JP5566692B2 - 治療薬としての置換ガンマラクタム類 - Google Patents
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Description
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得;そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
従って、限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
1つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個のCH2成分、またはb) 0、1または2個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐;および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み;
もう1つの実施態様においては、Aは、1) a) S;および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) S;並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐;および、
2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、3であり;1個のCH2は、SまたはOによって置換し得;1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、2であり;1個のCH2は、SまたはOによって置換し得;1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、4であり;1個のCH2は、SまたはOによって置換し得;1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう1つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
1つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう1つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、環炭素が、N、OまたはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、非置換または置換チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾロリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
ある実施態様においては、置換基は、水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素およびイオウのみを含有する。他の実施態様に置おいては、置換基は、水素、炭素、酸素およびハロゲンのみを含有する。
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りまでの1個以上の置換基を有し、これらの置換基は、同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル;メチル、OHおよびF;CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らしてあらゆる考えられる置換基または可能性ある置換基の組合せを含み得る。
従って、Bが上記の分類または種のアリールまたはヘテロアリールのいずれかである化合物を、本明細書において意図する。
もう1つの実施態様においては、Bは、非置換フェニルではない。もう1つの実施態様においては、Bは、クロロフェニルではない。もう1つの実施態様においては、Bは、フルオロフェニルではない。もう1つの実施態様においては、Bは、ジメチルアミノフェニルではない。もう1つの実施態様においては、Bは、非置換フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはジメチルアミノフェニルではない。
もう1つの実施態様においては、Bは、Ph-CH(OH)C(CH3)3のようなヒドロキシアルキル置換基を有するフェニルを意味するヒドロキシアルキルフェニルである。
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである)。
R3、R4およびR5は、個々に、HまたはC1-6アルキルである)。
例えば、下記の式に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を意図する:
R7は、3〜7個の炭素原子を含む線状アルキルである)。
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルであり;
Xは、CH2、OまたはSであり;そして、
Gは、1,3‐インターアリールもしくはインターヘテロアリール、または‐(CH2)3‐である)。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phは、インターフェニレンであり、Bは、フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bはフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bはフェニルである。
前述したように、上記実施態様におけるフェニルは、特に断らない限り、置換または非置換のフェニルを意味する。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは、(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは、t‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bはt‐ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bはインダニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bはインダノリルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bはインダノニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり;Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
本開示の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置、予防における使用を称する。
以下で例示するエステル化方法は、種々のカルボン酸において有用である。例えば、2006年9月18日に出願された米国仮特許出願第10/599046号(本明細書に参考として合体させる)に記載されているようにして調製したカルボン酸はいずれも使用することができる。
トリエチルアミン(17.5μL、0.13ミリモル)とクロロギ酸エチル(6μL、0.063ミリモル)とを、0℃のCH2Cl2 (0.6mL)中の5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(先に溶出する[HPLC]エステルジアステレオマーから誘導、米国出願第10/599,046号または2006年2月28日に出願された米国仮特許出願第60/777,506号参照(本明細書に参考として合体させる);18mg、0.042ミリモル)の溶液に連続添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、エチレングリコール(25μL、0.45ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc (20mL)で希釈し、H2O (2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、8.5mg (43%)の標示化合物(1)を得た。
トリエチルアミン(17.5μL、0.13ミリモル)とクロロギ酸エチル(6μL、0.063ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.6mL)中の5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(先に溶出する[HPLC]エステルジアステレオマーから誘導、米国出願第10/599046号または米国出願第60/777,506号参照;18mg、0.042ミリモル)の溶液に0℃で連続添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、4‐(2‐ヒドロキシエチル)モルホリン(51μL、0.42ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc (20mL)で希釈し、H2O (2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、8.5mg (37%)の標示化合物(2)を得た。
工程1:5を得るための4のアリール化
ヨウ化第1銅(106mg、0.56ミリモル)とN,N'‐ジメチルエチレンジアミン(120μL、1.11ミリモル)を、アセトニトリル(12.6mL)中の(R)‐5‐(ヒドロキシメチル)ピロリジン‐2‐オン(4、776mg、6.74ミリモル)、1‐ブロモ‐4‐n‐ヘキシルベンゼン(1.34g、5.56ミリモル)および炭酸カリウム(1.53g、11.07ミリモル)の混合物に迅速に連続して添加した。混合物を還流下に加熱した。3日後、混合物を室温に冷却し、EtOAc (100mL)で希釈し、セライトで濾過して、過剰のEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、960mg (63%)の化合物5を得た。
DMSO (315μL、4.44ミリモル)を、塩化オキサリル(1.1mLのCH2Cl2中2.0M溶液、2.2ミリモル)とCH2Cl2 (15mL)との−78℃溶液に添加した。−78℃で15分後、CH2Cl2 (15mL)中の5(489mg、1.78ミリモル)の溶液をカニューレで添加した。−78℃で15分後、トリエチルアミン(1.98mL、14.2ミリモル)を滴下して添加し、混合物を0℃に温めた。0℃で45分後、反応物をCH2Cl2 (50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)を添加した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物、即ち、化合物6を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.60mLのTHF中1.0M溶液、3.60ミリモル)を、0℃の1‐メチル‐2‐ピロリジノン(NMP、3.6mL)中の[2‐(5‐カルボキシ‐チオフェン‐2‐イル)‐エチル]‐トリフェニルホスホニウムブロマイド(2007年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/894,267号(本明細書に参考として合体させる)参照;895mg、1.80ミリモル)の溶液に添加した。得られた深赤色溶液を0℃で30分撹拌し、その後、−20℃に冷却した。THF(3.6mL)中の6(およそ1.78 ミリモルの粗生成物)の溶液を、上記赤色イリド溶液にカニューレで添加した。−20℃で30分後、混合物を0℃に温めた。0℃で30分後、反応物を、飽和NH4Cl(50mL)水溶液を添加することによって失活させ、EtOAc (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をTHF (18mL)中に溶解し、0℃に冷却した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4.4mLのEt2O中2.0M溶液、8.8ミリモル)を添加し、混合物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を80gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、256mg (5から34%)の化合物7を得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、53mg)を、MeOH (5.0mL)中の7(213mg、0.50ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素の再充填(5×)によって確立し、混合物を水素バルーン下に撹拌した。42時間後、反応混合物をセライトで濾過して、過剰のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して182mg (85%)の8を得た。
水酸化リチウム(2.1mLの水中1.0M溶液、2.1ミリモル)を、THF (4.2mL)中の8(182mg、0.42ミリモル)の溶液に添加し、混合物を40℃で加熱した。40℃で18時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、1N HCl水溶液(3mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×30mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→15%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、140mg (80%)の9を得た。
トリエチルアミン(60μL、0.43 ミリモル)とクロロギ酸エチル(21μL、0.22ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (2mL)中の9(60mg、0.145ミリモル)の溶液に連続添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、エチレングリコール(81μL、1.45ミリモル)を添加した。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc (50mL)で希釈し、H2O (2×25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、28mg (42%)の標示化合物(3)を得た。
米国特許第7,091,231号に、これらの生体内試験において使用する方法が記載されている。
5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐ヒドロキシエチルエステル(1)を、5日間1日1回投与して、正常血圧のイヌにおいて0.003%にて試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で586.617Pa (4.4mmHg) (32%)であり;最高眼表面充血(OSH)スコアは、30時間で0.9であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、1回の単回投与日量を使用して試験した。0.003%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1786.515Pa (13.4mmHg) (38%)であった。また、化合物1を、5日間1日1回投与して、正常血圧のイヌにおいて0.001%にても試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、76時間で499.958Pa (3.75mmHg) (23%)であり;最高眼表面充血(OSH)スコアは、74時間で1.1であった。また、化合物1を、レーザー誘発高血圧サルにおいても1回の単回投与日量を使用して試験した。0.001%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間でPa1693.189 (12.7mmHg) (31%)であった。
Claims (16)
- Bが、アルキルフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Bが、p‐t‐ブチルフェニルである、請求項2記載の化合物。
- Bが、ヒドロキシアルキルフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Yが、‐CO2(CH2)2OHである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物と眼科的に許容し得る担体とを含み、かつ液体である眼科用医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を含む緑内障または高眼圧症の治療用医薬組成物。
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