TWI386391B - 作為治療劑之經取代γ內醯胺 - Google Patents

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Description

作為治療劑之經取代γ內醯胺
本發明係揭示一種化合物或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。亦揭示相關於此等化合物之方法、組合物及藥劑。
眼部低血壓劑可用於治療多種不同眼部高血壓症狀，譬如手術後與雷射小梁切除術後之眼部高血壓偶發事件、青光眼，及作為手術前附加物。
青光眼為一種眼睛疾病，其特徵為增加眼內壓。以青光眼之病因學為基礎，其已被分類為原發性或續發性。例如，在成人中之原發性青光眼(先天性青光眼)可為無論是廣角或急性或慢性角閉合。續發性青光眼係由於先前存在之眼部疾病所造成，譬如葡萄膜炎、眼球內腫瘤或膨大白內障。
原發性青光眼之從屬原因尚未得知。增加之眼球內張力係由於水狀液流出之阻塞所致。在慢性廣角性青光眼中，眼前房及其解剖學結構顯示正常，但水狀液之排流係被阻礙。在急性或慢性角閉合青光眼中，眼前房很淺，過濾角變窄，且虹膜可在許萊姆氏管之入口處，阻塞小梁網狀組織。瞳孔擴大可對著此角推送虹膜根部向前，並可產生瞳孔阻斷，且因此急速陷入急性發作。具有狹窄眼前房角度之眼睛係易罹患不同嚴重性程度之急性角閉合青光眼發作。
續發性青光眼係因任何干擾水狀液從眼後房流動至眼前房中，及接著進入許萊姆氏管中所造成。眼前房節段之炎性疾病可因在陽傘狀虹膜中造成完全虹膜後黏連，而阻止水溶液逃逸，且可被滲出物塞住排流通道。其他常見原因為眼球內腫瘤、膨大白內障、中央視網膜靜脈閉塞、對眼睛之損傷、手術程序及眼球內出血。
將所有類型一起考量，青光眼係發生在年齡超過40之所有人們之約2%中，且在進展至快速喪失視覺之前數年，可為漸近的。在不需要手術之情況中，局部β－腎上腺素受體拮抗劑傳統上已為用於治療青光眼所選擇之藥物。
某些類花生酸及其衍生物係為目前市購可得，供使用於青光眼處理。類花生酸與衍生物包括許多生物學上重要之化合物，譬如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述為具有下列結構式之前列腺素烷酸之衍生物：
各種類型之前列腺素係為已知，依前列腺素烷酸骨架之脂環族環上所帶有之結構與取代基而定。進一步分類係基於側鏈中不飽和鍵結之數目，藉由前列腺素總稱類型後之數字下標指示[例如前列腺素E1 (PGE1 )、前列腺素E2 (PGE2 )]，及基於脂環族環上取代基之組態，藉由α或β指示[例如前列腺素F2 α (PGF2 β )]。
咸認前列腺素EP2 選擇性催動劑具有數種醫療用途。例如，美國專利6,437,146陳述利用前列腺素EP2 選擇性催動劑"以治療或預防關節與肌肉中之發炎與疼痛(例如，風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、幼年關節炎等)、炎性皮膚症狀(例如晒斑、灼傷、濕疹、皮膚炎等)、炎性眼睛症狀(例如結合膜炎等)、其中涉及發炎之肺臟病症(例如氣喘、枝氣管炎、養鴿者疾病、農民肺等)、與發炎有關聯之胃腸道症狀(例如口瘡潰瘍、Chrohn氏疾病、萎縮胃炎、多型胃炎、潰瘍性結腸炎、腹腔疾病、區域性迴腸炎、刺激性腸徵候簇等)、齒齦炎、發炎、手術或損傷後之疼痛與腫脹、發熱、疼痛及其他與發炎有關聯之症狀、過敏性疾病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、腱炎、黏液囊炎、節結狀動脈外層炎、風濕熱、Sjgren徵候簇、Behcet疾病、甲狀腺炎、第I型糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病患者之微血管病、糖尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之神經病等)、腎炎徵候簇、再生障礙性貧血、重症肌無力、葡萄膜炎接觸性皮膚炎、牛皮癬、Kawasaki疾病、肉狀瘤病、Hodgkin氏疾病、阿耳滋海默氏疾病、腎臟機能障礙(腎炎、腎炎徵候簇等)、肝臟機能障礙(肝炎、肝硬化等)、胃腸機能障礙(腹瀉、炎性腸疾病等)、休克，特徵為異常骨質新陳代謝作用之骨質疾病，譬如骨質疏鬆症(尤其是斷經後骨質疏鬆症)、血鈣過高症、副甲狀腺機能亢進、柏哲德氏骨質疾病、骨質溶解、具有或未具有骨質轉移之惡性病症之血鈣過高症、風濕性關節炎、齒周膜炎、骨關節炎、骨痛、骨質缺乏、癌症惡病質、結石病、結石症(尤其是尿石病)、固態癌瘤、腎小球環間膜增生絲球體性腎炎、水腫(例如心臟水腫、大腦水腫等)，高血壓，譬如惡性高血壓或其類似情況，月經前緊張、尿石，少尿症，譬如因急性或慢性衰竭、高磷酸鹽尿或其類似情況所造成者"。
美國專利案號6,710,072陳述利用EP2催動劑以治療或預防"骨質疏鬆症、便秘、腎病症、性機能障礙、禿髮、糖尿病、癌症，及在免疫調節之病症中...各種病理生理學疾病，包括急性心肌梗塞、血管血栓形成、高血壓、肺高血壓、絕血性心臟疾病、鬱血性心衰竭及心狡痛"。
本文係揭示一種化合物，其包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為芳基或雜芳基。
Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基。
有機酸官能基為有機分子上之酸性官能基。雖然並非意欲成為限制，但有機酸官能基可包含碳、硫或磷之氧化物。因此，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但在某些化合物中，Y為羧酸、磺酸或膦酸官能基，意即下文所示結構之一。
任何藥學上可接受形式之任何此等酸之鹽，亦意欲涵蓋在內。
此外，上文所示包含至高12個碳原子之有機酸類之一之醯胺或酯，亦意欲涵蓋在內。在酯中，烴基部份基團係置換酸之一個氫原子，譬如在羧酸酯中，例如CO2 Me、CO2 Et等。
在醯胺中，胺基係置換酸之OH。醯胺類之實例包括CON(R2 )2 、CON(OR2 )R2 、CON(CH2 CH2 OH)2 及CONH(CH2 CH2 OH)，其中R2 係獨立為H、C1 －C6 烷基、苯基或聯苯基。部份基團，譬如CONHSO2 R2 ，亦為羧酸之醯胺，而不管其亦可被視為磺酸R2 －SO3 H之醯胺之事實。雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但Y亦可為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子。因此，具有下文所示結構之化合物係為可能。
此外，此等化合物之醚類亦為可能。醚為其中羥基之氫係被碳置換之官能基，例如Y為CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 等。
最後，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但Y可為四唑基官能基，譬如具有根據下式結構之化合物。
未經取代四唑基官能基具有兩種互變異構形式，其可在水性或生物介質中迅速地相互轉化，且因此，彼此相當。此等互變異構物係示於下文。
此外，若R2 為C1 －C6 烷基、苯基或聯苯基，則四唑基官能基之其他異構形式，譬如下文所示者亦為可能，未經取代與經烴基取代而至高C1 2 之四唑基，係被認為是在"四唑基"一詞之範圍內。
雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但於一項具體實施例中，Y係選自包括CO2 (R2 )、CON(R2 )2 、CON(OR2 )R2 、CON(CH2 CH2 OH)2 、CONH(CH2 CH2 OH)、CH2 OH、P(O)(OH)2 、CONHSO2 R2 、SO2 N(R2 )2 、SO2 NHR2 及四唑基－R2 ；其中R2 係獨立為H、C1 －C6 烷基、苯基或聯苯基。
於另一項具體實施例中，Y不為CONH－苯基或CONH－環己基。
關於揭示於本文所提出化學結構中之A之身分，A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝ CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代。
雖然非意欲成為限制，但A可為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －。
或者，A可為相關於此三種部份基圍之一，而在該任何碳上被S及/或O取代之基團。例如，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但A可為S取代之部份基團，譬如下列之一或其類似基團。
或者，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但A可為O取代之部份基團，譬如下列之一或其類似基團。
或者，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但A可具有O與S兩者，經取代至鏈中，譬如下列之一或其類似基團。
或者，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但在某些具體實施例中，A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代。換言之，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但於一項具體實施例中，A包含1至4個CH2 部份基團與Ar，例如－CH2 －Ar－、－(CH2 )2 －Ar－、－CH2 －Ar－CH2 －、－CH2 －Ar－(CH2 )2 －、－(CH2 )2 －Ar－(CH2 )2 －等；或A包含O，0至3個CH2 部份基團，及Ar，例如－O－Ar－、Ar－CH2 －O－、－O－Ar－(CH2 )2 －、－O－CH2 －Ar－、－O－CH2 －Ar－(CH2 )2 等；或A包含S，0至3個CH2 部份基團，及Ar，例如－S－Ar－、Ar－CH2 －S－、－S－Ar－(CH2 )2 －、－S－CH2 －Ar－、－S－CH2 －Ar－(CH2 )2 、－(CH2 )2 －S－Ar等。
於另一項具體實施例中，m與o之總和為2至4，其中一個CH2 可被S或O取代。
於另一項具體實施例中，m與o之總和為3，其中一個CH2 可被S或O取代。
於另一項具體實施例中，m與o之總和為2，其中一個CH2 可被S或O取代。
於另一項具體實施例中，m與o之總和為4，其中一個CH2 可被S或O取代。
內次芳基或雜內次芳基係指芳基環或環系統或雜芳基環或環系統，其係連接分子之兩個其他部份，意即此兩個部份係結合至環，在兩個不同環位置上。內次芳基或雜內次芳基可為經取代或未經取代。未經取代之內次芳基或雜內次芳基未具有其所連接分子兩個部份以外之取代基。經取代之內次芳基或雜內次芳基，除了其所連接分子兩個部份以外，具有一或多個取代基。
於一項具體實施例中，Ar為經取代或未經取代之內次苯基、內次噻吩基、內次呋喃基、內次吡啶基、內次唑基及內次噻唑基。於另一項具體實施例中，Ar為內次苯基(Ph)。於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 －Ph－。雖然並非意欲以任何方式限制本發明範圍，但取代基可具有4個或較少之重原子，或換言之，為非氫原子。特定取代基所需要之任何數目氫原子，亦將包含在內。因此，取代基可為烴基 ，意即僅包含碳與氫之部份基團，譬如具有至高4個碳原子之烷基，包括至高C4 之烷基、烯基、炔基等；烴基氧基 ，至高C3 ；CF3 ；鹵基 ，譬如F、Cl或Br；羥基 ；NH 2 與烷基胺 官能基，至高C3 ；其他含有N或S 之取代基；及其類似基團。
經取代之內次芳基或內次雜芳基可具有一或多個取代基，至高多達環或環系統將帶有者，且取代基可為相同或不同。因此，例如內次芳基環或內次雜芳基環可被氯基與甲基；甲基、OH及F；CN、NO2 及乙基；及其類似基團取代，包括在明白此揭示內容後所可能之任何可想像之取代基或取代基組合。
於一項具體實施例中，A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )；其中Ar為內次苯基，m與o之總和為1至3，且其中一個CH2 可被S或O取代。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ar－OCH2 －。於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ar－OCH2 －，且Ar為內次苯基。於另一項具體實施例中，Ar為1,3內芳基或內雜芳基，其中Ar係連接在1與3位置，譬如當A具有下文所示之結構時。
1,3內芳基或內雜芳基之其他實例係舉例於A－Y之下述實例中。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )2 －Ph－，其中一個CH2 可被S或O取代。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )2 －Ph－。
於另一項具體實施例中，A不為－(CH2 )6 －。
在其他具體實施例中，A具有下列結構之一，其中Y係連接至唑基或噻唑基環。
在其他具體實施例中，A為下文所示結構之一，其中Y係連接至苯基或雜芳基環。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 OCH2 Ar。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 SCH2 Ar。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )3 Ar。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 O(CH2 )4 。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 S(CH2 )4 。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基。
B為芳基或雜芳基。
芳基為未經取代或經取代之芳族環或環系統，譬如苯基、萘基、聯苯基等。
雜芳基為具有一或多個N、O或S原子在環中之芳基，意即環碳係被N、O或S取代。雖然並非意欲成為限制，但雜芳基之實例包括未經取代或經取代之噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑基、吲哚基等。
芳基或雜芳基之取代基可各具有至高12個非氫原子，且如所需要一樣多之氫原子。因此，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但取代基可為：烴基 ，意即僅包含碳與氫之部份基團，譬如烷基、烯基、炔基等，包括線性、分枝狀或環狀烴基，及其組合；烴基氧基 ，意義O－烴基，譬如OCH3 、OCH2 CH3 、O－環己基等，至高11個碳原子；其他醚 取代基，譬如CH2 OCH3 、(CH2 )2 OCH(CH3 )2 等；硫醚取代基，包括S－烴基及其他硫醚取代基；羥基烴基 ，意義烴基－OH，譬如CH2 OH、C(CH3 )2 OH等，至高11個碳原子；氮取代基 ，譬如NO2 、CN等，包括胺基 ，譬如NH2 、NH(CH2 CH3 OH)、NHCH3 等，至高11個碳原子；羰基取代基 ，譬如CO2 H、酯、醯胺等；鹵素 ，譬如氯基、氟基、溴基等；氟基烴基 ，譬如CF3 、CF2 CF3 等；磷取代基 ，譬如PO3 2 － 等；硫取代基 ，包括S－烴基、SH、SO3 H、SO2 －烴基、SO3 －烴基等。
在某些具體實施例中，取代基中之非氫原子數為6或較少。在其他具體實施例中，取代基中之非氫原子數為3或較少。在其他具體實施例中，取代基中之非氫原子數為1。
在某些具體實施例中，取代基僅含有氫、碳、氧、鹵素、氮及硫。在其他具體實施例中，取代基僅含有氫、碳、氧及鹵素。
除非另有指出，否則對芳基、雜芳基、苯基、噻吩基、苯并噻吩基等之指稱，係意謂經取代與未經取代部份基圍兩者。
經取代之芳基或雜芳基可具有一或多個取代基，至高多達環或環系統將帶有者，且取代基可為相同或不同。因此，例如芳基環或雜芳基環可被氯基與甲基；甲基、OH及F；CN、NO2 及乙基；及其類似基團取代，包括在明白此揭示內容後所可能之任何可想像取代基或取代基之組合。
因此，其中B為芳基或雜芳基之任何上述種類或物種之化合物，係意欲涵蓋在本文中。
再者，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但於一項具體實施例中，B為苯基。於另一項具體實施例中，B為氯苯基，意謂具有一或多個氯基取代基之苯基。於另一項具體實施例中，D為3,5－二氯苯基。於另一項具體實施例中，B為未經取代之苯基。於另一項具體實施例中，B為烷基苯基。於另一項具體實施例中，B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，B不為未經取代之苯基。於另一項具體實施例中，B不為氯苯基。於另一項具體實施例中，B不為氟苯基。於另一項具體實施例中，B不為二甲胺基苯基。於另一項具體實施例中，B不為未經取代之苯基、氯苯基、氟苯基或二甲胺基苯基。
於另一項具體實施例中，B為羥烷基苯基，意謂具有羥烷基取代基之苯基，譬如Ph－CH(OH)C(CH3 )3 。
B亦可為任何下文所示之基團，其中分子之其餘部份係連接至苯環。此等部份基團之名稱係顯示於結構之右邊。
(1－羥己基)苯基(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基(1－羥基－2－甲基丙基)苯基(羥甲基)苯基[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基第三－丁基苯基(環己基羥甲基)苯基(環己基甲基)苯基氫茚基氫茚醇氫茚酮基(1－羥基環丁基)苯基(2－甲基－3－羥丙基)苯基(1－羥基－2－苯基乙基)苯基
一種化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中虛線表示一個鍵結之存在或不存在，R為烴基或羥基烴基，具有1至12個碳原子。
另一項具體實施例包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中虛線表示一個鍵結之存在或不存在；R3 、R4 及R5 係獨立為H或C1 － 6 烷基。
當虛線表示一個鍵結之存在或不存在時，R4 與R5 可為兩個各別部份基團。例如，雖然並非意欲成為限制，但於一項具體實施例中，R4 與R5 為甲基，且無鍵結存在於藉由虛線所顯示之處。
例如，根據下式之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，係意欲涵蓋在內。
或者，雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但R4 與R5 可形成環。換言之，一種化合物，譬如下文所示者，係為可能的，其中x為1至6。
其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，亦意欲涵蓋在內。
另一項具體實施例包含 其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，亦意欲涵蓋在內。
其他可使用之化合物包含 其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，亦意欲涵蓋在內。
其他可使用之化合物實例包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，其中R6 為環烷基，包含3至10個碳原子。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，其中R7 為線性烷基，包含3至7個碳原子。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，其中X1 與X2 係獨立為CH、O或S；且R7 為線性烷基，包含3至7個碳原子。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，其中X1 與X2 係獨立為CH、O或S。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
其他化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
另一種可使用之化合物為 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
另一種可使用之化合物為 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
於一項具體實施例中，不使用包含以下之化合物 其中D為苯基或環己基；且E為未經取代之苯基、氯苯基、氟苯基或二甲胺基苯基。
另一種化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －。
另一種化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －。
另一種化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中虛線表示一個鍵結之存在或不存在；R為烴基或羥基烴基，具有1至12個碳原子；X為CH2 、O或S；且G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －。
另一種化合物為N－芳基或N－雜芳基γ內醯胺，其對於前列腺素受體係為活性。此化合物可以或可以不納入本文中所揭示之任何其他結構限制。
另一種化合物為N－芳基或N－雜芳基γ內醯胺，其對於前列腺素EP2 受體係為選擇性地活性。此化合物可以或可以不納入本文中所揭示之任何其他結構限制。
另一種化合物為N－芳基或N－雜芳基γ內醯胺，其係有效降低哺乳動物中之眼內壓。此化合物可以或可以不納入本文中所揭示之任何其他結構限制。
測定化合物對於前列腺素受體是否為活性，係良好地在一般熟諳此藝者之能力內。測定化合物對於前列腺素EP2 受體是否為活性，亦良好地在一般熟諳此藝者之能力內。雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但一種施行此種測定之方法亦被提供於本文之實例中。
測定化合物對於降低哺乳動物中之眼內壓是否有效，係良好地在一般熟諳此藝者之能力內。雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但測定化合物對於降低眼內壓是否有效之方法，係針對數種本文舉例之哺乳動物給予。
雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但可使用化合物之實例係描繪於下文，及其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物。
於一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為苯基。
如前述，在上述具體實施例中之苯基係意謂經取代或未經取代之苯基，除非另有指明。
於一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝ CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(1－羥己基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(1－羥基－2,2－二甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(1－羥基－2－甲基丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基]苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為[(1－丙基環丁基)羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為第三－丁基苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(環己基羥甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(環己基甲基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,,－內次噻吩基，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2－ O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為氫茚基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為氫茚醇基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為氫茚酮基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(1－羥基環丁基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(2－甲基－3－羥丙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－S(CH2 )3 S(CH2 )2 －，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )4 OCH2 －，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為順式－CH2 CH＝CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 CH≡CH－CH2 OCH2 －，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－(CH2 )2 S(CH2 )3 －，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －Ph－OCH2 －，其中Ph為內次苯基，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －mPh－OCH2 －，其中mPh為間－內次苯基，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－(CH2 )4 －，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次噻吩基，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
於另一項具體實施例中，A為－CH2 －O－CH2 －Ar－，其中Ar為2,5－內次呋喃基，且B為(1－羥基－2－苯基乙基)苯基。
另一項具體實施例包括一種化合物，選自包括5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基]－戊酸；3－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－苯甲酸；5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－呋喃－2－羧酸；5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸；7－[(S)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－庚酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－甲基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－苯基－乙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；及5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸。
於本文中所揭示之化合物可在哺乳動物中用於預防或治療青光眼或眼睛高血壓，或製造用於治療青光眼或眼睛高血壓之藥劑。其亦可用於治療此項技藝中被揭示為易於接受藉由前列腺素EP2 催動劑治療之疾病，譬如先前所列示者。
"藥學上可接受之鹽"係為會保留母體化合物之活性，且對其所投予之病患及在其所投予之環境中，與母體化合物比較，不會賦予任何其他有害或不利作用之任何鹽。藥學上可接受之鹽亦指任何鹽，其可由於投予酸之結果而於活體內形成另一種鹽，或前體藥物，其係被轉化成酸或鹽。
酸性官能基之藥學上可接受鹽可衍生自有機或無機鹼。此鹽可包含單或多價離子。其中特別令人感興趣者為無機離子，鋰、鈉、鉀、鈣及鎂。有機鹽可以胺類製成，特別是銨鹽，譬如單－、二－及三烷基胺類或乙醇胺。鹽亦可以咖啡鹼、丁三醇胺及類似分子形成。鹽酸或一些其他藥學上可接受之酸，可與包含鹼性基團之化合物譬如胺或吡啶環形成鹽。
"前體藥物"為一種於投藥後會被轉化成具治療活性化合物之化合物，且此術語於本文中應被廣義地解釋為如本技藝中一般所明瞭者。雖然並非意欲限制本發明之範圍，但轉化可藉由酯基或某種其他生物學上不安定基團之水解作用而發生。一般而言，但未必，前體藥物係為不活性或比其被轉化之具治療活性化合物具較低活性。於本文中所揭示化合物之酯前體藥物，係特別意欲涵蓋在內。酯可衍生自Cl羧酸(意即天然前列腺素之末端羧酸)，或酯可衍生自另一部份分子上，譬如苯環上之羧酸官能基。雖然並非意欲成為限制，但酯可為烷基酯、芳基酯或雜芳基酯。烷基一詞具有熟諳此藝者一般明瞭之意義，且係指線性、分枝狀或環狀烷基部份基團。C1 － 6 烷基酯類係特別有用，其中酯之烷基部份具有1至6個碳原子，且包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正－丁基、第二－丁基、異丁基、第三－丁基、戊基異構物、己基異構物、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其具有1－6個碳原子之組合等。
新陳代謝產物係廣義地被定義為一種於活體內由所揭示化合物形成之化合物。
熟諳此藝者將立即明瞭，關於投藥或藥劑之製造，可將本文中所揭示之化合物與此項技藝中本質上習知之藥學上可接受賦形劑混合。明確言之，欲以系統方式投予之藥物，可將其調製成粉末、丸劑、片劑或其類似物，或作成適合口服或非經腸投藥或吸入之溶液、乳化液、懸浮液、氣溶膠、糖漿或酏劑。
對固體劑型或藥劑而言，無毒性固體載劑包括但不限於醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、聚烷二醇、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖及碳酸鎂。固體劑型可為未經塗覆，或其可藉已知技術塗覆以延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長時期之持續作用。例如，可採用時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利4,256,108；4,166,452；及4,265,874中所述之技術塗覆，以形成用於控制釋出之滲透治療片劑。液體藥學上可投予之劑型可例如包含溶液或懸浮液，其係為一或多種目前可使用之化合物與選用之醫藥佐劑，在載劑例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等之中，於是形成溶液或懸浮液。若需要則欲被投予之醫藥組合物亦可含有少量無毒性輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等。此種輔助劑之典型實例為醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺、醋酸鈉、油酸三乙醇胺酯等。製備此種劑型之實際方法係為熟諳此藝者所已知或將為其所明瞭；例如，參閱Remington氏醫藥科學,Mack出版公司(Easton,PA),第16版,1980。欲被投予配方之組合物，無論如何係含有一數量之一或多種目前可用之化合物，其量可有效提供所要之治療效果。
非經腸投藥之一般特徵為注射，無論是以皮下方式、肌內方式或靜脈內方式。可注射劑可以習用形式製成，無論是作成液體溶液或懸浮液，適合在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或作成乳化液。適當賦形劑係為例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外，若需要則欲被投予之可注射醫藥組合物亦可含有少量之無毒性輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等。
目前可使用之一或多種所投予化合物之量，當然係依所要之一或多種治療作用，依被治療之特定哺乳動物，依哺乳動物症狀之嚴重性與性質，依投藥方式，依所採用一或多種特定化合物之功效與藥效學，及依指定醫師之判斷而定。目前可使用之一或多種化合物之治療上有效劑量，較佳係在約0.5或約1至約100毫克/公斤/天之範圍內。
眼睛上可接受之液體係經調配，以致其可以局部方式投予眼睛。舒適性應被儘可能多地被達到最大程度，惟有時配方考量(例如藥物安定性)可使得必須低於最適宜舒適性。在舒適性不能被達到最大程度之情況中，液體應經調配，以致使液體為病患可容許供局部眼睛使用。此外，眼睛上可接受之液體應無論是經包裝供單次使用，或含有防腐劑以防止污染，歷經多次使用。
對眼部應用而言，溶液或藥劑經常使用生理食鹽水作為主要媒劑製備。眼用溶液較佳應使用適當緩衝系統保持在舒適pH下。此等配方亦可含有習用藥學上可接受之防腐劑、安定劑及界面活性劑。
可被使用於本發明醫藥組合物中之防腐劑，包括但不限於氯化苄烷氧銨、氯丁醇、硫柳汞、苯乙酸汞及苯硝酸汞。可使用之界面活性劑為例如Tween 80。同樣地，各種有用之媒劑可被使用於本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括但不限於聚乙烯醇、波威酮(povidone)、羥丙甲基纖維素、聚氧體(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純水。
滲透性調整劑可按需要或合宜方式添加。其包括但不限於鹽類，特別是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油，或任何其他適當眼睛上可接受之滲透性調整劑。
可使用各種緩衝劑及用以調整pH之方式，只要所形成之製劑係為眼睛上可接受即可。因此，緩衝劑係包括醋酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。可使用酸或鹼以調整此等配方之pH值，按需要而定。
在類似脈絡中，供使用於本發明之眼睛上可接受抗氧化劑，包括但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基甲苯醚及丁基化羥基甲苯。
可被包含在眼用製劑中之其他賦形劑成份為螯合劑。可使用之螯合劑為乙底酸二鈉，惟其他螯合劑亦可使用，以取代或搭配之。
諸成份經常以下列量使用：
對局部用途，係採用含有本文中所揭示化合物之乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部配方可一般性地包含醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、浸透增強劑、防腐劑系統及潤膚劑。
本發明活性化合物之實際劑量係依特定化合物與待治療症狀而定；適當劑量之選擇係良好地在熟練技師之知識內。
於本文中所揭示之化合物亦可併用其他可用於治療青光眼或其他症狀之藥物。
關於青光眼之治療，與下列藥物種類之組合治療係意欲涵蓋在內：β－阻斷劑(或β－腎上腺素能拮抗劑) ，包括卡替歐羅(carteolol)、左旋布諾羅(levobunolol)、美替巴諾羅(metiparanolol)、替莫羅(timolol)半水合物、替莫羅順丁烯二酸鹽，β1－選擇性拮抗劑，譬如貝他克梭羅(betaxolol)等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；腎上腺素能催動劑 ，包括非選擇性腎上腺素能催動劑 ，譬如腎上腺素硼酸鹽、腎上腺素鹽酸鹽及二皮威林(dipivefrin)等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；及α 2 －選擇性腎上腺素能催動劑 ，譬如阿普隆尼定(apraclonidine)、布利莫尼定(brimonidine)等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；碳酸酐酶抑制劑 ，包括乙醯唑磺胺、二氯苯醯胺(dichlorphenamide)、甲氮醯胺、伯林坐醯胺(brinzolamide)、多左醯胺(dorzolamide)等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；膽鹼能催動劑 ，包括直接作用膽鹼能催動劑 ，譬如胺甲醯膽鹼、氫氯化毛果芸香鹼、皮洛卡賓(pilocarbine)硝酸鹽、毛果芸香鹼等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；膽鹼酯酶抑制劑 ，譬如去甲卡利姆(demecarium)、也可硫吩(echothiophate)、毒扁豆鹼等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；麩胺酸酯拮抗劑及其他神經保護劑譬如ca 2＋ 通道阻斷劑， 譬如美漫汀(memantine)、金剛胺、金剛烷乙胺、硝基甘油、右旋吩(dextrophan)、喋索美索吩(detromethorphan)、CGS－19755、二氫吡啶、異博停(verapamil)、約莫巴米爾(emopamil)、苯并硫氮七圜烯類、貝普利迪(bepridil)、二苯基丁基六氫吡啶類、二苯基六氫吡類、HOE 166及相關藥物、氟斯必靈、約利普地爾(eliprodil)、依吩普地爾(Ifenprodil)、CP－101,606、提巴洛辛(tibalosine)、2309BT與840S、氟苯桂(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、尼非定平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、異博停(verapamil)、利多氟(lidoflazine)、心可定(prenylamine)乳酸鹽、胺氯吡咪等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；前列腺素醯胺 ，譬如必馬托斯特(bimatoprost)，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；及前列腺素 ，包括崔佛普斯特(travoprost)、UFO－21、氯普史天諾(prostenol)、氟普史天諾(fluprostenol)、13,14－二氫－氯普史天諾、異丙基幽諾普斯酮(unoprostone)、拉塔諾斯特(latanoprost)等。
類大蔴苷 ，包括CBl催動劑，譬如WIN－55212－2與CP－55940等，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
關於治療影響眼睛之疾病，包括青光眼，此等化合物可以局部方式、眼周圍方式、眼球內方式或藉此項技藝中已知之任何其他有效方式投予。
炎性腸疾病之治療可藉由本文中所述之化合物對遭受痛苦中之哺乳動物投藥而達成。炎性腸疾病係描述多種疾病，其特徵為腸發炎，包括但不限於潰瘍性結腸炎與克隆氏病。治療可藉口服投藥、藉栓劑或非經腸投藥或某種其他適當方法達成。
雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但本文中所揭示之化合物經由口服劑型傳輸至結腸，可藉任何多種此項技藝中已知之方法達成。例如，由Chourasia與Jain在J Pharm Pharmaceut Sci 6(1)：33－66,2003中，及Shareef等人(AAPS PharmSci 2003；5(2)論文17)之回顧，係描述多種可使用之方法。雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但此等方法係包括1)前體藥物之投藥，包括偶氮基或碳水化合物為基礎之前體藥物；2)使用經設計以傳輸至結腸之聚合體塗覆藥物，或以其包覆或浸漬藥物；3)藥物之時間釋出傳輸；4)利用生物黏著劑系統等。
雖然並非意欲以任何方式被理論所束縛，但咸信腸微生物區系係能夠進行偶氮基鍵結之還原性分裂，留下兩個氮原子作為胺官能基。雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但已使用偶氮基前體藥物途徑以在臨床試驗中傳輸5－胺基柳酸至人類結腸，以治療炎性腸疾病。亦咸認下方GI之細菌亦具有酵素，其可消化糖苷、葡萄糖苷酸、環糊精、葡聚醣及其他碳水化合物，且已証實自此等碳水化合物形成之酯前體藥物係選擇性地傳輸母體活性藥物至結腸。例如，使用地塞米松、氫化潑尼松、氫基可體松及氟氫化可體松之前體藥物，對於大白鼠與天竺鼠之活體內與活體外研究，指出糖苷共軛物可用於傳輸類固醇至人類結腸。其他活體內研究已指出類固醇或非類固醇消炎藥物之葡糖苷酸、環糊精及葡聚醣前體藥物，可用於傳輸此等藥物至下方GI道。柳酸與麩胺酸之醯胺已被証實可用於傳輸柳酸至兔子與狗之結腸。
雖然並非意欲以任何方式限制本發明之範圍，但碳水化合物聚合體，譬如澱粉酶、阿拉伯半乳聚糖、脫乙醯殼多糖、硫酸軟骨素、葡聚醣、瓜爾膠、果膠、木糖醇等，或含偶氮基之聚合體，可用以塗覆醫藥化合物，或可將藥物浸漬或包覆在聚合體中。在口服投藥後，咸信聚合體在上方GI道中仍然保持安定，但被下方GI之微生物區系消化，因此釋出用於治療之藥物。
對pH敏感之聚合體亦可使用，因為結腸具有比上方GI道較高之pH值。此種聚合體係為市購可得。例如，Rohm醫藥,Darmstadt,Germany係以商標名Eudragit銷售pH依賴性之甲基丙烯酸酯系聚合體與共聚物，其具有不同溶解度，涵蓋不同pH範圍，以聚合體中之自由態羧酸酯基團之數目為基礎。數種Eudragit劑型目前係用以傳輸沙沙拉(salsalazine)，以治療潰瘍性結腸炎與克隆氏病。時間釋出系統、生物黏著劑系統及其他傳輸系統亦已被研究。
一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為芳基或雜芳基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為苯基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為烷基苯基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為對－第三－丁基苯基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該所請求之化合物係選自包括5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基]－戊酸；3－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－苯甲酸；5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－呋喃－2－羧酸；5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸；7－[(S)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－庚酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－甲基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－苯基－乙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯；3－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－苯甲酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－戊基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－丁基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－((E與Z)－3－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－烯丙基)－噻吩－2－羧酸；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(非對映異構物之混合物)；5－{3－[(S)－1－(4－己醯基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－丙基}－噻吩－2－羧酸；5－[(R)－1－(4－己醯基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(非對映異構物之混合物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基1－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較慢溶離之非對映異構物)；及4－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基}－苯甲酸。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －；及B為芳基或雜芳基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －；及B為苯基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －；及B為羥烷基苯基。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中虛線表示一個鍵結之存在或不存在；Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；R為烴基或羥基烴基，具有1至12個碳原子；X為CH2 、O或S；且G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －。
另一項具體實施例為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途，該化合物包含N－芳基或N－雜芳基γ內醯胺，其係有效降低哺乳動物中之眼內壓。
一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為芳基或雜芳基。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為苯基。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為烷基苯基。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為－(CH2 )6 －、順式－CH2 CH＝CH－(CH2 )3 －或－CH2 C≡C－(CH2 )3 －，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為－(CH2 )m －Ar－(CH2 )o －，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為對－第三－丁基苯基。
另一項具體實施例為所請求之化合物，選自包括5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基]－戊酸；3－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－苯甲酸；5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－呋喃－2－羧酸；5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸；7－[(S)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－庚酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－甲基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－苯基－乙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯；3－{(R)－1－[4(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－苯甲酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－戊基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－丁基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸；5－((E與Z)－3－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－烯丙基)－噻吩－2－羧酸；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(非對映異構物之混合物)；5－(3－[(S)－1－(4－己醯基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－丙基}－噻吩－2－羧酸；5－[(R)－1－(4－己醯基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－羥基－己基)－苯基1－酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－{3－[(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(非對映異構物之混合物)；5－{(R)－1－[4(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基}－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較快溶離之非對映異構物)；5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(得自較慢溶離之非對映異構物)；及4－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基}－苯甲酸。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －；及B為芳基或雜芳基。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －；及B為苯基。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －；及B為羥烷基苯基。
另一項具體實施例為包含以下之化合物 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物；其中虛線表示一個鍵結之存在或不存在；Y為有機酸官能基，或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；R為烴基或羥基烴基，具有1至12個碳原子；X為CH2 、O或S；及G為1,3－內芳基或內雜芳基或－(CH2 )3 －。
另一項具體實施例為包含N－芳基或N－雜芳基γ內醯胺之化合物，其係有效降低哺乳動物中之眼內壓。
對本文中所揭示各化合物所意欲涵蓋之具體實施例，係為化合物於製造治療青光眼或眼睛高血壓用藥劑之用途。
對本文中所揭示各化合物所意欲涵蓋之具體實施例，係為化合物於製造治療炎性腸疾病用藥劑之用途。
對本文中所揭示各化合物所意欲涵蓋之具體實施例，係為包括對哺乳動物投予有效量之化合物以治療青光眼或眼睛高血壓之方法。
對本文中所揭示各化合物所意欲涵蓋之具體實施例，係為包括對哺乳動物投予有效量之化合物以治療炎性腸疾病之方法。
對本文中所揭示各化合物所意欲涵蓋之具體實施例，係為包含該化合物之組合物，其中該組合物為眼睛上可接受之液體。
 實例1
5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基]－戊酸(4 )步驟1.1 之芳基化作用而得2 將醯胺1 (3.30克，14.4毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(25毫升)中之溶液，添加至4,5－雙(三苯基膦基)－9,9－二甲基黃嘌呤素(黃磷(xantphos)，600毫克，1.04毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (317毫克，0.35毫莫耳)及Cs2 CO3 (6.46克，19.8毫莫耳)之混合物中。添加1－溴基－4－第三－丁基苯(2.40毫升，13.8毫莫耳)，並將反應混合物以氮滌氣。將混合物於回流下加熱19小時，接著冷卻至室溫。然後，將反應混合物經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 洗滌，並使濾液在真空中濃縮。殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(10%→20% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得3.53克(71%)所要之產物2 。
步驟2.2 之去除保護而得3 於塑膠瓶中，將HF－吡啶(5毫升)添加至矽烷基醚2 (3.53克，9.76毫莫耳)在MeCN(20毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌5小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液(250毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(150毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而產生2.14克(89%)所要之產物3 。
步驟3.3 之烷基化作用而得4 之酯將氫化鈉(11毫克，0.46毫莫耳)於0℃及氮氣下，添加至醇3 (100毫克，0.40毫莫耳)在THF(3毫升)中之溶液內。於0℃下1小時後，添加5－溴基戊酸甲酯(67微升，0.47毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫。於3小時後，tlc分析顯示大部份起始醇殘留，並添加另一份溴化物(67微升，0.47毫莫耳)。於22小時總反應時間後，以1 N HCl使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3 x 25毫升)。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(40% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，提供19毫克(13%)所要之酯。
步驟4. 皂化作用而得4 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.5毫升)添加至得自上述步驟3之酯(12.3毫克，0.034毫莫耳)在THF(0.7毫升)中之溶液內。於室溫下2.5小時後，將反應物以0.25 MHCl(5毫升)酸化，接著以CH2 Cl2 萃取(3 x 7毫升)。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得10.2毫克(86%)標題化合物(4 )。
實例2
3－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－苯甲酸(5 )步驟1.3 之烷基化作用而得5 之酯將氫化鉀(23.4毫克，0.58毫莫耳)與18－冠－6醚(167毫克，0.63毫莫耳)相繼添加至醇3 (130毫克，0.53毫莫耳)在THF(3毫升)中之0℃下溶液內。於0℃下1小時後，經由套管添加3－(氯基甲基)苯甲酸甲酯(製自其相應之氯化醯、吡啶及甲醇：參閱J.Org.Chem. 1988 ,53 ,2548－2552；116毫克，0.63毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液，並使反應物溫熱至室溫。於22.5小時後，以0.1 N HCl(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3 x 15毫升)。將合併之萃液以飽和NaHCO3 水溶液(15毫升)及鹽水(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(30%→50% EtOAc/己烷，梯度液)，提供66毫克(32%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得5 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.4毫升)添加至得自上述步驟1之酯(33.5毫克，0.085毫莫耳)在THF(0.75毫升)中之溶液內。於室溫下3.5小時後，將反應物以0.25 M HCl(5毫升)酸化，接著以CH2 Cl2 (3 x 10毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(2% MeOH/CH2 Cl2 )，接著是預備薄層層析(10% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得6.6毫克(20%)標題化合物(5 )。
實例3
5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－呋喃－2－羧酸(6 )步驟1.3 之烷基化作用而得6 之酯將氫化鉀(27毫克，0.67毫莫耳)與18－冠－6醚(193毫克，0.73毫莫耳)相繼添加至醇3 (150毫克，0.61毫莫耳)在THF(4毫升)中之0℃下溶液內。於0℃下1小時後，經由套管添加5－氯基甲基呋喃－2－羧酸乙酯(可市購得自Aldrich化學公司，138毫克，0.73毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液，並使反應物溫熱至室溫。於18.5小時後，以0.25 N HCl(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3 x 15毫升)。將合併之萃液以鹽水(20毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20%→50% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得78毫克(32%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得6 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.5毫升)添加至得自上述步驟1之酯(66.7毫克，0.17毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內。於室溫下3小時後，將反應物以1 N HCl(2毫升)酸化，接著以CH2 Cl2 萃取(3 x 10毫升)。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得54.4毫克(88%)標題化合物(6 )。
實例4
5－[(R)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸(7 )步驟1.3 之烷基化作用而得7 之酯將氫化鉀(25.2毫克，0.63毫莫耳)與18－冠－6醚(181毫克，0.68毫莫耳)於0℃下相繼添加至醇3 (140毫克，0.57毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內。於0℃下1.5小時後，經由套管添加5－氯基甲基噻吩－2－羧酸甲酯(根據WO20041037808中所述之程序製成；130毫克，0.68毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液，並使反應物溫熱至室溫。於20小時後，以0.25 N HCl(15毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(30毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20%→50% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得40.7毫克(18%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得7 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.4毫升)添加至得自上述步驟1之酯(37毫克，0.092毫莫耳)在THF(0.75毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，將反應物以1 N HCl(7毫升)酸化，然後以CH2 Cl2 (3 x 10毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得22.3毫克(62%)標題化合物(7)。
實例5
7－[(S)－1－(4－第三－丁基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－庚酸(10 )步驟1.3 之氧化作用而得8 之醛將分子篩(4，300毫克)、4－甲基嗎福啉N－氧化物(427毫克，3.64毫莫耳)及過釕酸四丙基銨(250毫克，0.71毫莫耳)於室溫下相繼添加至醇3 (600毫克，2.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液內。於23小時後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 (10毫升)洗滌。使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →10% EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度液)，獲得92毫克(15%)所要之醛8 。
步驟2.8 之Wittig反應而得9 將鉀雙(三甲基矽烷基)胺(0.5M，在PhMe中，1.92毫升，0.96毫莫耳)於室溫下添加至醛8 (86毫克，0.35毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內。於室溫下15分鐘後，使反應混合物冷卻至－55℃，歷經10分鐘，然後經由套管添加溴化5－羧基戊基三苯基鏻(207毫克，0.45毫莫耳)之溶液。在－55℃下10分鐘後，使反應物溫熱至室溫。於室溫下18小時後，以飽和水溶液NH4 Cl(15毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 15毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(20毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得10.5毫克(9%)所要之烯烴9 。
步驟3.9 之氫化作用而得10 將鈀/碳(10重量%，2毫克)添加至烯烴9 (5.8毫克，0.017毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之溶液內。藉由抽空，並以氫再充填(3x)，建立氫大氣，且將反應混合物於氫氣瓶下攪拌18小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，並使濾液在真空中濃縮，而得4.1毫克(70%)標題化合物(10 )。
實例6
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸(17 )步驟1.1 之芳基化作用而得12 將醯胺1 (2.89克，12.60毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(20毫升)中之溶液，接著是1－(4－甲氧基苄氧基甲基)－4－溴苯溶液(11 ：關於合成，可參閱Allergan案件目錄# 17693；3.88克，12.63毫莫耳)相繼經由套管添加至黃磷(xantphos)(877毫克，1.52毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (463毫克，0.51毫莫耳)及Cs2 CO3 (3.2克，9.82毫莫耳)之混合物中。將反應混合物以氮滌氣，然後於回流下加熱22小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 洗滌，並在真空中濃縮濾液。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5%→25% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得1.70克(30%)所要之產物12 。
步驟2.12 之去除保護而得13 於塑膠瓶中，將HF－吡啶(5毫升)添加至矽烷基醚12 (1.38克，3.03毫莫耳)在MeCN(15毫升)中之0℃下溶液內。將反應物在0℃下攪拌3小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液(250毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(100毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(1%→3% MeOH/CH2 Cl2 ，梯度液)，獲得464毫克(45%)所要之醇13 。
步驟3. 醇13 之烷基化作用而得14 將氫化鉀(44毫克，1.10毫莫耳)與18－冠－6醚(365毫克，1.38毫莫耳)於0℃下相繼添加至醇13 (315毫克，0.92毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內。於0℃下1小時後，添加5－氯基甲基呋喃－2－羧酸乙酯(0.28毫升，1.82毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫。於22小時後，以0.5 N HCl(20毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(50毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，獲得148毫克(32%)所要之產物14 。
步驟4.14 之氧化性去除保護而得15與16 將2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯酮(DDQ，82毫克，0.36毫莫耳)添加至14 (143毫克，0.29毫莫耳)在CH2 Cl2 (4毫升)與水(0.2毫升)中之混合物內。於3小時後，TLC顯示起始物質殘留，並添加另一份DDQ(82毫克，0.36毫莫耳)。於再1.25小時後，以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(20毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →3% MeOH/CH2 Cl2 ，梯度液)，獲得38毫克(35%)所要之醇15 與61毫克不純醛16 。使醛16 進一步藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，而得48.7毫克(45%)醛16 。
步驟5.15 之氧化作用而得16 將分子篩(4，3毫克)、4－甲基嗎福啉N－氧化物(12.6毫克，0.11毫莫耳)及過釕酸四丙基銨(2.5毫克，0.007毫莫耳)於室溫下相繼添加至醇15 (26.8毫克，0.072毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之溶液內。於20分鐘後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 (5毫升)洗滌。使濾液在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得9.6毫克(36%)所要之醛16 。
步驟6. 與16 之Grignard反應而得17 之酯於－40℃及氮氣下，將戊基溴化鎂(2.0 M，在Et2 O中，32微升，0.064毫莫耳)添加至醛16 (21.7毫克，0.058毫莫耳)在THF(0.4毫升)中之溶液內。於25分鐘後，以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得10.6毫克(41%)所要之酯。
步驟7. 皂化作用而得17 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.1毫升)添加至得自上述步驟6之酯(8.8毫克，0.02毫莫耳)在THF(0.2毫升)中之溶液內。於室溫下1小時後，將反應物以0.5 N HCl(1毫升)酸化，然後以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得8.2毫克(99%)標題化合物(17 )。
實例7
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－甲基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸(18 )
步驟1. 與16 之Grignard反應而得18 之酯於－40℃及氮氣下，將異丙基氯化鎂(2.0M，在THF中，31微升，0.062毫莫耳)添加至醛16 (20.5毫克，0.055毫莫耳)在THF(0.4毫升)中之溶液內。於35分鐘後，以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得5毫克(22%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得18 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.05毫升)添加至得自上述步驟1之酯(3.1毫克，0.007毫莫耳)在THF(0.15毫升)中之溶液內。於室溫下1小時後，將反應物以0.2 N HCl(1毫升)酸化，然後以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得2.5毫克(86%)標題化合物(18 )。
實例8
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－2－苯基－乙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－呋喃－2－羧酸(19 )步驟1. 與16 之Grignard反應而得19 之酯於－40℃及氮氣下，將苄基氯化鎂(2.0M，在THF中，14微升，0.028毫莫耳)添加至醛16 (9.6毫克，0.026毫莫耳)在THF(0.3毫升)中之溶液內。於45分鐘後，將反應物溫熱至0℃。於0℃下25分鐘後，以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(7% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得3.3毫克(28%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得19 將氫氧化鋰水溶液(1 N，0.05毫升)添加至得自上述步驟1之酯(2.4毫克，0.005毫莫耳)在THF(0.15毫升)中之溶液內。於室溫下2.5小時後，將反應物以0.2 N HCl(1毫升)酸化，接著以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得2.2毫克(98%)標題化合物(19 )。
實例9
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(23 )步驟1.13 之烷基化作用而得20 將氫化鉀(55.5毫克，1.38毫莫耳)與18－冠－6醚(456毫克，1.73毫莫耳)於0℃下相繼添加至醇13 (394毫克，1.15毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內。於0℃下1小時後，經由套管添加5－氯基甲基噻吩－2－羧酸甲酯(439毫克，2.30毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液，並使反應物溫熱至室溫。於19小時後，TLC分析顯示起始物質殘留。添加另一份KH(20毫克，0.50毫莫耳)，並將反應於50℃下加熱。於50℃下2小時後，使反應物冷卻，並以0.5 N HCl(20毫升)使反應淬滅，且以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(50毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(15% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，獲得108毫克(19%)所要之產物20 。
步驟2.20 之氧化性去除保護而得21 與22
將DDQ(91毫克，0.40毫莫耳)添加至20 (98毫克，0.20毫莫耳)在CH2 Cl2 (3毫升)與水(0.15毫升)中之混合物內。於4.5小時後，以飽和NaHCO3 水溶液(15毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(40毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得14.4毫克(19%)醇21 與16.2毫克(22%)醛22 。
步驟3. 與22 之Grignard反應而得23 之酯於－40℃及氮氣下，將戊基溴化鎂(2.0 M，在Et2 O中，22微升，0.044毫莫耳)添加至醛22 (11毫克，0.029毫莫耳)在THF(0.2毫升)中之溶液內。於1.5小時後，以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得4.8毫克(37%)所要之酯。
步驟4. 皂化作用而得23 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至得自上述步驟3之酯(3.6毫克，0.008毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(2.5毫升)中之溶液內。於室溫下16.5小時後，將反應物以MeCN(7毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得2.0毫克(57%)標題化合物(23 )。
實例10
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(28 )
步驟1.1 之芳基化作用而得24 將醯胺1 (3.37克，14.7毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(30毫升)中之溶液，添加至Pd2 (dba)3 (540毫克，0.59毫莫耳)、黃磷(xantphos)(1.02克，1.76毫莫耳)及Cs2 CO3 (5.74克，17.6毫莫耳)之混合物中。經由套管添加1－(1－(4－甲氧基苄氧基己基)－4－溴苯(製備1，4.99克，13.22毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(30毫升)中之溶液，接著是另外之40毫升1,4－二氧陸圜。將反應混合物以氮滌氣，接著於回流下加熱過夜。於20小時後，使反應物冷卻至室溫，並經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 洗滌。使濾液在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5%→30% EtOAc/己烷，梯度液)，而得5.79克(83%)所要之產物24 。
步驟2.24 之去除保護而得25
於塑膠瓶中，在0℃下，將HF－吡啶(7毫升)添加至矽烷基醚24 (4.05克，7.72毫莫耳)在MeCN(40毫升)中之溶液內。將反應物在0℃下攪拌1小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液(300毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 150毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(200毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →3% MeOH/CH2 Cl2 ，梯度液)，獲得2.3克(72%)所要之醇25 。
步驟3.25 之烷基化作用而得26 將氫化鉀(155毫克，3.86毫莫耳)在0℃下添加至醇25 (1.22克，2.97毫莫耳)在THF(7毫升)中之溶液內。於0℃下15分鐘後，添加18－冠－6醚(1.02克，3.86毫莫耳)。於0℃下45分鐘以上之後，經由套管添加5－氯基甲基噻吩－2－羧酸異丙酯(製備2，650毫克，2.97毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。添加碘化鉀(50毫克，0.30毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫。於20小時後，以0.5 N HCl(70毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(100毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，獲得296毫克(17%)所要之產物26 ，伴隨著747毫克(61%)所回收之起始醇25 。
步驟4.26 之氧化性去除保護而得27 與28 於0℃及氮氣下，將DDQ(93毫克，0.41毫莫耳)添加至26 (220毫克，0.37毫莫耳)在CH2 Cl2 (4毫升)與水(0.2毫升)中之溶液內。於35分鐘後，以飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(50毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20%→70% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得13毫克(7%)酮27 與108毫克(62%)標題化合物(28 )。
實例11
3－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－苯甲酸(31 )步驟1.13 之烷基化作用而得29 將氫化鉀(16毫克，0.39毫莫耳)於0℃下添加至醇13 (112毫克，0.33毫莫耳)在THF(1.0毫升)中之溶液內。於0℃下1小時後，相繼添加18－冠－6醚(114毫克，0.43毫莫耳)、碘化鉀(5毫克，0.03毫莫耳)及3－氯基甲基苯甲酸甲酯(121毫克，0.66毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液。使反應物溫熱至室溫。於19小時後，以0.1 N HCl(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(15毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，獲得23毫克(14%)所要之產物29 。
步驟2.29 之氧化性去除保護而得30 將DDQ(23毫克，0.10毫莫耳)添加至29 (23毫克，0.047毫莫耳)在CH2 Cl2 與水(20：1，0.25毫升)中之混合物內。於3.75小時後，以飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 7毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(10毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(80% EtOAc/己烷)，獲得13毫克(58%)醛30 。
步驟3. 與30 之Grignard反應而得31 之酯於－40℃及氮氣下，將戊基溴化鎂(2.0 M，在Et2 O中，50微升，0.10毫莫耳)添加至醛30 (12.4毫克，0.034毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內。於1小時後，以飽和水溶液NH4 Cl(7毫升)使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得8.6毫克(58%)所要之酯。
步驟4. 皂化作用而得31 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至得自上述步驟3之酯(7.4毫克，0.017毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(2.5毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，將反應物以MeCN(7毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得1.5毫克(21%)標題化合物(31 )。
實例12
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－戊基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(32 )
步驟1. 與22 之Grignard反應而得32 之酯於－40℃及氮氣下，將正－丁基氯化鎂(2.0 M，在THF中，41微升，0.082毫莫耳)添加至醛22 (20.2毫克，0.054毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內。於1小時後，以飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得12.3毫克(53%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得32 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至得自上述步驟1之酯(11.2毫克，0.026毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(3.0毫升)中之溶液內。於室溫下19小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於5% MeOH/CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得10.7毫克(99%)標題化合物(32 )。
實例13
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(33 )步驟1. 與22 之Grignard反應而得33 之酯於－40℃及氮氣下，將正－己基溴化鎂(2.0 M，在Et2 O中，100微升，0.20毫莫耳)添加至醛22 (24.6毫克，0.054毫莫耳)在THF(0.12毫升)中之溶液內。於1.5小時後，以飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得16.3毫克(54%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得33 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至得自上述步驟1之酯(13毫克，0.028毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(3.0毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於5% MeOH/CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得11毫克(87%)標題化合物(33 )。
實例14
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－丁基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(34 )步驟1. 與22 之Grignard反應而得34 之酯於－40℃及氮氣下，將正－丙基氯化鎂(2.0 M，在Et2 O中，92微升，0.18毫莫耳)添加至醛22 (22.9毫克，0.061毫莫耳)在THF(0.12毫升)中之溶液內。於1.75小時後，以飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 7毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得13毫克(51%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得34 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至得自上述步驟1之酯(10.8毫克，0.026毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(3.0毫升)中之溶液內。於室溫下17小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於5% MeOH/CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得10.4毫克(99%)標題化合物(34 )。
實例15
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－丙基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(35 )步驟1. 與22 之Grignard反應而得35 之酯於－40℃及氮氣下，將乙基氯化鎂(2.0 M，在Et2 O中，24微升，0.048毫莫耳)添加至醛22 (5.8毫克，0.016毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內。於1.25小時後，以飽和NH4 Cl水溶液(5毫升)使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得2.5毫克(40%)所要之酯。
步驟2. 皂化作用而得35 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至得自上述步驟1之酯(2.8毫克，0.007毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(2.5毫升)中之溶液內。於室溫下17小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於5% MeOH/CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得2.7毫克(99%)標題化合物(35 )。
實例16
5－((E與Z)－3－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－烯丙基)－噻吩－2－羧酸(41 )步驟1.25 之氧化作用而得醛36 於室溫及氮氣下，將Dess－Martin過碘烷(1.63克，3.83毫莫耳)添加至醇25 (1.43克，3.48毫莫耳)在CH2 Cl2 (12毫升)中之溶液內。於室溫下1小時後，以飽和NaHCO3 水溶液及飽和NaHSO3 水溶液(1：1，100毫升)使反應淬滅。將混合物以CH2 Cl2 (3 x 150毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(2% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得915毫克(64%)所要之醛36 。
步驟2.36 之亞甲基化作用而得烯烴37 於－40℃及氮氣下，將Tebbe試劑(0.5 M，在THF中，4.86毫升，2.43毫莫耳)添加至醛36 (677毫克，1.65毫莫耳)在THF(11毫升)中之溶液內。於－40℃下1小時後，藉由添加2 N NaOH水溶液(1.65毫升)使反應淬滅，並激烈攪拌過夜，伴隨著添加THF(15毫升)。經過矽藻土過濾混合物，以過量EtOAc洗滌。使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(30%→50% EtOAc/己烷)，獲得254毫克(38%)所要之烯烴37 。
步驟3.37 之複分解而得烯烴38 將苯亞甲基[1,3－雙(2,4,6－三甲基苯基)－2－亞四氫咪唑基]二氯(三環己基膦)－釕(Grubbs氏觸媒第2代，48毫克，0.057毫莫耳)添加至烯烴37 (230毫克，0.56毫莫耳)與5－烯丙基噻吩－2－羧酸甲酯(製備3，206毫克，1.13毫莫耳)在CH2 Cl2 (3.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於回流下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加更多觸媒(48毫克，0.057毫莫耳)與5－烯丙基噻吩－2－羧酸甲酯(100毫克，0.55毫莫耳)。將混合物於回流下加熱18小時以上，然後冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5%→50% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得100毫克(32%)所要之烯烴38 ，伴隨著130毫克(57%)起始烯烴37 。
步驟4.38 之氧化性去除保護而得39 與40 於0℃及氮氣下，將DDQ(58毫克，0.26毫莫耳)添加至38 (130毫克，0.23毫莫耳)在CH2 Cl2 (3.1毫升)與水(0.16毫升)中之混合物內。於45分鐘後，以飽和NaHCO3 水溶液(40毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(25毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(50%→75% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得28毫克起始物質38 與酮39 之不可分離混合物，與63毫克(62%)所要之醇40 。
步驟5.40 之皂化作用而得41 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至酯40(3.7毫克，0.008毫莫耳)在MeCN(0.2毫升)與pH 7.2緩衝劑(2.5毫升)中之溶液內。於室溫下15.5小時後，將反應物以MeCN(8毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於10% MeOH/CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得3.0毫克(84%)標題化合物(41 )。
實例17
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(43 )步驟1.40 之氫化作用而得酯42 將鈀/碳(10重量%，15毫克)添加至烯烴40 (63毫克，0.14毫莫耳)在甲醇(3.0毫升)中之溶液內。藉由抽空，並以氫再充填(3x)，建立氫大氣，且將反應混合物於氫氣瓶下攪拌。於室溫下3小時後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，並使濾液在真空中濃縮，而得63毫克粗產物。1 H NMR分析顯示起始物質殘留，因此使粗製物質再接受上述條件。於室溫下20小時後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，並使濾液在真空中濃縮，而得60毫克(95%)所要之酯42 。
步驟2.42 之皂化作用而得43 將1 N氫氧化鋰水溶液(0.19毫升，0.19毫莫耳)添加至酯42 (17毫克，0.038毫莫耳)在THF(0.38毫升)中之溶液內。於室溫下20小時後，添加H2 O(1.0毫升)，並將混合物以1 N HCl水溶液(1.0毫升)酸化，及以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(10毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(EtOAc→25% MeOH/EtOAc，梯度液)，獲得14.4毫克(87%)標題化合物(43 )。
實例18
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(44 )於室溫及氮氣下，將DBU(5.2微升，0.035毫莫耳)添加至酸43 (7.5毫克，0.017毫莫耳)在丙酮(0.1毫升)中之溶液內。於10分鐘後，添加2－碘化丙烷(35微升，0.35毫莫耳)。於室溫下21小時後，以0.01 N HCl(3毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 4毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →1% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得4.6毫克(53%)標題化合物(44 )。
實例19
5－{3－[(S)－1－(4－己醯基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基]－丙基}－噻吩－2－羧酸(46 )步驟1.38/39 之氧化作用獲得39 於室溫及氮氣下，將DDQ(5.5毫克，0.024毫莫耳)添加至得自實例16步驟4之醚38 與酮39 (6.8毫克，0.012毫莫耳)在CH2 Cl2 與水(20：1，0.25毫升)中之混合物內。於1.5小時後，以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(5毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(60% EtOAc/己烷)，獲得1.5毫克(28%)所要之酮39 。
步驟2.39 之氫化作用而得酯45 將鈀/碳(10重量%，1毫克)添加至烯烴39 (1.5毫克，0.0034毫莫耳)在甲醇(0.5毫升)中之溶液內。藉由抽空，並以氫再充填(3x)，建立氫大氣，並將反應混合物於氫氣瓶下攪拌。於室溫下2小時後，經過矽藻土過濾反應混合物，以MeOH洗滌，並使濾液在真空中濃縮，而得1.3毫克(86%)所要之酯45 。
步驟3.45 之皂化作用而得46 將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至酯45 (1.3毫克，0.0029毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(2.5毫升)中之溶液內。於室溫下23小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於10% MeOH/CH2 Cl2 中，並經過棉花填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，而得1.2毫克(95%)標題化合物(46 )。
實例20
5－[(R)－1－(4－己醯基－苯基)－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基]－噻吩－2－羧酸(47 )將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，1毫克)添加至酯27 (實例10步驟4，6.6毫克，0.014毫莫耳)在MeCN(0.1毫升)與pH 7.2緩衝劑(2.5毫升)中之溶液內。於室溫下17小時後，將反應物以MeCN(8毫升)稀釋，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(4% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得1毫克(17%)標題化合物(47 )。
實例21與22
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物48 )與5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物49 )實例10之兩種非對映異構物(28 ，~100毫克)係於Waters 600 HPLC儀器上，採用Waters 2996 PDA偵測器與Whatman Partisil10 M20/50管柱，22毫米x 500毫米(目錄編號4232－220，Q.A.編號3TA02D80)分離。使用60% EtOAc/己烷作為溶離劑，與15毫升/分鐘之流率，第一種非對映異構物(48 ，總計單離32.8毫克)係於55－60分鐘下溶離出，而第二種非對映異構物(49 ，總計單離52.6毫克)係於61－70分鐘下溶離出。
實例23
5－{(R)－1－(4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(50 )將1 N氫氧化鋰水溶液(0.05毫升，0.05毫莫耳)添加至較快溶離之酯非對映異構物48 (2.7毫克，0.0057毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內，並將混合物於回流下加熱過夜。於17小時後，使反應物冷卻至室溫，以0.05 N HCl水溶液(5毫升)酸化，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得2.5毫克(100%)標題化合物(50 )。
實例24
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(51 )將1 N氫氧化鋰水溶液(0.05毫升，0.05毫莫耳)添加至較慢溶離之酯非對映異構物49 (2.8毫克，0.0059毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內，並將混合物於回流下加熱過夜。於23小時後，使反應物冷卻至室溫，以0.05 N HCl水溶液(5毫升)酸化，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得1.7毫克(67%)標題化合物(51 )。
實例25與26
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物52 )與5－(3－{(S)－1－[4(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物53 )得自實例17步驟1之兩種非對映異構物(42 ，~43毫克)係在Waters 600 HPLC儀器上，採用Waters 2996 PDA偵測器與Whatman Partisil10 M20/50管柱，22毫米x 500毫米(目錄編號4232－220，Q.A.編號3TA02D80)分離。使用55% EtOAc/己烷作為溶離劑，與15毫升/分鐘之流率，第一種非對映異構物(52 ，16毫克)係於69－75分鐘下溶離出，而第二種非對映異構物(53 ，19毫克)係於80－88分鐘下溶離出。
實例27
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(54 )將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，2毫克)添加至較快溶離之酯非對映異構物52 (16毫克，0.036毫莫耳)在MeCN(0.2毫升)與pH 7.2緩衝劑(3.0毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。將殘留物以CH2 Cl2 (5毫升)稀釋，經過玻璃絨填充柱過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(EtOAc→25% MeOH/EtOAc，梯度液)，獲得12毫克(77%)標題化合物(54 )。
實例28
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(55 )將兔子肝臟酯酶(134個單位/毫克，2毫克)添加至較慢溶離之酯非對映異構物53 (19毫克，0.043毫莫耳)在MeCN(0.2毫升)與pH 7.2緩衝劑(3.0毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，將反應物以MeCN(10毫升)稀釋，及在真空中濃縮。將殘留物以CH2 Cl2 (5毫升)稀釋，經過玻璃絨填充柱過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(EtOAc→25% MeOH/EtOAc，梯度液)，獲得10.5毫克(57%)標題化合物(55 )。
實例29
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(56 ，54 與52 )於室溫及氮氣下，將DBU(4.2微升，0.028毫莫耳)與2－碘化丙烷(19微升，0.19毫莫耳)添加至酸54 (8毫克，0.019毫莫耳)在丙酮(0.15毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，在氮氣流下移除溶劑。將殘留物以EtOAc(10毫升)稀釋，並以0.1 N HCl(2 x 5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →25% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得1.9毫克(22%)標題化合物(56)與4毫克(50%)回收之54 。
實例30
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(57 ，55 與53 )於室溫及氮氣下，將DBU(4.7微升，0.031毫莫耳)與2－碘化丙烷(21毫升，0.21毫莫耳)添加至酸55 (9毫克，0.021毫莫耳)在丙酮(0.2毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，在氮氣流下移除溶劑。將殘留物以EtOAc稀釋(10毫升)，並以0.1 N HCl(2 x 5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →25% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得2.0毫克(20%)標題化合物(57 )與6毫克(67%)回收之55 。
實例31
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(61 )步驟1.1 之芳基化作用而得58 將Pd2 (dba)3 (550毫克，0.60毫莫耳)、黃磷(xantphos)(1.04克，180毫莫耳)及Cs2 CO3 (5.87克，18.0毫莫耳)相繼添加至醯胺1 (3.45克，15.0毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(100毫升)中之溶液內。經由套管添加1－(1－(4－甲氧基苄氧基庚基)－4－溴苯(製備4，5.30克，13.54毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(50毫升)中之溶液。使反應混合物以氮滌氣，然後於回流下加熱過夜。於17小時後，使反應物冷卻至室溫，並經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 洗滌。使濾液在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5%→35% EtOAc/己烷，梯度液)，而得5.26克(72%)所要之產物58 。
步驟2.58 之去除保護而得59 於塑膠瓶中，在0℃下，將HF－吡啶(8.8毫升)添加至矽烷基醚58 (5.26克，9.74毫莫耳)在MeCN(50毫升)中之溶液內。於0℃下45分鐘後，以飽和NaHCO3 水溶液(400毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(200毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 sO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →5% MeOH/CH2 Cl2 ，梯度液)，獲得3.9克(94%)所要之醇59 ，為淡黃色固體。
步驟3.59 之烷基化作用而得60 將圓底燒瓶裝填氫化鉀(30重量%，於油中，138毫克，1.03毫莫耳)。將物質以己烷(3 x 1毫升)洗滌，接著懸浮於THF(1毫升)中。使混合物冷卻至0℃，並經由套管添加醇59 (339毫克，0.80毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液。於0℃下1小時後，經由套管添加5－氯基甲基噻吩－2－羧酸異丙酯(製備2，174毫克，0.80毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液。添加碘化鉀(14毫克，0.08毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫。於18小時後，以飽和水溶液NH4 Cl(15毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(20%→75% EtOAc/己烷，梯度液)，接著是預備薄層層析(65% EtOAc/己烷)，獲得65毫克(14%)所要之產物60 。
步驟4.60 之氧化性去除保護而得61 於0℃及氮氣下，將DDQ(26毫克，0.12毫莫耳)添加至60 (65毫克，0.11毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.4毫升)與水(0.07毫升)中之溶液內。於40分鐘後，以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(50%→75% EtOAc/己烷，梯度液)，接著是預備薄層層析(60% EtOAc/己烷)，獲得36毫克(69%)標題化合物(61 )。
實例32與33
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物62 )與5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物63 )實例31之兩種非對映異構物(61 ，~36毫克)係於Waters 600 HPLC儀器上，採用Waters 2996 PDA偵測器與Whatman Partisil10 M20/50管柱，22毫米x 500毫米(目錄編號4232－220，Q.A.編號3TA02D80)分離。使用60% EtOAc/己烷作為溶離劑，與15毫升/分鐘之流率，第一種非對映異構物(62 ，14.8毫克)係於50－56.5分鐘下溶離出，而第二種非對映異構物(63 ，16.4毫克)係於56.5－70分鐘下溶離出。
實例34
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(64 )將1 N氫氧化鋰水溶液(0.05毫升，0.05毫莫耳)添加至較快溶離之酯非對映異構物62 (3.5毫克，0.0072毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內，並將混合物於回流下加熱過夜。於18小時後，使反應物冷卻至室溫，以水(2毫升)稀釋，以1.0 N HCl水溶液(1毫升)酸化，並以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得3.0毫克(94%)標題化合物(64 )。
實例35
5－{(R)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基甲基}－噻吩－2－羧酸(65 )將1 N氫氧化鋰水溶液(0.05毫升，0.05毫莫耳)添加至較慢溶離之酯非對映異構物63 (3.5毫克，0.0072毫莫耳)在THF(0.1毫升)中之溶液內，並將混合物於回流下加熱過夜。於18小時後，使反應物冷卻至室溫，以水(2毫升)稀釋，以1.0 N HCl水溶液(1毫升)酸化，並以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得3.2毫克(99%)標題化合物(65 )。
實例36
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(71 )步驟1.59 之氧化作用而得醛66 於室溫及氮氣下，將1－(3－(二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI，1.43克，7.45毫莫耳)與DMSO(0.70毫升，9.86毫莫耳)相繼添加至醇59 (1.06克，2.48毫莫耳)在苯(25毫升)中之溶液內。於室溫下10分鐘後，添加吡錠三氟醋酸鹽(527毫克，2.73毫莫耳)。於室溫下3小時後，將溶液自油狀殘留物傾析，並將殘留物以苯(3 x 15毫升)洗滌。使合併之苯相在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(CH2 Cl2 →3% MeOH/CH2 Cl2 ，梯度液)，獲得1.0克(95%)所要之醛66 。
步驟2.66 之亞甲基化作用而得烯烴67 於－40℃及氮氣下，將Tebbe試劑(0.5M，在THF中，7.0毫升，3.5毫莫耳)添加至醛66 (1.0克，2.36毫莫耳)在THF(16毫升)中之溶液內。於－40℃下1小時後，藉由添加2 N NaOH水溶液(5.25毫升)使反應淬滅，並激烈攪拌過夜，伴隨著添加THF(20毫升)。經過矽藻土過濾混合物，以過量EtOAc洗滌。使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(40% EtOAc/己烷)，獲得195毫克(20%)所要之烯烴67 。
步驟3.67 之複分解而得烯烴68 將Grubbs氏第二代觸媒(38毫克，0.045毫莫耳)添加至烯烴67 (190毫克，0.45毫莫耳)與5－烯丙基噻吩－2－羧酸甲酯(製備3，173毫克，0.95毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.4毫升)中之溶液內。將反應混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加更多觸媒(9毫克，0.011毫莫耳)與5－烯丙基噻吩－2－羧酸甲酯(165毫克，0.91毫莫耳)。將混合物於回流下加熱22小時以上，然後冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(2次，首先使用5%→50% EtOAc/己烷梯度液，接著第二次使用CH2 Cl2 →3% MeOH/CH2 Cl2 梯度液)，獲得180毫克(69%)所要之烯烴68 。
步驟4.68 之氧化性去除保護而得69 於0℃及氮氣下，將DDQ(78毫克，0.34毫莫耳)添加至68(180毫克，0.31毫莫耳)在CH2 Cl2 (4.1毫升)與水(0.21毫升)中之混合物內。於0℃下45分鐘後，以飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(50毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(50%→66% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得50毫克(35%)所要之醇69 。
步驟5.69 之氫化作用而得酯70 將鈀/碳(10重量%，12毫克)添加至烯烴69 (50毫克，0.11毫莫耳)在甲醇(2.3毫升)中之溶液內。藉由抽空，並以氫再充填(3x)，建立氫大氣，且將反應混合物於氫氣瓶下攪拌。於室溫下20小時後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，並使濾液在真空中濃縮，而得50毫克(99%)所要之酯70 。
步驟6.70 之皂化作用而得71 將1 N氫氧化鋰水溶液(0.19毫升0.19毫莫耳)添加至酯70 (17毫克，0.038毫莫耳)在THF(0.4毫升)中之溶液內。於室溫下18小時後，添加H2 O(1.0毫升)，並將混合物以1 N HCl水溶液(1.0毫升)酸化，及以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(10毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化(15% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得5.6毫克(34%)標題化合物(71 )。
實例37與38
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物72 )與5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物73 )得自實例36步驟5之兩種非對映異構物(70 ，~34毫克)係於Waters 600 HPLC儀器上，採用Waters 2996 PDA偵測器與Whatman Partisil10 M20/50管柱，22毫米x 500毫米(目錄編號4232－220，Q.A.編號3TA02D80)分離。使用55% EtOAc/己烷作為溶離劑，與15毫升/分鐘之流率，第一種非對映異構物(72 ，10.7毫克)係於78－87.5分鐘下溶離出，而第二種非對映異構物(73 ，7.0毫克)係於91－101分鐘下溶離出。
實例39
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(74 )將1 N氫氧化鋰水溶液(0.12毫升，0.12毫莫耳)添加至較快溶離之酯非對映異構物72 (10.7毫克，0.023毫莫耳)在THF(0.3毫升)中之溶液內。於室溫下66小時後，添加H2 O(1.0毫升)，並將混合物以1 N HCl水溶液(1.0毫升)酸化，且以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(5毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得10毫克(96%)標題化合物(74 )。
實例40
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸(75 )將1 N氫氧化鋰水溶液(0.08毫升，0.08毫莫耳)添加至較慢溶離之酯非對映異構物73 (7.0毫克，0.015毫莫耳)在THF(0.2毫升)中之溶液內。於室溫下66小時後，添加H2 O(1.0毫升)，並將混合物以1 N HCl水溶液(1.0毫升)酸化，且以EtOAc(3 x 8毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(5毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得6.5毫克(96%)標題化合物(75 )。
實例41
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(76 ，得自74 與72 )於室溫及氮氣下，將DBU(4.0微升，0.027毫莫耳)與2－碘化丙烷(36微升，0.36毫莫耳)添加至酸74 (8毫克，0.018毫莫耳)在丙酮(0.2毫升)中之溶液內。於室溫下72小時後，在氮氣流下移除溶劑。將殘留物以EtOAc(10毫升)稀釋，並以0.5 N HCl(2 x 5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(EtOAc→20% MeOH/EtOAc)，獲得7.3毫克(83%)標題化合物(76 )。
實例42
5－(3－{(S)－1－[4－(1－羥基－庚基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基}－丙基)－噻吩－2－羧酸異丙酯(77 ，得自75 與73 )於室溫及氮氣下，將DBU(2.5微升，0.017毫莫耳)與2－碘化丙烷(22.5微升，0.225毫莫耳)添加至酸75 (5毫克，0.011毫莫耳)在丙酮(0.11毫升)中之溶液內。於室溫下72小時後，在氮氣流下移除溶劑。將殘留物以EtOAc(10毫升)稀釋，並以0.5 N HCl(2 x 5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(EtOAc→20% MeOH/EtOAc)，獲得3.2毫克(58%)標題化合物(77 )。
實例43
4－((R)－1－[4－(1－羥基－己基)－苯基]－5－酮基－四氫吡咯－2－基甲氧基}－苯甲酸(80 )步驟1.25 與4－羥基苯甲酸甲酯之Mitsunobu反應而得78 將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，194微升，1.0毫莫耳)添加至醇25 (200毫克，0.49毫莫耳)、三苯膦(191毫克，0.73毫莫耳)及4－羥基苯甲酸甲酯(87毫克，0.57毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.5毫升)中之溶液內。於室溫下攪拌18小時後，在氮氣流下移除溶劑，並使殘留物懸浮於EtOAc(75毫升)中。將混合物以飽和NaHCO3 水溶液(3 x 25毫升)與鹽水(25毫升)洗滌，接著使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(50% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，獲得81毫克(31%)所要之醚78 。
步驟2.78 之氧化性去除保護而得79 於0℃及氮氣下，將DDQ(37毫克，0.16毫莫耳)添加至78 (81毫克，0.15毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.0毫升)與水(0.1毫升)中之混合物內。於0℃下45分鐘後，以飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(25毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(85% EtOAc/己烷→EtOAc，梯度液)，獲得31毫克(49%)所要之醇79 。
步驟3.79 之皂化作用而得80 將1 N氫氧化鋰水溶液(0.35毫升，0.35毫莫耳)添加至酯79 (30毫克，0.071毫莫耳)在THF(0.7毫升)中之溶液內。於室溫下20小時後，添加水(2.0毫升)，並將混合物以1 N HCl水溶液(1.5毫升)酸化，且以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(10毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(EtOAc→10% MeOH/EtOAc，梯度液)，獲得11.5毫克(38%)起始酯79 與8.5毫克(29%)標題化合物(80 )。
製備1
1－(1－(4－甲氧基苄氧基－己基)－4－溴苯步驟1. 戊基Grignard加成至4－溴基苯甲醛於0℃及氮氣下，將正－戊基溴化鎂(2.0 M，在THF中，27毫升，54毫莫耳)添加至4－溴基苯甲醛(5.0克，27毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內。於1小時後，以3 N HCl使反應淬滅，並以Et2 O(3 x 120毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5% EtOAc/己烷)，獲得5.1克(74%)1－(4－溴苯基)－己－1－醇。
步驟2. 醇之保護成其MPM醚於0℃及氮氣下，將氫化鈉(60重量%，於油中，0.95克，23.8毫莫耳)添加至得自步驟1之醇(5.11克，19.9毫莫耳)在THF與DMF(2：1，20毫升)中之溶液內。於0℃下1小時後，添加4－甲氧基氯化苄(3.23毫升，23.8毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫。然後，將反應物在80℃下加熱。於17小時後，使反應物冷卻至室溫，以飽和NH4 Cl水溶液(100毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌(100毫升)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(2% EtOAc/己烷)，獲得7.02克(94%)標題化合物。
製備2
5－氯基甲基噻吩－2－羧酸異丙酯步驟1. 雙－異丙酯之製備於室溫及氮氣下，將DBU(31.3毫升，209毫莫耳)與2－碘化丙烷(20.9毫升，209毫莫耳)添加至噻吩－2,5－二羧酸(6.0克，34.9毫莫耳)在丙酮(60毫升)中之溶液內。於室溫下21小時後，以飽和NaHCO3 水溶液(300毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 150毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(200毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得7.59克(85%)二酯。
步驟2. 還原成羥甲基酯於0℃及氮氣下，將硼氫化鈉(3.36克，88.8毫莫耳)添加至二酯(7.59克，29.6毫莫耳)在CH2 Cl2 /MeOH(1：1，100毫升)中之溶液內。移除冰浴，並將反應物在室溫下攪拌過夜。於室溫下20.5小時後，使反應物在真空中濃縮，接著添加0.5 N HCl水溶液(100毫升)。將混合物以CH2 Cl2 (3 x 100毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5%→60% EtOAc/己烷，梯度液)，獲得738毫克(12%)醇。
步驟3. 醇之轉化成氯化物於0℃及氮氣下，將氯化甲烷磺醯(0.67毫升，8.1毫莫耳)與三乙胺(1.7毫升，12.2毫莫耳)相繼並逐滴添加至醇(696毫克，3.48毫莫耳)在CH2 Cl2 (4.0毫升)中之溶液內。移除冰浴，並將反應物在室溫下攪拌過夜。於17小時後，以飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)使反應淬滅，並以CH2 Cl2 萃取(3 x 50毫升)。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5% EtOAc/己烷)，獲得664毫克(87%)標題化合物。
製備3
5－烯丙基噻吩－2－羧酸甲酯步驟1. 甲酯之製備將氯化乙醯(6.9毫升，96.6毫莫耳)於室溫下添加至5－溴基－2－噻吩甲酸(4.0克，19.3毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液內。於室溫下17小時後，將反應物於回流下加熱1.5小時，以將其驅動至完全。然後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮，以移除甲醇。添加飽和NH4 Cl水溶液(120毫升)，並以CH2 Cl2 (3 x 100毫升)萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得3.57克(84%)所要之甲酯，為灰白色固體。
步驟2. 溴基噻吩之烯丙基化作用於－40℃及氮氣下，將異丙基氯化鎂(2.0 M，在Et2 O中，8.9毫升，17.8毫莫耳)添加至得自步驟1之溴化物(3.56克，16.1毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液內。將反應混合物於－40℃下攪拌1小時，接著相繼添加氰化銅(I)(144毫克，1.61毫莫耳)與溴化烯丙烷(3.0毫升，35.4毫莫耳)。將反應混合物於－40℃下攪拌1小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液(100毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5% EtOAc/己烷)，獲得2.45克(83%)標題化合物，為淡黃色油，其係於靜置時固化。
製備4
1－(1－(4－甲氧基苄氧基－庚基)－4－溴苯步驟1. 己基Grignard加成至4－溴基苯甲醛於0℃及氮氣下，將正－己基溴化鎂(2.0 M，在Et2 O中，27毫升，54毫莫耳)添加至4－溴基苯甲醛(5.0克，27毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內。於0℃下1.5小時後，慢慢以3 N HCl(20毫升)使反應淬滅，及在真空中濃縮。將殘留物以水(30毫升)稀釋，並以Et2 O(3 x 150毫升)萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(5%→10% EtOAc/己烷)，獲得5.6克(76%)1－(4－溴苯基)－庚－1－醇。
步驟2. 醇之保護成為如其MPM醚於0℃及氮氣下，將氫化鈉(60重量%，於油中，0.991克，24.8毫莫耳)添加至得自步驟1之醇(5.6克，20.6毫莫耳)在THF與DMF(2：1，30毫升)中之溶液內。於0℃下5分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並添加4－甲氧基氯化苄(3.4毫升，25.0毫莫耳)。然後，將反應物在80℃下加熱。於80℃下18小時後，使反應物冷卻至室溫，以飽和NH4 Cl水溶液(50毫升)使反應淬滅，及在真空中濃縮。將其餘部份以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水(2 x 100毫升)及鹽水(75毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(2% EtOAc/己烷)，獲得7.5克(93%)標題化合物。
生物學檢測方法 結合數據
Ki 競爭結合實驗係在含有Hank氏平衡鹽溶液，Hepes 20 mM,pH 7.3細胞膜(~60微克蛋白質)或得自安定地表現人類EP2 受體之HEK 293細胞之2x105 個細胞，[3 H]PGE2(10 nM)及不同濃度待測化合物在總體積300微升中之培養基內進行。將反應混合物在23℃下培養60分鐘，並於Whatman GF/B濾器上，在真空下過濾。將濾器以含有50 mM Tris/HCl(pH 7.3)之5毫升冰冷緩衝劑洗滌三次。非專一性結合係於過量未標識PGE2(10 μM)存在下估計。結合數據係吻合至關於單一種類結合位置之結合模式，使用非線性回歸分析。使如此獲得之IC5 0 值轉化成Ki，使用Ki＝(IC5 0 /(1＋[L]/KD )之方程式，其中[L]表示PGE2濃度(10 nM)，而KD 為[3 H]PGE2在人類EP2受體(40 nM)下之解離常數。
放射配位體結合 安定地表現EP 1 ,EP 2 ,EP 3 及FP受體之細胞 將安定地表現人類或貓科動物FP受體或EP1 、EP2 或EP4 受體之HEK－293細胞以TME緩衝劑洗滌，自燒瓶底部刮除，並使用Brinkman PT 10/35 Polytron均化30秒。添加緩衝劑，以達成最後40毫升體積在離心管中(TME之組成為100 mM TRIS鹼,20 mM MgCl2 ,2M EDTA；添加10N HCl以達成pH值7.4)。
於4℃下，使用Beckman Ti－60旋轉機，使細胞勻漿在19000 r.p.m.下，離心20分鐘。使所形成之丸粒再懸浮於TME緩衝劑中，當藉Biorad檢測測定時，獲得最後1毫克/毫升蛋白質濃度。放射配位體結合競爭檢測對[3 H－]17－苯基PGF2 α(5 nM)係在100微升體積中進行60分鐘。藉由添加漿膜部份，使結合反應開始。藉由添加4毫升冰冷TRIS－HCl緩衝劑，使反應終止，並快速經過玻璃纖維GF/B濾器過濾，使用Brandel細胞採集器。將此等濾器以冰冷緩衝劑洗滌3次，並經烘箱乾燥一小時。
使用[3 H－]PGE2 (比活性180 Ci毫莫耳)作為EP受體之放射配位體。採用[3 H]17－苯基PGF2 α ，供FP受體結合研究。採用EP1 ,EP2 ,EP4 及FP受體之結合研究係重複在至少三次個別實驗中進行。使用200微升檢測體積。培養係於25℃下歷經60分鐘，並藉由添加4毫升冰冷50 mM TRIS－HCl而終止，接著快速經過Whatman GF/B濾器過濾，及三次另外4毫升洗滌，在細胞採集器(Brandel)中。競爭研究係使用最後濃度5 nM [3 H]－PGE2 或5 nM[3 H]17－苯基PGF2 α 進行，而非專一性結合係以10－ 5 M未標識之PGE2 或17－苯基PGF2 α ，根據所研究之受體亞型測定。
FLIPR TM 研究之方法 (a)細胞培養物 將安定地表現重組人類前列腺素受體之一種類型或亞型(經表現之前列腺素受體：hDP/Gqs5；hEP1 ；hEP2 /Gqs5；hEP3 A /Gqi5；hEP4 /Gqs5；hFP；hIP；hTP)之HEK－293(EBNA)細胞在100毫米培養皿中，於含有10%牛胎兒血清、2 mM 1－麩醯胺、250微克/毫升基因素(G418)及200微克/毫升潮霉素B作為選擇標記物，以及100個單位/毫升青霉素G、100微克/毫升鏈霉素及0.25微克/毫升兩性霉素B之高葡萄糖DMEM培養基中培養。
(b)於FLIPR TM 上之鈣信號研究 將細胞在每井5x104 個細胞之密度下，接種於Biocoat聚－D－離胺酸－塗覆之黑色壁透明底部96－井板(Becton－Dickinson)中，並允許在培養器中，於37℃下連附過夜。然後，將細胞以HBSS－HEPES緩衝劑(Hanks平衡鹽溶液，未具有重碳酸鹽與酚紅，20 mM HEPES,pH 7.4)，使用Denley Cellwash板洗滌器(Labsystems)洗滌兩次。在黑暗中，使用鈣敏感性染料Fluo－4 AM於最後濃度2 μM下進行染料裝填45分鐘後，將板以HBSS－HEPES緩衝劑洗滌四次，以移除過量染料，留下100微升於各井中。使板再達成平衡至37℃，歷經數分鐘。
將細胞以氬雷射在488毫微米下激發，並經過510－570毫微米譜帶寬度發射濾光鏡(FLIPRT M ,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)度量發射量。將藥物溶液以50微升體積添加至各井中，而得所要之最後濃度。對各井記錄螢光強度上之峰值增加。於各板上，四個井各充作負(HBSS－HEPES緩衝劑)與正對照組(標準催動劑：BW245C(hDP)；PGE2 (hEP1 ；hEP2 /Gqs5；hEP3 A /Gqi5；hEP4 /Gqs5)；PGF2 α (hFP)；卡巴環素(hIP)；U－46619(hTP)，依受體而定)。然後，將各含藥物井中之吸收峰螢光變化，相對於對照組表示。
化合物係在高通過量(HTS)或濃度－回應(CoRe)格式下測試。在HTS格式中，每板四十四種化合物，係在10－ 5 M之濃度下重複檢驗。為產生濃度－回應曲線，將每板四種化合物重複測試，其濃度範圍在10－ 5 與10－ 1 1 M之間。將重複之數值平均。在無論是HTS或CoRe格式中，各化合物係在至少3個各別板中，使用得自不同繼代之細胞測試，而得n≧3。
眼內壓(IOP) 在狗中之眼內壓研究係涉及在兩種性別之有知覺小獵犬(10－15公斤)上進行之氣動眼壓計法。在整個研究中動物仍然保持有知覺，且以手溫和地約束。將藥物以25微升體積滴劑，以局部方式投予一隻眼睛，另一隻眼睛接受25微升媒劑(0.1%聚花楸酸酯80：10 mM TRIS)作為對照組。在壓力測定法期間，使用丙阿拉卡因(proparacaine)(0.1%)供角膜麻醉。眼內壓係在即將藥物投藥之前，及在其後2、4及6小時下，歷經5天研究之每一天測定。藥物係在第一次IOP讀取後立即投藥。
呈現於上表1中之結合與活性研究之結果，証實本文中所揭示之化合物係為選擇性前列腺素EP2 催動劑，且因此可用於治療青光眼、眼睛高血壓、炎性腸疾病及本文中所揭示之其他疾病或症狀。
前文描述係詳細說明可被採用以實施本發明之特定方法與組合物，且代表意欲涵蓋在內之最良好模式。但是，一般熟諳此藝者顯而易見的是，具有所要藥理學性質之其他化合物可以類似方式製備，且所揭示之化合物亦可經由不同化學反應，得自不同起始化合物。同樣地，不同醫藥組合物可經製備與使用，而具有實質上相同結果。因此，可呈現於本文中之前文無論如何詳細，均不應將其解釋為限制此處之整體範圍；而是，本發明之範圍係僅欲被隨文所附請求項之法律上建構所支配。
圖1－16係說明可用以製備本文中所揭示化合物方法之實例。

Claims (16)

  1. 一種下式化合物， 或其藥學上可接受之鹽；其中Y為有機酸官能基或其醯胺或酯，包含至高12個碳原子；或Y為羥甲基或其醚，包含至高12個碳原子；或Y為四唑基官能基；A為-(CH2 )6 -、順式-CH2 CH=CH-(CH2 )3 -或-CH2 C≡C-(CH2 )3 -，其中1或2個碳原子可被S或O取代；或A為-(CH2 )m -Ar-(CH2 )o -，其中Ar為內次芳基或雜內次芳基，m與o之總和為1至4，且其中一個CH2 可被S或O取代；及B為經取代之苯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中Y係選自包括CO2 (R2 )、CON(R2 )2 、CON(OR2 )R2 、CON(CH2 CH2 OH)2 、CONH(CH2 CH2 OH)、CH2 OH、P(O)(OH)2 、CONHSO2 R2 、SO2 N(R2 )2 、SO2 NHR2 及四唑基-R2 ；其中R2 係獨立為H、C1 -C6 烷基、苯基或聯苯基。
  3. 如請求項2之化合物，其中Y為C1 -C6 烷基酯。
  4. 如請求項3之化合物，其中Y為異丙基酯。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽；其中G為1,3-內芳基或內雜芳基或-(CH2 )3 -。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中B為烷基苯基。
  7. 如請求項6之化合物，其中B為對-第三-丁基苯基。
  8. 如請求項5之化合物，其中B為羥烷基苯基。
  9. 如請求項1之化合物，其係根據下式 或其藥學上可接受之鹽，其中R7 為線性烷基，包含3,4,5,6或7個碳原子。
  10. 如請求項1之化合物，其係根據下式 或其藥學上可接受之鹽；其中虛線表示一個鍵結之存在或不存在； R為烴基或羥基烴基，具有1至12個碳原子；X為CH2 、O或S；及G為1,3-內芳基或內雜芳基或-(CH2 )3 -。
  11. 如請求項10之化合物，其係根據下式 或其藥學上可接受之鹽，其中X1 與X2 係獨立為CH、O或S；且R7 為線性烷基，包含3至7個碳原子。
  12. 如請求項1或2之化合物，其係根據下式 或其藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物，其係根據下式 或其藥學上可接受之鹽，其中X1 與X2 係獨立為CH、O或S。
  14. 如請求項1之化合物，其係選自包括5-[(R)-1-(4-第三-丁基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基]-戊酸；3-[(R)-1-(4-第三-丁基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基]-苯甲酸；5-[(R)-1-(4-第三-丁基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基]-呋喃-2-羧酸；5-[(R)-1-(4-第三-丁基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基]-噻吩-2-羧酸；7-[(S)-1-(4-第三-丁基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基]-庚酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-呋喃-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-呋喃-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-2-苯基-乙基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基)-呋喃-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧 基甲基}-噻吩-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸異丙酯；3-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-苯甲酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-戊基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-丁基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-丙基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸；5-((E與Z)-3-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-烯丙基)-噻吩-2-羧酸；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸異丙酯(非對映異構物之混合物)；5-{3-[(S)-1-(4-己醯基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基]-丙基}-噻吩-2-羧酸；5-[(R)-1-(4-己醯基-苯基)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基]-噻吩-2-羧酸；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧 基甲基}-噻吩-2-羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸異丙酯(得自較快溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基1-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸異丙酯(得自較慢溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基}5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸異丙酯(非對映異構物之混合物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧 基甲基}-噻吩-2-羧酸異丙酯(較快溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸異丙酯(較慢溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5-{(R)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基}-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(較快溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(較慢溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(得自較快溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(得自較慢溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸異丙酯(得自較快溶離之非對映異構物)；5-(3-{(S)-1-[4-(1-羥基-庚基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸異丙酯(得自較慢溶離之非對映異構物)；及4-{(R)-1-[4-(1-羥基-己基)-苯基]-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧 基}-苯甲酸。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-14中任一項之化合物，其中該組合物為眼睛上可接受之液體。
  16. 一種如請求項1-14中任一項之化合物於製造治療青光眼或眼睛高血壓用藥劑上之用途。
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