CN102050812A - 用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物 - Google Patents

用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102050812A
CN102050812A CN2010105304698A CN201010530469A CN102050812A CN 102050812 A CN102050812 A CN 102050812A CN 2010105304698 A CN2010105304698 A CN 2010105304698A CN 201010530469 A CN201010530469 A CN 201010530469A CN 102050812 A CN102050812 A CN 102050812A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
solution
dimethyl
compound
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010105304698A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102050812B (zh
Inventor
亚里夫·当德
捷明安·H·古颜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of CN102050812A publication Critical patent/CN102050812A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102050812B publication Critical patent/CN102050812B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种治疗高眼压症或青光眼的方法，其包括将一种治疗有效量的由通式(I)表示的化合物投予一具有高眼压症或青光眼的动物；其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示α(向下)构型，实心三角形表示β(向上)构型；B为一个单、双或三共价键；n为0至6；X为CH2、S或O-；Y为CO2H的任一医药上可接受的盐，或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2，或式(Ia)中的R为H，C1-6烷基或C2-6烯基；R2及R3为C1-6线性烷基，它们可相同或不同，并且可彼此键接形成一个包含两者所共同连接的碳的环。

Description

用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物
本申请是申请号为CN200480002677.3、申请日为2004年2月6日、名称为“用作降低眼内压的药剂的10，10-二烷基前列腺烷酸衍生物”的中国发明专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及用作有效降眼压药剂的前列腺烷酸衍生物，其尤其适用于治疗青光眼。 
背景技术
相关技术说明
降眼压药剂可用于治疗多种高眼压症症状，例如外科手术后及激光小梁切除术后的高眼压症症状、青光眼，并可用作手术前的辅助药物。 
青光眼是一种眼部疾病，其特征为眼内压力高。根据其病源学可将青光眼分为原发性或继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型，或急性或慢性闭角型。继发性青光眼由已有的眼内疾病，例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩大的白內障造成。 
原发性青光眼的内在成因至今不明。眼内压增高是由于眼房水外流受阻所致。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构表现为正常，但眼房水受到阻塞。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，滤角变窄，且虹膜可在施莱姆(Schlemm)管入口处阻塞小梁网。瞳孔扩张可相对该角将虹膜根部向前推，并可产生瞳孔遮蔽，因此造成急性发病。眼睛的前房角较窄时易患严重程度不一的急性闭角型青光眼。 
继发性青光眼是由于眼房水自后房流入前房并随后流入施莱姆管的流动受 到干扰引起的。前房段非炎症性病变可通过引起虹膜膨隆中的完全虹膜后粘连而阻止眼房水流出，并可阻塞分泌物的排出通道。其他常见诱因为眼内肿瘤、扩大的白內障、中央视网膜静脉阻塞、眼部创伤、手术过程或眼内出血。 
将所有的类型都考虑在内，青光眼在所有40岁以上人群中的发病率约为2％，并且可在迁延数年后发展为快速失明。如果未表明需进行外科手术，则传统上选择典型的b肾上腺素受体拮抗剂作为治疗青光眼的药物。 
已报道某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，且已推荐用于青光眼的治疗。类花生酸及其衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可描述为具有如下结构式的前列腺酸的衍生物： 
Figure BSA00000330664800021
已知前列腺素有多种类型，这取决于其结构以及前列腺酸骨架脂环上所载有的取代基。依据侧链上的不饱和键数量以及脂环上的取代基构型可进行进一步分类，其中所述不饱和键数量由前列腺素通用型式后的数字下标表示[例如，前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)]，并且所述脂环上的取代基构型以α或β表示[例如，前列腺素 
Figure BSA00000330664800022
]。 
前列腺素早期被视为有效的降眼压药物，但是，近十年积累的证据显示，某些前列腺素是非常有效的降眼压药物，且是适合长期医治青光眼的理想药物(参见，例如，Bito，L.Z.Biological Protection with Prostaglandins，Cohen，M.M.，ed.，Boca Raton，Fla，CRC出版公司，1985年，第231-252页；以及Bito，L.Z.Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas，Drance，S.M.以及Neufeld，A.H.eds.，New York，Grune & Stratton，1984年，第477-505页)。此等前列腺素包括 
Figure BSA00000330664800023
PGE2以及此等化合 物的某些脂溶性酯类，例如C1至C2脂肪族酯，例如1-异丙酯。 
尽管确切的机理尚不明确，但实验结果显示，前列腺素可引起眼内压力降低的原因是葡萄膜巩膜外流增加[Nilsson等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(suppl)，284(1987)]。 
已表明 的异丙酯具有明显高于母体化合物的降眼压效用，这可能是因为其可更有效地渗透角膜。1987年，该化合物被称为“迄今为止报道的最有效的降眼压药剂”[参见，例如，Bito，L.Z.，Arch.Ophthalmol.105.1036(1987)，以及Siebold等人，Prodrug 5 3(1989)]。 
尽管前列腺素未表现出明显的眼内副作用，但在人类眼内局部使用此类化合物(尤其是 及其前药，例如其1-异丙酯)时始终伴随眼表面(结膜)充血以及异物感。前列腺素在治疗伴随眼压增高的病症(例如青光眼)方面的临床潜力由于此类副作用而受到很大限制。 
在转让给Allergen公司的一系列共同待决美国专利申请案中揭示了具有高降眼压活性同时没有副作用或副作用显著降低的前列腺素酯。共同待决的USSN596,430(于1990年10月10日提交，现为美国专利第5,446,041号)涉及某些11-酰基-前列腺素，例如11-新戊酰基、11-乙酰基、11-异丁酰基、11-戊酰基以及11-异戊酰基 
Figure BSA00000330664800033
共同待决申请案第USSN 175,476号(于1993年12月29日提交)揭示了可降低眼内压力的15-酰基前列腺素。与此类似，已知前列腺素的11，15-、9，15以及9，11-二酯(例如，11，15-二新戊酰基 
Figure BSA00000330664800034
)具有降眼压活性。参见共同待决专利申请案第USSN 385,645号(于1989年7月7日提交，现为美国专利第4,994,274号)、第584,370号(于1990年9月18日提交，现为美国专利第5,028,624号)以及第585,284号(于1990年9月18日提交，现为美国专利第5,034,413号)。最近，我们还发现17-萘基及苯并噻吩基前列腺素化合物也具有降眼压活性(USSN 859,770，于2001年5月17日提交)。所有这些专利申请案的揭示内容皆明确地以引用的方式并入本文中。 
已知具有降压、抑制胃酸分泌以及刺激平滑肌性能的某些15，15-二甲基前 列腺素具有高代谢稳定性。该等物质阐述于Pernet等人的美国专利第4,117,014号(于1976年12月23日提交)中，该专利明确地以引用的方式并入本文中。 
发明内容
本发明涉及一种治疗高眼压症的方法，其包括将一种式I化合物以治疗有效量投予一具有高眼压症的哺乳动物， 
其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示α(向下)构型，且实心三角形表示β(向上)构型； 
B为一个单、双或三共价键； 
n为0至6； 
X为CH2、S或O-； 
Y为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、或 
R为H、C1-6烷基或C2-6烯基； 
R2及R3为C1-6线性烷基，其可相同或不同，并可彼此键接形成一个包含两者所共同连接的碳的环； 
R4为氢、R、C(＝O)R、或任一在生理条件下易于脱去从而使R4事实上为氢的 基团； 
R5为氢或R； 
R6为： 
i)氢； 
ii)一含有1至8个碳原子的线性或分支链烃，其中可包含一个或多个双键或三键；或该烃的氧或卤素衍生物，其中，1至3个碳或氢原子可由氧或卤素取代；或 
iii)芳氧基、杂芳氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-10杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基：卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C6-10芳基、C3-10杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。 
另一方面，本发明涉及一种医药产品，其包含一个适于以计量形式分配其内容物的容器；以及一种如上文定义的滴眼液。 
另一方面，下文所揭示及本发明方法中使用的由上式表示的某些化合物是新颖且并非是显而易见的。 
另一方面，制备由上式表示的某些化合物的制程中的某些要素是新颖且并非是显而易见的。 
附图说明
方案1至8示出制备本发明化合物的可能方法。 
具体实施方式
本发明涉及将前列腺烷酸用作降眼压药物的用途。根据本发明使用的化合物皆由下列结构式I涵盖： 
Figure BSA00000330664800061
本发明化合物的一个较佳群组包含不具有下列结构式II的化合物： 
Figure BSA00000330664800062
其中A为CO2H、CO2Me或CO2Et； 
D为一个单、双或三共价键； 
E为一含3至7个碳的线性链、支链或环烷基链；三氟甲基丁基；羟基烷基；或CH2R7，其中R7为苯基、环戊基、氯代苯氧基、丙氧基，或-CH2SCH2CH3； 
J为氢、R、C(＝O)R或任一在生理条件下易于脱去从而使R4事实上为氢的基团；以及 
G为H或CH3。 
本文所用符号“Me”以及“Et”系指所属领域的技术人员通常所指的“甲基”以及“乙基”部分。 
在与式I及式II相关的其它化合物中，A为CO2R8，其中R8为任一具有3至6个碳的线性、支链或环烷基基团。 
另一较佳的群组包括具有式III的化合物： 
Figure BSA00000330664800071
另一较佳的群组包括具有式IV的化合物： 
Figure BSA00000330664800072
另一较佳的群组包括具有式V的化合物： 
Figure BSA00000330664800073
其中，R2和R3中至少一个不是甲基。 
上述式中的取代基及符号均如本文所定义。 
在上述式中： 
Y较佳为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R。Y为CO2H或CO2Me更佳。 
n较佳为2。 
R6较佳为C6-10芳基或C3-10杂芳基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基：卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、 OR、SR以及SO2R。R6更佳为苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基：卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。最佳为3-氯苯并噻吩-2-基。 
另一较佳的群组包括具有式XIII的化合物： 
Figure BSA00000330664800081
其中B代表一个单键或双键； 
且R6为萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基：卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、OR、SR以及SO2R。 
在本发明的另一方面中，制备本发明化合物的方法中的某些要素是新颖且不显而易见的。一种此类新颖且不显而易见的要素为Brooks及其合作者所报道的在本发明化合物合成中将面包酵母菌用作一种还原剂的应用(Brooks等人，“Asymmetric Microbial Reduction of Prochiral 2，2-Disubstitued Cycloalkanediones”，J.Org.Chem.，1987，52，3223-3232)。在该反应的该新颖且不显而易见的应用中，面包酵母菌用于将式VII化合物(一种2，2-二烷基环戊烷-1，3-二酮)不对称还原为式VIII化合物(一种2，2-二烷基-3(S)-羟基环戊酮)。然后使用式VIII化合物来制备本发明的化合物。 
Figure BSA00000330664800082
       式VI        式VII 
本反应中式VI和式VII化合物的两个烷基R2和R3与上述式I化合物中此类基团的定义相同。当这两个烷基不同时，会形成一种非对映异构体混合物，其可通过传统的分离方法分离以获得对映体纯产物。 
2，2-二烷基环戊烷-1，3-二酮的制备方法已为此项技术中所熟知。一种可制备多种此类化合物的简便方法是使用一种卤代烷或等效化合物通过碱催化的环戊烷-1，3-二酮的碳-2烷基化实现。这类反应已为此项技术中所熟知。利用该烷基化反应制备三类常见的2，2-二烷基环戊烷-1，3-二酮的制程如方案1所示。其中一个烷基基团为甲基的化合物可由市售的2-二甲基环戊烷-1，3-二酮1通过一个简单的烷基化反应来制备(反应式1)。当2，2-二烷基环戊烷-1，3-二酮中的烷基基团均不是甲基(化合物2b)时，可由环戊烷-1，3-二酮通过两次连续的烷基化反应来制备此类化合物(反应式2)。当2，2-二烷基环戊烷-1，3-二酮中的两个烷基基团相同时，该等烷基化反应可在一个步骤中进行。当这两个烷基基团会形成一种将环戊酮的C2纳入环中的环状环合物(或称为螺酮)时，此类化合物可利用一种二卤代烷烃或等效化合物进行一次分子间烷基化反应然后再进行一次分子内烷基化反应来制备(反应式3)，这可采用一步或两步式方法进行。所属领域的技术人员应认识到，制备2，2-二烷基环戊烷-1，3-二酮的方法有多种，且方案1中所包含的反应示出此类化合物可由所属领域的技术人员轻易制备或获得，且不欲以任何方式限制本发明的范围。 
在本发明的另一新颖且不显而易见的方面中，由式VIII表示的本发明化合物通过包含下列步骤的制程制备： 
Figure BSA00000330664800091
式VIII 
i)在一适当碱存在下使一式IX化合物与一式X化合物反应形成一种XI化合物： 
Figure BSA00000330664800101
ii)使一式XI化合物与一式XII化合物偶合；及 
Figure BSA00000330664800102
iii)除去保护基团并分离非对映异构体，以得到所需产物； 
其中，阴影楔形表示α(向下)构型，实心三角形表示β(向上)构型，波浪线表示顺式(Z)或反式(E)构型； 
n为0至6； 
B为一个单、双或三共价键； 
J为可以轻易除去以形成相应羟基而不会影响分子其余部分的保护基团； 
R为C1-6烷基或C2-6烯基； 
R2及R3为C1-6线性烷基，其可相同或不同，并可彼此键接形成一个包含两者 所共同连接的碳的环； 
X为S或O；以及 
M为包含一个或多个金属原子的基团。 
本发明所包含的所有化合物均可采用上述方法以及所属领域的技术人员所了解的方法制备。本发明的若干种化合物的合成如方案2至7所示。本文所包括的这些方案仅为说明性，且不欲以任何方式对本发明的范围加以限制。尽管有若干种可将式VI化合物还原为式VII化合物的方法并入此类化合物的合成中，但方案2中示出的是达到此目的的一种简便方法。在该方案中，化合物2为一式VI化合物，化合物3为一式VII化合物。但是，所属领域的技术人员应了解，许多方法中均采用还原法来制备本发明化合物。 
表1 
Figure BSA00000330664800121
Figure BSA00000330664800131
表1中示出的具有下列名称的化合物为本发明化合物尤其较佳的代表。 
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯(21，22)； 
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)； 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)； 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸(36，37)； 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯(38，39)； 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸(40，41)； 
7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-炔酸甲酯(42)； 
7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-炔酸(43)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(44)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-(S)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯(45)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-3-羟基-4-苯基-丁-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(46，47)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-3-羟基-4-苯基-丁-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯(48，49)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯(50，51)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-4-羟基-5-((E)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(52，53)； 
(Z)-7-((1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸(54，55)； 
7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚酸(56，57)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(58，59)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺(60，61)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸二乙酰胺(62，63)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(2-羟基-乙基)-酰胺(64，65)； 
(3S，4R，5R)-4-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-3-羟基-2，2-二甲基-5-[(Z)-6-(1-H-四唑-5-基]-己-2-烯基]-环戊酮(66，67)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸酰胺(68，69)； 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯(70，71)； 
7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-炔酸甲酯(72，73)； 
7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-炔酸(74，75)。 
可通过组合一治疗有效量的至少一种本发明化合物或其一种医药上可接受的酸加成盐(作为一种活性成份)与通常眼科上可接受的医药赋形剂，并通过制备适用于局部眼用的单位剂型来制备医药组成物。该治疗有效量通常在液态调配物中占约0.0001至约5％(W/V)之间，较佳在约0.001至约1.0％(W/V)之间。 
对于眼科应用而言，较佳使用一种生理盐水溶液作为主要媒剂制备溶液。此类滴眼液较佳应通过一种适当的缓冲系统使pH值保持在6.5至7.2之间。该等调配物也可含有传统的、医药上可接受的保存剂、稳定剂以及表面活性剂。 
可用于本发明医药组合物的较佳保存剂包括，但不限于：苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、乙酸苯汞以及硝酸苯汞。一较佳表面活性剂的实例为Tween 80。同样，可使用多种较佳媒剂来制备本发明的眼用制剂。这些媒剂包括但不限于：聚乙烯醇、帕维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及纯水。 
张力调节剂可根据需要或视情况加入。其包括但不限于：盐，尤其是氯化钠、氯化钾、甘露醇以及甘油，或任何适宜的眼科上可接受的其它张力调节剂。 
只要所得制剂是眼科上可接受的，则可使用多种缓冲剂及方法调节pH值。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂以及硼酸盐缓冲剂。必要时可使用酸或碱调解这些调配物的pH值。 
同样地，本发明所用的一眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱胺酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯。 
可包含在该眼用制剂中的其它赋形剂成份为螯合剂。较佳的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，但也可使用其它螯合剂代替或与之结合。 
各成份用量通常如下： 
Figure BSA00000330664800161
Figure BSA00000330664800171
本发明活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物，以及需治疗的症状；选择适当剂量之方法已为所属领域技术人员所熟知。 
本发明的眼用调配物以适于计量滴加的形式方便地包装，例如包装于配有滴管的容器内，以便于滴入眼内。适于逐滴滴加的容器通常是由适当的惰性、无毒塑料材料制成，且通常含有约0.5至15mL溶液。 
合成实例 
制备本发明化合物的方法通过下列非限制性实例进一步说明，这些实例概括于图1至7的反应方案中，其中，实例及图中的化合物用相同的符号表示。 
2-烷基环戊烷-1，3-二酮(1a)。将于H2O(25mL)/二噁烷(75mL)中的1，3-环戊烷二酮(89.4mmol，Aldrich)、I-R2(96.4mmol，Aldrich)，以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2mmol)溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下搅拌所得溶液过夜。次日早上，通过加入于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2.4mmol)溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，使该混合物冷却至室温，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与HCl(50mL，10％)混合，并将得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到观察到沸腾为止(约15分钟)。然后将该混合物冷却到室温，加入NaHCO3溶液(150mL，饱和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。 
2-烷基-2-甲基-环戊烷-1，3-二酮(2a)。将于H2O(25mL)/二氧六环(75mL)中的2-甲基-1，3-环戊烷二酮(10.025g，89.4mmol，Aldrich)、I-R2(96.4mmol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2mmol) 溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下搅拌该溶液过夜。次日早上，通过加入于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2.4mmol)溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，使该混合物冷却到室温，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与HCl(50mL，10％)混合，并将得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到观察到沸腾为止(约15分钟)。然后将该混合物冷却到室温，加入NaHCO3溶液(150mL，饱和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。 
2，2-二烷基-甲基-环戊烷-1，3-二酮(2b)。将存于H2O(25mL)/二氧六环(75mL)中的2-烷基-1，3-环戊烷二酮1a(89.4mmol，Aldrich)、I-R2(96.4mmol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入一存于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2mmol)溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下将溶液搅拌过夜。次日早上，通过加入一存于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及I-R2(2.4mmol)溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，将该混合物冷却到室温，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与HCl(50mL，10％)混合，并将得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到观察到沸腾为止(约15分钟)。然后将该混合物冷却到室温，加入NaHCO3溶液(150mL，饱和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。 
螺[2.4]庚烷-4，7-二酮(2c)。将存于H2O(25mL)/二氧六环(75mL)中的2-烷基-1，3-环戊烷二酮1a(89.4mmol，Aldrich)、1，2-二溴乙烷(120毫mol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流条件下加热24小时。使该混合物冷却，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取所得粗产物。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与HCl(50mL，10％)混合，并将得到的混合物放置于 一120℃的油浴中，直到观察到沸腾为止(约15分钟)。然后将该混合物冷却到室温，加入NaHCO3溶液(150mL，饱和)中和，然后用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。 
2，2-二甲基-环戊烷-1，3-二酮(2)。公布的方法如下(Agosta，W.C.；Smith，A.B.J.Org.Chem.1970，35，3856)。将存于H2O(25mL)/二氧六环(75mL)中的2-甲基-1，3-环戊烷二酮(10.025g，89.4mmol，Aldrich)、碘代甲烷(6.0mL，96.4mmol，Aldrich)以及KOH(5.097g，90.8mmol)的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入一存于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及MeI(2.4mL)溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下将溶液搅拌过夜。次日早上，通过加入一存于H2O(5mL)/二氧六环(15mL)中的KOH(2g)及MeI(2.4mL)溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，使该混合物冷却到室温，并用乙醚(1×100mL，3×75mL)萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，残留物与HCl(50mL，10％)混合，并将得到的混合物放置于一120℃的油浴中，直到观察到沸腾为止(约15分钟)。然后将该混合物冷却到室温，加入NaHCO3溶液(150mL，饱和)中和，然后将用CH2Cl2(4×75mL)萃取所得混合物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种褐色油(10.474g，83mmol，93％)，其直接用于下一个步骤中。 
(S)-3-羟基-2，2-二甲基-环戊酮(3)。公布的方法如下(Brooks，D.W.；Hormoz，M.；Grothaus，P.G.J.Org.Chem.1987，52，3223)。用面包酵母菌(71.065g，Fleischmann’s)处理一置于4L Erlenmeyer中的存于H2O(690mL)中的D-葡萄糖(106.73g，592mmol，Aldrich)溶液(35℃，内部温度)。使该混合物发酵2小时，然后加入2，2-二甲基-环戊烷-1，3-二酮(2)(7.316g，58mmol)。 
将该混合物搅拌48小时，然后通过硅藻土过滤，用约1L CH2Cl2洗涤。由于酵母稠度较大，因此过滤很困难，不断向该混合物中加入CH2Cl2并用刮刀刮去 上层硅藻土较有帮助。将滤液转移到一个分液漏斗中，加入100mL盐水后出现分层。于水层中加入盐水(400mL)，得到的溶液进一步用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种黄色油。利用快速分离色谱法(11×5cm，20％EtOAc/hexs→25％→30％→40％→50％)得到醇3(2.435g，19mmol，33％)。 
通过相应的Moscher’s酯的1H NMR分析3的对映异构体过量，该酯通过用吡啶(27μL，0.33mmol，Aldrich)及(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯(58μL，0.31mmol，Fluka)处理存于二氯乙烷(0.3mL，Aldrich)中的醇3(11mg，0.09mmol)来制备。将该混合物搅拌过夜，然后在水(10mL)与乙醚(10mL)之间分溶。乙醚层用1M HCl(10mL)和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。对该粗乙醚进行1H NMR分析。 
(S)-3-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基-2，2-二甲基-环戊酮(4)。用TBSOTf(1.0mL，4.3mmol，Aldrich)处理一存于CH2Cl2(8.0mL，Aldrich)中的醇3(520mg，4.1mmol)及2，6-二甲基吡啶(0.56mL，4.8mmol，Aldrich)的溶液。5.5小时后加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，并用CH2Cl2(20mL)萃取该混合物。该CH2Cl2溶液用1M HCl、饱和NaHCO3溶液、及盐水各洗涤一次，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过快速分离色谱法(5×5cm，10％Et2O/戊烷)得到TBS醚4(689mg，2.9mmol，70％)。 
(S)-3-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基-2，2-二甲基-5-苯基硒基-环戊酮(5)。将一存于THF(2mL，Aldrich)中的TBS醚4(1.496g，6.2mmol)溶液逐滴加入于一-78℃的存于THF(22mL，Aldrich)中的LDA(4.9mL，7.3mmol，1.5M/环己烷，Aldrich)溶液中，并用2mL THF清洗。15分钟后，用套管快速加入一dhb于THF(2mL)中的PhSeCl(1.424g，7.4mmol，Aldrich)溶液，并用2mL THF清洗。将该溶液搅拌10分钟，然后在50mL 0.5M的HCl与75mL乙醚之间分溶。乙醚层用30mL水、饱和NaHCO3溶液、及盐水各洗涤一次，然后干燥(MgSO4)/过滤并蒸发。通过快速分离色谱法(2％EtOAc/hexs→4％) 得到苯基硒化物5(1.641g，4.1mmol，67％)以及476mg含有一低Rf杂质的混合成份。 
(S)-4-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基-5，5-二甲基-环戊-2-烯酮(6)。用H2O(1mL)及30％的H2O2(1.1mL，Aldrich)处理一存于CH2Cl2(13mL，Aldrich)中的硒化物5(1.641g，4.1mmol)以及吡啶(0.62mL，7.7mmol，Aldrich)之溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后在25mL CH2Cl2与25mL饱和NaHCO3溶液之间分溶。水性层用25mL CH2Cl2萃取，并用1M HCl(2×25mL)及盐水(50mL)洗涤合并的CH2Cl2溶液，然后将该溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种橙色油。通过快速分离色谱法(6×4cm，10％乙醚/戊烷)得到烯酮(572mg，2.4mmol，59％)。 
(3-巯基-丙基硫基)-乙酸甲酯(8)。用NaH(819mg，20.5mmol)处理一冰冷的存于THF(40mL)中的1，3-二噻烷(2.0mL，19.9mmol)溶液。30分钟后加入溴乙酸甲酯(1.9mL，20.0mmol)，并在室温下将混合物搅拌3.5小时。通过加入MeOH后再加入50mL的1M HCl使反应停止。用乙醚(2×50mL)萃取该混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)及盐水(50mL)洗涤合并的乙醚溶液，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过在硅胶上快速分离色谱法(10至15％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到971mg(5.38mmol，27％)硫醇。 
{3-[(S)-3-(叔)-丁基-二甲基-硅烷氧基]-4，4-二甲基-5-氧代-环戊-1-烯基硫基}-丙基硫基}-乙酸甲酯(10)。用30％的H2O2(0.21mL)及1M NaOH(32μL)处理一存于MeOH(4.3mL)中的烯酮6(156mg，0.65mmol)溶液。4小时后，加入20mL饱和氯化铵溶液，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取该混合物。将合并的二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。 
用套管向粗制环氧化物(9)中加入一存于二氯甲烷(3mL)中的硫醇8(110mg，0.61mmol)，并用1.2mL清洗。加入碱性氧化铝(628mg)，并搅拌该混合物16小时。蒸发溶剂并在硅胶上用快速分离色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)提纯残留物，得到129mg(0.31mmol，48％)经偶合的烯酮(10)。 
(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇(12)。于一冰冷的存于200mL THF溶液中的10.0g(47.0mmol)3-氯-苯并[b]噻吩-2-羧酸(11)溶液中加入47mL LiAlH4(47mmol，1M/THF)。3小时后，通过加入MeOH(约40mL)使反应停止。蒸发掉挥发物，用50mL的1M HCl处理残留物。搅拌10分钟后，用CH2Cl2(3×150mL)萃取该混合物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(10-15％乙酸乙酯/环己烷)提纯，得到4.32g(21.6mmol，46％)醇(12)。 
3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲醛(13)。用4A分子筛、NMO(3.81g，32.5mmol)以及TPAP(381mg，1.08mmol)处理一存于40mL CH2Cl2中的醇(12)(4.32g，21.6mmol)溶液。搅拌该反应10分钟，然后蒸干。通过在硅胶上用快速分离色谱法(2％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.52g(18.3mmol，84％)醛(13)。 
(E)-3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(14)。用甲基(三苯基正膦亚基)乙酸酯(7.48g，2.19mmol)处理一存于50mL甲苯中的3.52g 13(18.3mmol)溶液。4小时后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取该混合物。将合并的乙酸乙酯溶液用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.60g(14.6mmol，80％)烯酸酯(14)。 
3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)丙酸甲酯(15)。用Wilkinson’s催化剂(3.35g，3.62mmol)处理一存于50mL THF中的3.60g 14(14.6mmol)溶液。于1大气压氢气下搅拌该混合物18小时，然后通过硅藻土过滤。蒸发溶剂并通过在硅胶上用快速分离色谱法(0-2％乙酸乙酯/环己烷)提纯残留物，得到3.63g(14.3mmol，99％)饱和酯(15)。 
3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-丙-1-醇(16)。用LiBH4(621mg，28.5mmol)以及甲醇(2mL)处理一冰冷的存于60mL乙醚中的3.63g(14.3mmol)15的溶液。30分钟后，加入30mL 0.5M的NaOH溶液。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取该混合物，并用盐水(50mL)洗涤合并的乙酸乙酯溶液后进行干燥(MgSO4)、 过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(5至20％乙酸乙酯/己烷)提纯残留物，得到2.57g(11.3mmol，79％)醇(16)。 
3-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-丙醛(17)。用DMSO(20mL)处理一-78℃的存于二氯甲烷(20mL)中的草酰氯(1.73g，13.6mmol)溶液。5分钟后，加入一存于二氯甲烷(20mL)中的醇16(2.57g(11.3mmol)溶液。再经15分钟后，加入三乙基胺(7.1mL，50.6mmol)。在-78℃下搅拌该反应5分钟，并使其温暖到室温。30分钟后，加入100mL水，并用二氯甲烷(3×60mL)萃取该混合物。对合并的二氯甲烷溶液进行干燥(Na2SO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到2.11g(9.4mmol，83％)醛(17)。 
5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-戊-1-炔-3-醇(18)。在0℃下于一乙炔基溴化镁溶液(28.2mL，14.1mmol，0.5M THF)中加入一存于15mL THF中的17(2.11g，9.4mmol)溶液。1.5小时后，加入饱和NH4Cl溶液(75mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物，并用盐水(50mL)洗涤合并的乙酸乙酯溶液，然后进行干燥(Na2SO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(5至20％乙酸乙酯/己烷)提纯残留物，得到2.20g(8.78mmol，93％)醇(18)。 
叔丁基-{1-[2-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-乙基]-丙-2-炔基氧基}-二甲基-硅烷(19)。用DMAP(215mg，1.8mmol)、TBSCl(1.59g，10.5mmol)以及三乙基胺(1.8mL，13.2mmol)处理一存于二氯甲烷(15mL)中的醇18(2.20g，8.78mmol)溶液。搅拌该反应24小时后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)。用二氯甲烷(2×50mL)萃取该混合物，并对合并的二氯甲烷溶液进行干燥(Na2SO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(4％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.06g(6.4mmol，73％)受保护醇(19)。 
(3-{(1R，4S，5S))}}}}}}-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)))))))}-5-[(E)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基))]]]]]]-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)))))))]-戊-1-烯基}-3，3-二甲基-2-氧代-环戊硫基}-乙酸甲酯(20)。用双(环戊二烯 基)氢氯化锆(91mg，0.35mmol)处理一存于THF(1.2mL)中的炔19(105mg，0.28mmol)溶液。搅拌该反应30分钟，然后冷却到-78℃，并用甲基锂(0.46mL，0.64mmol，于乙醚中1.4M)处理。10分钟后，用套管加入预冷(-78℃)的2-噻吩基氰基铜酸锂溶液(1.3mL，0.33mmol，于THF中0.25M)。搅拌该反应45分钟，然后用套管加入存于0.2mL THF中的烯酮10(61mg，0.15mmol)，用0.2mL THF清洗。1小时后，通过按1∶1加入20mL饱和氯化铵溶液/浓氢氧化氨使反应停止。将该混合物搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的乙酸乙酯溶液并进行过滤和蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)提纯残留物，得到51mg(0.064mmol，43％)经偶合的产物(20)。 
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯(21，22)。用HF-吡啶(0.26mL)处理一存于CH3CN(1.6mL)中的20(51mg，0.064mmol)溶液。搅拌该反应24小时，然后加入15mL饱和碳酸氢钠溶液使反应停止。用二氯甲烷(3×10mL)萃取该混合物，并对合并的二氯甲烷溶液进行干燥(Na2SO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用制备性薄层层析(40％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到每种非对映异构体12mg(0.23mmol，71％)。 
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)。于一存于pH7.2的磷酸盐缓冲液(0.5mL)/CH3CN(0.1mL)中的低Rf酯21(11mg，0.021mmol)的溶液中加入兔肝酯酶(9mg)。将该混合物搅拌过夜，然后加入10mL 0.5M的HCl以及数毫升盐水。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取该混合物，并对合并的乙酸乙酯溶液进行干燥(Na2SO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(3-5％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到4mg(0.0078mmol，37％)酸(23)。300MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)7.4-7.3(2H，m)5.9-5.8(1H，m)5.8-5.7(1H，m)4.4-4.3(1H，m)3.63(1H，d，J＝9.7Hz)3.21(2 H，s)3.1-2.4(11H，重叠m)2.1-1.7(11H，重叠m)1.12(3H，s)1.03(3H，s)。 
除了在一存于CH3CN(0.2mL)中的该酯(10mg，0.019mmol)溶液中加入一存于0.5mL pH 7.2的磷酸盐缓冲液中的兔肝酯酶(10mg)的溶液外，以类似的方式对高Rf酯进行水解。搅拌该反应22小时后，如上述方法操作和提纯。得到7mg(0.013mmol，71％)酸(24)。300MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)7.44-7.31(2H，m)5.9-5.8(1H，m)5.8-5.7(1H，m)4.4-4.3(1H，m)3.64(1H，d，J＝9.7赫兹)3.3-2.3(13H，重叠m)2.1-1.7(4H，重叠m)1.12(3H，s)1.03(3H，s)。 
叔丁基-己-5-炔基氧-二甲基-硅烷(26)。 
7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔-1-醇(27)。 
乙酸7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔基酯(28)。用乙酸酐(3.0mL，31.8mmol)处理于吡啶(20mL)中的7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔-1-醇27(4.507g，21mmol)溶液。18小时后，将溶剂蒸发掉，残留物与甲苯共同被蒸发。得到的残留物直接用于下一个步骤中。 
7-乙酰氧基-庚-5-炔酸(29)。用琼斯(Jones)试剂(18.0mL，41.4mmol，2.3M)处理于乙酮(100mL)中的粗制28溶液。该混合物将变热，因此用冰浴冷却。于室温下放置1小时后，加入10mL异丙醇，再将混合物进一步搅拌15分钟。如果该混合物仍为褐色，则另加入10mL异丙醇。再过15分钟后，颜色不再发生变化，则将该混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空蒸发。残留物在100mL乙醚与100mL饱和氯化铵溶液之间分溶。水层用100mL乙醚萃取，用盐水洗涤合并的乙醚溶液，然后进行干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到一种黄色油(6.333g)，其直接用于下一个步骤中。 
7-羟基-庚-5-炔酸甲酯(30)。用于甲醇(60mL)中的1％乙酰氯溶液处理粗制酸29(6.333g)。16小时后，加入碳酸氢钠(1.966g，23.4mmol)。对该混合物进行干燥(MgSO4)、通过硅藻土过滤并真空蒸发。通过在硅胶上用快速分离 色谱法(30至40％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到7-羟基-庚-5-炔酸甲酯30(3.022g，19.3mmol，92％来自7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-庚-2-炔-1-醇27)。 
7-碘代-庚-5-炔酸甲酯(31)。于一存于34mL二氯甲烷中的三苯基膦(2.725g，10.4mmol)、咪唑(726mg，10.7mmol)以及碘(2.602g，10.3mmol)之混合物中加入一存于5mL二氯甲烷中的30(1.347g，8.6mmol)溶液，并用5mL二氯甲烷清洗。40分钟后，将二氯甲烷真空蒸发至数毫升，并通过碱性氧化铝过滤所得混合物，用10％的乙酸乙酯/己烷洗涤。通过在硅胶上用快速分离色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到1.878g碘代丙炔(7.1mmol，83％)。 
叔丁基-{(E)-1-[2-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-乙基]-3-碘代-烯丙氧基}-二甲基-硅烷(32)。用Cp2ZrHCl(5.794g，22.5mmol)处理一存于二氯甲烷(50mL)中的炔19(5.547g，15.2mmol)溶液。搅拌该反应45分钟，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.966g，22.1mmol)。15分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)。用二氯甲烷(2×100mL)萃取该混合物。对合并的二氯甲烷溶液进行干燥(MgSO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(0至5％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到6.608g(13.1mmol，86％)碘代乙烯(32)。 
7-{(1R，4S，5R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-[(E)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-戊-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸甲酯(33)。用叔丁基锂(1.73mL，2.94mmol，1.7M/戊烷)处理一-78℃的存于THF(2.0mL)中的碘化物32(675mg，1.34mmol)溶液。将该暗红色混合物搅拌25分钟，然后加入二甲基锌(0.80mL，1.6mmol，2M/甲苯)。在0℃下搅拌该溶液15分钟，然后重新冷却到-78℃。此时，用注射泵在2小时内加入一存于THF(1.0mL)中的烯酮6(208mg，0.87mmol)溶液，用0.5mL THF清洗。30分钟后，加入HMPA(1.34mL，由CaH2蒸馏制得)并随后加入一存于THF(1.0mL)中的碘代丙炔31(1.286g，4.83mmol)。将溶液于-40℃冰浴中搅拌过夜，然后加入20mL饱和氯化铵溶液及10mL水。用二氯甲烷(20mL)及乙酸乙酯(2×20mL)萃取该混合物。对合并的有机萃取 物进行干燥(MgSO4)、过滤及蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(5至10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到198mg(0.27mmol，31％)的33。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)。用HF-吡啶(1.2mL)处理一存于CH3CN(6.5mL)中的33(198mg，0.27mmol)溶液。搅拌该溶液3小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(120mL)。用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物，并对合并的二氯甲烷溶液进行干燥(Na2SO4)、过滤及蒸发。通过快速分离色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)并随后经过制备性TLC(50％乙酸乙酯/己烷)，得到55mg(0.11mmol，41％)弱极性非对映异构体(34)以及51mg(0.10mmol，37％)强极性非对映异构体(35)。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸(低Rf非对映异构体36)。搅拌一存于pH 7.2的磷酸盐缓冲液(2mL)/CH3CN(0.1mL)中的34(9mg，0.017mmol)及兔肝酯酶(9mg)溶液17小时。将该混合物与CH3CN共同蒸发以除去水份，并通过在硅胶上用快速分离色谱法(3至7％MeOH/CH2Cl2)提纯残留物，得到8mg(0.016mmol，93％)酸(36)。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸(高Rf非对映异构体37)。搅拌一存于pH 7.2的磷酸盐缓冲液(2mL)/CH3CN(0.1mL)中的35(12mg，0.023mmol)及兔肝酯酶(1mg)溶液17小时。TLC显示存在起始材料，因此，另外加入2mg所述酯酶。另外搅拌24小时，使反应完全。如上文针对36所述进行操作和提纯，得到8mg(0.016mmol，69％)酸(37)。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯(低Rf非对映异构体38)。于NiCl2(50mg，0.39mmol)以及NaBH4(7mg，0.19mmol)中加入乙醇(95％，2.5mL)。将得到的黑色混合物搅拌5分钟，然后加入乙二胺(41μ L，0.61mmol)。15分钟后，加入一存于0.5mL 95％乙醇中的炔34(40mg，0.077mmol)溶液，用0.5mL乙醇清洗。用氢气吹扫烧瓶，并在1大气压H2下搅拌22小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并通过在硅胶上用快速分离色谱法(55％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到17mg(0.032mmol，43％)烯烃(38)。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯(高Rf非对映异构体39)。采用与上述36所用相同的方法，得到17mg(0.032mmol，41％)39。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸(低Rf非对映异构体40)。采用与上述36所用相同的方法，得到9mg(0.018mmol，85％)酸40。300MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)7.45-7.30(2H，m)5.8-5.6(2H，m)5.4-5.3(2H，m)4.3-4.1(1H，m)3.57(1H，d，J＝9.7Hz)3.1-2.9(2H，m)2.5-1.9(10H，m)1.7-1.6(2H，m)1.09(3H，s)0.89(3H，s)。 
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸(高Rf非对映异构体41)。采用与上述36所用相同的方法，得到9mg(0.018mmol，85％)酸41。300MHz 1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)7.45-7.30(2H，m)5.8-5.6(2H，m)5.45-5.30(2H，m)4.3-4.2(1H，m)3.61(1H，d，J＝9.7Hz)3.1-3.0(2H，m)2.5-1.9(10H，m)1.7-1.6(2H，m)1.10(3H，s)0.90(3H，s)。 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(2-羟基-乙基)-酰胺(65)。用N-羟基琥珀酰亚胺(6.9mg，0.056mmol)处理一存于DMF(0.5mL)中的酸55(以类似于酸41的方法制备，41.7mg，0.015mmol)溶液。搅拌该混合物5分钟，然后加入盐酸1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(EDCI， 20.7mg，0.11mmol)。搅拌7小时后，加入2-氨基乙醇(5μL，0.083mmol)，并将该混合物再搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(3×50mL)及盐水(50mL)洗涤该混合物。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)后再用制备性薄层层析(10％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到酰胺65(5mg，0.010mmol，65％)。 
(Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸酰胺(69)。用三乙胺(15μL，0.11mmol)处理一存于二氯甲烷(0.2mL)中的酸55(9mg，0.02mmol)溶液。将该溶液冷却到0℃，10分钟后，加入氯甲酸乙酯(7μL，0.073mmol)。在0℃下再搅拌该溶液1小时，然后加入浓氢氧化氨水溶液(10μL，0.26mmol)。在室温下搅拌该反应过夜，然后通过加入0.5M HCl(7mL)使反应停止。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取该混合物，并用饱和的NaHCO3溶液(20mL)及盐水(20mL)洗涤合并的乙酸乙酯溶液，然后干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过在硅胶上用快速分离色谱法(2％至6％甲醇/二氯甲烷)提纯，得标题酰胺(2.6mg，28％)。 
下列非限制性实例中阐述了筛选具有期望生物活性的本发明化合物的方法。本发明的实例化合物的结果包括在表2中。所给出的这些结果仅用于说明目的，而不欲以任何形式限制本发明的范围。 
放射性配体结合分析 
可稳定表达EP 1 、EP 2 、EP 4 及FP受体的细胞
用TME缓冲液洗涤可稳定表达人类或猫的FP受体、或EP1、EP2或EP4受体的HEK-293细胞，将其从烧瓶底部刮下，并使用一台Brikman PT 10/35型均质器均质化30秒钟。加入TME缓冲液，使离心管中最终体积达到40mL(TME组成物为100mM TRIS碱，20mM MgCl2，2M EDTA；加入10N HCl使pH值达到7.4)。 
使用一台Beckman Ti-60转桶于19000r.p.m.及4℃下将该细胞均质物离心20分钟。将所形成的团粒重悬浮于TME缓冲液中，获得1mg/mL的最终蛋白 质浓度，如由Biorad分析所测定。在100μL体积内对[3H-]17-苯基 
Figure BSA00000330664800301
进行60分钟放射性配体结合竞争分析。结合反应通过加入质膜碎片引发。该反应通过加入4mL冰冷TRIS-HCl缓冲液终止，并采用一Brandel细胞采集器通过玻璃纤维GF/B过滤器快速过滤。用冰冷缓冲液洗涤该等过滤器3次，并于烘箱内干燥一小时。 
将[3H-]PGE2(比活性180 Ci mmol)用作EP受体的放射性配体。[3H-]17-苯基 
Figure BSA00000330664800302
用于FP受体结合研究。使用EP1、EP2、EP4及FP受体的结合研究在至少三个独立的实验中进行双重实验。所用分析体积为200μL。于25℃下培养60分钟后，通过加入4mL冰冷的50mM TRIS-HCl缓冲液终止，并随后通过Whatman GF/B过滤器快速过滤，并在一细胞采集器(Brandel)内用4mL缓冲液另外洗涤三次。根据所研究的受体亚型而定，使用最终浓度为5nM[3H]-PGE2、或5nM[3H]17-苯基 
Figure BSA00000330664800303
进行竞争研究，并通过10-5M未标记的PGE2、或17-苯基 
Figure BSA00000330664800304
测定非特异性结合。 
用于FLIPR TM 研究的方法
(a)细胞培养 
将可稳定表达一种类型或亚型的重组人类前列腺素受体(所表达的前列腺素受体：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)的HEK-293(EBNA)细胞培养在100毫米培养皿的高-葡萄糖DMEM培养基中，其中含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺、250μg/mL遗传霉素(G418)和200μg/mL作为选择标记物的潮霉素B、以及100单位/mL的青霉素G、100μg/mL的链霉素和0.25μg/mLr两性霉素B。 
(b)对FLIPR TM 的钙信号研究
以每孔5×104个细胞的密度将细胞接种在涂布有Biocoat 
Figure BSA00000330664800305
聚D-赖氨酸的黑壁、透明底的96孔板(Beckon-Dickinson)内，并使其在培养箱内于37℃下过夜。然后使用一台Denley Cellwash板式洗涤器(Labsystems)用HBSS-HEPSS缓冲液(无碳酸氢盐及酚红的Hanks平衡盐溶液，20mM HEPES，pH7.4)将细 胞洗涤两次。在黑暗中使用一最终浓度为2μM的钙敏染料Fluo-4 AM进行染色，45分钟后，用HBSS-HEPSS缓冲液洗涤四次板，以去除多余的染料，每孔内留下100μL溶液。将板重新平衡数分钟到37℃。 
在488nm下用氩激光对细胞进行激发，通过一510-570nm带宽发射滤波器(FLIPRTM，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)对发射光进行测量。每孔内按50μL体积加入药物溶液，以达到期望的最终浓度。记录每个孔的荧光强度的峰增量，每个板上的四个孔各用作阴性(HBSS-HEPES缓冲液)及阳性对照(标准激动剂：BW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)； 卡巴环素(carbacyclin)(hIP)；U-46619(hTP)，取决于受体)。由此，每个含有药物的孔内的峰值荧光变化量可表示为相对于对照的值。 
化合物以高通量(HTS)或浓度-响应(CoRe)形式进行测试。在HTS形式下，每板内的四十四种化合物在10-5M浓度下进行双重检查。为得到浓度-响应曲线，每板中的四种化合物在10-5至10-11M浓度范围内进行双重测试。对该双重测试值加以平均。在HTS或CORe形式中，每份化合物均使用来自不同途径的细胞在至少3个单独的板上测试，以使n≥3。 
表2 
Figure BSA00000330664800321
Figure BSA00000330664800331
上面数值为放射性配体结合值(nm) 
下面数值为功能数据(nm) 
上述说明详细阐述了可用于实施本发明的具体方法和组合物，并阐述了预期的最佳模式。但是，业内的技术人员应明了，具有期望药理性质的其它化合物可采用类似的方式制备，且所揭示的化合物也可通过不同的化学反应由不同的起始化合物制得。与此类似，所制备和使用的不同医药组合物亦可具有基本 相同的结果。因此，无论本文中的上述说明如何详细，也不应构成对本发明总体范围的限制；相反，本发明的范围仅由随附权利要求书的法律意义限制。 

Claims (5)

1.一种由式I表示的化合物：
Figure FSA00000330664700011
其中，虚线表示存在一个键，阴影楔形表示α(向下)构型，实心三角形表示β(向上)构型；
B为一个单或双键；
n为2；
X为CH2或S；其中两个X相同；
Y为CO2H或CO2H的任一医药上可接受的盐；
R2和R3为CH3；
R4为氢；
R5为氢；及
R6为3-氯苯并噻吩-2-基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(3-{(1R，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸(23，24)；及
(Z)-7-{(1R，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸(40，41)。
3.一种滴眼液，其包含一治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐。
4.一种医药产品，其包含一适用于以计量形式分配其内容物的容器以及在所述容器中的一种根据权利要求3所述的滴眼液。
5.一种用于制备式V化合物的方法，
Figure FSA00000330664700021
其中一部分合成包括在面包酵母菌存在下将一式VI化合物还原为一式VII化合物，
Figure FSA00000330664700022
其中，虚线表示存在一个键，阴影楔形表示α(向下)构型，实心三角形表示β(向上)构型；
B为一个单或双键；
n为2；
X为CH2或S；其中两个X相同；
Y为CO2H或CO2H的任一医药上可接受的盐；
R2和R3为CH3；
R5为氢；及
R6为3-氯苯并噻吩-2-基。
CN201010530469.8A 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物 Expired - Fee Related CN102050812B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/365,369 2003-02-11
US10/365,369 US6875787B2 (en) 2003-02-11 2003-02-11 10,10-dialkyl prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
US10/772,720 US20040235958A1 (en) 2003-02-11 2004-02-04 10,10-dialkyl prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
US10/772,720 2004-02-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800026773A Division CN1758915A (zh) 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10－二烷基前列腺烷酸衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102050812A true CN102050812A (zh) 2011-05-11
CN102050812B CN102050812B (zh) 2015-02-18

Family

ID=32824631

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800026773A Pending CN1758915A (zh) 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10－二烷基前列腺烷酸衍生物
CN2010105303996A Pending CN102050811A (zh) 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物
CN201010530469.8A Expired - Fee Related CN102050812B (zh) 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800026773A Pending CN1758915A (zh) 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10－二烷基前列腺烷酸衍生物
CN2010105303996A Pending CN102050811A (zh) 2003-02-11 2004-02-06 用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6875787B2 (zh)
EP (2) EP2803358B1 (zh)
CN (3) CN1758915A (zh)
AR (1) AR043138A1 (zh)
CY (1) CY1113138T1 (zh)
DK (2) DK1608309T3 (zh)
ES (2) ES2515217T3 (zh)
HK (1) HK1086191A1 (zh)
IL (1) IL170052A (zh)
PT (1) PT1608309E (zh)
SI (1) SI1608309T1 (zh)
TW (1) TWI329631B (zh)
ZA (1) ZA200505728B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7855226B2 (en) 2003-02-11 2010-12-21 Allergan, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease
US7169807B2 (en) * 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
WO2006047476A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US7101906B2 (en) 2004-11-16 2006-09-05 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
TWI386208B (zh) * 2005-04-18 2013-02-21 Allergan Inc 治療性的經取代環戊酮
US7893107B2 (en) * 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US9308070B2 (en) 2008-12-15 2016-04-12 Allergan, Inc. Pliable silk medical device
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
US20110052695A1 (en) * 2009-04-20 2011-03-03 Allergan, Inc. Drug delivery platforms comprising silk fibroin hydrogels and uses thereof
US20110008437A1 (en) 2009-04-20 2011-01-13 Altman Gregory H Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof
US20110111031A1 (en) * 2009-04-20 2011-05-12 Guang-Liang Jiang Drug Delivery Platforms Comprising Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof
JP2013536183A (ja) * 2010-07-30 2013-09-19 アラーガン インコーポレイテッド 皮膚修復のための化合物及び方法
SG187861A1 (en) * 2010-08-17 2013-03-28 Allergan Inc Ep2 or ep4 agonists for treating corneal haze
US8741281B2 (en) * 2010-08-19 2014-06-03 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697056B2 (en) * 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
EP2675491A2 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2678022A2 (en) 2011-02-23 2014-01-01 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2012138368A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Allergan, Inc. Devices, compositions and methods utilizing ep4 and ep2 receptor agonists for preventing, reducing or treating capsular contracture
WO2013123274A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814482A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123275A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814510A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
CN106062303B (zh) 2014-03-07 2019-05-14 德国德力能有限公司 用于将引爆器定位在射孔枪组件内的装置和方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117014A (en) * 1976-01-09 1978-09-26 Abbott Laboratories Prostaglandin derivatives
EP0410801A2 (en) * 1989-07-27 1991-01-30 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins
EP0410787A2 (en) * 1989-07-27 1991-01-30 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59101458A (ja) * 1982-12-01 1984-06-12 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 新規なチアプロスタグランジン誘導体及びその製法
JPS632972A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 新規プロスタグランジンｅ↓１誘導体及びその製法
US6187813B1 (en) * 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5034413A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins
CA2021316C (en) * 1989-07-27 2000-10-24 Ming Fai Chan Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins
US5028624A (en) 1989-07-27 1991-07-02 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins
US4994274A (en) * 1989-07-27 1991-02-19 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using
US6034413A (en) * 1997-02-27 2000-03-07 Texas Instruments Incorporated High speed biCMOS gate power for power MOSFETs incorporating improved injection immunity
DE10057158C1 (de) * 2000-11-16 2002-03-28 Asglawo Gmbh Stoffe Zum Daemme Lagerungsmatte für die Lagerung eines Abgaskatalysators
US6531504B2 (en) * 2001-05-17 2003-03-11 Allergan, Inc. Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
MXPA04004164A (es) * 2001-11-05 2004-09-06 Allergan Inc Analogos de omega-cicloalquil 17-heteroaril prostaglandina e2 como agonistas del receptor ep2.
US7175476B2 (en) * 2005-01-11 2007-02-13 Daeun Electronics Co., Ltd. Crosstalk canceling pattern for high-speed communications and modular jack having the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117014A (en) * 1976-01-09 1978-09-26 Abbott Laboratories Prostaglandin derivatives
EP0410801A2 (en) * 1989-07-27 1991-01-30 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins
EP0410787A2 (en) * 1989-07-27 1991-01-30 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
EP2803358A1 (en) 2014-11-19
EP2263674A1 (en) 2010-12-22
US6875787B2 (en) 2005-04-05
TW200512184A (en) 2005-04-01
AR043138A1 (es) 2005-07-20
HK1086191A1 (en) 2006-09-15
TWI329631B (en) 2010-09-01
PT1608309E (pt) 2012-10-18
SI1608309T1 (sl) 2012-11-30
EP2803358B1 (en) 2017-05-03
CN102050812B (zh) 2015-02-18
IL170052A (en) 2011-10-31
US20040235958A1 (en) 2004-11-25
CN102050811A (zh) 2011-05-11
ZA200505728B (en) 2006-04-26
DK1608309T3 (da) 2012-09-03
DK2263674T3 (da) 2014-10-27
EP2263674B1 (en) 2014-07-23
CY1113138T1 (el) 2016-04-13
ES2391393T3 (es) 2012-11-23
ES2515217T3 (es) 2014-10-29
CN1758915A (zh) 2006-04-12
US20040157901A1 (en) 2004-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102050812B (zh) 用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物
TWI386391B (zh) 作為治療劑之經取代γ內醯胺
US9637467B2 (en) Treatment of inflammatory bowel disease
EP1814848B9 (en) 2,3,4-substituted-cyclopentanones as therapeutic agents
NO334659B1 (no) 10,10-dialkylprostanoinsyre-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytisk produkt omfattende slike samt anvendelse av slike som midler for å senke intraokulært trykk
WO2006055481A1 (en) 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
EP2170345B1 (en) Therapeutic substituted cyclopentanes for reducing intraocular pressure
WO2006022966A1 (en) 2-heteroarylalkenylcyclopentane heptan- (ene) -oic acid derivatives as therapeutic agents
IL205604A (en) Cyclophenyl compounds Theophine profile, Compounds for use as a drug, Compounds used in the manufacture of medicine and an acceptable liquid for the eyes
WO2006020510A1 (en) Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives and their use as prostaglandin receptor modulators
WO2006022974A1 (en) 2-heteroarylalkenylcyclopentane heptan - (ene) - oic acid derivatives as therapeutc agents
AU2012211448A1 (en) Substituted gamma lactams as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1157771

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1157771

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150218

Termination date: 20220206