KR101561706B1 - 치료제로서의 치환된 감마 락탐 - Google Patents
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Abstract
Description
상호 참조
본 출원은 2007년 1월 31일 출원된 미국특허출원 제60/887,415호의 이득을 주장하며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
안압강하제(ocular hypotensive)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.
속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈을 들 수 있다.
모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기 전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 β-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.
몇몇 에이코사노이드 및 이의 유도체가 현재 녹내장 처방에 상업적으로 사용기 가능하다. 에이코사노이드 및 그 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 많은 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:
구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자로 부기한 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 번호에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].
하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 개시된다.
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이며, m과 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 하나의 -CH2-가 S 또는 O로 치환될 수 있고; 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 C≡C로 치환될 수 있고; 및
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 하나의 -CH2-가 S 또는 O로 치환될 수 있고; 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 C≡C로 치환될 수 있다.
따라서, 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이다.
대안적으로, A는 임의의 탄소가 S 또는 O로 치화된 이러한 3가지 잔기 중 하나와 관련된 기일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같이 1 또는 2개의 탄소원자가 S로 치환된 잔기일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같이 1 또는 2개의 탄소원자가 O로 치환된 잔기일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같이 하나의 탄소원자가 O로 치환되고 다른 하나의 탄소원자가 S로 치환된 잔기일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 소정 실시형태에서 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 하나의 -CH2-가 S 또는 O로 치환될 수 있고; 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 C≡C로 치환될 수 있다. 환원하면, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만,
일 실시형태에서, A는
1) a) 1,2,3 또는 4개의 CH2 잔기; 또는
b) 0, 1 또는 2개의 CH2 잔기 및 -CH=CH- 또는 -C≡C-; 및
2) Ar을 포함하며;
예컨대, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH=CH-Ar-, C≡C-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2Ar-C≡C-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2- 등이다.
다른 실시형태에서, A는
1) a) O; 및 1,2 또는 3개의 CH2 잔기; 또는
b) O; 및 0 또는 1개의 CH2 잔기 및 -CH=CH- 또는 -C≡C-; 및
2) Ar을 포함하며;
예컨대, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -O-Ar-C≡C-,-O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -O-CH2Ar-CH=CH-, -O-CH2Ar-C≡C- 등이다.
다른 실시형태에서, A는
1) a) S; 및 1,2 또는 3개의 CH2 잔기; 또는
b) S; 및 0 또는 1개의 CH2 잔기 및 -CH=CH- 또는 -C≡C-; 및
2) Ar을 포함하며;
예컨대, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S-Ar-C≡C-,-S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2Ar-CH=CH-, -S-CH2Ar-C≡C- 등이다.
다른 실시형태에서, m과 o의 합은 3이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고, 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, m과 o의 합은 2이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고, 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, m과 o의 합은 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고, 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있다.
인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 분자의 다른 두 부분을 연결하는 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말하며, 즉, 두 부분이 별개의 두 고리 위치에서 고리에 결합된다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결하는 분자의 두 부분 이외에는 치환체가 없다. 치환된 인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 연결하는 분자의 두 부분 외에도 치환체를 가진다.
일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 인터페닐렌, 인터티에닐렌, 인터푸릴렌 또는 인터피리디닐렌, 인터옥사졸릴렌, 및 인터티아졸릴렌이다. 또다른 실시형태에서, Ar은 인터페닐렌(Ph)이다. 또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2-Ph이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체들은 4개 이하의 무거운 원자(heavy atom)를 가질 수 있으며, 무거운 원자는임의의 안정한 조합의 C, N, O, S, P, F, Cl, Br, 및/또는 I이다. 또한, 특정 치환체에 필요한 수소 원자가 임의의 갯수로 포함될 수 있다. 상기한 원자 외에, 치환체는 또한 치환체가 산성이고 염 형태가 안정하다면 상기에 나열하지 않은 원자를 갖는 금속 양이온 또는 임의의 다른 안정한 양이온을 가질 수 있다. 예를 들어, -OH가 -O-Na+ 염을 형성할 수 있거나, 또는 CO2H가 CO2 -K+염을 형성할 수 있다. 염의 임의의 양이온은 "4개 이하의 무거운 원소"의 계산에 포함되지 않는다. 그러므로, 치환체는
하이드로카르빌 , 즉, 오직 탄소와 수소만으로 구성된 잔기(선형, 분지형 또는 환형 하이드로카르빌 및 그 조합을 포함함; 4개 이하의 탄소 원자를 가지며, C4 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 등을 포함함);
C3 이하의 하이드로카르빌옥시 , 즉, -O-하이드로카르빌;
유기산, 예를 들어, CO2H, SO3H, P(O)(OH)2 등 및 이의 염;
CF3;
F, Cl 또는 Br과 같은 할로;
히드록실;
NH 2 및 C3 이하의 알킬아민 기능기;
CN, NO2 등과 같은 다른 N 또는 S 함유 치환체;
및 기타 등등일 수 있다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)m-Ph-(CH2)o-이고, m과 o의 합은 1, 2 또는 3이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이다. 다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이다. 다른 실시형태에서, Ph는 1 내지 3 위치에 부착되고, 이와 달리, A가하기한 구조인 경우와 같이, m-인터페닐렌으로 알려진 것이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)2-Ph-이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, 다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)2-Ph-이다.
일 실시형태에서, Ar은 티에닐이다.
다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2OCH2Ar다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2SCH2Ar이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)3Ar이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2O(CH2)4이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2S(CH2)4이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-이다.
다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2C≡C-(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이다.
다른 실시형태에서, A는 (3-메틸페녹시)메틸이다.
다른 실시형태에서, A는 (4-부트-2-이닐옥시)메틸이다.
다른 실시형태에서, A는 2-(2-에틸티오)티아졸-4-일이다.
다른 실시형태에서, A는 2-(3-프로필)티아졸-5-일이다.
다른 실시형태에서, A는 3-(메톡시메틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, A는 3-(3-프로필페닐)이다.
다른 실시형태에서, A는 3-메틸펜에틸이다.
다른 실시형태에서, A는 4-(2-에틸)페닐이다.
다른 실시형태에서, A는 4-펜에틸이다.
다른 실시형태에서, A는 4-메톡시부틸이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(메톡시메틸)푸란-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(메톡시메틸)티오펜-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(3-프로필)푸란-2일이다.
다른 실시형태에서, A는 5-(3-프로필)티오펜-2-일이다.
다른 실시형태에서, A는 6-헥실이다.
다른 실시형태에서, A는 (Z)-6-헥스-4-엔일이다.
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐 등과 같은 치환되지 않거나 치환된 방향족 고리 또는 고리 시스템이다.
헤테로아릴은 고리 내에 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 가지는 아릴이다. 즉, 고리의 탄소가 N, O 또는 S로 치환된 것이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 헤테로아릴의 예로는 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴 등이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴의 치환체들은 각각 12개 이하의 비-수소 원자와 필요한 만큼의 수소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체는
선형, 분지형 또는 환형 하이드로카르빌 및 이들의 조합을 포함하는, 알킬, 알케닐, 알키닐 등과 같이 탄소 및 산소만으로 구성된 잔기인 하이드로카르빌;
탄소 원자가 11개 이하인 OCH3, OCH2CH3, O-시클로헥실 등과 같은, O-하이드로카르빌을 의미하는 하이드로카르빌옥시;
CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2 등과 같은 다른 에테르 치환체;
S-하이드로카르빌 및 다른 티오에테르 치환체를 포함하는 티오에테르 치환체;
CH2OH, C(CH3)2OH 등과 같은 하이드로카르빌-OH를 의미하는,11개 이하의 탄소 원자를 가지는, 히드록시하이드로카르빌;
NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 등과 같은 11개 이하의 탄소원자를 가지는 아미노를 포함하는 NO2, CN 등과 같은 질소 치환체;
CO2H, 에스테르, 아미드 등과 같은 카보닐 치환체;
클로로, 플루오로, 브로모 등과 같은 할로겐;
CF3, CF2CF3 등과 같은 플루오로카르빌 ;
PO3 2 - 등과 같은 인 치환체;
S-하이드로카르빌, SH, SO3H, SO2-하이드로카르빌, SO3-하이드로카르빌 등과 같은 황 치환체일 수 있다.
소정 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 6 이하이다. 다른 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 3 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 1이다.
소정 실시형태에서, 치환체는 수소, 탄소, 산소, 할로겐, 질소 및 황을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치환체는 오직 수소, 탄소, 산소 및 할로겐만을 포함한다.
이와 달리, 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 티에닐, 벤조티에닐 등은 치환되거나 치환되지 않은 잔기를 모두 의미하는 것이다.
치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 고리 또는 고리시스템이 포함할 수 있을 만큼까지 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 예를 들어, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 이러한 기재의 관점에서 가능한 임의의 생각할 수 있는 치환체 또는 치환체의 조합을 포함하여, 클로로 및 메틸; 메틸, OH 및 F; CN, NO2 및 에틸 등으로 치환될 수 있다.
따라서, B가 상기한 분류 중 어느 것이거나 아릴 또는 헤테로아릴 종인 화합물이 고려된다.
또한, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일 실시형태에서, B는 페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 하나 이상의 클로로 치환체를 가지는 페닐을 의미하는 클로로페닐이다. 또 다른 실시형태에서, B는 3,5-디클로로페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 치환되지 않은 페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 알킬페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, B는 치환되지 않은 페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 클로로페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 플루오로페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 디메틸아미노페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 치환된 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐 또는 디메틸아미노페닐이 아니다.
또다른 실시형태에서, B는 Ph-CH(OH)C(CH3)3과 같이 히드록시알킬 치환체를 가지는 페닐을 의미하는, 히드록시알킬페닐이다.
B는 또한 하기에 나타낸 기들 중 어느 하나일 수 있으며, 여기서 분자의 나머지 부분은 페닐 고리에 부착된다. 이들 잔기들의 명칭을 구조식 오른쪽에 표시하였다.
(1-히드록시헥실)페닐 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐 (히드록시메틸)페닐 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸)]페닐 t-부틸페닐 (시클로헥실히드록시메틸)페닐 (시클로헥실메틸)페닐 인다닐 인다놀릴(indanolyl) |
일 실시형태는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
여기서, 점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내고,
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이다.
또다른 실시형태는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
여기서, 점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다.
점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내므로, R4 및 R5는 두 개의 별도의 잔기일 수 있다. 예를 들어, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일 실시형태에서, R4 및 R5는 메틸이고, 점선으로 나타낸 곳에는 결합이 없다.
예를 들어, 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 고려된다.
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, R4 및 R5는 고리를 형성할 수 있다. 다시 말해, 하기에 나타낸 것과 같은 화합물이 가능하며, 여기서, x는 1 내지 6이다.
이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 또한 고려된다.
또다른 실시형태는 하기의 화합물을 포함한다.
이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 또한 고려된다.
다른 유용한 화합물로는 하기의 화합물이 포함된다.
이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 또한 고려된다.
다른 유용한 화합물의 예로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
다른 유용한 화합물의 예로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함되며,
여기서, R6는 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
여기서, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 선형 알킬이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
여기서, X1 및 X2는 독립적으로 CH, O 또는 S이고,
R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 선형 알킬이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
여기서, X1 및 X2는 독립적으로 CH, O 또는 S이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
여기서, G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
여기서, G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
여기서, 점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내고,
R은 1 내지 12 개의 탄소원자를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이고,
X는 CH2, O 또는 S이고,
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴 또는 -(CH2)3-이다.
일 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 페닐이다.
앞서 언급한 바와 같이, 별도의 표시가 없는 한, 상기 실시형태들에서 페닐은 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 의미한다.
일 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 포유류의 녹내장 또는 고안압을 예방 또는 처치하는 데 유용하거나, 녹내장 또는 고안압의 처치를 위한 의약품의 제조에 유용하다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며, 투여시 모 화합물과 비교하여 투여 대상에 추가적인 유해한 또는 부적절한 효과를 나타내지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 변환될 수 있는 프로드러그를 투여한 결과로서 생체내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 일컫는다.
이러한 화합물은 또한 개별 모발의 수의 증가, 개별 모발 길이의 증가, 및 개별 모발 너비 및 두께의 증가 중 하나 이상을 포함하는, 모발 성장에 유용하다. 이러한 화합물은 또한 윤기, 광택 또는 광의 반사 또는 분산과 관련된 다른 특성들을 증가시키는 것을 포함하는, 모발 외관을 개선하는 데에 뿐만아니라, 회색 또는 백색으로부터 회색 또는 백색으로 변하기 전의 색깔, 예를 들어, 적색, 갈색 또는 흑색으로 모발 색을 변화시키는 데에 유용하다.
산성 기능기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기염기 또는 무기염기로부터 유도될 수 있다. 염은 단가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히, 무기 이온, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기염은 아민, 특히, 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들과 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.
본 개시에 있어서, "처치하다", "처치하는", 또는 "처치"는 질병 또는 다른 바람직하지 못한 상태의 진단, 치료, 경감, 처치, 예방에서 화합물, 조성물, 치료학적 활성 제제, 또는 약물를 사용하는 것을 말하다.
앞선 상세한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상세히 설명하며, 고려되는 최적 모드를 나타낸다. 그러나, 바람직한 약제학적 특성을 갖는 추가적인 화합물들을 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 개시된 화합물들은 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통해 얻을 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 유사하게, 실질적으로 동일한 결과를 가지고 다른 약제학적 조성물을 제조 및 사용할 수 있다. 따라서, 앞서 상세하게 설명하였다고 하더라도, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안되며; 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우되어야 한다.
합성 방법
하기에 예시된 에스테르화 방법이 일련의 카르복실산에 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된, 2006년 9월 18일 출원된 미국 특허 출원 제10/599046호에 기재된 바와 같이 제조된 임의의 카르복실산을 사용할 수 있다.
5-(3-{(S)-1-[4-(1-
히드록시헥실
)-
페닐
]-5-옥소-
피롤리딘
-2-일}-프로필)-티오펜-2-
카르복실산
2-
히드록시에틸
에스테르 (1)
0 ℃에서 CH2Cl2 (0.6 mL) 중의 5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카르복실산(더 빨리 용리하는 [HPLC] 에스테르 부분입체이성질체로부터 유도됨, 본 명세서에 참고로 포함된, US 10/599,046 또는 2006년 2월 28일 출원된 미국 특허 가출원 60/777,506 참조, 18 mg, 0.042 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (17.5 ㎕, 0.13 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (6 ㎕, 0.063 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 30분 후에, 에틸렌 글리콜(25 ㎕, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 H2O (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 실리카 젤 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 →10% MeOH/ CH2Cl2, 그래디언트)로 잔류물을 정제하여, 8.5 mg (43%) 의 표제의 화합물(1)을 얻었다.
5-(3-{(S)-1-[4-(1-
히드록시헥실
)-
페닐
]-5-옥소-
피롤리딘
-2-일}-프로필)-티오펜-2-
카르복실산
2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (2)
0 ℃에서 CH2Cl2 (0.6 mL) 중의 5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카르복실산(더 빨리 용리하는 [HPLC] 에스테르 부분입체이성질체로부터 유도됨, 본 명세서에 참고로 포함된, US 10/599,046 또는 미국 특허 가출원 60/777,506 참조, 18 mg, 0.042 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (17.5 ㎕, 0.13 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (6 ㎕, 0.063 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 30분 후에, 4-(2-히드록시헥실)모르폴린 (51 ㎕, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 H2O (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 실리카 젤 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 →10% MeOH/ CH2Cl2, 그래디언트)로 잔류물을 정제하여, 8.5 mg (37%) 의 표제의 화합물(2)을 얻었다.
(S)-5-(3-(1-(4-헥실페닐)-5-옥소피롤리딘-2-일)프로필)티오펜-2-카르복실산 2-히드록시에틸 에스테르 (3)
단계 1. 4를 아릴화하여 5를 얻음
아세토니트릴(12.6 mL) 중의 (R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (4, 776 mg, 6.74 mmol), 1-브로모-4-n-헥실벤젠 (1.34 g, 5.56 mmol) 및 탄산칼륨 (1.53 g, 11.07 mmol) 의 혼합물에 구리(I) 요오다이드 (106 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(120 ㎕, 1.11 mmol)을 재빨리 잇따라 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 3일 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였고, EtOAc (100 mL)로 희석하였고, 과량의 EtOAc로 세척하여 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 120 g 실리카 젤 상의 크로마토그래피(헥산→EtOAc, 그래디언트)로 잔류물 을 정제하여, 960 mg (63%)의 화합물 5를 얻었다.
단계 2. 5를 산화하여 6을 얻음
DMSO (315 ㎕, 4.44 mmol)를 옥살릴 클로라이드(CH2Cl2 중의 2.0 M 용액 1.1 mL, 2.2 mmol) 및 CH2Cl2 (15 mL)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, CH2Cl2 (15 mL)중의 5 (489 mg, 1.78 mmol)의 용액을 캐뉼러로 첨가하였다. 15분 후에, -78℃에서, 트리에틸아민(1.98 mL, 14.2 mmol)을 적가하였고 혼합물이 0℃로 가온되게 두었다. 45분 후에, 0℃에서, 반응물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였고 NaHCO3 포화수용액(100 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 조 잔류물, 화합물 6을 사용하여, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 6을 위티그 반응(Wittig reaction ) 및 알킬화하여 7을 얻음
0 ℃에서 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP, 3.6 mL) 중의 [2-(5-카르복시-티오펜-2-일)-에틸]-트리페닐포스포늄 브로마이드 (본 명세서에 참고로 포함된, 2007년 3월 12일 출원된 미국 특허 가출원 60/894,267 참조,895 mg, 1.80 mmol)의 용액에, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액 3.60 mL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 짙은 적색 용액을 0 ℃에서 30분간 교반한 다음 -20 ℃로 냉각하였다. THF (3.6 mL) 중의 6 (~1.78 mmol 조생성물)의 용액을 적색 생성물 용액에 캐뉼러로 첨가하였다. -20 ℃에서 30분 후에, 혼합물이 0℃로 가온되게 두었다. 0℃ 에서 30분 후에, NH4Cl 포화수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭(quenched)하였고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 조 잔류물을 THF (18 mL) 중에 용해시켰고 0℃로 냉각하였다. (트리메틸실릴)디아조메탄(Et2O 중의 2.0 M 용액 4.4 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 30분 후에, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 80 g 실리카 젤 상의 크로마토그래피(헥산→EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 256 mg (5로부터 34%)의 화합물 7을 얻었다.
단계 4. 7을 수소화하여 8을 얻음.
탄소상 팔라듐(10 wt. %, 53 mg)을 MeOH (5.0 mL) 중의 7 (213 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 공기를 빼고 수소(5x)를 재충전하여 수소 대기를 설치하였고, 혼합물을 수소 벌룬 하에 교반하였다. 42 시간 후에, 반응 혼합물을 과과량의 MeOH로 세정하여 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 182 mg (85%)의 8을 얻었다.
단계 5. 8을 비누화하여 9를 얻음.
리튬 히드록사이드(1.0 M 수용액 2.1 mL, 2.1 mmol)를 THF (4.2 mL) 중의 8의 용액(182 mg, 0.42 mmol)에 첨가하였고 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 40℃에서 18시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석하였고, 1N HCl 수용액(3 mL)으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하였고, 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하 였다. 조 잔류물을 12 g 실리카 젤 상의 크로마토그래피(CH2Cl2 →15% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여 140 mg (80%)의 9를 얻었다.
단계 6. 9를 에스테르화하여 3을 얻음.
0 ℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 9 (60 mg, 0.145 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (60 ㎕, 0.43 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (21 ㎕, 0.22 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 30분 후에, 에틸렌 글리콜 (81 ㎕, 1.45 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 H2O (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 4 g 실리카 젤 상의 크로마토그래피(헥산→EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 28 mg (42%)의 표제의 화합물 (3)을 얻었다.
생체 내 실험 데이터
미국 특허 제7,091,231 호가 생체내 시험에 사용되는 방법을 기재한다.
5-(3-{(S)-1-[4-(1- 히드록시헥실 )- 페닐 ]-5-옥소- 피롤리딘 -2-일}-프로필)-티오펜-2- 카르복실산 2- 히드록시에틸 에스테르 (1)을 정상혈압 개에 매일 1회씩 5일간 0.003%를 투여하여 시험하였다. 기준선으로부터 최대 안압(intraocular pressure; IOP)의 감소는 30시간에서 4.4 mmHg (32%)이었고; 최대 안표면 충혈(ocular surface hyperemia ; OSH) 점수는 30시간에서 0.9였다. 이 화합물을 또한 레이저-유도된 고혈압 원숭이에서, 하루만 1회 투여하여 시험하였다. 0.003%에 서, 기준선으로부터 최대 IOP의 감소는 24시간에서 13.4 mmHg (38%)이었다. 화합물 1을 또한 정상혈압 개에 매일 1회씩 5일간 0.001%를 투여하여 시험하였다. 기준선으로부터 최대 안압(IOP)의 감소는 76시간에서 3.75 mmHg (23%)이었고, 최대 안표면 충혈(OSH) 점수는 74시간에서 1.1이었다. 화합물 1을 또한 레이저-유도된 고안압 원숭이에서, 하루만 1회 투여하여 시험하였다. 0.001%에서, 기준선으로부터 최대 IOP의 감소는 24시간에서 12.7 mmHg (31%) 이었다.
5-(3-{(S)-1-[4-(1- 히드록시헥실 )- 페닐 ]-5-옥소- 피롤리딘 -2-일}-프로필)-티오펜-2- 카르복실산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (2)를 정상혈압 개에 매일 1회씩 5일간 0.003%를 투여하여 시험하였다. 기준선으로부터 최대 안압(IOP)의 감소는 52시간에서 5.9 mmHg (36%)이었고; 최대 안표면 충혈(OSH) 점수는 50시간에서 1.1이었다. 이 화합물을 또한 레이저-유도된 고혈압 원숭이에서, 하루만 1회 투여하여 시험하였다. 0.003%에서, 기준선으로부터 최대 IOP의 감소는 24시간에서 20 mmHg (53%)이었다.
Claims (18)
- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.[여기서,A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이며, m과 o의 합은 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, 하나의 -CH2-가 S 또는 O로 치환될 수 있고; 하나의 -CH2-CH2-는 -CH=CH- 또는 C≡C로 치환될 수 있고; 및B는 페닐, 알킬페닐 또는 히드록시알킬페닐임]
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, B가 p-t-부틸페닐인 화합물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -CO2(CH2)2OH인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는 안과적으로 허용가능한 액체인 녹내장 또는 고안압을 예방 또는 처치하기 위한 조성물.
- 녹내장 또는 고안압의 처치를 위한 의약품을 제조하는 데 사용되는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 필요로 하는 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 녹내장 또는 고안압을 처치하는 방법.
- 삭제
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