ES2432058T3

ES2432058T3 - Ciclopentanos sustituidos que tienen actividad de prostaglandina

Info

Publication number: ES2432058T3
Application number: ES08848280T
Authority: ES
Inventors: Yariv Donde; Jeremiah H. Nguyen; Robert M. Burk
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-11-05
Publication date: 2013-11-29
Anticipated expiration: 2028-11-05
Also published as: AU2008324793B2; CL2008003332A1; TWI411438B; ZA201003304B; AR069228A1; AU2008324793A1; US9006464B2; IL205604A; IL205604A0; CA2705150C; CN102977048A; CA2705150A1; DK2217581T3; UA99840C2; BRPI0818902A2; RU2010122681A; US20090124676A1; CN101952261A; CO6280480A2; TW200934500A

Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula: **Fórmula** en la que R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH; Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3; y X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH.

Description

Ciclopentanos sustituidos que tienen actividad de prostaglandina

Descripción de la invención

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares tras trabeculectomía quirúrgica y láser, glaucoma, y como adyuvantes prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad ocular caracterizada por una presión intraocular incrementada. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o cataratas agrandadas.

Todavía no se conocen las causas subyacentes del glaucoma primario. La presión intraocular incrementada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está dificultado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y así precipitar el ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos de la cámara anterior están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está provocado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuso provocando la sinequia posterior completa en el iris abombado, y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas habituales son los tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo ocular, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando en conjunto todos los tipos, el glaucoma se da en alrededor del 2% de todas las personas de más de 40 años, y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una pérdida rápida de la visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, los antagonistas tópicos de β-adrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles comercialmente en la actualidad para el uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y los derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes, tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la fórmula estructural siguiente:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes portados en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [p.ej., prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada mediante α o β [p.ej. prostaglandina F2α (PGF2β)]. El documento US 2007/129552 describe ciclopentanos sustituidos para el tratamiento de enfermedades tales como glaucoma.

En la presente memoria se describen compuestos que tienen una fórmula:

en la que R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH;

Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3; y

X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH.

Estos compuestos son útiles para reducir la presión intraocular. Se ha demostrado que la reducción de la presión intraocular retrasa o previene el inicio del glaucoma primario de ángulo abierto, y retrasa o previene la pérdida de visión adicional en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. Así, estos compuestos también son útiles para tratar el glaucoma. Se conocen bien en la técnica diferentes tipos de formas farmacéuticas y medicamentos adecuados, y se pueden adaptar fácilmente para la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el compuesto se podría disolver o suspender en una disolución o emulsión acuosa que está tamponada a un pH adecuado, y administrarlo de manera tópica a un ojo de un mamífero (véase el documento US 7.091.231).

Para los fines de esta descripción, "tratar" o "tratamiento" se refiere al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo, o fármaco en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.

A menos que se indique de otra manera, la referencia a un compuesto se debería considerar ampliamente para incluir las sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, formas sólidas alternativas, complejos no covalentes, y combinaciones de las mismas, de una entidad química de una estructura representada o nombre químico.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto original que es adecuada para la administración a un animal o ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere también a cualquier sal que se puede formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal que se convierte en un ácido o sal. Una sal comprende una o más formas iónicas del compuesto, tal como un ácido o base conjugado, asociado a uno o más contraiones correspondientes. Las sales pueden se pueden formar a partir de o incorporar uno o más grupos ácidos desprotonados (p.ej., ácidos carboxílicos), uno o más grupos básicos protonados (p.ej., aminas), o ambos (p.ej. zwitteriones).

Los tautómeros son isómeros que están en equilibrio rápido entre sí. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar relacionados mediante la transferencia de un protón, átomo de hidrógeno, o ión hidruro.

A menos que se represente la estereoquímica de manera explícita e inequívoca, una estructura pretende incluir todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier mezcla posible.

Las formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes de aquellas que pueden resultar de poner en práctica los procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, las formas sólidas alternativas pueden ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorfas, vidrios, y similares.

Los complejos no covalentes son complejos que se pueden formar entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no implican una interacción por enlaces covalentes entre el compuesto y la especie química adicional. Pueden tener o no una proporción específica entre el compuesto y la especie química adicional. Los ejemplos podrían incluir los solvatos, hidratos, complejos de transferencia de cargas, y similares.

Alquilo es un resto que consiste en carbono e hidrógeno y que no contiene enlaces dobles o triples.

Alquilo C1-6 es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Alquilo lineal es un alquilo que no tiene ramificaciones o anillos.

Alquenilo es un resto que consiste en carbono e hidrógeno, y que contiene al menos un enlace doble, pero no contiene enlaces triples.

Alquenilo lineal es un alquenilo que no tiene ramificaciones o anillos.

R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH. En otras palabras, cuando R es H, los compuestos pueden tener la estructura siguiente.

De manera alternativa, R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH. En otras palabras, los ejemplos de R incluyen:

a.: -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C3H6 cíclico, -C4H8 cíclico, -C5H10 cíclico, o -C6H12 cíclico, en los que "cíclico" indica la presencia de un anillo;

b.: -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5H10-OH, -C6H12-OH, -C3H5-OH cíclico, -C4H7-OH cíclico, C5H9-OH cíclico, o -C6H11-OH cíclico, en los que el -OH puede estar en cualquier posición del resto hidrocarbilo;

c.: -C2H3-(OH)2, -C3H5-(OH)2, -C4H7-(OH)2, -C5H9-(OH)2, o -C6H11-(OH)2, -C3H4-(OH)2 cíclico, -C4H6-(OH)2 cíclico, -C5H8-(OH)2 cíclico, o -C6H10-(OH)2 cíclico, en los que -(OH)2 representa 2 restos -OH diferentes, y cada -OH puede estar en cualquier posición del resto hidrocarbilo; o

d. Es posible cualquier disposición de carbono e hidrógeno, con tal de que cada átomo de carbono tenga cuatro enlaces (un enlace doble cuenta como 2 enlaces para cada carbono que forma el enlace, y un enlace triple cuenta como 3 enlaces para cada carbono que forma el enlace), y el hidrógeno siempre esté unido únicamente a un único átomo de carbono mediante un enlace simple. Cada -OH se une a un átomo de carbono, con tal de que 2 restos -OH no se unan al mismo átomo de carbono. Así, muchos de estos grupos representan realmente una diversidad de isómeros. Por ejemplo, cada uno de -C3H7, -C4H9, -C5H11, y -C6H13 representa más de un isómero. De forma similar,

para cada -OH presente, se introduce un número adicional de isómeros dependiendo de a qué átomo de carbono se una. Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3 En una realización, Y es -Cl. En otra realización, Y es -F. En otra realización, Y es -CN. En otra realización, Y es -CF3. X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH. En otras palabras, los ejemplos de X incluyen:

e.: -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)9CH3;

f.: isómeros lineales de -C4H8, -C5H10, -C6H12, -C7H14, -C8H16, -C8H18, o –C10H20 que contienen un enlace doble;

g.: los a o b anteriores que contienen 1 -OH unido a cualquier átomo de carbono en lugar de un hidrógeno;

h.: los a o b anteriores que contienen 2 restos -OH, cada uno unido a cualquier carbono en lugar de un

hidrógeno;

i. los a o b anteriores que contienen 3 restos -OH, cada uno unido a cualquier carbono en lugar de un hidrógeno; con tal de que no haya más de 1 -OH en cualquier átomo de carbono dado. 5 En una realización, X es -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, -(CH2)7CH3, -(CH2)8CH3, o -(CH2)9CH3. En otra realización, X es -CH=CH(CH2)n-Z, en el que n es 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y Z es -H u -OH. En otra realización, X es -(CH2)p-OH, en el que p es 4, 5, 6, 7, o 8. En otra realización, X es -(CH2)qCH=CH2, en el que q es 4, 5, 6, 7, o 8. En otra realización, X es cis -CH=CHCHOH(CH2)rCH3, en el que r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6. 10 En una realización, X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 1

restos -OH. Otra realización es un compuesto que tiene una fórmula:

en la que una línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace,

15 una línea ondulada indica una configuración cis o trans; R1 es -H, u -OH; R2 es -CH2CH3, -CH2CH2OH, o -CH=CH2; t es 0, 1, 2, 3, 4, o 5. Otra realización es un compuesto que tiene una fórmula:

Otra realización es un compuesto que tiene una fórmula:

Lo siguiente son ejemplos de compuestos útiles.

5 Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-pentil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 1, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-hexil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 2, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-heptil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 3, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-octil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 4, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-nonil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 5, tabla 1)

10 Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(8-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (entrada 6, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-pent-1-enil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 7, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-hept-1-enil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 8, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-dec-1-enil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 9, tabla 1) 15 Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(8-hidroxi-octil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (entrada 10,

tabla 1) Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(7-hidroxi-heptil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (entrada 11, tabla 1)

Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-oct-7-enil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (entrada 12, tabla 1)

20 Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(7-hidroxi-hept-1-enil)ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (entrada 13, tabla 1) Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-non-1-enil-ciclopentil)-propil]tiofen-2-carboxílico (entrada 14, tabla 1) Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(R)-3-hidroxi-oct-1-enil)ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico

(entrada 15/16, tabla 1)

25 Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(S)-3-hidroxi-oct-1-enil)ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (entrada 15/16, tabla 1) Ácido 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-oct-3-enil)ciclopentil)propil)tiofen-2-carboxílico (7-4, entrada 18,

tabla 1) Ácido 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-decil-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofen-2-carboxílico (entrada 19, tabla 1) Los ejemplos siguientes pretenden únicamente ilustrar la invención, y no se deberían considerar de ninguna manera

limitantes de la invención.

Ejemplos

Métodos Sintéticos

Aunque existen muchas maneras de preparar los compuestos descritos en la presente memoria, los compuestos útiles se pueden obtener mediante el uso o la adaptación de los procedimientos ejemplares siguientes. Esquema 1

(a) t-BuLi, 2-TienilCuCNLi, (b) L-selectrida, (c) MsCl, TEA, TBAC 55 ºC, (d) LiOH 1 M, THF 60 ºC, (e) ClCO2Et, Et3N, etilen glicol, (f) DBU, 2-yodopropano, acetona.

Esquema 1: método de adición en 1,4 (usado para preparar las entradas 2, 4 y 12 de la tabla 1).

Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-octil-5-oxo-ciclopentil]-propil}-tiofen-2

15 carboxílico (1-3). Se añadió terc-butil-litio (2 mL, 3,4 mmol, 1,7 M/pentano) a una disolución de 1-yodooctano (310 mL, 1,7 mmol) a -78 ºC en éter (3,4 mL). La reacción se agitó durante 30 min y después se añadió una disolución de 2-tienilCuCNLi (6 mL, 1,92 mmol, 0,32 M/THF, preparada como se describió previamente en el documento US 7.091.231). La reacción se agitó durante 10 min a 0 ºC y después se volvió a enfriar a -78 ºC. En ese momento, se añadió una disolución de la enona 2 (510 mg, 1,29 mmol, preparada como se describió previamente en el

20 documento US 20060205800) en éter (1,4 mL) gota a gota mediante una cánula, lavando con 0,6 mL de éter. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min, a 0 ºC durante 40 min, y a temperatura ambiente durante 30 min La reacción se paró mediante la adición de una disolución saturada de NH4Cl (15 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La disolución combinada de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título (558 mg, 85%).

El resto de los compuestos del esquema 1, con la excepción de 1-8 (procedimiento descrito más adelante), se prepararon como se describió previamente (documentos US 7.091.231 y US 20060205800, cuyo contenido completo 5 se incorpora en la presente memoria como referencia).

Éster 2-hidroxi-etílico de ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-octil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (1-8). Una disolución de cloroformiato de etilo en CH2Cl2 (0,5 mL de una disolución de 8 μL/mL, 0,042 mmol) se añadió a 1-7 (14 mg, 0,035 mmol). Se añadió trietilamina (40 μL, 0,29 mmol), y después de 1 h se añadió etilen glicol (100 μL, 1,79 mmol). La reacción se dejó con agitación durante 3 días y después se añadió HCl 1 M (4 mL). La 10 mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 mL) y la disolución combinada de CH2Cl2 se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 15% de metanol/CH2Cl2) proporcionó el compuesto del título (5 mg, 32%) junto con 1-7 (8 mg, 57%).

Esquema 2

15 (a) dihidropirano, PPTs, CH2Cl2; (b) Ph3P 120 ºC.

Esquema 2: (sales de fosfonio usadas en la síntesis de Wittig de las entradas 6, 10, 11, 13).

2-(7-Bromo-heptiloxi)-tetrahidro-pirano (2-2, n = 7). Se añadió dihidropirano (1 mL, 11,0 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (148 mg, 0,59 mmol) a una disolución de 7-Bromo-1-heptanol (1,1 g, 5,64 mmol) en CH2Cl2 (22 mL). Después de agitar durante la noche, la disolución se lavó con HCl 1 M (20 mL), disolución saturada de NaHCO3

20 (20 mL) y salmuera (20 mL). La disolución se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, >100%).

Bromuro de trifenil(7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)heptil)fosfonio (2-3, n = 7). Se calentó una mezcla de 2-2 (1,8 g, <5,64 mmol) y Ph3P (1,715 g, 6,54 mmol) a 120 ºC durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura

25 ambiente y se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 30% de metanol/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (1,174 g, 2,17 mmol, 38% de 7-Bromo-1-heptanol).

Esquema 3

(a) RCH2PPh3+X-, KOtBu, THF, (b) H2, Pd/C, (c) PPTs, MeOH, (d) LiOH 1 M, THF 60 ºC

Esquema 3: Síntesis de Wittig (usada para preparar las entradas 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 19 [tabla 1]).

5 Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-non-1-enil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-propil}-tiofen2-carboxílico (3-2, R = (CH2)6CH3). Se secó bromuro de octiltrifenilfosfonio (454 mg, 1,0 mmol, Alfa Aesar) a vacío (0,4 mbar) durante 3 días. La sal secada se resuspendió en 3 mL de THF y se añadió una disolución de terc-BuOK (900 μL, 0,9 mmol, 1 M/THF). La disolución roja-naranja resultante se agitó durante 45 min y después se añadió una disolución del aldehído 3-1 (111 mg, 0,27 mmol, solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº 60/947.904,

10 presentada el 3 de julio de 2007) en 1 mL de THF mediante una cánula, lavando con 1 mL de THF. La reacción se dejó con agitación durante 1,5 h y después se paró mediante la adición de 5 mL de disolución saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y la disolución orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 101 mg (74%) del compuesto del título.

15 Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-heptil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2carboxílico (3-3, R = -(CH2)4CH3). Se añadió Pd/C (17 mg, 10%) a una disolución de 3-2 (R = (CH2)4CH3, 20 mg, 0,04 mmol) en metanol (2 mL). La reacción se colocó bajo 1 atm de H2 (globo), y después de 5 h se filtró a través de Celite y se evaporó. La reacción fue incompleta, y así se volvió a someter a las condiciones de reacción (17 mg de Pd/C y 2 mL de metanol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó. El

20 residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, >100%).

Éster metílico de ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-heptil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (3-4, R = -(CH2)4CH3). Se añadió PPTs (8 mg, 0,032 mmol) a una disolución en metanol (1 mL) de 3-3 (R = -(CH2)4CH3, 25 mg, 0,051 mmol). La disolución se agitó a 40 ºC durante la noche y después se evaporó. La purificación del

25 residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título (18 mg, 87%).

Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-heptil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico (3-5, R = -(CH2)4CH3). Se usó el procedimiento con LiOH previamente descrito (documento US 20060205800).

30 Esquema 4

(a) 4-2, NaH, THF, (b) NaBH4, MeOH, (c) PPTs, MeOH, separación de diastereómeros, (d) LiOH 1 M, THF 60 °C

Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-((E)-3-oxo-oct-1-enil)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]

5 propil}-tiofen-2-carboxílico (4-3). Se añadió una disolución del fosfonato 4-2 (40 μL, 0,19 mmol) en 2,2 mL de THF a una mezcla helada de NaH (9 mg, 0,23 mmol, 60%/aceite) en 1,6 mL de THF mediante una cánula. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y después de 1 h se volvió a enfriar a 0 ºC. En este momento, se añadió una disolución del aldehído 3-1 (80 mg, 0,19 mmol) en 0,6 mL de THF mediante una cánula, lavando con 0,6 mL de THF. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y después de agitar durante la noche se paró mediante la

10 adición de 10 mL de una disolución saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) y la disolución combinada de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título (59 mg, 60%).

Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-((E)-3-hidroxi-oct-1-enil)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]

15 propil}-tiofen-2-carboxílico (4-4). Se añadió NaBH4 (9,2 mg, 0,24 mmol) a una disolución de la cetona 4-3 (59 mg, 0,12 mmol) en metanol (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se paró mediante la adición de 5 mL de HCl 1 M. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 y la disolución combinada de CH2Cl2 se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título (48 mg, 80%).

20 Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(S)-3-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen2-carboxílico y Éster metílico de ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(R)-3-hidroxi-oct-1-enil)ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (4-5). Se usó el procedimiento con PPTs/metanol descrito para el esquema 3. La purificación del producto bruto mediante cromatografía rápida en gel de sílice (0% → 100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó los diastereómeros individuales: (Rf superior, 17 mg, 41%) y (Rf inferior, 17 mg, 41%).

25 Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(S)-3-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico yÁcido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(R)-3-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico (4-6). Los diastereómeros individuales se hidrolizaron hasta los ácidos correspondientes (61% para el diastereómero de Rf superior y 81% para el diastereómero de Rf inferior) mediante el uso del procedimiento con LiOH descrito previamente (documento US 20060205800).

30 Esquema 5

(a) terc-BuOK, THF; (b) H2, Pd/C, MeOH; (c) dihidropirano, PPTs, CH2Cl2.

(3aR,4R,5R,6aS)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(oct-1-enil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (5-2). Se secó

5 bromuro de n-heptilfosfonio (3,185 g, 7,22 mmol) a vacío durante 3 días y después se resuspendió en THF seco (22 mL). Se añadió terc-butóxido potásico (7,2 mL, 7,2 mmol, 1 M/THF), y la disolución roja-naranja resultante se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de (3aR,4R,5R,6aS)-5-(tercbutildimetilsililoxi)-2-oxohexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-4-carbaldehído (5-1, 502 mg, 1,78 mmol, Cayman) en 7 mL de THF mediante una cánula, lavando con 3 mL de THF. Después de 1,5 h, la reacción se paró mediante la adición

10 de una disolución saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x) y la disolución combinada de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) proporcionó el compuesto del título (595 mg, 91%).

(3aR,4R,5R,6aS)-5-hidroxi-4-octilhexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (5-3). Se agitó una mezcla de 5-2 (595 mg, 1,62 mmol) y un 5% de Pd/C (556 mg, 0,17 mmol) en metanol (80 mL) bajo una presión de 1 atm de H2 (globo)

15 durante la noche. La mezcla se filtró después a través de Celite y el filtrado se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) proporcionó el compuesto del título (396 mg, 96%).

(3aR,4R,5R,6aS)-4-octil-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (5-4). Se añadió dihidropirano (60 μL, 0,66 mmol) y PPTs (11 mg, 0,045 mmol) a una disolución de 5-3 (81 mg, 0,32 mmol) en

20 diclorometano (1,2 mL). Después de agitar durante la noche, la reacción se lavó con HCl 1 M, disolución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) proporcionó el compuesto del título (100 mg, 93%).

Esquema 6

(a) LiAlH4, THF 0 °C; (b) MsCl, Et3N, CH2Cl2; (c) KSAc, DMF; (d) PBu3, K2CO3, EtOH 40 ºC; (e) Bu4NCl, tolueno 55 °C; (f) PPTs, MeOH 40 ºC; (g) LiOH 1 M, THF.

(1S,2R,3R,4R)-2-(2-hidroxietil)-3-octil-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopentanol (6-1). Se añadió una disolución de LiAlH4 (1,5 mL, 1,5 mmol, 1 M/THF) a una disolución a 0 ºC de 5-4 (453 mg, 1,34 mmol) en THF (5 mL). Después de 3 h, se añadió H2O (5 mL) gota a gota seguido de diclorometano y NaOH del 15% (10 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 min La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x), y la disolución combinada de diclorometano se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) proporcionó el compuesto del título (447 mg, 97%).

Metanosulfonato de 2-((1R,2R,3R,5S)-5-(metilsulfoniloxi)-2-octil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopentil)etilo (6-2). Se añadió MsCl (0,60 mL, 7,72 mmol) a una disolución helada de 6-1 (447 mg, 1,31 mmol) y Et3N (1,3 mL, 9,33 mmol) en diclorometano (5 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y después de 3 h se añadió una disolución saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x), y la disolución combinada de diclorometano se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Combiflash de Isco) proporcionó el compuesto del título (326 mg, 50%).

Etanotioato de S-2-((1R,2R,3R,5S)-5-(metilsulfoniloxi)-2-octil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopentil)etilo (6-3). Se añadió KSAc (115 mg, 1,01 mmol) a una disolución de 6-2 (326 mg, 0,65 mmol) en 8 mL de DMF. La reacción se dejó con agitación durante la noche y después se añadieron 20 mL de H2O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), y la disolución combinada de acetato de etilo se lavó con H2O (3 x 60 mL) y salmuera (50 mL). La disolución se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Combiflash de Isco) proporcionó el compuesto del título (183 mg, 58%).

2-(2-((1R,2R,3R,5S)-5-(Metilsulfoniloxi)-2-octil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopentil)etiltio)tiazol-4-carboxilato de etilo (6-4). Se añadió PBu3 (20 μL, 0,08 mmol), 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (6-5, 119 mg, 0,50 mmol) y K2CO3 (107 mg, 0,77 mmol) a una disolución de 6-3 (183 mg, 0,38 mmol) en 1,6 mL de etanol. La mezcla se agitó a 40 ºC durante la noche y después se añadieron 20 mL de H2O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 mL), y la disolución de acetato de etilo se lavó con salmuera (20 mL). La disolución se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Combiflash de Isco) proporcionó el compuesto del título (41 mg, 18%).

2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-Cloro-2-octil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopentil)etiltio)tiazol-4-carboxilato de etilo (6-6). Una mezcla de 6-4 (41 mg, 0,069 mmol) y cloruro de tetra-n-butilamonio (200 mg, 0,72 mmol) en 1 mL de tolueno se agitó a 55 ºC durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 65%).

Esquema 7

(E)-oct-3-en-1-ol (7-2). Se añadió LiAlH4 (13,5 mL, 13,5 mmol, 1 M/THF) a una disolución helada de ácido (E)-oct-3enoico (7-1, 1,86 g, 13,1 mmol) en THF (48 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y después de 2 h se enfrió en un baño de hielo y se añadieron lentamente 50 mL de H2O. Se añadió NaOH (3 M, 50 mL) y H2O

5 (50 mL), y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL) y después se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) proporcionó el compuesto del título (1,283 g, 76%).

(E)-1-yodooct-3-eno (7-3). Una mezcla de Ph3P (3,205 g, 12,2 mmol), imidazol (1,221 g, 17,9 mmol), y I2 (3,024 g, 11,9 mmol) en CH2Cl2 (38 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió una disolución de 7

10 2 (1,283 g, 10,0 mmol) en CH2Cl2 (4,8 mL) mediante una cánula, lavando con 4 mL de CH2Cl2. Después de 3 h, la mezcla se filtró a través de alúmina básica, lavando con un 10% de acetato de etilo/hexanos. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (unidad Isco Combiflash) para proporcionar el compuesto del título (2,323 g, 98%).

Ácido 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-oct-3-enil)ciclopentil)propil)tiofen-2-carboxílico (7-4). El 15 compuesto del título se preparó como se describió para 1-7 en el esquema 1.

Ejemplos In Vitro

La solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de serie 11/553.143, presentada el 26 de octubre de 2006, incorporada como referencia en la presente memoria, describe los métodos usados para obtener los datos in vitro de la Tabla 1 siguiente.

20 Tabla 1

OTROS EP2 EP4 RECEPTORES

cAMP Ca2+ Ca2+

Ki Ca2+ CE50 CE50 CE50 Ki Entrada ESTRUCTURA (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) CE50 (nM)

DP(2084), EP3(1742),

1 6 74 9099 NA TP(187) NA:

EP1, FP, IP

EP3(5994), DP(1781), TP(2986) NA:

0,7 4 405 9380 754 EP1, FP, IP

2 3 67 7508 330

0,4 0,5 11 11.437 395

DP(2246), EP1(3391), EP3(6658), FP(10K), IP(>10K) TP(10K)

EP1(18,214), EP3(9526), DP(6768) NA: FP, IP, TP

EP3(6661) NA: EP1, DP, 3 1,5 21 >10K 1225 FP, IP, TP

EP1(>10K), DP (1003) NA: EP3, FP,

14 37531 NA IP, TP

DP(573), EP3(1158), TP(249) NA:55 60 303 14.784 NA EP1, FP, IP

EP3(544), DP(337), TP(230), NA:

EP1, FP, IP

DP(10.544) NA: EP1, EP3, FP, IP,

15 18 512 34.171 695 TP

DP(6133) NA: EP1, EP3, <1 5 69 <10K FP, IP, TP

DP(1946) NA: 0,3 9 10 23.665 1518 EP1, EP3, FP, IP, TP

DP(3208), EP1(883), EP3(4990), FP(7570),

0,2 3 7 6466 351

TP(10.297) NA: IP

DP(253), EP3(11.335) NA: EP1,

DP(11.738), EP3(2996) NA: EP1, FP,

14 4 6 15 >10K 1112

IP, TP

DP(10), EP1(1,3), EP3(6),

15 0,4 7 0,8 0,2 4 TP(178) NA: FP, IP

DP(7732), EP1(86), EP3(421) NA:

16 5 202 26 42 577

FP, IP, TP

DP(2800), EP1(4934), EP3(593) NA:

2 18 51 713 <10K FP, IP, TP

NA: EP1, EP3, DP, FP, 18

2 6 1158 >>10K 7103 IP, TP

Ejemplos In Vivo

La patente de Estados Unidos Nº 7.091.231 describe los métodos usados para obtener los resultados de los ensayos in vivo presentados en la Tabla 2.

Tabla 2

ENTRADA: ESTRUCTURA PERRO MONO

Conc. (g/100 mL): ∆PIO max.(%) Hiperemia max. ∆PIO max.(%)

1: 0,01% 40 1,3 31

2: 0,01% 35 2,0 53

3: 0,01 22 0,9

5: 0,01 22 1,3 22

6: 0,01 21 0,9 21

7: 0,01 33 1,8 22

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene una fórmula:

en la que R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH; Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3; y X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH.
2.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 1 restos -OH.
3.

El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula:

10 en la que una línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace, una línea ondulada indica una configuración cis o trans; R1 es -H, u -OH; R2 es -CH2CH3, -CH2CH2OH, o -CH=CH2; 15 tes0, 1, 2, 3, 4, o 5.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene una fórmula:
5. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene una fórmula:
6. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado de: Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-pentil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico;

5 Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-hexil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-heptil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-octil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-nonil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(8-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico;

10 Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-pent-1-enil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R}-5-cloro-2-hept-1-enil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-dec-1-enil-3-hidroxi-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(8-hidroxi-octil)ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(7-hidroxi-heptil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico;

15 Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-oct-7-enil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(7-hidroxi-hept-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-non-1-enil-ciclopentil)-propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(R)-3-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico; y

20 Ácido 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-((E)-(S)-3-hidroxi-oct-1-enil)-ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico.
7.

El compuesto de la reivindicación 3, que tiene una fórmula:
8.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para el uso en un método de tratamiento del glaucoma.

25 9. Un líquido oftálmicamente aceptable que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente oftálmicamente aceptable.