種質子化鹼性基(例如胺)、或兩者(例如兩性離子)形成或併入該等基團。
前藥為在投與以後轉化成治療活性化合物之化合物。例如：經由水解酯基或其他生物學上不穩定的基團，可以發生轉換。前藥製備在工藝上為吾人所熟知。例如，"前藥及藥物傳輸系統"，其為Richard B. Silverman有機化學之藥物設計及藥效、第二版、Elsevier學術出版社、Amsterdam、2004、496-557頁之一章，提供進一步之相關細節。尤其，企圖包括具有比如甲基、乙基、異丙基之烷基酯。還有，包含極性基比如羥基或嗎啉之前藥。此類前藥之示例包括包含-CO2 (CH2 )2 OH、及諸如此類者。
互變異構物為彼此迅速平衡之異構物。例如，互變異構物之關連係質子、氫原子或氫化物離子之傳送。
除非立體化學明確地而不含糊地描述，否則結構是用來包括純或混合物形式的任何可能的立體異構物。
替用固體形式為與實施所述之程序所得之類不同的固體形式。例如：替用固體形式可為多晶型、不同種類之非晶固體形式、玻璃及諸如此類者。
非共價絡合物為可於化合物及一種或多種額外化學物類之間形成且不涉及該化合物及該額外化學物類之間的共價鍵交互作用之絡合物。該化合物及該額外化學物類之間可具有或不具有特定比率。實例包括溶劑化物、水合物、電荷轉移複合物及諸如此類者。
烷基係為由碳及氫組成且不包含雙鍵或三鍵之部分。
C1-6 烷基係為具有1至6個碳原子之烷基。
直鏈的烷基係為不具有支鏈或環之烷基。
烯基係為由碳及氫組成且含有至少一個雙鍵但是無三鍵之部分。
直鏈的烯基為不具有支鏈或環之烯基。
R為氫或R由如下組成：1)C1-6 烷基或苯基，及2)0至2個-OH部分；
換言之，當R為氫時，此化合物具有以下結構。
或者，R由如下組成：1)C1-6 烷基或苯基，及2)0至2個-OH部分；
R之實例包括：
a.-CH3 、-C2 H5 、-C3 H7 、-C4 H9 、-C5 H11 、-C6 H13 、環狀-C3 H6 、環狀-C4 H8 、環狀-C5 H10 或環狀-C6 H12 ，其中"環狀"表示存在環；
b.-CH2 -OH、-C2 H4 -OH、-C3 H6 -OH、-C4 H8 -OH、-C5 H10 -OH、-C6 H12 -OH、環狀-C3 H5 -OH、環狀-C4 H7 -OH、環狀-C5 H9 -OH或環狀-C6 H11 -OH，其中-OH可位於烴基部分之任何位置；
c.-C2 H3 -(OH)2 、-C3 H5 -(OH)2 、-C4 H7 -(OH)2 、-C5 H9 -(OH)2 或-C6 H11 -(OH)2 、環狀-C3 H4 -(OH)2 、環狀-C4 H6 -(OH)2 、環狀-C5 H8 -(OH)2 或環狀-C6 H10 -(OH)2 ，其中-(OH)2 表示2個不同的-OH部分，每一-OH各可位於烴基部分之任何位置；或
d.
假如：每一碳原子各具有4鍵(對於每一形成此鍵之碳，一個雙鍵當作2鍵，一個三鍵當作3鍵)，並且氫總是經由單鍵單獨地附著於單個碳原子上，則碳及氫之任何排列為可能的。假如2個-OH部分不附著於相同的碳原子上，則每一-OH各附著於碳原子。因此，許多此類基團事實上呈現若干異構物。例如：-C3 H7 、-C4 H9 、-C5 H11 及-C6 H13 表示多於一種異構物。同樣地，就每一存在之-OH而言，視所附著之碳原子而導入額外數量之異構物。
Y為-C1、-F、-CN或-CF3 。
在一個實施例中，Y為-C1。
在另一個實施例中，Y為-F。
在另一個實施例中，Y為-CN。
在另一個實施例中，Y為-CF3 。
X由如下組成：1)具有4至10個碳原子的直鏈烷基或烯基，及2)0至3個-OH部分。
換言之，X之實例包括：
e.-(CH2 )3 CH3 、-(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )5 CH3 、-(CH2 )6 CH3 、-(CH2 )7 CH3 ，(CH2 )8 CH3 、-(CH2 )9 CH3 ；
f.含有雙鍵之-C4 H8 、-C5 H10 、-C6 H12 、-C7 H14 、-C8 H16 、-C9 H18 或-C10 H20 的直鏈異構物；
g.包含1個代替氫附著於任何碳原子之-OH部分之以上a或b；
h.含有2個代替氫而附著於任何碳原子之-OH部分之以上a或b；
i.含有3個代替氫而附著於任何碳原子之-OH部分之以上a或b；
其限制條件為不多於1個-OH位於任何給定之碳原子上。
在-個實施例中，X為-(CH2 )3 CH3 、-(CH2 )4 CH3 、-(CH2 )5 CH3 、-(CH2 )6 CH3 、-(CH2 )7 CH3 、-(CH2 )8 CH3 、-(CH2 )9 CH3 。
在另一個實施例中，X為-CH=CH(CH2 )n -Z，其中n為3、4、5、6、7或8，並且Z為-H或-OH。
在另一個實施例中，X為-(CH2 )p -OH，其中p為4、5、6、7或8。
在另一個實施例中，X為-(CH2 )q CH=CH2 ，其中q為4、5、6、7或8。
在另一個實施例中，X為順式-CH=CHCHOH(CH2 )r CH3 ，其中r為0、1、2、3、4、5、6。
在一個實施例中，X由如下組成：1)具有4至10個碳原子之直鏈的烷基或烯基，及2)0至1個-OH部分。
另一個實施例為具有下式之化合物：
其中虛線表示鍵存在或不存在，波形線表示順式或反式構型；R1 為-H或-OH；R2 為-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OH或-CH=CH2 ；t為0、1、2、3、4、5。
另一個實施例為具有下式之化合物：
另一個實施例為具有下式之化合物：
另一個實施例為具有下式之化合物：
下列為有用的化合物之實例。
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-戊基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目1，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-己基-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目2,表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚基-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目3，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目4，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-壬基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目5，表1)；
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(8-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(條目6，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-戊-1-烯-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目7，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚-1-烯-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目8，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-辛-1-烯-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目9，表1)；
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(8-羥基-辛基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(條目10，表1)；
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(7-羥基-庚基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(條目11，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛-7-烯-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目12，表1)；
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(7-羥基-庚-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(條目13，表1)；
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-壬-1-烯-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(條目14，表1)；
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(R)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(條目15/16，表1)；
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(條目15/16，表1)；
乙基2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛基環戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸鹽(6-7、條目17，表1)；
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-辛-3-烯)環戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(7-4、條目18，表1)；
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-癸基-3-羥基環戊基)-丙基)噻吩-2-甲酸(條目19，表1)；
以下實例僅意在說明本發明，絕不應理解為限制本發明。
實例 合成法
儘管存在許多方式製備本發明所揭示之化合物，但使用或調整以下示例性程序，可獲得有用的化合物。
(a)第三丁基鋰；2-噻吩基CuCNLi；(b)三第二丁基硼氫化鋰；(c)MsCl、TEA；TBAC 55℃；(d)1M LiOH、THF 60℃；(e)ClCO2 Et、Et3 N；乙二醇；(f)DBU、2-碘丙烷、丙酮。
方案1：1,4-加成法(用於製備表1之條目2、4及12)。
5-{3-[(1R,2R,3R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-辛基-5-氧-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(1-3)。將第三丁基鋰(2mL、3.4mmol、1.7M/戊烷)添加至-78℃1-碘辛烷溶於乙醚(3.4mL)中之溶液(310mL、1.7mmol)。反應攪拌30分鐘，然後添加2-噻吩基CuCNLi之溶液(6mL、1.92mmol、0.32M/THF、如以前敍述於US7,091,231之方式製備)。在0℃，攪拌反應10分鐘，然後再冷卻至-78℃。此時，烯酮2 (510mg、1.29mmol、如以前敍述於US 20060205800之方式製備)溶於乙醚(1.4mL)之溶液經由套管逐滴添加，並用0.6mL乙醚沖洗。形成混合物在-78℃攪拌30分鐘、在0℃持續40分鐘及在室溫下持續30分鐘攪拌。反應經由添加飽和NH4 Cl溶液(15mL)中止，形成之混合物用乙酸乙酯(3x30mL)提取。結合之乙酸乙酯溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(0%→40%乙酸乙酯/己烷)上純化產生標題化合物(558mg、85%)。
除1-8 (如下所述程序)外，方案1中之其餘化合物皆經由前述之方式製備(US 7,091,231及US 20060205800，其全部內容經由引用之方式於此併入本文)。
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛基-環戊基)-丙基]噻吩-2-甲酸-2-羥基乙酯(1-8)。氯甲酸乙酯溶於CH2 Cl2 中之溶液(0.5mL 8μL/mL溶液、0.042mmol)添加至1-7 (14mg、0.035mmol)。添加三乙胺(40μL、0.29mmol)及在1小時以後，添加乙二醇(100μL、1.79mmol)。反應攪拌3天，然後添加1M HCl(4mL)。形成之混合物使用CH2 Cl2 (3x20mL)萃取且結合之CH2 Cl2 溶液用鹽水(20mL)洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由在快速層析於矽膠(0%→15%甲醇/CH2 Cl2 )上純化殘留物產生標題化合物(5mg、32%)及1-7 (8mg、57%)。
方案2
(a)二氫哌喃、PPTs、CH2 Cl2 ；(b)Ph3 P 120℃。
方案2：(用於條目6、10、11、13之Wittig合成之鏻鹽)。
2-(7-溴-庚氧基)-四氫哌喃(2-2、n=7)。將二氫哌喃(1mL、11.0mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(148mg、0.59mmol)添加至7-溴-1-庚醇(1.1g、5.64mmol)溶於CH2 Cl2 (22mL)之溶液。在攪拌整夜以後，溶液用1M HCl(20mL)、飽和NaHCO3 溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。此溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由在快速層析於矽膠(0%→50%乙酸乙酯/己烷)上純化殘留物產生標題化合物(1.8g、>100%)。
溴化三苯基(7-(四氫-2H-哌喃-2-氧基)庚基)鏻(2-3、n=7)。2-2 (1.8g、<5.64mmol)及Ph3 P(1.715g、6.54mmol)之混合物在120℃加熱隔夜。混合物冷卻至室溫，經由在快速層析於矽膠(0%→30%甲醇/CH2 Cl2 )上純化產生標題化合物(1.174g、2.17mmol、38% 7-溴-1-庚醇)。
方案3
(a)CH2 PPh3 + X- 、ROtBu、THF；(b)H2 、Pd/C；(c)PPTS、MeOH；(d)1M LiOH、THF 60℃。
方案3：Wittig合成(用於製備條目1、3、5、6、7、8、9、10、11、13、14、19[表1])。
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-壬-烯-3-(四氫哌喃-2-氧基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(3-2、R=(CH2 )6 CH3 。溴化辛基三苯基鏻(454mg、1.0mmol、Alfa Aesar)在真空(0.4毫巴)下乾燥3天。將乾燥之鹽加入3mL THF且添加第三丁氧基鉀溶液(900μL、0.9mmol、1M/THF)。產生之橙紅色溶液攪拌45分鐘,然後經由套管添加醛3-1(111mg、0.27mmol、申請於2007年7月3日之美國臨時專利申請案第60/947,904號)溶於1mL THF之溶液，並用1mL THF沖洗。反應攪拌1.5小時，進而經由添加5mL飽和NH4 Cl溶液中止反應。混合物使用乙酸乙酯(3x20mL)萃取且結合之有機溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(0%→50%乙酸乙酯/己烷)上純化產生標題化合物(101mg、74%)。
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚基-3-(四氫哌喃-2-氧基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(3-3、R=-(CH2 )4 CH3 )。將Pd/C(17mg、10%)添加至3-2(R=(CH2 )4 CH3 、20mg、0.04mmol)溶於甲醇(2mL)之溶液。將反應置於1atm H2 (氣球)下，5小時之後，經由塞里矽藻土過濾並蒸發。由於反應為不完全的，因此再次於反應條件(17mg Pd/C、2mL甲醇)下發生反應。在整夜攪拌以後，混合物經由塞里矽藻土過濾並蒸發。經由快速層析於矽膠(0%→50%乙酸乙酯/己烷)上純化殘留物產生標題化合物(25mg、>100%)。
將5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚基-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯(3-4、R=-(CH2 )4 CH3 )。PPTs(8mg、0.032mmol)添加至3-3(R=-(CH2 )4 CH3 、25mg、0.051mmol)之甲醇溶液(1mL)中。溶液在40℃整夜攪拌，然後蒸發。經由快速層析於矽膠(0%→50%乙酸乙酯/己烷)上純化殘留物產生標題化合物(18mg、>87%)。
5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚基-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(3-5、R=-(CH2 )4 CH3 )。使用前述LiOH程序(US 20060205800)。
方案4
(a)4-2、NaH、THF；(b)NaBH4 、MeOH；(c)PPTs、MeOH；分離非對映異構物；(d)1M LiOH、THF 60℃。
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-((E)-3-氧-辛-1-烯)-3-(四氫哌喃-2-氧基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(4-3)。經由套管，將膦酸酯4-2 (40μL、0.19mmol)溶於2.2mL THF之溶液添加於NaH溶於1.6mL THF之(9mg、0.23mmol、60%/油)冰冷的混合物中。將混合物溫至室溫並且1小時之後再冷卻至0℃。此時，經由套管添加醛3-1 (80mg、0.19mmol)溶於0.6mL THF之溶液，並用0.6mL THF沖洗。反應溫至室溫並且在攪拌整夜之後經由添加10mL飽和NH4 Cl溶液中止反應。形成之混合物使用乙酸乙酯(3x25mL)萃取且結合之乙酸乙酯溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(0%→100%乙酸乙酯/己烷)上純化產生標題化合物(59mg、60%)。
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯)-3-(四氫哌喃-2-氧基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(4-4)。將NaBH4 (9.2mg、0.24mmol)添加至酮4-3 (59mg、0.12mmol)溶於甲醇(1mL)之溶液。反應在室溫下攪拌2小時，然後經由添加5mL 1M HCl中止反應。形成之混合物使用CH2 Cl2 萃取並且結合之CH2 Cl2 溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾並且蒸發。經由快速層析於矽膠(乙酸乙酯/己烷)上純化產生標題化合物(48mg、80%)。
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯及5-{3-(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(R)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(4-5)。使用用於描述方案3之PPTs/甲醇程序。經由快速層析於矽膠(0%→100%乙酸乙酯/己烷)上純化粗產物產生個別非對映體：(更高Rf、17mg、41%)及(較低Rf、17mg、41%)。
5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸及5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(R)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(4-6)。使用前述LiOH程序(US 20060205800)，將個別非對映體水解成對應酸(61%較高Rf非對映體及81%較低Rf非對映體)。
方案5
(a)第三丁氧基鉀、THF；(b)H2 、Pd/C、MeOH；(c)二氫哌喃、PPTs、CH2 Cl2 。
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)-4-(辛-l-烯)六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮(5-2)。 溴化正庚基鏻(3.185g、7.22mmol)在真空下乾燥3天，然後收取於無水THF(22mL)。添加第三丁醇鉀(7.2mL、7.2mmol、1M/THF)，產生之橙紅色溶液在室溫下攪拌45分鐘。經由套管添加(3aR,4R,5R,6aS)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-氧六氫-2H-環戊[b]呋喃-4-甲醛(5-1 、502mg、1.78mmol、Cayman)溶於7mL THF之溶液，並用3mL THF沖洗。在1.5小時以後，反應經由添加飽和鎳-氯溶液中止。形成之混合物使用乙酸乙酯(3x)萃取且結合之乙酸乙酯溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(595mg、91%)。
(3aR,4R,5R,6aS)-5-羥基-4-辛基六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮(5-3)。5-2 (595mg、1.62mmol)及5% Pd/C(556mg、0.17mmol)於甲醇(80mL)中之混合物在1atm H2 壓力(氣球)下攪拌整夜。混合物然後經由塞里矽藻土過濾，蒸發濾液。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(396mg、96%)。
(3aR,4R.5R,6aS)-4-辛基-5-(四氫化-2H-哌喃-2-氧基)六氫化-2H-環戊[b]呋喃-2-酮(5-4)。將二氫哌喃(60μL、0.66mmol)及PPTs(11mg、0.045mmol)添加至5-3(81mg、0.32mmol)溶於二氯甲烷(1.2mL)之溶液。在整夜攪拌以後，反應物使用1M HCl、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發有機層。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(100mg、93%)。
方案6
(a)LiAIH4 、THF 0℃；(b)MsCl、Et3 N、CH2 Cl2 ；(c)KSAc、DMF；(d)PBU3 、K2 CO3 、EtOH 40℃；(e)Bu4 NCl、甲苯55℃；(f)PPTs、MeOH 40℃；(g)1M LiOH、THF。
(1S,2R,3R,4R)-2-(2-羥乙基)-3-辛基-4-(四氫化-2H-哌喃-2-氧基)環戊醇(6-1)將LiAIH4 溶液(1.5mL、1.5mmol、1M/THF)添加至5-4(453mg、1.34mmol)溶於(5mL)THF的0℃溶液。在3小時以後，逐滴添加H2 O(5mL)，繼之以二氯甲烷及15% NaOH(10mL)。反應溫至室溫且進一步地攪拌30分鐘。形成之混合物使用二氯甲烷(3x)萃取且結合之二氯甲烷溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物，產生標題化合物(447mg、97%)。
甲磺酸2-((1R,2R,3R,5S)-5-(甲基磺醯氧基)-2-辛基-3-(四氫化-2H-哌喃-2-氧基)環戊基)乙酯(6-2 )。將MsCl(0.60mL、7.72mmol)添加至6-1(447mg、1.31mmol)及Et3 N(1.3mL、9.33mmol)溶於二氯甲烷(5mL)之冰冷溶液。將反應溫至室溫，3小時之後，添加飽和NaHCO3 溶液。形成之混合物使用二氯甲烷(3x)萃取且結合之二氯甲烷溶液被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(326mg、50%)。
乙硫羥酸S-2-((1R,2R,3R,5S)-5-(甲基磺醯氧基)-2-辛基-3-(四氫-2H-哌喃-2-氧基)環戊基)乙酯(6-3)。將RSAc(115mg、1.01mmol)添加至6-2 (326mg、0.65mmol)溶於8mL二甲基甲醯胺之溶液。反應物攪拌整夜，然後添加20mL H2 O。形成之混合物使用乙酸乙酯(3x20mL)萃取且結合之乙酸乙酯溶液用H2 O(3x60mL)及鹽水(50mL)洗滌。此溶液進而被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化產生標題化合物(183mg、58%)。
2-(2-((1R,2R,3R,5S)-5-(甲基磺醯氧基)-2-辛基-3-(四氫化-2H-哌喃-2-氧基)環戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(6-4)。將PBu3 (20μL、0.08mmol)、2-溴基噻唑-4-甲酸乙酯(6-5 、119mg、0.50mmol)及K2 C03 (107mg、0.77mmol)添加至6-3 (183mg、0.38mmol)溶於1.6mL乙醇之溶液。混合物在40℃整夜攪拌，然後添加20mL H2 O。形成之混合物使用乙酸乙酯(30mL)萃取及乙酸乙酯溶液用鹽水(20mL)洗滌。此溶液進而被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(41mg、18%)。
2-(2-((1R,2R,3R,5S)-5-氯-2-辛基-3-(四氫化-2H-哌喃-2-氧基)環戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(6-6)。6-4(41mg、0.069mmol)及四正丁基氯化銨(200mg、0.72mmol)溶於mL甲苯之混合物在55℃攪拌整夜。混合物冷卻至室溫且經由塞里矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液及經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(24mg、65%)。
2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛基環戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(6-7)。使用如描述化合物3-4之一個類似程序，開始於24mg6-6 並提供6-7 (13mg、67%)。
2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛基環戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(6-8)。使用前述LiOH程序(US 7,091,231)，開始於13mg 6-7並提供6-8(13mg、100%)。
方案7
(a)LiAlH4 ,(b)Ph3 P,l2 ,咪唑，CH2 Cl2 。
(E )-辛-3-烯-1-醇(7-2)。將LiAIH4 (13.5mL、13.5mmol、1M/THF)添加至(E)-3-辛烯酸(7-1 、1.86g、13.1mmol)溶於THF(48mL)之冰冷溶液。將反應溫至室溫，2小時之後，在冰浴中冷卻，緩慢地添加50mL H2 O。添加NaOH(3M、50mL及H2 O(50mL)，形成之混合物使用二氯甲烷(3x100mL)萃取。結合之有機層用鹽水(100mL)洗滌，然後被乾燥(Na2 SO4 )、過濾及蒸發。經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(1.283g、76%)。
(E )-1-碘-3-辛烯(7-3)。在室溫下攪拌Ph3 P(3.205g、12.2mmol)、咪唑(1.221g、17.9mmol)及I2 (3.024g、11.9mmol)溶於CH2 Cl2 (38mL)之混合物。在15分鐘以後，經由套管添加7-2(1.283g、10.0mmol)溶於CH2 Cl2 (4.8mL)中溶液，並用4mL CH2 Cl2 沖洗。在3小時以後，混合物經由鹼式礬土過濾，並用10%乙酸乙酯/己烷洗滌。蒸發濾液且經由快速層析於矽膠(Isco Combiflash裝置)上純化殘留物產生標題化合物(2.323、98%)。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-辛-3-烯)環戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(7-4)。標題化合物經由方案1中用於描述1-7 之方式製備。
活體外實例
於此經由引用之方式併入、於2006年10月26日申請之美國專利申請案系列第11/553,143號敍述之用於獲得以下表1活體外資料之方法。
體內實例
於此經由引用之方式併入之美國專利申請案第7,091,231號敍述之用於獲得表2活體試驗結果之方法。
儘管以此類特殊實例來描述本發明，但應理解：可做出其他修改及變換而不脫離本發明實質。

Claims (10)

  1. 一種具有下式之化合物： 其中R為氫或R係由如下組成：1)C1-6 烷基，及2)0至2個-OH部分；Y為-Cl或-F；且X由如下組成：1)具有4至10個碳原子的直鏈的烷基或烯基，及2)0至3個-OH部分。
  2. 如請求項1之化合物，其中X係由如下組成：1)具有4至10個碳原子之直鏈的烷基或烯基，及2)0至1個-OH部分。
  3. 如請求項1之化合物，其具有化學式： 其中虛線表示鍵存在或不存在，波形線表示順式或反式構型；R1 為-H或-OH； R2 為-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OH或-CH=CH2 ；t為0、1、2、3、4或5。
  4. 如請求項3之化合物，其具有下式：
  5. 如請求項3之化合物，其具有下式：
  6. 如請求項3之化合物，其係選自：5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-戊基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-己基-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚基-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-壬基-環戊基)-丙 基]-噻吩-2-甲酸；5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(8-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-戊-1-烯-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-庚-1-烯-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-辛-1-烯-3-羥基-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(8-羥基-辛基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸；5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(7-羥基-庚基)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-辛-7-烯-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-(7-羥基-庚-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸；5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-壬-1-烯-環戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸；5-{3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(R)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸；且5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-氯-3-羥基-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯)-環戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。
  7. 如請求項3之化合物，其具有下式：
  8. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造降低眼內壓之藥劑。
  9. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造治療青光眼之藥劑。
  10. 一種眼部可接受的液體，其包括如請求項1之化合物及眼部可接受之賦形劑。
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