CN102977048A - 具有前列腺素活性的取代环戊烷 - Google Patents

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Y·唐德
J·H·阮
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Abstract

本文涉及具有前列腺素活性的取代环戊烷。具体而言，本文公开了具有下式的化合物，还公开了与其相关的制药用途和药剂。

Description

具有前列腺素活性的取代环戊烷
发明人
Y.唐德、J.H.阮和R.M.伯克
本申请是2008年11月5日提交的名称为“具有前列腺素活性的取代环戊烷”的发明专利申请200880122789.0的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请基于2007年11月9日提交的流水号为60/986,849的美国临时申请和2008年11月5日提交的流水号为12/265,062的美国申请，并要求所述申请的优先权，所述申请以引用的方式全文纳入本文。
发明内容
降眼压剂可用于治疗多种不同的高眼压病症，例如手术后和激光小梁切除术后的高眼压症状和青光眼，并且可用作术前辅助药物。
青光眼是一种眼部疾病，其特征为眼压增高。基于青光眼的病因学，已将其分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性的闭角型青光眼。继发性青光眼由例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或增大性白内障等预先存在的眼部疾病所引起。
原发性青光眼的基本原因还不清楚。增高的眼内张力是由房水外流受阻而导致的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来均正常，但是房水的排出受到阻碍。在急性或慢性的闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，虹膜可在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处堵塞小梁网。瞳孔的扩大可将虹膜根部推向远离虹膜角的一方，并可能形成瞳孔阻滞，由此促发急性发作。前房角狭窄的眼部容易造成不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
房水由后房流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何妨碍都会导致继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能导致虹膜膨起的完全虹膜后粘连，从而阻止液体的流出，并且可能使渗出物栓塞流出管道。其他常见原因有眼内肿瘤、增大性白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼创伤、手术过程和眼内出血。
青光眼的所有类型加在一起，所有40岁以上人群中的患病率大约为2％，它可能在逐渐发展多年后才会造成视力的快速丧失。对于不建议手术的病例，局部给予β-肾上腺素受体拮抗剂是治疗青光眼常规选用的药物。
某些类花生酸类及其衍生物是目前市售用于治疗青光眼的药物。类花生酸类及衍生物包括多种有重要生物活性的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述为前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸具有下述结构式：
Figure BDA00002362877600021
根据前列腺烷酸骨架的结构和其脂肪环上所带的取代基，已知有多种类型的前列腺素。根据侧链上的不饱和键的数目以及根据脂肪环上取代基的构型可以进行进一步分类，前者可通过前列腺素属类后的数字下标表示[例如前列腺素E1(PGE1)，前列腺素E2(PGE2)]，后者可通过α或β表示[例如前列腺素F2α(PGF2β)]。
本文公开了具有下式的化合物：
Figure BDA00002362877600022
其中R为H，或者R由以下基团组成：1)C1-6烷基或苯基，以及2)0至2个-OH部分；
Y为-Cl、-F、-CN或-CF3；且
X由以下基团组成：1)具有4-10个碳原子的直链烷基或烯基，以及2)0至3个-OH部分。
这些化合物可用于降低眼内压。已表明眼内压的降低可延缓或预防原发性开角型青光眼的发病，并可延缓或预防患有原发性开角型青光眼患者的进一步视力丧失。因此，所述化合物还适用于治疗青光眼。不同类型的合适的剂型和药剂都是本领域公知的，并可容易地使之适用于递送本发明所公开的化合物。例如，所述化合物可溶解或悬浮于被缓冲至合适的pH的水溶液或乳液中，并对哺乳动物的眼部局部给药。
就本发明而言，“治疗”“进行治疗”或“疗法”是指化合物、组合物、治疗性活性剂或药物在疾病或其他不良病症的诊断、治疗、缓解、处理或预防中的应用。
除非另有说明，提及一个化合物应当宽泛地解释为包括具有所述结构或化学名称的化学个体的可药用的盐、前药、互变异构体、替代固体形式、非共价复合物，或者上述形式的组合。
可药用盐为适于对动物或人类给药的母体化合物的任意盐。可药用盐还指由于施用酸、其他盐或可转化为酸或盐的前药而可在体内形成的任意盐。盐包括与一种或多种相应的抗衡离子关联的一种或多种所述化合物的离子形式，例如共轭酸或共轭碱。盐可由一种或多种去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一种或多种质子化的碱性基团(例如胺)、或上述二者(例如两性离子)形成，或者包括上述基团。
前药为一种在给药后转化为治疗性活性化合物的化合物。例如转化可通过酯基或一些其他生物不稳定基团的水解而进行。前药的制备是本领域熟知的。例如，Richard B.Silverman，Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action，第二版，Elsevier Academic Press：阿姆斯特丹，2004，第496-557页中的“Prodrugs and Drug Delivery Systems”一章提供了对该主题的进一步详细描述。特别是，可以考虑具有例如甲基、乙基、异丙基等的烷基酯。还可以考虑含有极性基团例如羟基或吗啉的前药。这种前药的实例包括含有-CO2(CH2)2OH、
Figure BDA00002362877600031
等部分的化合物。
互变异构体为彼此处于快速平衡的异构体。例如互变异构体可通过质子、氢原子和氢负离子的转移而相关联。
除非明确地且毫无疑义地说明其立体化学，否则一种结构意指包括纯的、或任意可能的混合物形式的所有可能的立体异构体。
替代固体形式为除可通过实施本文所述方法所产生的固体形式之外的不同的固体形式。例如，替代固体形式可为多晶型物、不同种类的无定形固体形式、玻璃体形式等。
非共价复合物为在化合物和一种或多种其他化学物质之间可形成的、不需要所述化合物与所述其他化学物质之间的共价键相互作用的复合物。它们不一定具有特定的化合物和其他化学物质比例。实例可包括溶剂化物、水合物、电荷转移复合物等。
烷基是由碳和氢组成且不含双键或三键的部分。
C1-6烷基是具有1-6个碳原子的烷基。
直链烷基是不具有支链或环的烷基。
烯基是由碳和氢组成且含至少一个双键但不含三键的部分。
直链烯基是不具有支链或环的烯基。
R为H，或者R由以下基团组成：1)C1-6烷基或苯基，以及2)0至2个-OH部分。
也就是说，如果R为H，所述化合物可具有如下的结构，
Figure BDA00002362877600041
或者，R由以下基团组成：1)C1-6烷基或苯基，和2)0至2个-OH部分。
也就是说，R的实例包括：
a.-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、环状-C3H6、环状-C4H8、环状-C5H10或环状-C6H12，其中“环状”是指存在一个环；
b.-CH2-OH、-C2H4-OH、-C3H6-OH、-C4H8-OH、-C5H10-OH、-C6H12-OH、环状-C3H5-OH、环状-C4H7-OH、环状-C5H9-OH或环状-C6H11-OH，其中所述-OH可以在所述烃部分的任意位置；
c.-C2H3-(OH)2、-C3H5-(OH)2、-C4H7-(OH)2、-C5H9-(OH)2、-C6H11-(OH)2、环状-C3H4-(OH)2、环状-C4H6-(OH)2、环状-C5H8-(OH)2或环状-C6H10-(OH)2，其中-(OH)2代表2个不同的-OH部分并且每个-OH均可以在所述烃部分的任意位置；或者
Figure BDA00002362877600051
碳和氢的任意排列均是可能的，只要每个碳原子有4个键(双键对每个形成双键的碳计数为2个键，三键对每个形成三键的碳计数为3个键)并且氢总是通过单键单独连接单个碳原子即可。每个OH连接一个碳原子，只要2个OH不连接至相同的碳原子上即可。因此，许多这些基团实际上代表多种同分异构体。例如，-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13各自均代表多于一个的同分异构体。类似地，对于存在的每个-OH，根据它连接于哪一碳原子，可另外引入许多同分异构体。
Y为-Cl、-F、-CN或-CF3。
在一个实施方案中，Y为-Cl。
在另一实施方案中，Y为-F。
在另一实施方案中，Y为-CN。
在另一实施方案中，Y为-CF3。
X由以下基团组成：1)具有4-10个碳原子的直链烷基或烯基，以及2)0至3个-OH部分。
也就是说，X的实例包括：
e.-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3；
f.含有一个双键的-C4H8、-C5H10、-C6H12、-C7H14、-C8H16、-C8H18或-C10H20的直链同分异构体；
g.含有1个代替氢而连接至任意碳原子的-OH的上述a或b；
h.含有2个各自代替氢而连接至任意碳原子的-OH的上述a或b；
i.含有3个各自代替氢而连接至任意碳原子的-OH的上述a或b；只要任何给定的碳原子上不多于1个-OH即可。
在一个实施方案中，X为-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3或-(CH2)9CH3。
在另一实施方案中，X为-CH＝CH(CH2)n-Z，其中n为3、4、5、6、7或8，且Z为-H或-OH。
在另一实施方案中，X为-(CH2)p-OH，其中p为4、5、6、7或8。
在另一实施方案中，X为-(CH2)qCH＝CH2，其中q为4、5、6、7或8。
在另一实施方案中，X为顺式-CH＝CHCHOH(CH2)rCH3，其中r为0、1、2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，X由以下基团组成：1)4-10个碳原子的直链烷基或烯基，以及2)0至1个-OH部分。
另一个实施方案为具有下式的化合物：
Figure BDA00002362877600061
其中虚线代表一个存在或不存在的键，
波形线代表顺式或反式构型；
R1为-H或-OH；
R2为-CH2CH3、-CH2CH2OH或-CH＝CH2；
t为0、1、2、3、4或5。
另一个实施方案为具有下式的化合物：
Figure BDA00002362877600062
另一个实施方案为具有下式的化合物：
另一个实施方案为具有下式的化合物：
Figure BDA00002362877600071
以下为适用的化合物的实例：
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-戊基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目1)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-己基-3-羟基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目2)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-庚基-3-羟基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目3)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-辛基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目4)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-壬基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目5)
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(8-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(表1，条目6)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-戊-1-烯基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目7)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-庚-1-烯基-3-羟基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目8)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-癸-1-烯基-3-羟基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目9)
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(8-羟基-辛基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(表1，条目10)
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(7-羟基-庚基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(表1，条目11)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-辛-7-烯基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目12)
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(7-羟基-庚基-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(表1，条目13)
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-壬-1-烯基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(表1，条目14)
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-(R)-3-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(表1，条目15/16)
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(表1，条目15/16)
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-辛基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(表1，条目17，6-7)
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-辛-3-烯基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(表1，条目18，7-4)
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-癸基-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(表1，条目19)
如下的实施例仅意欲对本发明进行说明，而不应以任何方式解释为对本发明进行限制。
实施例
合成方法
虽然有多种方式可制备本文公开的化合物，但有益化合物可以通过使用或调整如下的示例性方法获得。
方案1
Figure BDA00002362877600091
(a)t-BuLi；2-噻吩基氰铜酸锂；(b)三仲丁基硼氢化锂；(c)MSCl，TEA；TBAC 55℃；(d)1M LiOH，THF 60℃；(e)ClCO2Et，Et3N；乙二醇；(f)DBU，2-碘丙烷，丙酮。
方案1：1，4-加成法(用于制备表1的条目2、4和12)。
5-{3-[(1R，2R，3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-辛基-5-氧代-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(1-3)。将叔丁基锂(2mL，3.4mmol，1.7M/戊烷)加入至-78℃的1-碘辛烷(310mL，1.7mmol)的乙醚(3.4mL)溶液中。将该反应物搅拌30分钟，然后加入2-噻吩基氰铜酸锂溶液(6mL，1.92mmol，0.32M/THF，如之前US 7,091,231中所述制备)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。此时，通过套管逐滴加入烯酮2(510mg，1.29mmol，如之前US20060205800中所述制备)的乙醚(1.4mL)溶液，用0.6mL乙醚冲洗。所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭该反应物，所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(0％→40％乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到题述化合物(558mg，85％)。
除了1-8(步骤描述如下)之外，方案1中的其余化合物均如前述步骤制备(US 7,091,231和US 20060205800，其通过引用的方式纳入本文)。
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-辛基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸2-羟基-乙酯(1-8)。将氯甲酸乙酯的CH2Cl2(0.5mL的8μL/mL溶液，0.042mmol)溶液加入至1-7(14mg，0.035mmol)中。加入三乙胺(40μL，0.29mmol)，并在1小时后加入乙二醇(100μL，1.79mmol)。反应物搅拌3小时，然后加入1M HCl(4mL)。所得混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取，然后将合并的CH2Cl2溶液用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物通过硅胶(0％→15％甲醇/CH2Cl2)快速层析进行纯化，得到题述化合物(5mg，32％)和1-7(8mg，57％)。
方案2
Figure BDA00002362877600101
(a)二氢吡喃，PPTs，CH2Cl2；(b)Ph3P 120℃
方案2：(用于维蒂希合成条目6、10、11、13的合成中使用的磷盐)。
2-(7-溴-庚氧基)-四氢吡喃(2-2，n＝7)。将二氢吡喃(1mL，11.0mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(148mg，0.59mmol)加入7-溴-1-庚醇(1.1g，5.64mmol)的CH2Cl2(22mL)溶液中。在搅拌过夜后，将所述溶液用1M HCl(20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将所述溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物通过硅胶(0％→50％乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到题述化合物(1.8g，＞100％)。
三苯基(7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚基)溴化鏻(2-3，n＝7)。将2-2(1.8g，＜5.64mmol)和Ph3P(1.715g，6.54mmol)的混合物在120℃下加热过夜。将所述混合物冷却至室温，并且通过硅胶(0％→30％甲醇/CH2Cl2)快速层析进行纯化，得到题述化合物(1.174g，2.17mmol，38％自7-溴-1-庚醇)。
方案3
Figure BDA00002362877600111
(a)RCH2PPh3 +X-，KOtBu，THF；(b)H2，Pd/C；(c)PPTs，MeOH；(d)1M LiOH，THF 60℃
方案3：维蒂希合成(用于制备条目1、3、5、6、7、8、9、10、11、13、14、19[表1])。
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-壬-1-烯基-3-(四氢吡喃-2-基氧)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(3-2，R＝(CH2)6CH3)。将辛基三苯基溴化鏻(454mg，1.0mmol，Alfa Aesar)真空(0.4mbar)干燥3天。将所述经干燥的盐加入3mL THF中，并加入叔丁醇钾溶液(900μL，0.9mmol，1M/THF)。将所得红橙色溶液搅拌45分钟，然后通过套管逐滴加入醛3-1(111mg，0.27mmol，2007年7月3日提交的美国临时专利申请60/947,904)的THF(1mL)溶液，用1mL THF冲洗。将所述反应物搅拌1.5小时，然后加入5mL饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，然后将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(0％→50％乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到101mg(74％)题述化合物。
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-庚基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(3-3，R＝-(CH2)4CH3)。将Pd/C(17mg，10％)加入3-2(R＝(CH2)4CH3，20mg，0.04mmol)的甲醇(2mL)溶液中。将所述反应物置于1大气压H2(气瓶)下，5小时后，通过硅藻土过滤并蒸发。未反应完全，因此再次进入反应条件(17mg Pd/C和2mL甲醇)。搅拌过夜后，将混合物通过硅藻土过滤并蒸发。将残留物通过硅胶(0％→50％乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到题述化合物(25mg，＞100％)。
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-庚基-3-羟基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯(3-4，R＝-(CH2)4CH3)。将PPTs(8mg，0.032mmol)加入3-3(R＝-(CH2)4CH3，25mg，0.051mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将所述溶液在40℃下搅拌过夜，然后蒸发。将残留物通过硅胶(0％→50％乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到题述化合物(18mg，87％)。
5-[3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-庚基-3-羟基-环戊基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(3-5，R＝-(CH2)4CH3)。使用前述LiOH步骤(US 20060205800)。
方案4
(a)4-2，NaH，THF；(b)NaBH4，MeOH；(c)PPTs，MeOH；分离的非对映体；(d)1M LiOH，THF 60℃
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(4-3)。将膦酸酯4-2(40μL，0.19mmol)的THF(2.2mL)溶液通过套管加入至冰冷却的NaH(9mg，0.23mmol，60％/油)和1.6mL THF的混合物中。使所述混合物升温至室温，并在1小时后，再次冷却至0℃。此时，通过套管加入醛3-1(80mg，0.19mmol)的THF(0.6mL)溶液，用0.6mL THF冲洗。使所述反应物升温至室温，并且在搅拌过夜后通过加入10mL饱和NH4Cl溶液淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并将合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(0％→100％乙酸乙酯/己烷)快速层析纯化，得到题述化合物(59mg，60％)。
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(4-4)。将NaBH4(9.2mg，0.24mmol)加入至酮4-3(59mg，0.12mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将所述反应物室温搅拌2小时，然后通过加入5mL 1M HCl淬灭。所得混合物用CH2Cl2萃取，并将合并的CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到题述化合物(48mg，80％)。
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯和5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-(R)-3-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(4-5)。使用方案3描述的PPTs/甲醇步骤。粗产物通过硅胶(0％→100％乙酸乙酯/己烷)快速层析进行纯化，得到各个非对映体：(较高Rf，17mg，41％)和(较低Rf，17mg，41％)。
5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸和5-{3-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-(R)-3-羟基-辛-1-烯基)-环戊基]-丙基}-噻吩-2-甲酸(4-6)。使用前述LiOH步骤(US 20060205800)将各个非对映体水解成相应的酸(较高Rf非对映体为61％，较低Rf非对映体为81％)。
方案5
Figure BDA00002362877600141
(a)叔-BuOK，THF；(b)H2，Pd/C，MeOH；(c)二氢吡喃，PPTs，CH2Cl2.
(3aR，4R，5R，6aS)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(辛-1-烯基)六氢-2H-环戊[b]呋喃-2-酮(5-2)。将正庚基溴化鏻(3.185g，7.22mmol)真空干燥3天，然后加入干燥THF(22mL)。加入叔丁醇钾(7.2mL，7.2mmol，1M/THF)，将所得橙红色溶液室温搅拌45分钟。通过套管加入(3aR，4R，5R，6aS)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-氧代六氢-2H-环戊[b]呋喃-4-甲醛(5-1，502mg，1.78mmol，Cayman)的THF(7mL)溶液，用3mL THF冲洗。1.5小时后，通过加入饱和NH4Cl溶液淬灭所述反应物。所得混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并将合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(IscoCombiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(595mg，91％)。
(3aR，4R，5R，6aS)-5-羟基-4-辛基六氢-2H-环戊[b]呋喃-2-酮(5-3)。将5-2(595mg，1.62mmol)和5％Pd/C(556mg，0.17mmol)的混合物的甲醇(80mL)溶液在1大气压H2(气球)下搅拌过夜。然后将所述混合物通过硅藻土过滤并将蒸发滤液。将残留物通过硅胶(Isco Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(396mg，96％)。
(3aR，4R，5R，6aS)-4-辛基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)六氢-2H-环戊[b]呋喃-2-酮(5-4)。将二氢吡喃(60μL，0.66mmol)和PPTs(11mg，0.045mmol)加入至5-3(81mg，0.32mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中。搅拌过夜后，将所述反应物用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将所述有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残留物通过硅胶(Isco Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(100mg，93％)。
方案6
(a)LiAlH4，THF0℃；(b)MsCl，Et3N，CH2Cl2；(c)KSAc，DMF；(d)PBu3，K2CO3，EtOH 40℃；
(e)Bu4NCl，甲苯55℃；(f)PPTs，MeOH40℃；(g)1M LiOH，THF.
(1S，2R，3R，4R)-2-(2-羟乙基)-3-辛基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)环戊醇(6-1)。将LiAlH4溶液(1.5mL，1.5mmol，1M/THF)加入0℃的5-4(453mg，1.34mmol)的THF(5mL)溶液中。3小时后，逐滴加入H2O(5mL)，然后逐滴加入二氯甲烷和15％NaOH(10mL)。使所述反应物升温至室温，并且继续搅拌30分钟。所得混合物用二氯甲烷(3×)萃取，并将合并的二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(Isco Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(447mg，97％)。
2-((1R，2R，3R，5S)-5-(甲基磺酰氧基)-2-辛基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环戊基)乙基甲磺酸酯(6-2)。将MsCl(0.60mL，7.72mmol)加入至冰冷却的6-1(447mg，1.31mmol)和Et3N(1.3mL，9.33mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。使所述反应物升温至室温，并且3小时后，加入饱和NaHCO3溶液。所得混合物用二氯甲烷(3×)萃取，并将合并的二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(Isco的Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(326mg，50％)。
S-2-((1R，2R，3R，5S)-5-(甲基磺酰氧基)-2-辛基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)环戊基)乙硫基乙酸酯(6-3)。将KSAc(115mg，1.01mmol)加入6-2(326mg，0.65mmol)的DMF(8mL)溶液中。将所述反应物搅拌过夜，然后加入20mL H2O。所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，并将合并的乙酸乙酯溶液用H2O(3×60mL)和盐水(50mL)洗涤。然后将所述溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(Isco的Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(183mg，58％)。
2-(2-((1R，2R，3R，5S)-5-(甲基磺酰氧基)-2-辛基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(6-4)。将PBu3(20μL，0.08mmol)、2-溴代噻唑-4-甲酸乙酯(6-5，119mg，0.50mmol)和K2CO3(107mg，0.77mmol)加入6-3(183mg，0.38mmol)的乙醇(1.6mL)溶液中。将所述混合物在40℃下搅拌过夜，然后加入20mL H2O。所得混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取，并将乙酸乙酯溶液用盐水(20mL)洗涤。然后将所述溶液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过硅胶(Isco的Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(41mg，18％)。
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-辛基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(6-6)。将6-4(41mg，0.069mmol)和正四丁基氯化铵(200mg，0.72mmol)的甲苯(1mL)溶液在55℃下搅拌过夜。然后将所述混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发，并且残留物通过硅胶(Isco Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(24mg，65％)。
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-辛基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(6-7)。使用类似于化合物3-4中描述的步骤，以24mg 6-6为起始物，得到6-7(13mg，67％)。
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-辛基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(6-8)。使用前述LiOH步骤(US 7,091,231)，以13mg 6-7为起始物，得到6-8(13mg，100％)。
方案7
Figure BDA00002362877600161
(a)LiAlH4，THF；(b)Ph3P，l2，咪唑，CH2Cl2
(E)-辛-3-烯-1-醇(7-2)。将LiAlH4(13.5mL，13.5mmol，1M/THF)加入冰冷却的(E)-辛-3-烯酸(7-1，1.86g，13.1mmol)的THF(48mL)溶液中。将该反应物升温至室温，并且2小时后，在冰浴中冷却并缓慢加入50mLH2O。加入NaOH(3M，50mL)和H2O(50mL)，并将所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残留物通过硅胶(Isco Combiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(1.283g，76％)。
(E)-1-碘代辛-3-烯(7-3)。将Ph3P(3.205g，12.2mmol)、咪唑(1.221g，17.9mmol)和I2(3.024g，11.9mmol)的CH2Cl2(38mL)溶液在室温下搅拌。15分钟后，通过套管加入7-2(1.283g，10.0mmol)的CH2Cl2(4.8mL)溶液，用4mL CH2Cl2冲洗。3小时后，将所述混合物通过碱性氧化铝过滤，用10％乙酸乙酯/己烷洗涤。蒸发滤液，并将残留物通过硅胶(IscoCombiflash unit)快速层析进行纯化，得到题述化合物(2.323g，98％)。
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-辛-3-烯基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(7-4)。按照方案1中1-7所述制备题述化合物。
体外实施例
2006年10月26日提交的流水号为11/553,143的美国专利申请记载了获得下表1中体外数据的方法，所述文献通过引用的方式纳入本文。
表1
Figure BDA00002362877600181
Figure BDA00002362877600191
体内实施例
美国专利7,091,231记载了获得下表2中所示体内试验结果的方法，所述文献通过引用的方式纳入本文。
表2
Figure BDA00002362877600221
虽然已就这些具体实施例描述了本发明，但应理解只要不偏离本发明的主旨，其他的改进方案和变化方案也是可能的。

Claims (5)

1.一种具有下式的化合物：
Figure FDA00002362877500011
2.一种具有下式的化合物：
Figure FDA00002362877500012
3.一种降低眼内压的方法，所述方法包括将权利要求1或2的化合物给药至需要其的哺乳动物。
4.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗青光眼的药剂中的用途。
5.一种可眼用的液剂，所述液剂包含权利要求1或2的化合物和可眼用的赋形剂。
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