PT1608309E - Derivados de ácido 10,10-dialquil-prostanóico como agentes para diminuição da pressão intra-ocular - Google Patents

Derivados de ácido 10,10-dialquil-prostanóico como agentes para diminuição da pressão intra-ocular Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO 10,ÍO-DIALQUIL-PROSTANÓICO COMO AGENTES PARA DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO INTRA-OCULAR"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de ácido prostanóico como potentes hipotensivos oculares que são particularmente adequados para a gestão do glaucoma. Antecedentes da Invenção Descrição da Técnica Relacionada
Os agentes oculares hipotensivos são úteis no tratamento de um número de vários estados oculares hipotensivos, tais como episódios oculares hipertensivos pós-cirúrgicos e pós-trabeculectomia a laser, glaucoma e como coadjuvantes pré-cirúrgicos. 0 glaucoma é uma doença dos olhos, caracterizada por uma pressão intra-ocular aumentada. Com base na sua etiologia, o glaucoma tem sido classificado como primário ou secundário. Por exemplo, o glaucoma primário em adultos (glaucoma congénito) pode ser de ângulo aberto ou agudo ou crónico de ângulo fechado. 0 glaucoma secundário resulta de doenças oculares pré-existentes oculares, tais como uveíte, tumor intra-ocular ou uma catarata alargada.
As causas subjacentes de glaucoma primário ainda não são conhecidas. A tensão intra-ocular aumentada é devida à obstrução do fluxo de humor aquoso. No glaucoma crónico de ângulo aberto, a câmara anterior e as suas estruturas anatómicas parecem normais, mas a drenagem do humor aquoso é impedida. No glaucoma agudo ou crónico de ângulo fechado, a câmara anterior é superficial, o ângulo de filtração é estreitado e a iris pode obstruir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupila pode empurrar a raiz da iris para a frente contra o ângulo, e pode originar um bloqueio pupilar e assim precipitar um 2 ataque agudo. Os olhos com ângulos estreitos da câmara anterior estão predispostos a ataques agudos de glaucoma de ângulo fechado, com vários graus de gravidade 0 glaucoma secundário é provocado por qualquer interferência com o fluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e, subsequentemente, para o canal de Schlemm. Uma doença inflamatória do segmento anterior pode impedir o escape aquoso, provocando uma completa sinéquia posterior na íris bombé, e pode obstruir o canal de drenagem com exsudados. Outras causas comuns são tumores intra-oculares, cataratas alargadas, oclusão da veia central da retina, trauma ocular, processos cirúrgicos e hemorragia intra-ocular.
Considerando todos os tipos em conjunto, o glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas as pessoas com idade superior a 40 e pode ser assintomático durante anos antes de avançar para uma rápida perda de visão. Em casos onde a cirurgia não é indicada, os antagonistas b-adrenérgicos tópicos têm sido, tradicionalmente, os fármacos escolhidos para o tratamento de glaucoma.
Determinados eicosanóides e seus derivados têm sido reportados como tendo actividade hipotensiva ocular e têm sido recomendados para utilização na gestão do glaucoma. Os eicosanóides e derivados incluem numerosos compostos biologicamente importantes, tais como as prostaglandinas e seus derivados. As prostaglandinas podem ser descritas como derivados de ácido prostanóico que têm a seguinte fórmula estrutural: 3
São conhecidos vários tipos de prostaglandinas, dependendo da estrutura e substituintes transportados no anel aliciclico do esqueleto de ácido prostanóico. A classificação adicional é baseada no número de ligações insaturadas na cadeia lateral indicado por subscritos numéricos após o tipo genérico de prostaglandina [e. g., prostaglandina Ei (PGEi) , prostaglandina E2 (PGE2) ] e da configuração dos substituintes no anel aliciclico indicado por α ou β [e. g., prostaglandina F2a (PGF2p) ] .
As prostaglandinas foram inicialmente consideradas como potentes hipertensivos oculares, no entanto, as evidências acumuladas na última década mostram que algumas prostaglandinas são agentes hipotensivos oculares altamente eficazes e são idealmente adequados para a gestão médica de longo prazo de glaucoma (ver, por exemplo, Bito, LZ. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, MM, ed, Boca Raton, Fia, CRC Press Inc., 1985, pp 231-252;. e Bito, LZ., Applied Pharmacology in the Medicai Treatment of Glaucomas, Drance, SM e Neufeld, AH eds., Nova Iorque, Grune & Stratton, 1984, pp 477-505. Tais prostaglandinas incluem PGF2a, PGFia, PGE2 e determinados ésteres lipossolúveis, tais como os ésteres de alquilo Ci a C2, e. g., éster 1-isopropílico, de tais compostos.
Embora o mecanismo exacto não seja ainda conhecido, os resultados experimentais indicam que a redução induzida por prostaglandina na pressão intra-ocular resulta do aumento 4 do fluxo uveoscleral [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. (supl), 284 (1987)].
Foi demonstrado que o éster isopropílico de PGF2a tem uma potência hipotensiva significativamente maior do que o composto parental, presumivelmente como resultado da sua penetração mais eficaz através da córnea. Em 1987, este composto foi descrito como "o agente hipotensivo ocular mais potente alguma vez registado" [ver, por exemplo, Bito, LZ., Arch. Ophthalmol. 105. 1036 (1987) e Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989)].
Enquanto as prostaglandinas parecem estar desprovidas de efeitos secundários intra-oculares significativos, a hiperemia da superficie ocular (conjuntival) e a sensação de corpo estranho têm sido consistentemente associadas à utilização ocular tópica de tais compostos, em particular, PGF2a e os seus profármacos, e. g., o seu éster 1-isopropílico, em humanos. Os potenciais clinicos das prostaglandinas na gestão de estados associados com a pressão ocular aumentada, e. g., glaucoma, estão muito limitados por estes efeitos secundários.
Numa série de pedidos co-pendentes de patentes dos Estados Unidos da Allergan, Inc., são divulgados ésteres de prostaglandina com actividade hipotensiva ocular aumentada acompanhada com substancialmente reduzidos ou nenhuns efeitos secundários. O pedido co-pendente USSN 596430 (apresentado a 10 de Outubro de 1990, agora Patente US 5446041), refere-se a determinadas 11-acil-prostaglandinas, tais como 11-pivaloil-, 11-acetil-, 11-isobutiril-, 11-valeril- e 1 l-isovaleril-PGF2c<. As 15-acil-prostaglandinas que reduzem a pressão intra-ocular são divulgadas no pedido co-pendente USSN 175476 (apresentado a 29 de Dezembro de 1993). De forma semelhante, diésteres de 11,15- 9,15- e 9,11-prostaglandinas, por exemplo, 11,15-dipivaloil-PGF2a são conhecidas por apresentarem actividade hipotensiva ocular. Ver os pedidos co-pendentes de patentes USSN N° 5 385645 (apresentado a 07 de Julho de 1989, agora Patente US 4994274), 584370 (apresentado a 18 de Setembro de 1990, agora Patente US 5028624) e 585284 (apresentado a 18 de Setembro de 1990, agora Patente US 5034413). Recentemente, a requerente também demonstrou que compostos de 17-naftil-e benzotienil-prostaglandina apresentam actividade hipotensiva ocular (USSN 859770, apresentado a 17 de Maio de 2001) .
Determinadas 15,15-dimetil-prostaglandinas com propriedades anti-hipotensivas, de inibição da secreção gástrica ácida e estimulantes do músculo liso, são conhecidas por terem uma melhor estabilidade metabólica. Estas são descritos por Pernet et al. na Patente US 4117014 (apresentada a 23 de Dezembro de 1976).
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um composto de fórmula
I
O
R5 OH
Formula I em que as linhas tracejadas indicam a presença ou ausência de uma ligação, a cunha tracejada indica a configuração α (baixo) e o triângulo sólido indica a configuração β (cima); B é uma ligação covalente simples, dupla ou tripla; n é 0 - 6 ; X é CH2, S ou O; 6 Y é qualquer sal farmaceuticamente aceitável de CO2H ou C02R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH) 2, ch2or, P(0)(0R)2, CONRSO2R, SONR2 ou
R é H, alquilo C1-6 ou alcenilo C2-6; R2 e R3 são alquilos Ci_6 lineares que podem ser iguais ou diferentes, e podem estar ligados um ao outro de modo a formarem um anel que incorpora o carbono ao qual estão ambos ligados; R4 é hidrogénio, R, C(=0)R, ou qualquer grupo que é facilmente removido sob condições fisiológicas de modo que R4 seja efectivamente hidrogénio; R5 é hidrogénio ou R; R6 é i) hidrogénio; ii) um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo entre 1 a 8 átomos de carbono, que pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas, ou derivados oxigenados ou halogenados do referido hidrocarboneto, em que 1-3 átomos de carbono ou hidrogénio podem ser substituídos com 0 ou um halogéneo; ou iii) ariloxilo, heterariloxilo, cicloalcoxilo C3-8, cicloalquilo C3_8, arilo C6_i0 ou heteroarilo C3_i0, em que um ou mais carbonos são substituídos com N, 0 ou S; e que podem conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, arilo C6_io, heteroarilo ¢3-10, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo Ci_6, OR, SR e S02R; e o composto de fórmula I não é um composto de fórmula
II 7 ο
em que A é C02H, C02Me ou C02Et; D é uma ligação covalente simples, dupla ou tripla; E é uma cadeia linear, ramificada ou cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, trifluorometilbutilo, hidroxialquilo ou CH2R7, em que R7 é fenilo, ciclopentilo, fenoxilo, clorofenoxilo, propoxilo ou -CH2SCH2CH3; J é hidrogénio, R, C(=0)R ou qualquer grupo que é facilmente removido sob condições fisiológicas de modo que R4 seja efectivamente hidrogénio; e G é H ou CH3.
Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um produto farmacêutico, compreendendo um recipiente adaptado para dispensar o seu conteúdo sob uma forma doseada, e o composto nele contido, como aqui definido.
Num aspecto adicional, determinados elementos dos processos de preparação dos compostos representados pela fórmula acima e aqui descritos são novos e não óbvios.
Num aspecto adicional, a presente invenção refere-se aos compostos acima para utilização no tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma num mamífero.
Breve Descrição das Figuras do Desenhos
Os esquemas 1-8 ilustram formas possíveis de preparar os compostos da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de ácido prostanóico, que são úteis como hipotensivos oculares. Os compostos utilizados de acordo com a presente invenção estão abrangidos pela seguinte fórmula estrutural I:
Compostos que apresentam a seguinte fórmula estrutural II, são excluídos.
Fórmula Π em que A é CO2H, CC>2Me ou CC>2Et; D é uma ligação covalente simples, dupla ou tripla; E é uma cadeia linear, ramificada ou cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, trifluorometilbutilo, hidroxialquilo ou CH2R7, em que R7 é fenilo, ciclopentilo, fenoxilo, clorofenoxilo, propoxilo ou -CH2SCH2CH3; J é hidrogénio, R, C(=0)R ou qualquer grupo que é facilmente removido sob condições fisiológicas de modo que R4 seja efectivamente hidrogénio; e G é H ou CH3.
Como utilizado aqui, os símbolos "Me" e "Et" referem-se às unidades habitualmente referidas como "metilo" e "etilo" pelos técnicos com conhecimento geral na matéria. 9
Noutros compostos relacionados com a fórmula I e fórmula II, A é CO2R8, em que R8 é qualquer grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico que tem 3 a 6 átomos de carbono.
Um grupo preferido inclui compostos que têm a fórmula III:
Fórmula ΙΠ
Outro grupo preferido inclui compostos que têm a fórmula IV:
Fórmula TV
Outro grupo preferido inclui compostos que têm a fórmula V: 10
em que, pelo menos, um de R2 e R3 não é metilo.
Nas fórmulas acima, os substituintes e símbolos são tal como aqui definidos.
Nas fórmulas acima:
De um modo preferido, Y é qualquer sal f armaceut icamente aceitável de CO2H ou C02R. De um modo mais preferido, Y é CO2H ou C02Me.
De um modo preferido, n é 2.
De um modo preferido, R6 é um arilo Cê-Cio ou heteroarilo C3-C10, que pode conter um ou mais substituintes seleccionados do qrupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci_6, OR, SR e S02R. De um modo mais preferido, R6 é fenilo, naftilo, benzofuranilo ou benzotienilo, que pode conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci_6, OR, SR e SO2R. O mais preferido é o 3-clorobenzotieno-2-ilo.
Outro grupo preferido inclui compostos que têm a fórmula XIII: 11
Fórmula AI11 em que B representa uma ligação simples ou dupla; e R6 é naftilo, benzofuranilo ou benzotienilo, que pode conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci_6, OR, SR e S02R.
Noutro aspecto desta invenção, determinados elementos do método para produção dos compostos da invenção são novos e não óbvios. Um tal elemento novo e não óbvio é a aplicação da utilização de levedura de padeiro como um agente redutor, como reportado por Brooks e colaboradores (Brooks, et ai., "Asymmetric Microbial Reduction of Prochiral 2,2-Disubstituted Cycloalkanediones", J. Org., Chem., 1987, 52, 3223-3232) na síntese de compostos desta invenção. A levedura de padeiro é utilizada para realizar uma redução assimétrica de um composto de fórmula VII, que é uma 2,2-dialquilciclopentano-l,3-diona, num composto de fórmula VIII, que é uma 2,2-dialquil-3(S)- hidroxiciclopentanona.
Um composto de fórmula VII é depois utilizado para preparar compostos desta invenção. 12 O O R'\A R\ R/r R3·' 0 HÕ Fórmula VI Fórmula VII Os dois grupos alquilo, R2 e R3 dos compostos de fórmula VI e VII, nesta reacção são os mesmos que aqueles definidos para os compostos de fórmula I acima. No caso em que os dois grupos alquilo são diferentes, uma mistura de diastereómeros é formada, que pode ser separada por métodos de separação convencionais, para a obtenção dos produtos enantiomericamente puros. A preparação de 2,2-dialquilciclopentan-l,3-dionas é bem conhecida na técnica. Um modo conveniente para que uma grande variedade destes compostos possa ser preparada, é por alquilação mediada por base de carbono-2 do ciclopentano-1,3-diona utilizando um halogeneto de alquilo ou composto equivalente. Este tipo de reacção é bem conhecido na técnica. A preparação de três tipos gerais de 2.2- dialquilciclopentan-l,3-dionas utilizando esta reacção de alquilação é ilustrada no Esquema 1. Os compostos em que um dos grupos alquilo é metilo podem ser preparados por uma reacção de alquilação simples a partir de 2-metilciclopentan-l,3-diona 1 (Equação 1), comercialmente disponível. No caso nenhum dos grupos alquilo em 2.2- dialquilciclopentan-l,3-diona é metilo (composto 2b), estes compostos podem ser preparados a partir de ciclopentano-1,3-diona por duas reacções de alquilação consecutivas (Equação 2). No caso em que os dois grupos alquilo na 2,2-dialquilciclopentan-l,3-diona são os mesmos, estas reacções de alquilação podem ser realizadas num processo de vaso reaccional único. No caso em que são os 13 dois grupos alquilo, para formar um composto cíclico incorporando C2 da ciclopentanona no anel, de outro modo conhecido como um espirocetona, estes compostos podem ser preparados por utilização de um di-haloalcano ou composto equivalente, para realizar uma alquilação intermolecular seguida por uma alquilação intramolecular (Equação 3), que poderia ser realizada num processo de um ou dois vasos reaccionais. Os especialistas na técnica reconhecerão que existem muitos modos para preparar 2,2-dialquilciclopentan-1,3-dionas, e as reacções do Esquema 1, são incluídas para ilustrar que estes compostos podem ser prontamente preparados ou obtidos pelos especialistas na técnica.
Noutro aspecto novo e não óbvio desta invenção, os compostos da invenção representados pela fórmula VIII são preparados por um processo que compreende as seguintes etapas:
Fórmula VIII i) reacção de um composto de fórmula IX com um composto de fórmula X na presença de uma base adequada para formar um composto de fórmula XI; 14
Fórmula IX Fórmula X
Fórmula XI ii) acoplamento de um composto de fórmula XI com um composto de fórmula XII, e
R6 OJ
Fórmula XII iii) remoção dos grupos protectores e separação dos diastereómeros para obter os produtos desejados; em que as cunhas tracejadas indicam a configuração α (baixo), os triângulos sólidos indicam a configuração β (cima) e as linhas onduladas indicam a conformação cis (Z) ou trans (Z); n é 0-6; B é uma ligação covalente simples, dupla ou tripla; j é um grupo protector que pode ser facilmente removido para formar o grupo hidróxido respectivo sem afectar o resto da molécula; 15 R é alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6; R2 e R3 são alquilo Ci_6 linear que podem ser iguais ou diferentes, e podem ser ligados um ao outro de modo a formarem um anel que incorpora o carbono ao qual estão ambos ligados; X é S ou 0, e M é um grupo que compreende um ou mais átomos metálicos.
Todos os compostos abrangidos por esta invenção podem ser preparados utilizando os métodos descritos acima suplementados por métodos conhecidos dos especialistas na técnica. A síntese de vários compostos da invenção é ilustrada nos Esquemas 2-7. Estes esquemas que estão aqui incluídos são meramente ilustrativos. Embora existam várias formas, a redução de compostos de fórmula VI em fórmula VII poder ser incorporada na síntese destes compostos, uma forma conveniente para isso é apresentada no Esquema 2. Neste esquema, o composto 2 é um composto de fórmula VI e o composto 3 é um composto de fórmula VII. No entanto, os especialistas na técnica reconhecerão que existem muitas formas em que a redução pode ser utilizada para preparar compostos desta invençã
Tabela 1
1 c
Os compostos nomeados abaixo e ilustrados na Tabela 1, são representantes especialmente preferidos dos compostos da presente invenção: éster metilico do ácido (3-{(IR,4S,5S)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimeti1-2-oxo-ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-acético (21, 22); ácido (3 —{(IR,4S,5S)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-acético (23, 24); éster metilico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-ii)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimeti1-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inóico (34, 35) ; ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro- benzo [b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3- dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inóico (36,37); éster metilico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-ii)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4- 18 hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (38,39); ácido (Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (40,41); éster metílico do ácido 7-[(IR,4S,5R)-4-hidroxi-5 ((E)-(S)-3-hidroxi-oct-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-inóico (42) ácido 7-[(lR,4S,5R)-4-hidroxi-5-((E)-(S)-3-hidroxi oct-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-inóico (43) ácido (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-hidroxi-5-((E)-(S)-3 hidroxi-oct-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (44) éster metilico do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-4-hidroxi-5 ((E)-(S)-3-hidroxi-oct-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (45) ácido (Z)— 7 —[(lR,4S,5R)-4-hidroxi-5-((E)-3-hidroxi-4 fenil-but-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (46,47) éster metilico do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-4-hidroxi-5 ((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-l-enil)-3,3-dimetil-2-οχο-ciclopentil]-hept- 5-enóico (48, 49) éster metilico do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-4-hidroxil 5-((E)-3-hidroxi-5-fenil-pent-l-enil)-3,3-dimeti1-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (50,51) ácido (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-hidroxil-5-((E)-3-hidroxi-5 fenil-pent-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (52,53) ácido (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il 3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-οχο-ciclopentil]-hept-5-enóico (54,55) 19 ácido 7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3- hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-οχο-ciclopentil]-heptanóico (56,57) ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-(4-benzo[b]tiofen-2-i1-3- hidroxi-butil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (58,59) etilamida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (60,61) dietilamida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (62,63) (2-hidroxi-etil)-amida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (64, 65) (3S,4R,5R)-4-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-5-[(Z)-6-(l-H-tetrazol-5-il)-hex-2-enil]-ciclopentanona (66,67) amida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4- benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (68,69) éster metilico do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (70,71) éster metilico do ácido 7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-inóico (72,73) ácido 7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-inóico (74,75)
As composições farmacêuticas podem ser preparadas por combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a presente invenção, ou um seu sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável, como um ingrediente activo, com excipientes 20 farmacêuticos convencionais, oftalmicamente aceitáveis e por preparação de formas de dosagem unitária adequados para utilização tópica ocular. A quantidade terapeuticamente eficaz é tipicamente entre cerca de 0,0001 e cerca de 5% (p/v), de um modo preferido, cerca de 0,001 a cerca de 1,0% (p/v) em formulações liquidas.
Para aplicação oftalmológica, as soluções são, de um modo preferido, preparadas utilizando uma solução de soro fisiológico como um veiculo principal. O pH de tais soluções oftalmológicas deve ser, de um modo preferido, mantido entre 6,5 e 7,2 com um sistema de tampão apropriado. As formulações podem também conter conservantes, estabilizantes e agentes tensioactivos convencionais, farmaceuticamente aceitáveis.
Os conservantes preferidos que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, acetato de clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercúrico e nitrato de fenilmercúrico. Um tensioactivo preferido é, por exemplo, Tween 80. Da mesma forma, vários veículos preferidos podem ser utilizados nas preparações oftalmológicas da presente invenção. Estes veículos incluem, mas não estão limitados a, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose e água purificada.
Os reguladores de tonicidade podem ser adicionados conforme necessário ou conveniente. Estes incluem, mas não estão limitados a, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer regulador de tonicidade adequado, oftalmologicamente aceitável. Vários tampões e formas para ajustar o pH podem ser utilizados, desde que a preparação resultante seja oftalmologicamente aceitável. Desta forma, os tampões 21 incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser utilizadas para ajustar o pH destas formulações, conforme necessário. 21 De forma semelhante um antioxidante oftalmologicamente aceitável para utilização na presente invenção inclui, mas não está limitado a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisole butilado e hidroxitolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftalmológicas são agentes quelantes. 0 agente quelante preferido é edentado dissódico, embora outros agentes quelantes possam também ser utilizados no lugar ou em conjunto com este.
Os ingredientes são normalmente utilizados nas quantidades seguintes:
Ingrediente ingrediente activo conservante veículo regulador de tonicidade tampão regulador de pH antioxidante
Quantidade (% p/v) cerca de 0,001-5 0-0,10 0- 40 1- 10 0,01-10 q. s . pH 4,5-7,5 conforme necessário 22 (continuação)
Ingrediente tensioactivo água purificada
Quantidade (% p/v) conforme necessário conforme necessário para perfazer 100% A dose efectiva dos compostos activos da presente invenção depende do composto especifico e do estado a ser tratado; a selecção da dose apropriada está bem dentro do conhecimento dos especialistas.
As formulações oftalmológicas da presente invenção são convenientemente embaladas em formas adequadas para aplicação doseada, tal como recipientes equipados com um conta-gotas, para facilitar a aplicação no olho. Recipientes adequados para aplicação gota a gota são normalmente feitos de material plástico inerte adequado, não-tóxico e, geralmente, contêm entre cerca de 0,5 a cerca de 15 mL de solução.
Exemplos de Síntese
Os métodos para preparar os compostos desta invenção são adicionalmente ilustrados pelos seguintes Exemplos não limitativos, que são resumidos nos esquemas reaccionais das Figuras 1-7 em que os compostos são identificados pelo mesmo descritor nos Exemplos e nas Figuras. 2-Alquil-ciclopentano-l,3-diona (la). Uma mistura de 1,3-ciclopentanodiona (89,4 mmol, Aldrich), I-R2 (96,4 mmol, Aldrich) e KOH (5, 097 g, 90,8 mmol) em H20 (25 mL)/dioxano (75 mL) é aquecida a refluxo. Após 5 h, uma solução de KOH (2 g) e I-R2 (2 mmol) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL) é adicionada e após mais 3 h a refluxo, a solução é agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Pela manhã, a reacção é continuada por adição de uma solução de KOH (2 g) e I-R2 (2,4 mmol) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL)e aquecimento a refluxo. Após 4 h, a mistura é 23
deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e é extraída com éter (1 x 100 mL, 3 x 75 mL) . Os extractos combinados de éter são evaporados, o resíduo é combinado com HC1 (50 mL 10%) e a mistura resultante é colocada num banho de óleo a 120 °C, até se observar ebulição (ca. 15 min) . A mistura é depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, é neutralizada por adição de solução de NaHC03 (150 mL, saturada) e a mistura resultante é depois extraída com CH2CI2 (4 x 75 mL) . A solução combinada de CH2CI2 é seca (MgS04) , filtrada e evaporada para deixar um óleo castanho que é utilizado directamente no próximo passo. 2-Alquil-2-metil-ciclopentano-l,3-diona (2a). Uma mistura de 2-metil-l,3-ciclopentanodiona (10,025 g, 89,4 mmol, Aldrich) , I—R2 (96,4 mmol, Aldrich) e KOH (5, 097 g, 90,8 mmol) em H20 (25 mL)/dioxano (75 mL) é aquecida a refluxo. Após 5 h, uma solução de KOH (2 g) e I-R2 (2 mmol) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL) é adicionada e após mais 3 h a refluxo, a solução é deixada a agitar à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Pela manhã, a reacção é continuada por adição de uma solução de KOH (2 g) e I-R2 (2,4 mmol) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL) e aquecimento a refluxo. Após 4 h, a mistura é deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e é extraída com éter (1 x 100 mL, 3 x 75 mL) . Os extractos combinados de éter são evaporados, o resíduo é combinado com HC1 (50 mL 10%) e a mistura resultante é colocada num banho de óleo a 120 °C, até se observar ebulição (ca. 15 min). A mistura é depois deixada a arrefecer até temperatura ambiente, é neutralizada por adição de solução de NaHC03 (150 mL, saturada) e a mistura resultante é depois extraída com CH2C12 (4 x 75 mL) . A solução combinada de CH2C12 é seca (MgSCh) , filtrada e evaporada para deixar um óleo castanho que é utilizado directamente no próximo passo. 2-Dialquil-metil-ciclopentano-l,3-diona (2b). Uma mistura de 2-alquil-l,3-ciclopentanodiona la (89,4 mmol, Aldrich),
I-R3 (96,4 mmol, Aldrich) e KOH (5,097 g, 90,8 mmol) em H2O (25 mL)/dioxano (75 mL) é aquecida a refluxo. Após 5 h, uma solução de KOH (2 g) e I-R3 (2 mmol) em H2O (5 mL)/dioxano (15 mL) é adicionada e após mais 3 h a refluxo, a solução é deixada a agitar à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Pela manhã, a reacção é continuada por adição de uma solução de KOH (2 g) e I-R3 (2,4 mmol) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL) e aquecimento a refluxo. Após 4 h, a mistura é deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e é extraída com éter (1 x 100 mL, 3 x 75 mL) . Os extractos combinados de éter são evaporados, o resíduo é combinado com HC1 (50 mL 10%) e a mistura resultante é colocada num banho de óleo a 120 °C, até se observar ebulição (ca. 15 min) . A mistura é depois deixada a arrefecer até temperatura ambiente, é neutralizada por adição de solução de NaHC03 (150 mL, saturada) e a mistura resultante é depois extraída com CH2C12 (4 x 75 mL). A solução combinada de CH2CI2 é seca (MgS04) , filtrada e evaporada para deixar um óleo castanho que é utilizado directamente no próximo passo.
Espiro[2,4]heptano-4,7-diona (2c). Uma mistura de 2-alquil-1,3-ciclopentanodiona la (89,4 mmol, Aldrich), 1,2- dibromoetano (120 mmol Aldrich) e KOH (5,097 g, 90,8 mmol) em H20 (25 mL)/dioxano (75 mL) é aquecida a refluxo durante 24 horas. A mistura é deixada a arrefecer e o produto em bruto é extraído com éter (1 x 100 mL, 3 x 75 mL) . Os extractos combinados de éter são evaporados, o resíduo é combinado com HC1 (50 mL 10%) e a mistura resultante é colocada num banho de óleo a 120 °C, até se observar ebulição (ca. 15 min). A mistura é depois deixada a arrefecer até temperatura ambiente, é neutralizada por adição de solução de NaHC03 (150 mL, saturada) e a mistura resultante é depois extraída com CH2C12 (4 x 75 mL) . A solução combinada de CH2C12 é seca (MgS04) , filtrada e evaporada para deixar um óleo castanho que é utilizado directamente no próximo passo. 25 2,2-Dimetil-ciclopentano-l,3-diona (2). o processo publicado foi seguido (Agosta, W.C.; Smith, A.B. J. Org. Chem. 1970, 35, 3856). Uma mistura de 2-metil-l,3- ciclopentanodiona (10,025 g, 89,4 mmol, Aldrich), iodeto de metilo (6,0 mL, 96,4 mmol, Aldrich) e KOH (5, 097 g, 90,8 inmol) em H2O (25 mL)/dioxano (75 mL) é aquecida a refluxo. Após 5 h, uma solução de KOH (2 g) e Mel (2,4 mL) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL) é adicionada e após mais 3 h a refluxo, a solução é deixada a agitar à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Pela manhã, a reacção é continuada por adição de uma solução de KOH (2 g) e Mel (2,4 mL) em H20 (5 mL)/dioxano (15 mL) e aquecimento a refluxo. Após 4 h, a mistura é deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e é extraída com éter (1 x 100 mL, 3 x 75 mL) . Os extractos combinados de éter são evaporados, o resíduo é combinado com HC1 (50 mL 10%) e a mistura resultante é colocada num banho de óleo a 120 °C, até se
observar ebulição (ca. 15 min). A mistura é depois deixada a arrefecer até temperatura ambiente, é neutralizada por adição de solução de NaHC03 (150 mL, saturada) e a mistura resultante é depois extraída com CH2C12 (4 x 75 mL) . A solução combinada de CH2C12 foi seca (MgSCg) , filtrada e evaporada para deixar um óleo castanho (10,474 g, 83 mmol, 93%) que foi utilizado directamente no próximo passo. (S)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-ciclopentanona (3). O processo publicado foi seguido (Brooks, D.W.; Hormoz, M.; Grothaus, P.G. J. Org. Chem. 1987, 52, 3223) . Uma solução de D-
glucose (106,73 g, 592 mmol, Aldrich) a 35 °C (temperatura interna) em H20 (690 mL) num Erlenmeyer de 4 L foi tratada com levedura de padeiro (71,065 g, Fleischmann's). A mistura foi deixada a fermentar durante 2 horas, depois foi adicionada 2,2-dimetil-ciclopentano-l,3-diona (2) (7,316 g, 5 8 mmo1) .
A mistura foi agitada durante 48 h e depois filtrada através de celite, lavada com cerca de 1 L de CH2C12. A 26 filtração foi difícil devido à consistência espessa da levedura e foi auxiliada pela adição continua de CH2C12 à mistura e raspagem do topo da camada de celite com uma espátula. 0 filtrado foi transferido para um funil de separação e foram adicionados 100 mL de solução salina saturada e as fases foram separadas. A solução salina saturada (400 mL) foi adicionada à camada aquosa e a solução resultante adicionalmente extraída com CH2C12 (3 x 500 mL). A solução combinada de CH2C12 foi seca (MgSC>4) , filtrada e evaporada para deixar um óleo amarelo. A cromatografia flash (11 x 5 cm, 20% de EtO/hexs -► 25% -► 30% -> 40% -> 50%) produziu o álcool 3 (2,435 g, 19 mmol, 33%) . O excesso enantiomérico de 3 foi ensaiado por RMN de ΤΗ do correspondente éster de Mosher, que foi preparado por tratamento do álcool 3 (11 mg, 0,09 mmol) em dicloroetano (0,3 mL, Aldrich) com piridina (27 pL, 0,33 mmol, Aldrich) e cloreto de ácido (R)-α-metoxi-a-trifluorometilfenil-acético (58 pL, 0,31 mmol, Fluka). A mistura foi agitada de um dia para o outro e depois submetida a partição entre água (10 mL) e éter (10 mL) . A camada de éter foi lavada com HC1 1 M (10 mL) e solução saturada de NaHC03 e foi depois seca (MgS04) , filtrada e evaporada. A análise RMN de ΤΗ foi efectuada no éster em bruto.
(S)-3-(terc)-Butil-dimetil-silaniloxi-2,2-dimetil-ciclopentanona (4). Uma solução de álcool 3 (520 mg, 4,1 mmol) e 2,6-lutidina (0,56 mL, 4,8 mmol, Aldrich) em CH2C12 (8,0 mL, Aldrich) foi tratada com TBSOTf (1,0 mL, 4,3 mmol, Aldrich). Após 5,5 h, foi adicionada uma solução saturada de NaHCCu (20 mL) e a mistura extraída com CH2C12 (20 mL). A solução de CH2C12 foi lavada com 20 mL cada de HC1 1 M, solução saturada de NaHC03 e solução salina saturada e depois foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. A cromatografia flash (5 x 5 cm, 10% de Et20/pentano) produziu o éter 4 de TBS (698 mg, 2,9 mmol, 70%). 27
(S)-3-(terc)-Butil-dimetil-silaniloxi-2,2-dimetil-5-fenilselanil-ciclopentanona (5) . Uma solução de éter 4 de TBS (1,496 g, 6,2 mmol) em THF (2 mL, Aldrich) foi adicionada, gota a gota, a uma solução a -78 °C de LDA
(4,9 mL, 7,3 mmol, 1,5 M/ciclo-hexano, Aldrich) em THF (22 mL, Aldrich), lavada com 2 mL de THF. Após 15 min, uma
solução de PhSeCl (1,424 g, 7,4 mmol, Aldrich) em THF (2 mL) foi rapidamente adicionada por cânula, lavada com 2 mL de THF. A solução foi agitada durante 10 min e depois submetida a partição em 50 mL de HC1 0,5 M e 75 mL de éter. A camada de éter foi lavada com 30 mL cada de água, solução saturada de NaHC03 e solução salina saturada e foi depois seca (MgS04) , filtrada e evaporada. A cromatografia flash (2% de EtOAc/hexs -► 4%) produziu o fenilseleneto 5 (1,641 g, 4,1 mmol, 67%) juntamente com 476 mg de fracções mistas contendo impureza de baixo Rf. (S)-4-(terc)-Butil-dimetil-silaniloxi-5,5-dimetil-ciclopent-2-enona (6). Uma solução de seleneto 5 (1,641 g, 4,1 mmol) e piridina (0,62 mL, 7,7 mmol, Aldrich) em CH2CI2 (13 mL, Aldrich) foi tratada com H20 (1 mL) e 30% de H2O2 (1,1 mL, Aldrich) . A mistura foi agitada durante 30 min e depois submetida a partição em 25 mL de CH2CI2 e 25 mL de NaHC03 saturado. A camada aquosa foi extraída com 25 mL de CH2CI2 e a solução combinada de CH2CI2 lavada com HC1 1 M (2 x 25 mL) e solução salina saturada (50 mL) . A solução foi depois seca (MgSCg) , filtrada e evaporada para deixar um óleo laranja. A cromatograf ia flash (6x4 cm, 10% de éter/pentano) produziu a enona 6 (572 mg, 2,4 mmol, 59%). Éster metílico do ácido (3-mercapto-propilsulfanil)-ácetico (8) . Uma solução gelada de 1,3-ditiano (2,0 mL, 19,9 mmol) em THF (40 mL) foi tratada com NaH (819 mg, 20,5 mmol) . Após 30 min, foi adicionado bromoacetato de metilo (1,9 mL, 20,0 mmol) e a mistura agitada durante 3,5 h à temperatura ambiente. A reacção foi interrompida por adição de MeOH e depois 50 mL de HC1 1 Μ. A mistura foi extraída com éter (2 28 χ 50 mL) e a solução combinada de éter lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e solução salina saturada (50 mL) e depois foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em silica gel (10-15% de acetato de etilo/hexanos) produziu 971 mg (5,38 mmol, 27%) do tiol. Éster metílico do ácido {3-[(S)-3-(terc)-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-5-oxo-ciclopent-l-enilsulfanil]-propilsulfanil}-acético (10). Uma solução de enona 6 (156 mg, 0,65 mmol) em MeOH (4,3 mL) foi tratada com 30% de H2C>2 (0,21 mL) e NaOH 1 M (32 pL) . Após 4 h, 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio foram adicionados e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). A solução combinada de diclorometano foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada em vácuo. Uma solução de tiol 8 (110 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionada ao epóxido em bruto (9) por cânula, lavada com 1,2 mL. Foi adicionada alumina básica (628 mg) e a mistura foi agitada durante 16 h. O solvente foi evaporado e a purificação do resíduo por cromatografia flash em silica gel (15% de acetato de etilo/hexanos) produziu 129 mg (0,31 mmol, 48%) da enona acoplada (10). (3-Cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol (12). A uma solução gelada de 10,0 g (47,0 mmol) de ácido 3-cloro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (11) em 200 mL de THF foram adicionados 47 mL de LiAlH4 (47 mmol, 1 M/THF). Após 3 h, a reacção foi interrompida por adição de MeOH (ca. 40 mL). Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi tratado com 50 mL de HC1 1 M. Após agitação durante 10 min, a mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 150 mL) . A solução combinada de CH2CI2 foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (10-20% de acetato de etilo/hexano) produziu 4,32 g (21,6 mmol, 46%) do álcool (12) . 29 (3-Cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbaldeído (13). Uma solução do álcool 12 (4,32 g, 21,6 mmol) em 40 mL de CH2C12 foi tratada com peneiros moleculares 4A, NMO (3,81g, 32,5 mmol) e TPAP (381 mg, 1,08 mmol) . A reacção foi agitada durante 10 min e depois foi evaporada á secura. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (2% de acetato de etilo/hexano) produziu 3,52 g (18,3 mmol, 84%) do aldeído (13) . Éster metíllco do ácido (E)—3—(3—cloro—benzo[b]tiofen—2— 11)—acrílico (14). Uma solução de 3,52 g (18,3 mmol) de 13 em 50 mL de tolueno foi tratada com metil(trifenilfosforanilideno)acetato (7,48 g, 21,9 mmol). Após 4 h, foi adicionada solução saturada de NaHCCU (50 mL) e a mistura extraída com acetato de etilo (2 x 75 mL) . A solução combinada de acetato de etilo foi lavada com solução salina saturada (50 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (5% de acetato de etilo/hexano) proporcionou 3,60 g (14,6 mmol, 80%) do enoato (14). Éster metíllco do ácido 3-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-propiónico (15). Uma solução de 3,60 g (14,6 mmol) de 14 em 50 mL de THF foi tratada com catalisador de Wilkinson (3,35 g, 3,62 mmol) . A mistura foi agitada sob 1 atm de H2 durante 18 h e foi depois filtrada através de celite. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica gel (0-2% de acetato de etilo/hexano) para produzir 3,63 g (14,3 mmol, 99%) do éster saturado (15). 3-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-propan-l-ol (16). Uma solução gelada de 3,63 g (14,3 mmol) de 15 em 60 mL de éter foi tratada com LiBH4 (621 mg, 28,5 mmnol) e metanol (2 mL). Após 30 min, foram adicionados 30 mL de solução de NaOH 0,5 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL) e a solução combinada de acetato de etilo lavada com solução salina saturada (50 mL), seca (MgS04) , filtrada 30 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (5-20% de acetato de etilo/hexano) para produzir 2,57 g (11,3 mmol, 79%) do álcool (16). 3-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-propionaldeído (17). Uma solução de cloreto de oxalilo a -78 °C (1,73 g, 13,6 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com DMSO (20 mL). Após 5 min, uma solução de álcool 16 (2,57g, 11,3 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada. Após mais 15 min, foi adicionada trietilamina (7,1 mL, 50,6 mmol). A reacção foi agitada a -78 °C durante 5 min e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 30 min, foram adicionados 100 mL de água e a mistura extraída com diclorometano (3 x 60 mL). A solução combinada de diclorometano foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (10% de acetato de etilo/hexano) produziu 2,11 g (9,4 mmol, 83%) do aldeído (17) . 5-(3-Cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-pent-l-in-3-ol (18). Uma solução de aldeído 17 (2,11 g, 9,4 mmol) em 15 mL THF foi adicionada a uma solução de brometo de etinilmagnésio (28,2 mL, 14,1 mmol, 0,5 M THF) a 0 °C. Após 1,5 h, foi adicionada uma solução saturada de NH4C1 (75 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A solução combinada de acetato de etilo foi lavada com solução salina saturada (50 mL) e foi depois seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash (5-20% de acetato de etilo/hexano) produziu 2,20 g (8,78 mmol, 93%) do álcool (18). terc-Butil-{1-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-etil]-prop-2-iniloxi}-dimetil-silano (19) . Uma solução do álcool 18 (2,20 g, 8,78 mmol) em diclorometano (15 mL) foi tratada com DMAP (215 mg, 1,8 mmol), TBSC1 (1,59 g, 10,5 mmol) e trietilamina (1,8 mL,13,2 mmol). A reacção foi agitada durante 24 h e foi depois adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . A mistura foi extraída com 31 diclorometano (2 x 50 mL) e a solução combinada de diclorometano foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash (4% de acetato de etilo/hexano) produziu 3,06 g (6,4 mmol, 73%) do álcool protegido (19). Éster metílico do ácido (3-{(IR,4S,5S)-4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-5-[(E)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-pent-l-enil]-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-acético (20). Uma solução do alcino 19 (105 mg, 0,28 mmol) em THF (1,2 mL) foi tratada com hidreto de cloreto bis(ciclopentadienil)zircónio (91 mg, 0,35 mmol). A reacção foi agitada durante 30 min, depois foi arrefecida até -78 °C e tratada com metil-litio (0,46 mL, 0,64 mmol, 1,4 M em éter). Após 10 min, uma solução de 2-tienilcianocuprato de litio (1,3 mL, 0,33 mmol, 0,25 M em THF) pré-arrefecido (-78 °C) foi adicionada por cânula. A reacção foi agitada durante 45 min e depois foi adicionada a enona 10 (61 mg, 0,15 mmol) em 0,2 mL de THF, por cânula, lavada com 0,2 mL de THF. Após 1 h, a reacção foi interrompida por adição de 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio/hidróxido de amónio concentrado a 1:1. A mistura foi agitada durante 45 min e depois foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL). A solução combinada de acetato de etilo foi seca (Na2S04), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em sílica gel (10% de acetato de etilo/hexanos) produziu 51 mg (0,064 mmol, 43%) do produto acoplado (20). Éster metílico do ácido (3-{(IR,4S,5S)-5-(3-cloro-benzo [b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-οχο—ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-ácetico (21,22). Uma solução de 20 (51 mg, 0,064 mmol) em CH3CN (1,6 mL) foi tratada com HF-piridina (0,26 mL) . A reacção foi agitada durante 24 h e foi depois interrompida por adição de 15 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL) 32 e a solução combinada de diclorometano foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia preparativa de camada fina em sílica gel (40% de acetato de etilo/hexanos) produziu 12 mg (0,023 mmol, 71%) de cada diastereómero. Ácido (3-{(IR, 4S, 5S)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3- hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentilsulfanilj-propilsulfanil)-acético (23,24). Foi adicionada esterease de fígado de coelho (9 mg) a uma solução do éster de mais baixo Rf 21 (11 mg, 0,021 mmol) em tampão de fosfato pH 7,2 (0,5 mL)/CH3CN (0,1 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro e foram depois adicionados 10 mL de HC1 0,5 M juntamente com alguns mL de solução salina saturada. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) e a solução combinada de acetato de etilo seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (3-5% de MeoH/CH2Cl2) produziu 4 mg (0,0078 mmol, 37%) do ácido (23). RMN de XH a 300 MHz (CDC13, ppm) δ 7,73 (2 H, d, J = 8,8 Hz) 7,44-7,3 (2 H, m) 5,9-5,8 (1 H, m) 5,8-5,7 (1 H, m) 4,4-4,3 (1 H, m) 3,63 (1 H, d, J = 9,7 Hz) 3,21 (2 H, s) 3,1-2,4 (11 H, m sobreposto) 2,1-1,7 (4 H, m sobreposto) 1,12 (3 H, s) 1,03 (3 H, s) . O éster de Rf superior foi hidrolisado de modo semelhante, excepto uma solução de esterease de fígado de coelho (10 mg) em 0,5 mL de tampão de fosfato pH 7,2 foi adicionada a uma solução do éster (10 mg, 0,019 mmol) em CH3CN (0,2 mL). A reacção foi agitada durante 22 h e depois preparada e purificada como acima indicado. Obteve-se 7 mg (0,013 mmol, 71%) do ácido (24). RMN de XH a 300 MHz (CDCI3, ppm) δ 7,73 (2 H, d, J = 8,8 Hz) 7,44-7,31 (2 H, m) 5,9-5,8 (1 H, m) 5,8-5,7 (1 H, m) 4,4-4,3 (1 H, m) 3,64 (1 H, d, J = 9,7 Hz) 3,3-2,3 (13 H, m sobreposto) 2,1-1,7 (4 H, m sobreposto) 1,12 (3 H, s) 1,03 (3 H, s). terc-Butil-hex-5-iniloxi-dimetil-silano (26). 33 7-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-hept-2-in-l-ol (27). Éster 7—(terc—butil—dimetil—silaniloxi)—hept—2—inílico do ácido acético (28). Uma solução de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hept-2-in-l-ol 27 (4,507 g, 21 mmol) em piridina (20 mL) foi tratada com anidrido acético (3,0 mL, 31,8 mmol). Após 18 h, o solvente foi evaporado e o residuo co-evaporado com tolueno. O residuo foi utilizado directamente no passo seguinte. Ácido 7-acetoxi-hept-5-inóico (29). Uma solução de 28 em bruto em acetona (100 mL) foi tratada com Reagente de Jones (18,0 mL, 41,4 mmol, 2,3 M). A mistura aqueceu e foi depois arrefecida com um banho de gelo. Após 1 h à temperatura ambiente, foram adicionados 10 mL de álcool isopropílico e a mistura foi adicionalmente agitada durante 15 min. A mistura apresentava ainda uma cor castanha, pelo que foram adicionados mais 10 mL de álcool isopropílico. Após mais 15 min, a cor não se alterou, pelo que a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo foi submetido a partição em 100 mL éter e 100 mL de solução saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com 100 mL éter e a solução combinada de éter lavada com solução salina saturada e foi depois seca (MgS04), filtrada e evaporada para deixar um óleo amarelo (6,333 g) que foi utilizado directamente no passo seguinte. Éster metilico do ácido 7-hidroxi-hept-5-inóico (30). O ácido em bruto 29 (6,333 g) foi tratado com uma solução a 1% de cloreto de acetilo em metanol (60 mL). Após 16 h, foi adicionado bicarbonato de sódio (1,966 g, 23,4 mmol). A mistura foi seca (MgS04, filtrada através de celite e evaporada em vácuo. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (30-40% de acetato de etilo/hexanos) produziu éster metilico do ácido 7-hidroxi-hept-5-inóico 30 (3,022 g, 19,3 mmol, 92% a partir de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hept-2-in-l-ol 27). 34 Éster metílico do ácido 7-iodo-hept-5-inóico (31) . Uma solução de 30 (1,347 g, 8,6 mmol) em 5 mL diclorometano foi adicionada a uma mistura de trifenilfosfina (2, 725 g, 10,4 mmo1), imidazole (726 mg, 10, 7 mmol) e iodo (2,602 g, 10,3 mmo1) em 34 mL diclorometano, lavada com 5 mL de diclorometano. Após 40 min, o diclorometano foi evaporado em vácuo em alguns mL e a mistura resultante filtrada através de alumina básica, lavada com 10% de acetato de etilo/hexanos. A purificação por cromatografia flash em silica gel (10% de acetato de etilo/hexanos) produziu 1,878 g (7,1 mmol, 83%) do iodeto de propargilo. terc-Butil-{(E)-1-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-etil-3-iodo-aliloxi}—dimetil-silano (32). Uma solução do alcino 19 (5,547 g, 15,2 mmol) em diclorometano (50 mL) foi tratada com Cp2ZrHCl (5,794 g, 22,5 mmol). A reacção foi agitada durante 45 min e depois foi adicionada N-iodossuccinimida (4,966 g, 22,1 mmol). Após 15 min, uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL) . A solução combinada de diclorometano foi seca (MgS04), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (0-5% de acetato de etilo/hexanos) produziu 6,608 g (13,1 mmol, 86%) do iodeto vinílico (32). Éster metílico do ácido 7-{(IR,45,5R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-[(E)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-pent-l-enil]-3,3-dimetil-2-oxo ciclopentil}-hept-5-inóico (33). Uma
solução de iodeto 32 (675 mg, 1,34 mmol) a -78 °C em THF (2,0 mL) foi tratada com terc-butil-lítio (1,73 mL, 2,94 mL, 1,7 M/pentano). A mistura vermelha escura foi agitada durante 25 min e depois foi adicionado dimetilzinco (0,80 mL, 1,6 mmol, 2 M/tolueno). A solução foi agitada a 0 °C durante 15 min e depois arrefecida novamente a -78 °C. Neste momento, uma solução de enona 6 (208 mg, 0,87 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada ao longo de 2 h por bomba de 35 seringa, lavada com 0,5 mL THF. Após 30 min, foi adicionado HMPA (1,34 mL, destilada a partir de CaH2) seguida por uma solução de iodeto de propargilo 31 (1,286 g, 4,83 mmol) em THF (1,0 mL). A solução foi agitada num banho a -40 °C, de um dia para o outro, e depois foram adicionados 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio e 10 mL de água. A mistura foi extraída com diclorometano (20 mL) e acetato de etilo (2 x 20 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) , filtrados e evaporados. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (5-10% de acetato de etilo/hexanos) produziu 198 mg (0,27 mmol, 31%) de 33.
Éster metilico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inóico (34, 35). Uma solução de 33 (198 mg, 0,27 mmol) em CH3CN (6,5 mL) foi tratada com HF-piridina (1,2 mL) . A solução foi agitada durante 3 h e foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (120 mL) . A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) e a solução combinada de diclorometano seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash (50% de acetato de etilo/hexano), seguida por TLC preparativa (55% de acetato de etilo/hexano) produziu 55 mg (0,11 mmol, 41%) do diastereómero menos polar (34) e 51 mg (0,10 mmol, 37%) do diastereómero mais polar (35). Ácido(Z)—7—{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inóico (diastereómero baixo Rf, 36) .
Uma solução de 34 (9 mg, 0,017 mmol) e esterease de figado
de coelho (1 mg) em tampão de fosfato pH 7,2 (2 mL)/CH3CN (0,1 mL) foi agitada durante 17 h. A mistura foi depois co-evaporada com CH3CN para remover água e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica gel (3-7% MeOH/CH2Cl2) para produzir 8 mg (0,016 mmol, 93%) do ácido (36) . 36 Ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-οχο-ciclopentil}-hept-5-inóico (diastereómero alto Rf, 37). Uma solução de 35 (12 mg, 0,023 mmol) e esterease de fígado de Coelho (1 mg) em tampão de fosfato pH 7.2 (2 mL)/CH3CN (0,1 mL) foi agitada durante 17 h. A TLC revelou a presença do material de partida, pelo que foram adicionados mais 2 mg de esterease. Após agitação durante mais 24 h, a reacção estava completa. A preparação e purificação como acima para 36 produziu 8 mg (0,016 mmol, 69%) do ácido (37). Éster metílico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (diastereómero baixo Rf, 38). Foi adicionado etanol (95%, 2,5 mL) a NÍCI2 (50 mg, 0,39 mmol) e NaBH4 (7 mg, 0,19 mmol). A mistura preta resultante foi agitada durante 5 min e depois foi adicionada etilenodiamina (41 pL, 0,61 mmol). Após 15 min, foi adicionada uma solução do alcino 34 (40 mg, 0,077 mmol) em 0,5 mL 95% de etanol, lavada com 0,5 mL de etanol. O frasco foi purgado com H2 e deixado agitar sob 1 atm de H2 durante 22 h. A mistura foi depois filtrada através celite e purificada por cromatografia flash em sílica gel (55% de acetato de etilo/hexanos) para produzir 17 mg (0,032 mmol, 43%) do alceno (38). Éster metílico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (diastereómero alto Rf 39) . 0 mesmo processo de 36 foi seguido para produzir 17 mg (0,032 mmol, 41%) de 39. Ácido (Z)—7—{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-οχο-ciclopentil}-hept-5-enóico (diastereómero baixo Rf, 40) . O mesmo processo de 36 foi seguido para produzir 9 mg (0,018 mmol, 85%) do ácido 40. RMN de ΤΗ a 300 MHz (CDCI3, ppm) δ 7,73 (2 H, d, J = 8,4 Hz) 7, 45-7,30 (2 H, m) 5,8-5,6 (2 H, 37 m) 5,4-5,3 (2 H, m) 4,3-4,1 (1 H, m) 3,57 (1 H, d, J = 9,7 Hz) 3,1-2,9 (2 H, m) 2,5-1,9 (10 H, m) 1,7-1,6 (2 H, m) 1, 09 (3 H, s) 0,89 (3 H, s) . Ácido (Z)—7—{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi—pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (diastereómero alto Rf, 41). 0 mesmo processo como acima para 36 foi utilizado para produzir 9 mg (0,018 mmol, 85%) do ácido 41. RMN de ΧΗ a 300 MHz (CDC13, ppm) δ 7,73 (2 H, d, J = 8,8 Hz) 7,45-7,30 (2 H, m) 5,8-5,6 (2 H, m) 5,45-5,30 (2 H, m) 4,3-4,2 (1 H, m) 3,61 (1 H, d, J = 9,7 Hz) 3,1-3,0 (2 H, m) 2,5-1,9 (10 H, m) 1,7-1,6 (2 H, m) 1,10 (3 H, s) 0,90 (3 H, s). (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido(Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (65). Uma solução do ácido 55 (preparado de forma semelhante ao ácido 41, 7 mg, 0,015 mmol) em DMF (0,5 mL) foi tratada com N-hidroxissuccinimida (6,9 mg, 0,056 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e foi adicionado cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI, 20,7 mg, 0,11 mmol) . Após agitação durante 7 h, foi adicionado 2-aminoetanol (5 pL, 0,083 mmol) e a mistura adicionalmente agitada durante 16 h. Foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada com água (3 x 50 mL) e solução salina saturada (50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (5% de metanol/diclorometano) seguida de cromatografia preparativa em camada fina (10% de metanol/diclorometano) produziu amida 65 (5 mg, 0,010 mmol, 65%).
Amida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)—5—((E)—4—benzo[b]tiofen—2— il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (69). Uma solução do ácido 55 (9 mg, 0,02 mmol) em diclorometano (0,2 mL) foi tratada com trietilamina (15 pL, 0,11 mmol). A solução foi arrefecida 38 até 0 °C e após 10 minutos, foi adicionado cloroformato de etilo (7 pL, 0,073 mmol). A solução foi adicionalmente agitada durante 1 h a 0 °C e depois foi adicionada solução aquosa de hidróxido de amónio concentrado (10 pL, 0,26 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente, de um dia para o outro, e depois foi interrompida por adição de 0,5 M de HC1 (7 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e a solução combinada de acetato de etilo foi lavada com solução saturada de NaHC03 (20 mL) e solução salina saturada (20 mL) e depois seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (2%-6% de metanol/diclorometano) produziu a amida do título (2,6 mg, 28%).
Os métodos para rastrear os compostos desta invenção para a actividade biológica desejada são ilustrados nos seguintes exemplos não limitativos. Os resultados para os compostos exemplo desta invenção estão incluídos na Tabela 2 .
Ligação de Radioligantes
Células que expressam de forma estável Receptores EPi, EP2, EP4 e FP Células HEK-293 que expressam de forma estável o receptor FP humano ou felino, ou receptores EPi, EP2 ou EP4, foram lavadas com tampão TME, raspadas do fundo dos frascos e homogeneizadas durante 30 s utilizando um Polytron Brinkman PT 10/35. Foi adicionado tampão TME para atingir um volume final de 40 mL nos tubos de centrifugação (a composição de TME é 100 mM de TRIS base, 20 mM de MgCl2, 2 M de EDTA; 10 N de HC1 é adicionado para atingir um pH de 7,4) . O homogeneizado celular foi centrifugado a 19000 rpm durante 20 min a 4 °C utilizando um rotor Beckman Ti-60. O sedimento resultante foi ressuspenso em tampão TME para se obter uma concentração de proteína final de 1 mg/mL, como determinado por ensaio Biorad. Ensaios de competição de 39 ligação de radioligantes vs [3H]-17-fenil-PGF2a (5 nM) foram realizados num volume de 100 pL durante 60 min. As reacções de ligação foram iniciadas por adição da fracção de membrana plasmática. A reacção foi terminada por adição de 4 mL de tampão TRIS-HC1 gelado e filtração rápida através de filtros de fibra de vidro GF/B, utilizando um colector de células Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão gelado e secos em estufa durante uma hora.
[3 H]-PGE2 (actividade especifica 180 Ci mmol) foi utilizado como radioligante para os receptores EP. [3H]—17— fenilo PGF2a foi utilizado para estudos de ligação de receptores FP. Os estudos de ligação que utilizam receptores EP4, EP2, EP4 e FP foram realizados em duplicado em, pelo menos, três experiências separadas. Foi utilizado um volume de ensaio de 200 pL. As incubações foram efectuadas durante 60 min a 25 °C e foram terminadas por adição de 4 mL de 50 mM TRIS-HC1 gelado, seguido por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B e três lavagens adicionais de 4 mL num colector de células (Brandel). Os estudos de competição foram realizados utilizando uma concentração final de 5 nM de [3H]-PGE2 ou 5 nM de [3H]-17-f enil-PGF2a e a ligação não especifica determinada com 10”5 M de PGE2 não marcado, ou 17-fenil-PGF2a, de acordo com o sub-tipo de receptor estudado. MÉTODOS PARA ESTUDOS FLIPR™
(a)CULTURA DE CÉLULAS Células HEK-293 (EBNA) que expressam de forma estável um tipo ou subtipo de receptores recombinantes humanos de prostaglandina (receptores de prostaglandina expressos: hDP/Gqs5; hEPi; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP) , foram cultivadas em placas de cultura de 100 mm em meio DMEM de elevada glicose contendo 10% de soro fetal bovino, 2 mM de 1-glutamina, 250 pg/mL de geneticina (G418) e 200 pg/mL de higromicina B como marcadores de selecção, e 40 100 unidades/mL de penicilina G, estreptomicina 100 pg/mL e 0,25 pg/mL de anfotericina B. (b) ESTUDOS DE SINAL DE CÁLCIO NO FLIPR™
As células foram inoculadas com uma densidade de 5xl04 células por poço em placas de 96 poços Biocoat® (Becton-Dickinson) , com fundo claro e parede preta, revestidas com Poli-D-Lisina e deixadas a aderir, de um dia para o outro, numa incubadora a 3 7 °C. As células foram depois lavadas duas vezes com tampão HBSS-HEPES (Solução Salina Equilibrada de Hanks sem vermelho de fenol e bicarbonato, HEPES 20 mM, pH 7,4) utilizando um lavador de placas Denley Cellwash (Labsystems). Após 45 minutos de carga de corante, no escuro, utilizando o corante sensível a cálcio Fluo-4 AM a uma concentração final de 2 mM, as placas foram lavadas quatro vezes com tampão HBSS-HEPES para remover o excesso de corante, deixando 100 pL em cada poço. As placas foram re-equilibradas a 37 °C durante alguns minutos.
As células foram excitadas com um laser de árgon a 488 nm, e a emissão foi medida através de um filtro de emissão com largura de banda de 510-570 nm (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . A solução de fármaco foi adicionada num volume de 50 pL a cada poço para se obter a concentração final desejada. O aumento do pico de intensidade de fluorescência foi registado para cada poço. Em cada placa, quatro poços serviram como controlos negativos (tampão HBSS-HEPES) e positivos (agonistas padrão: BW245C (hDP) ; PGE2 (hEPi; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2a(hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependendo do receptor). A variação de fluorescência de pico em cada poço contendo fármaco foi depois expressa em relação aos controlos.
Os compostos foram testados num formato de resposta de elevada capacidade (HTS) ou de concentração (CoRe). No 41 formato de HTS, quarenta e quatro compostos por placa foram examinados em duplicados numa concentração de 10“5 M. Para gerar as curvas de resposta à concentração, quatro compostos por placa foram testados em duplicado num intervalo de concentração entre 1CT5 e 1CT11 M. Foi calculada a média dos valores duplicados. Em ambos os formatos HTS ou CoRe, cada composto foi testado em, pelo menos, 3 placas separadas, utilizando células de diferentes passagens para proporcionar um n > 3.
Tabela 2
Composto hFP hEPx hEP2 hEP3D hEP3A hEP4 hDP hIP hTP 21 NA NA >iok NA 98 NA NA NA 22 NA NA NA NA NA NA 300 30 NA NA NA 23 NA NA NA NA >10K NA 44 0,1 NA NA >10K 24 NA NA NA NA »10K NA 26 0,1 NA NA NA 34 NA NA NA >iok >iok NA NA 35 NA NA 2455 NA NA 36 NA NA NA 200 66 >10K NA 37 NA NA NA 100 32 >10K NA 38 NA NA NA 2700 269 NA NA 39 NA NA NA 2300 141 NA NA 40 NA NA NA 200 0,3 NA >10K 41 NA >10K NA 20 NA >10K 42 NA NA NA >104 >104 NA NA NA 42
Composto hFP hEPx hEP2 hEP3D hEP 3a hEP 4 hDP hIP hTP NA 559 NA 43 NA >104 NA NA 1700 11 400 63 3981 18 44 NA 782 1500 944 300 4,6 5,5 0,2 >iok 284 18 45 NA NA NA NA >104 531 400 51 NA NA NA 631 NA 46 NA 290 >10K >10K 589 4 0,4 NA NA 47 NA 963 NA >10K 76 NA 48 NA 45 49 NA 1400 50 NA 638 NA 6607 >10K 2400 3162 NA >10K 51 NA NA NA 700 NA 52 NA 27 NA 60 72 18 NA 53 NA 1020 NA 1862 59 6,4 NA 54 NA 308 NA NA 4700 20 0,3 NA NA 55 NA 758 NA NA >10K 310 38 NA NA 60 NA NA NA NA >10K NA NA NA 61 NA NA NA NA NA NA NA NA 62 NA NA NA NA 832 NA NA NA 63 NA >10K NA NA 478 NA NA NA 64 NA NA NA NA 4154 NA NA NA 65 NA NA NA NA NA NA NA NA 68 NA NA NA NA 678 NA NA >10K 69 NA NA NA NA 5000 NA NA >10K
43 Composto hFP hEPx hEP2 hEP3D hEP 3a hEP 4 hDP hIP hTP 70 NA NA NA >iok 219 NA NA 71 NA NA NA NA 10000 NA NA 72 NA NA NA NA >10K NA NA NA 73 NA NA NA NA NA NA NA NA 74 NA 2376 NA 256 NA NA 75 NA 2050 NA >10K NA NA >10K
Os números de cima são radioligante (nm) Os números de baixo são os os valores de ligaçao dados funcionais (nm) de

Claims (25)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula I:
em que as linhas tracejadas indicam a presença ou ausência de uma ligação, as cunhas tracejadas indicam a configuração α (baixo) e os triângulos sólidos indicam a configuração β (cima); B é uma ligação covalente simples, dupla ou tripla; n é 0 - 6 ; X é CH2, S ou 0 em que ambas unidades X são idênticas; Y é qualquer sal farmaceuticamente aceitável de CO2H ou C02R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH) 2, CH2OR, P(0)(0R)2f C0NRS02R, SONR2 ou
R R é H, alquilo Ci-6 ou alcenilo C2-e; R2 e R3 são alquilo Ci_6 linear, que podem ser iguais ou diferentes, e podem estar ligados um ao outro de modo a formarem um anel que incorpora o carbono ao qual estão ambos ligados; R4 é hidrogénio, R, C(=0)R ou qualquer grupo que é facilmente removido sob condições fisiológicas de modo que R4 seja efectivamente hidrogénio; R5 é hidrogénio ou R; R6 é i) hidrogénio; 2 ii) um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo entre 1 a 8 átomos de carbono que pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas, ou derivados de oxigénio ou halogéneo do referido hidrocarboneto, em que o 1-3 átomos de carbono ou hidrogénio podem ser substituídos com 0 ou um halogéneo; ou iii) ariloxilo, heteroloxilo, cicloalcoxilo C3-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 ou heteroarilo C3_i0, em que um ou mais carbonos são substituídos com N, 0 ou S; e que podem conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino-hidroxilo, arilo C6-icu heteroarilo C3-10, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo Ci_6, OR, SR e SO2R; e o composto de fórmula I não é um composto de fórmula II
Fórmnlall em que A é CO2H, C02Me ou C02Et; D é uma ligação covalente simples, dupla ou tripla; E é uma cadeia linear, ramificada ou cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, trifluorometilbutilo, hidroxialquilo ou CH2R7, em que R7 é fenilo, ciclopentilo, fenoxilo, clorofenoxilo, propoxilo, ou -CH2SCH2CH3; J é hidrogénio, R, C(=0)R ou qualquer grupo que é facilmente removido sob condições fisiológicas de modo que R4 seja efectivamente hidrogénio; e G é H ou CH3.
2. Composto da reivindicação 1 que é ainda representado pela fórmula III 3 ο
Fórmula ΓΠ em que Y é C02R, ou qualquer sal f armaceuticamente aceitável de 002Η.
3. Composto da reivindicação 2, em que R1 2 3 4 5 é arilo C6-10 ou heteroarilo C3-10, em que um ou mais carbonos são substituídos com N, 0 ou S; e que podem conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo C1-6, OR, SR e SO2R. 1 Composto da reivindicação 3, em que R3 é naftilo, benzofuranilo ou benzotienilo, que pode conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci-6, OR, SR e SO2R. 2 Composto da reivindicação 4, em que Y é C02H ou C02Me. 3 Composto da reivindicação 5, em que R e 3-clorobenzotien-2-ilo. 4 Composto da reivindicação 6, em que n é 2. 5 Composto da reivindicação 7, em que B é uma ligação simples. 4
9. Composto da reivindicação 1 que é ainda representado pela fórmula IV 4
Formula IV em que Y é C02R, ou qualquer sal f armaceuticamente aceitável de C02H; e R6 é arilo C6-10 ou heteroarilo C3-ior em que um ou mais carbonos são substituídos com N, 0 ou S; e que podem conter um ou mais substituintes seleccionados do qrupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci-6, OR, SR e S02R.
10. Composto da reivindicação 9, em que Y é C02H ou C02Me.
11. Composto da reivindicação 10, em que R6 é fenilo.
12. Composto da reivindicação 11, em que B é uma ligaçao dupla.
13. Composto da reivindicação 10, em que R6 é naftilo, benzofuranilo ou benzotienilo, que pode conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci—g, OR, SR e S02R.
14. Composto da reivindicação 13 clorobenzotien-2-ilo. , em que R6 é 3- 5
15. Composto da reivindicação 14, em que B é uma ligação dupla ou tripla.
16. Composto da reivindicação 1 que é ainda representado pela fórmula V
Fórmula V em que, pelo menos, um dos R2 e R3 não é metilo.
17. Composto da reivindicação 16, em que R2 e R3 têm um número total de átomos de carbono de 6 ou menos.
18. Composto da reivindicação 17, em que R5 é hidrogénio.
19. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado do grupo consistindo de éster metílico do ácido (3-{(IR,4S,5S)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimeti1-2-oxo-ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-acético (21, 22); ácido (3-{(IR,4S,5S)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-acético (23, 24); éster metílico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inóico (34, 35) ; ácido (Z)— 7 —{ (IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro- benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inóico (36,37) ; 6 éster metílico do ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (38,39); ácido (Z)-7-{(IR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-cloro- benzo[b]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-l-enil]-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (40,41); éster metílico do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-4-hidroxil-5-((E)-3-hidroxi-5-fenil-pent-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (50,51) ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-4-hidroxil-5-((E)-3-hidroxi-5-fenil-pent-l-enil)-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (52,53) ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (54,55) ácido 7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-i1-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-heptanóico (56,57) ácido (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-(4-benzo[b]tiofen-2-i1-3- hidroxi-butyl)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (58,59) etilamida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (60,61) dietilamida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (62,63) (2-hidroxi-etil)-amida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (64, 65) (3S,4R,5R)-4-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil)-3-hidroxi-2,2-dimetil-5-[(Z)-6-(l-H-tetrazol-5-il)-hex-2-enil]-ciclopentanona (66,67) 7 amida do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4- benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (68,69) éster metílico do ácido (Z)-7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico ( 70,71) éster metílico do ácido 7-[(IR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-inóico (12,13) ácido 7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-l-enil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-οχο-ciclopentil]-hept-5-inóico (74,75)
20. Composto da reivindicação 1 que é ainda representado pela fórmula XIII
Formula ΧΙΠ em que B representa uma ligação simples ou dupla; e R6 é naftilo, benzofuranilo ou benzotienilo, que pode conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, tri-halometilo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo Ci_6, OR, SR e S02R.
21. Composto da reivindicação 20, em que R6 é benzotien-2- ilo.
22. Composto da reivindicação 21, em que Y é qualquer sal farmaceuticamente aceitável de C02H ou C02R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON (CH2CH2OH) 2 ou
23. Composto da reivindicação 22, em que a linha tracejada indica a presença de uma ligação e B é uma ligação dupla.
24. Composto da reivindicação 22, em que a linha tracejada indica a presença de uma ligação e B é uma ligação simples.
25. Composto da reivindicação 22, em que a linha tracejada indica a ausência de uma ligação e B é uma ligação dupla.
26. Composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em que A na fórmula (II) é C02R8, em que R8 é qualquer grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico que tem 3 a 6 carbonos.
27. Solução oftalmológica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer reivindicação anterior.
28. Produto farmacêutico, compreendendo um recipiente adaptado para dispensar o conteúdo do referido recipiente numa forma doseada; e uma solução oftalmológica de acordo com a reivindicação 27 no referido recipiente.
29. Método para produção de compostos de fórmula VIII compreendendo: 9
Fórmula VIII i) reacção de um composto de fórmula IX com um composto de fórmula X na presença de uma base adequada para formar um composto de fórmula XI;
Fórmula IX Fórmula X
Fórmula XI ii) acoplamento de um composto de fórmula XI com um composto de fórmula XII; e
10 iii) remoção dos grupos protectores e separação dos distereómeros para produzir os produtos desejados; em que as cunhas tracejadas indicam a configuração α (baixo), os triângulos sólidos indicam a configuração β (cima) e as linhas onduladas indicam a conformação cis (Z) ou trans (Z); n é 0 - 6 ; B é uma ligação simples, dupla ou tripla; J é um grupo protector que pode ser facilmente removido para formar o respectivo grupo hidróxido, sem afectar o restante da molécula; R é alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6; R2 e R3 são alquilo Ci_6 linear que podem ser iguais ou diferentes, e podem estar ligados um ao outro de modo a formarem um anel que incorpora o carbono ao qual estão ambos ligados; X é S ou 0, em que ambas unidades X são idênticas; e M é um grupo que compreende um ou mais átomos metálicos.
30. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-26 para utilização num método para tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma num mamífero.
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