BRPI0808377B1 - composto, composição e uso de um composto - Google Patents
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Abstract
composto, composição e uso de um composto a presente um composto compreendendo ou um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um metabólito do mesmo. y, a, e b são como descritos aqui. a invenção refere-se a métodos, composição medicamentos relacionados a esses compostos. métodos, composições e medicamentos relacionados com esses compostos são também revelados.
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO E USO DE UM COMPOSTO
Referência relacionada [001] Esse pedido reivindica o benefício do pedido U.S. N° de série 60/887,415, depositado em 31 de janeiro de 2007, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Descrição da Técnica relacionada [002] Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de várias numerosas condições hipertensivas oculares, tais como episódios hipertensivos oculares de trabeculectomia pós-cirúrgica e pós-laser, glaucoma, e como auxiliares pré-cirúrgicos.
[003] Glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão intraocular aumentada. Com base em sua etiologia, glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adultos (glaucoma congênito) pode ser ou de ângulo aberto ou de fechamento de ângulo crônico ou agudo. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexistentes tal como uveite, tumor intraocular ou uma catarata aumentada.
[004] As causas subjacentes de glaucoma primário não são ainda conhecidas. A tensão intraocular aumentada é devido à obstrução de fluxo de humor aquoso. No glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas drenagem do humor aquoso é impedida. Em glaucoma de fechamento de ângulo crônico ou agudo, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é mais estreito, e a íris pode obstruir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. Dilatação da pupila pode empurrar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar e assim precipitar um ataque agudo. Olhos com ângulos de câmara anterior estreitos são predispostos a ataques de glaucoma de fechamento de ângulo crônico de vários graus de severidade.
[005] Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com
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2/39 o fluxo de humor aquoso oriundo da câmara posterior para dentro da câmara anterior e subsequentemente, para dentro do canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmento anterior pode prevenir escape aquoso por causar sinéquia posterior completa na íris arqueada, e pode obstruir o canal de drenagem com exudatos. Outras causas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumentadas, oclusão de veia retinal central, trauma no olho, procedimentos operatórios e hemorragia intraocular.
[006] Considerando-se todos os tipos juntos, glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas as pessoas acima de 40 anos de idade e pode ser assintomático por anos antes de progredir a rápida perda da visão. Em casos onde cirurgia não é indicada antagonistas de β-adrenorreceptor tópicas eram tradicionalmente os fármacos de escolha para o tratamento de glaucoma.
[007] Certos eicosanóides e seus derivados estao atualmente disponíveis para o uso no controle de glaucoma. Eicosanóides e derivados incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais como prostaglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritos como derivados de ácido prostanóico que têm a seguinte fórmula estrutural:
[008] Vários tipos de prostaglandinas são conhecidos, dependendo da estrutura e dos substituintes transportados no anel alicíclico da cadeia principal de ácido prostanóico. Outra classificação é com base no número de ligações insaturadas na cadeia lateral indicado por numéricos subscriptos depois do tipo genérico de prostaglandina [por exemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], e na configuração dos substituintes no
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3/39 anel alicíclico indicados por α ou β [por exemplo, prostaglandina F2a (PGF23)].
Descrição da Invenção [009] Um composto é descrito aqui compreendendo
ou um sal farmaceuticamente aceitável;
em que Y é
-CO2(CH2)2OH ou
O
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é (CH2)m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1,2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou C C; e
B é arila ou heteroarila.
Y é -CO2(CH2)2OH ou
O
. Assim, os seguintes compostos são contemplados.
A é -(CHe)6-, cis -CH6CH=CH-(CH6)3-, ou -CH6CeC-(CH6)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é (CH2)m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1,2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 Petição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 11/54
4/39
CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou C C-.
[010] Assim, embora não destinam-se a ser limitante, A pode ser (CH2)6-, Cis -CH2CH = CH-(CH2)3-, ou -CH2CEC-(CH2)3-.
[011] Alternativamente, A pode ser um grupo que está relacionado com uma dessas três porções pelo fato de que qualquer carbono é substituído com S ou O. Por exemplo, embora não pretendendo-se limitar o escopo da invenção de qualquer mandiera, A pode ser uma porção onde S substitui um ou dois átomos de carbono tal como aquela da seguinte ou semelhante:
s
[012] Alternativamente, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, A pode ser uma porção onde O substitui um ou dois átomos de carbono tal como aquela da seguinte ou semelhantes:
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5/39
[013] Alternativamente, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, A pode ter um O que substitui um átomo de carbono e um S que substitui um outro átomo de carbono, tal como aquela da seguinte ou semelhantes.
[014] Alternativamente, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, em certas concretizações A é -(CH2)m-Ar(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C C-. Em outras palavras, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, em uma concretização A compreende:
a) 1, 2, 3, ou 4 porções de CH2, ou
b) 0, 1 ou 2 porções de CH2 e -CH=CH- ou -C C-; e
Ar;
por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH=CH-Ar-, C C-Ar-, -CH2-ArCH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2Ar-C C-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e semelhantes;
em uma outra concretização A compreende:
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1) a) O; e 0, 1, 2, ou 3 porções de CH2; ou
b) O; e 0 ou 1 porções de CH2 e -CH=CH- ou -C C-; e
2) Ar;
por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -O-ArC C-,-O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -O-CH2Ar-CH=CH-, -O-CH2A0C C-,e semelhantes; ou em uma outra concretização A compreende:
1) a) S; e 0, 1, 2, ou 3 porções de CH2; ou
b) S; e 0 ou 1 porções de CH2 e -CH=CH- ou -C C-; e
2) Ar;
por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S-ArC C-,-S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2Ar-CH=CH-, -S-CH2A0C C-, e semelhantes.
[015] Em uma outra concretização, a soma de m e o é 2, 3, ou 4 em que um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C C-.
[016] Em uma outra concretização, a soma de m e o é 3 em que um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C C-.
[017] Em uma outra concretização, a soma de m e o é 2 em que um CH2 pode ser substituído com S ou O ou 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C C-.
[018] Em uma outra concretização, a soma de m e o é 4 em que um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C C-.
[019] Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um sistema de anel ou anel de arila ou um sistema de anel ou anel de heteroarila que liga duas outras partes de uma molécula, isto é, duas partes estão ligadas ao anel em
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7/39 duas posições de anel distintas. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não substituído. Interarileno ou heterointerarileno não substituído não tem substituintes diferentes que não duas partes da molécula que se ligam. Interarileno ou heterointerarileno substituído tem substituintes além de duas partes da molécula que se ligam.
[020] Em uma concretização, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno substituído ou não substituído. Em uma outra concretização Ar é interfenileno (Ph). Em uma outra concretização A é -(CH2)2-Ph-. Embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação adequada. Qualquer número de átomos de hidrogênio exigido para um substituinte particular também será incluído. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte é ácido e a forma de sal é estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O-Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2-K+. Algum cátion do sal não é contado nos 4 ou menos átomos pesados. Assim, o substituinte pode ser hidrocarbila, isto é, uma porção que consiste em apenas carbono e hidrogênio, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e suas combinações; tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila e semelhantes;
hidrocarbilóxi, isto é, -O-hidrocarbila, até C3;
ácido orgânico tais como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2, e semelhantes, e seus sais;
CF3;
halo, tal como F, Cl, ou Br;
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8/39 hidroxila;
NH2 e grupos funcionais de alquilamina até C3;
outros N ou S contendo substituintes tais como CN, NO2, e semelhan tes;
e semelhantes.
[021] Em uma concretização A é -(CH2)m-Ph-(CH2)o- em que a soma de m e o é 1,2, ou 3, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
[022] Em uma outra concretização A é -CH2-Ar-OCH2-. Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-. Em uma outra concretização, Ph está ligado nas posições 1 e 3, de outra maneira conhecido como m-interfenileno, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo:
[023] Em uma outra concretização A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
[024] Em uma outra concretização A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
[025] Em uma concretização, Ar é tienila.
[026] Em outras concretizações, A tem uma das seguintes estruturas:
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9/39
[027] Em uma outra concretização A é -CH2OCH2Ar.
[028] Em uma outra concretização A é -CH2SCH2Ar.
[029] Em uma outra concretização A é -(CH2)3Ar.
[030] Em uma outra concretização A é -CH2O(CH2)4.
[031] Em uma outra concretização A é -CH2S(CH2)4.
[032] Em uma outra concretização A é -(CH2)6-.
[033] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-(CH2)3-.
[034] Em uma outra concretização A é -CH2C=C-(CH2)3-.
[035] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2-.
[036] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2-.
[037] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-.
[038] Em uma outra concretização A é -CH2CH=CH-CH2OCH2-.
[039] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3-.
[040] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno.
[041] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno.
[042] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4-.
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10/39 [043] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno.
[044] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno.
[045] Em uma outra concretização A é (3-metilfenóxi)metila.
[046] Em uma outra concretização A é (4-but-2-inilóxi)metila.
[047] Em uma outra concretização A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
[048] Em uma outra concretização A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
[049] Em uma outra concretização A é 3-(metoximetil)fenila.
[050] Em uma outra concretização A é 3-(3-propilfenila).
[051] Em uma outra concretização A é 3-metilfenetila.
[052] Em uma outra concretização A é 4-(2-etil)fenila.
[053] Em uma outra concretização A é 4-fenetila.
[054] Em uma outra concretização A é 4-metoxibutila.
[055] Em uma outra concretização A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
[056] Em uma outra concretização A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
[057] Em uma outra concretização A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
[058] Em uma outra concretização A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
[059] Em uma outra concretização A é 6-hexila.
[060] Em uma outra concretização A é (Z)-6-hex-4-enila.
[061] B é arila ou heteroarila.
[062] Arila é um sistema de anel ou anel aromático não substituído ou substituído such as fenila, naftila, bifenila e semelhantes.
[063] Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N, O ou S no anel, isto é, um carbono de anel está substituído por N, O, ou S. Embora não se destina a ser limitante, exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila não substituída ou substituída, e semelhantes.
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11/39 [064] Os substituintes de arila ou heteroarila podem ter até 12 átomos de não hidrogênio cada e tanto átomos de hidrogênio quanto necessário. Assim, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, os substituintes podem ser:
hidrocarbila, isto é, uma porção que consiste em apenas carbono e hidrogênio tais como alquila, alquenila, alquinila, e semelhantes, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e suas combinações;
hidrocarbilóxi, que significa O-hidrocarbila tais como OCH3, OCH2CH3, O-ciclo-hexila, etc, até 11 átomos de carbono;
outros substituintes de éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e semelhantes;
substituintes de tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituintes de tioéter;
hidroxi-hidrocarbila, que significa hidrocarbil-OH tais como CH2OH, C(CH3)2OH, etc, até 11 átomos de carbono;
substituintes de nitrogênio tais como NO2, CN, e semelhantes, incluindo amino, tais como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e semelhantes até 11 átomos de carbono;
substituintes de carbonila, tais como CO2H, éster, amida, e semelhantes;
halogênio, tais como cloro, fluoro, bromo, e semelhantes fluorocarbila, tais como CF3, CF2CF3, etc.;
substituintes fosforosos, tais como PO32-, e semelhantes;
substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H, SO2hidrocarbila, SO3-hidrocarbila, e semelhantes.
[065] Em certas concretizações, o número de átomos de não hidrogênio é de 6 ou menos em um substituinte. Em outras concretizações, o núme
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12/39 ro de átomos de não hidrogênio é de 3 ou menos em um substituinte. Em outras concretizações, o número de átomos de não hidrogênio em um substituinte é 1.
[066] Em certas concretizações, os substituintes contêm apenas hidrogênio, carbono, oxigênio, halogênio, nitrogênio e enxofre. Em outras concretizações, os substituintes contêm apenas hidrogênio, carbono, oxigênio e halogênio.
[067] A não ser que de outra maneira indicada, referências a arila, heteroarila, fenila, tienila, benzotienila, e semelhantes destinam-se a significar tanto porção substituída quanto não substituída.
[068] Heteroarila ou arila substituída pode ter um ou mais substituintes, até tanto quanto o sistema de anel ou anel portará, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Assim, por exemplo, um anel de arila ou um anel de heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH e F; CN, NO2, e etila; e semelhantes incluindo qualquer substituinte concebível ou combinação de substituinte possível à luz dessa descrição.
[069] Assim, compostos em que B é qualquer uma das classes ou espécies acima de arila ou heteroarila são contemplados aqui.
[070] Além disso, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, em uma concretização B é fenila. Em uma outra concretização B é clorofenila, que significa fenila com um ou mais cloro substituintes. Em uma outra concretização D é 3,5-diclorofenila. Em uma outra concretização B é fenila não substituída. Em uma outra concretização B é alquilfenila. Em uma outra concretização B é t-butilfenila.
[071] Em uma outra concretização B não é fenila não substituída. Em uma outra concretização B não é clorofenila. Em uma outra concretização B não é fluorofenila. Em uma outra concretização B não é dimetilaminofenila. Em uma outra concretização B não é fenila não substituída, clorofenila, fluo
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13/39 rofenila, ou dimetilaminofenila.
[072] Em uma outra concretização B é hidroxialquilfenila, que significa fenila com um substituinte de hidroxialquila tal como Ph-CH(OH)C(CH3)3.
[073] B pode também ser qualquer um dos grupos mostrados abaixo, onde o restante da molécula se liga ao anel de fenila. Os nomes dessas por ções são mostrados no lado direito da estrutura.
(1-hidroxi-hexil)fenila (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila (1 -hidróxi-2-metilpropil)fenila
(hidroximetil)fenila
[(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila t-butilfenila
(ciclo-hexil-hidroximetil)fenila
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14/39 (ciclo-hexilmetil)fenila
indanila
indanolila
indanonila (1 -hidroxiciclobutil)fenila (2-metil-3-hidroxipropil)fenila (1 -hidróxi-2-feniletil)fenila [074] Um composto compreende
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um metabólito;
em que uma linha tracejada indica a presença ou a ausência de uma ligação
R é hidrocarbila ou hidroxi-hidrocarbila tendo de 1 a 12 átomos de
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15/39 carbono.
[075] Uma outra concretização compreende
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito;
em que uma linha tracejada indica a presença ou a ausência de uma ligação;
R3, R4, e R5 são independentemente H ou C1-6 alquila.
[076] Como a linha tracejada indica a presença ou a ausência de uma ligação, R4 e R5 podem ter duas porções separadas. Por exemplo, embora não se destina a ser limitante, em uma concretização R4 e R5 é metila, e nenhuma ligação está presente onde indicada pela linha tracejada.
[077] Por exemplo, um composto de acordo com a fórmula abaixo
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito é contemplado. Alternativamente, embora não se pretendendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, R4 e R5 podem formar um anel. Em outras palavras, um composto tal como aquele mostrado abaixo é possível, em que x é de 1 a 6:
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[078] Um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito é também contemplado.
[079] Uma outra concretização compreende:
[080] Um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito é também contemplado.
[081] Outros compostos úteis compreendem
[082] Um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito é também contemplado.
[083] Outros exemplos úteis de compostos compreendem:
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um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito.
[084] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito, em que R6 é cicloalquila compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono.
[085] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito, em que R7 é alquila linear compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono.
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18/39 [086] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito;
em que X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S; e
R7 é alquila linear compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono.
[087] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito.
[088] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito,
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19/39 em que X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S.
[089] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito.
[090] Outros compostos compreendem:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito.
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito.
[092] Um outro composto útil é:
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um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito.
[093] Um outro composto compreende:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito;
em que G é 1,3-interarila ou intereteroarila, ou -(CH2)3-.
[094] Um outro composto compreende:
um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito;
em que G é 1,3-interarila ou intereteroarila, ou -(CH2)3-.
[095] Um outro composto compreende:
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21/39 um sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco, ou um seu metabólito;
em que uma linha tracejada indica a presença ou a ausência de uma ligação;
R é hidrocarbila ou hidroxi-hidrocarbila tendo de 1 a 12 átomos de carbono;
X é CH2, O, ou S; e
G é 1,3-interarila ou intereteroarila, ou -(CH2)3-.
[096] Em uma concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é fenila.
[097] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é fenila.
[098] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é fenila.
[099] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é fenila.
[0100] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é fenila.
[0101] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é fenila.
[0102] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é fenila.
[0103] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é fenila.
[0104] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é fenila.
[0105] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é fenila.
[0106] Como mencionado antes, fenila nas concretizações acima significa fenila substituída ou não substituída a não ser que de outra maneira indicada.
[0107] Em uma concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1-hidroxi
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22/39 hexil)fenila.
[0108] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (1hidroxi-hexil)fenila.
[0109] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidroxi-hexil)fenila.
[0110] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é (1-hidroxi-hexil)fenila.
[0111] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1hidroxi-hexil)fenila.
[0112] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (1-hidroxi-hexil)fenila.
[0113] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (1-hidroxi-hexil)fenila.
[0114] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (1hidroxi-hexil)fenila.
[0115] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (1-hidroxi-hexil)fenila.
[0116] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (1-hidroxi-hexil)fenila.
[0117] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1hidróxi-2-dimetilpropil)fenila.
[0118] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (1hidróxi-2l-dimetilpropil)fenila.
[0119] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0120] Em uma outra concretização A é -CH2CHΞCH-CH2OCH2- e B é (1 -hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0121] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1
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23/39 hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0122] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0123] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0124] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (1hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0125] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0126] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
[0127] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0128] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (1hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0129] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0130] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0131] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0132] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0133] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0134] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (1hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0135] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
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2.5- intertienileno, e B é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0136] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
[0137] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (hidroximetil)fenila.
[0138] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (hidroximetil)fenila.
[0139] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (hidroximetil)fenila.
[0140] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é (hidroximetil)fenila.
[0141] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (hidroximetil)fenila.
[0142] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (hidroximetil)fenila.
[0143] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (hidroximetil)fenila.
[0144] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (hidroximetil)fenila.
[0145] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (hidroximetil)fenila.
[0146] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (hidroximetil)fenila.
[0147] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é [(1propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0148] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é [(1propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0149] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e
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B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0150] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0151] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é [(1propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0152] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0153] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0154] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é [(1propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0155] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0156] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
[0157] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é tbutilfenila.
[0158] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é tbutilfenila.
[0159] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é t-butilfenila.
[0160] Em uma outra concretização A é -CH2CHΞCH-CH2OCH2- e B é t-butilfenila.
[0161] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é tbutilfenila.
[0162] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é t-butilfenila.
[0163] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que
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26/39 mPh é m-interfenileno, e B é t-butilfenila.
[0164] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é tbutilfenila.
[0165] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é t-butilfenila.
[0166] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é t-butilfenila.
[0167] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (ciclohexil-hidroximetil)fenila.
[0168] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (ciclohexil-hidroximetil)fenila.
[0169] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (ciclo-hexil-hidroximetil)fenila.
[0170] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é (ciclo-hexil-hidroximetil)fenila.
[0171] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (ciclohexil-hidroximetil)fenila.
[0172] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (ciclo-hexil-hidroximetil)fenila.
[0173] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (ciclo-hexil-hidroximetil)fenila.
[0174] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (ciclohexil-hidroximetil)fenila.
[0175] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (ciclo-hexil-hidroximetil)fenila.
[0176] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (ciclo-hexil-hidroximetil)fenila.
[0177] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (ciclo
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27/39 hexilmetil)fenila.
[0178] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (ciclohexilmetil)fenila.
[0179] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (ciclo-hexilmetil)fenila.
[0180] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é (ciclo-hexilmetil)fenila.
[0181] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (ciclohexilmetil)fenila.
[0182] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (ciclo-hexilmetil)fenila.
[0183] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (ciclo-hexilmetil)fenila.
[0184] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (ciclohexilmetil)fenila.
[0185] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (ciclo-hexilmetil)fenila.
[0186] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (ciclo-hexilmetil)fenila.
[0187] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é indanila.
[0188] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é indanila.
[0189] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é indanila.
[0190] Em uma outra concretização A é -CH2CHΞCH-CH2OCH2- e B é indanila.
[0191] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é indanila.
Petição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 35/54
28/39 [0192] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é indanila.
[0193] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é indanila.
[0194] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é indanila.
[0195] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é indanila.
[0196] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é indanila.
[0197] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é indanolila.
[0198] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é indanolila.
[0199] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é indanolila.
[0200] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é indanolila.
[0201] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é indanolila.
[0202] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é indanolila.
[0203] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é indanolila.
[0204] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é indanolila.
[0205] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é indanolila.
[0206] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
Petição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 36/54
29/39
2.5- interfurileno, e B é indanolila.
[0207] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é indanonila.
[0208] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é indanonila.
[0209] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é indanonila.
[0210] Em uma outra concretização A é -CH2C^CH-CH2OCH2- e B é indanonila.
[0211] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é indanonila.
[0212] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é indanonila.
[0213] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é indanonila.
[0214] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é indanonila.
[0215] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é indanonila.
[0216] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é indanonila.
[0217] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1hidroxiciclobutil)fenila.
[0218] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (1hidroxiciclobutil)fenila.
[0219] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
[0220] Em uma outra concretização A é -CH2CHΞCH-CH2OCH2- e B
Petição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 37/54
30/39 é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
[0221] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1hidroxiciclobutil)fenila.
[0222] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
[0223] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
[0224] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (1hidroxiciclobutil)fenila.
[0225] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
[0226] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
[0227] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é [0228] (2-etil-3-hidroxipropil)fenila.
[0229] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (2-metil3-hidroxipropil)fenila.
[0230] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0231] Em uma outra concretização A é -CHzCI-^CH-CHzOCHz- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0232] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (2metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0233] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0234] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0235] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (2-metilPetição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 38/54
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3-hidroxipropil)fenila.
[0236] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0237] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
[0238] Em uma outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0239] Em uma outra concretização A é -(CH2)4OCH2- e B é (1hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0240] Em uma outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0241] Em uma outra concretização A é -CHzCHECH-CHzOCHz- e B é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0242] Em uma outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0243] Em uma outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfenileno, e B é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0244] Em uma outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno, e B é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0245] Em uma outra concretização A é -CH2-O-(CH2)4- e B é (1hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0246] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- intertienileno, e B é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0247] Em uma outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é
2.5- interfurileno, e B é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
[0248] Os compostos descritos aqui são úteis para a prevenção ou tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em mamíferos, ou para a fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão
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32/39 ocular. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retém a atividade do composto de origem não impartando quaisquer efeitos nocivos ou adversos adicionais no indivíduo ao qual é administrado e no contexto em que é administrado em comparação com o composto de origem. Um sal farmaceuticamente aceitável também se refere a qualquer sal que pode se formar in vivo como um resultado da administração de um ácido, um outro sal, ou um pro-fármaco que é convertido em um ácido ou sal.
[0249] Esses compostos são também úteis para o crescimento de cabelo, incluindo um ou mais de: aumento do número de cabelos individuais, aumento do comprimento de cabelos individuais, e aumento da largura ou espessura de cabelos individuais. Esses compostos são também úteis para o melhoramento da aparência do cabelo, incluindo aumento de seu brilho, brilho, ou outras propriedades relacionadas com o reflexo ou dispersão de luz, bem como mudança da cor de cabelo, incluindo mudança de cabelo de cinza ou branco na cor do cabelo era antes tornada cinza ou branca, tal como vermelha, marrom ou preta.
[0250] Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode compreender um íon mono ou polivalente. De particular interesse são os íons inorgânicos, lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos podem ser produzidos com aminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di- e trialquil aminas ou etanol aminas. Sais podem também ser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como um anel de piridina ou amina.
[0251] Para as finalidades dessa descrição, tratar, tratamento, ou tratamento referem-se ao uso de um composto, composição, agente terapeuticamente ativo, ou fármaco no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento,
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33/39 prevenção de doença ou outra condição indesejável.
[0252] A descrição exposta acima detalha métodos e composições específicos que podem ser empregados para praticar a presente invenção, e representa o melhor modo contemplado. No entanto, está evidente por aquele versado na técnica que outros compostos com as propriedades farmacológicas desejadas podem ser preparados de um modo análogo, e que os compostos descritos podem também ser obtidos a partir de diferentes compostos de partida via diferentes reações químicas. Similarmente, composições farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e usadas com substancialmente os mesmos resultados. Assim, no entanto detalhado do exposto acima pode parecer que o texto, não seria interpretado como limitante do escopo total daqui; pelo contrário, o âmbito da presente invenção deve ser governado apenas pela construção legítima das reivindicações anexas.
Métodos sintéticos [0253] O método de esterificação exemplificado abaixo é útil para uma faixa de ácidos carboxílicos. Por exemplo, qualquer ácido carboxílico preparado como descrito no Pedido de patente U. S. N° de série 10/599046, depositado em 18 de setembro de 2006, incorporado por referência aqui, pode ser usado.
derivado de um éster eluindorápido
Esquema 1
1. CICO2Et, Et3N, CH2CI2
2. RCH2CH2OH
R= OH
R= Ν'''''] <O
Éster de 2-hidroxietila de ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenil]-5oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (1) [0254] Trietilamina (17,5 pL, 0,13 mmol) e etil cloroformato (6 pL,
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0,063 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução ácido 5-(3{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxílico (derivado da eluição mais rápida [HPLC] de diastereômero de éster, vide US 10/599.046 ou Pedido de patente provisório U.S. N° 60/777.506, depositado em 28 de fevereiro de 2006, incorporado por referência aqui, 18 mg, 0,042 mmol) em CH2Cl2 (0,6 mL) o 0°C. A mistura foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente. Depois de 30 min. a temperatura ambiente, etileno glicol (25 pL, 0,45 mmol) foi adicionado. Depois da agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL) e foi lavado com H2O (2 x 5 mL) e salmoura (5 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), foi filtrada e foi concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna de flash em sílica gel (CH2Cl2 10% de MeOH/ CH2Cl2, gradient) forneceu 8.5 mg (43%) do composto de título (1).
Éster de etila de 2-morfolin-4-il-etila de ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (2) [0255] Trietilamina (17,5 pL, 0,13 mmol) e etil cloroformato (6 pL, 0,063 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de ácido 5(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxílico (derivado da eluição mais rápida [HPLC] de diastereômero de éster, vide US 10/599046 ou US 60/777,506, 18 mg, 0,042 mmol) em CH2Cl2 (0,6 mL) a 0°C. A mistura foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente. Depois de 30 min. a temperatura ambiente, 4-(2-hidroxietil)morfolina (51 pL, 0,42 mmol) foi adicionada. Depois da agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL) e foi lavado com H2O (2 x 5 mL) e salmoura (5 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4),
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35/39 foi filtrada e foi concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna de flash em sílica gel (CH2Cl2 10% de MeOH/CH2Cl2, gradiente) forneceu 8,5 mg (37%) do composto de título (2).
Esquema 2:
ΌΗ
H
Cul,
H K2CO3, MeCN
Oxidação Swern
I.NaHMDS, THF, NMP
O
O
H2, Pd/C MeOH o
1.CICO2Et, Et3N, CH2CI2 •OH
Éster de 2-hidroxietila de ácido (S)-5-(3-(1-(4-hexilfenil)-5oxopirrolidin-2-il)propil)tiofeno-2-carboxílico (3)
Etapa 1. Arilação de 4 para dar 5 [0256] Iodeto de cobre (I) (106 mg, 0,56 mmol) e N,N'dimetiletilenodiamina (120 pL, 1,11 mmol) foram adicionados em sucessão rápida a uma mistura de (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (4, 776 mg, 6,74 mmols), 1-bromo-4-n-hexilbenzeno (1,34 g, 5,56 mmols) e carbonato de potássio (1,53 g, 11,07 mmols) em acetonitrila (12,6 mL). A mistura foi aquecida a refluxo. Depois de 3 dias, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc (100 mL), e foi filtrada através de celite, lavagem com excesso EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em 120 g de sílica gel (hexanos EtOAc, gradiente) forneceu 960 mg (63%) do composto 5.
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Etapa 2. Oxidação de 5 para dar 6 [0257] DMSO (315 pL, 4,44 mmols) foi adicionado a uma solução de 78 °C de cloreto de oxalila (1,1 mL de uma solução a 2,0 M em CH2CU 2,2 mmols) e CH2Cl2 (15 mL). Depois de 15 min. a - 78°C, uma solução de 5 (489 mg, 1,78 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado via cânula. Depois de 15 min. a - 78°C, trietilamina (1,98 mL, 14,2 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada se aquecer até 0oC Depois de 45 min. a 0°C, a reação foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x100 mL). A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), foi filtrada e foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto, composto 6, foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3. Reação precipitada de 6 e alquilação para dar 7 [0258] bis(Trimetilsilil)amida de sódio (3,60 mL de uma solução a 1,0 M em THF, 3,60 mmol) foi adicionado a uma solução de brometo de [2-(5carbóxi-tiofen-2-il)-etil]-trifenilfosfônio (vide Pedido de patente provisório U.S. # 60/894.267, depositado em 12 de março de 2007, incorporado por referência aqui, 895 mg, 1,80 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (NMP, 3,6 mL) a 0°C. A solução de vermelho profundo resultante foi agitada a 0°C por 30 min. então foi resfriada até - 20°C. Uma solução de 6 (~1,78 mmols de brutos) em THF (3,6 mL) foi adicionada à solução de ilide vermelho por ânula. Depois de 30 min. a - 20°C, a mistura foi deixada se aquecer até 0°C. Depois de 30 min. a 0°C a reação foi bruscamente resfrida pela adição de NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3x100 mL). A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), foi filtrada e foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto dissolvido em THF (18 mL) e resfriado até 0°C. (Trimetilsilil)diazometano (4,4 mL de uma solução a 2,0 M em Et2O, 8,8 mmols) foi adicionado e a mistura foi deixada se aquecer para a temperatura ambi
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37/39 ente. Depois de 30 min. a temperatura ambiente a mistura foi concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em 80 g sílica gel (hexanos EtOAc, gradiente) forneceu 256 mg (34% de 5) do composto 7.
Etapa 4. Hidrogenação de 7 para dar 8 [0259] Paládio sobre carbono (10% em peso, 53 mg) foi adicionado a uma solução de 7 (213 mg, 0,50 mmol) em MeOH (5,0 mL). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por evacuação e reabastecimento com hidrogênio (5x) e a mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio. Depois de 42 h, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavagem com MeOH em excesso. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 182 mg (85%) de
8.
Etapa 5. Saponificação de 8 para dar 9 [0260] Hidróxido de lítio (2,1 mL de uma solução a 1,0 M em água, 2,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 8 (182 mg, 0,42 mmol) em THF (4,2 mL) e a mistura foi aquecida a 40°C. Depois de 18 h a 40°C, a mistura foi resfriada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e foi acidificado com HCl aquoso a 1 N (3 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3x30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), foram secos (Na2SO4), foram filtrados e foram concentrados em vácuo. Purificação of o resíduo bruto por cromatografia em 12 g de sílica gel (CH2Cl2 15% MeOH/CH2Cl2, gradiente) forneceu 140 mg (80%) de 9.
Etapa 6. Esterificação de 9 para dar 3 [0261] Trietilamina (60 pL, 0,43 mmol) e etil cloroformato (21 pL, 0,22 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 9 (60 mg, 0,145 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0°C. A mistura foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente. Depois de 30 min. a temperatura ambiente, etileno glicol (81 pL, 1,45 mmol) foi adicionado. Depois da agitação 3 dias a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de
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38/39 nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e foi lavado com H2O (2x25 mL) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), foi filtrada e foi concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em 4 g sílica gel (hexanos EtOAc, gradiente) forneceu 28 mg (42%) do composto de título (3).
Dados experimentais In Vivo [0262] A patente U.S. N° 7.091.231 descreve os metodos usados para esses testes in vivo.
[0263] Éster de 2-hidroxietila de ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxihexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (1) foi testado em cachorros normotensivos a 0,003%, administração dosada uma vez por dia por 5 dias. A diminuição de pressão ocular máximo (IOP) da linha de base era de 4,4 mmHg (32%) a 30 h; a classificação de hiperemia de superfície ocular máxima (OSH) era de 0,9 a 30 h. Esse composto foi também testado em macacos hipertensivos induzidos por laser, usando-se uma única dose por dia. A 0,003%, a diminuição de IOP máxima da linha de base era de 13,4 mmHg (38%) a 24 h. Composto 1 foi também testado em cachorros normotensivos a 0,001%, administração dosada uma vez por dia por 5 dias. A diminuição de pressão ocular máximo (IOP) da linha de base era de 3,75 mmHg (23%) a 76 h; a classificação de hiperemia de superfície ocular máxima (OSH) era 1,1 a 74 h. Composto 1 foi também testado em macacos hipertensivos induzidos por laser, usando-se uma única dose por dia. A 0,001%, a diminuição de IOP máxima da linha de base era de 12,7 mmHg (31%) a 24 h.
[0264] Éster de 2-morfolin-4-il-etila de ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxihexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (2) foi testado em cachorros normotensivos a 0,003%, administração dosada uma vez por dia por 5 dias. A diminuição de pressão ocular máximo (IOP) da linha de baPetição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 46/54
39/39 se era de 5,9 mmHg (36%) a 52 h; a classificação de hiperemia de superfície ocular máxima (OSH) era de 1,1 a 50 h. Esse composto foi também testado em macacos hipertensivos induzidos por laser, usando-se uma única dose por dia. A 0,003%, a diminuição de IOP máxima da linha de base era de 20 mmHg (53%) a 24 h.
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto caracterizado por ser da fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável; em queY é -CO2(CH2)2OH ou ON I ^O.;A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que possuem quatro ou menos átomos selecionados dentre C, N, O, S, P, F, Cl, Br e I; a soma de m e o é 1,2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou C C; eB é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que têm até 12 átomos de não hidrogênio cada.
- 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que G é 1,3-interarila ou inter-heteroarila, ou -(CH2)3-. - 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por B ser fenila.
- 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por B ser alquilfenila.Petição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 5/542/4
- 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por B ser p-fbutilfenila.
- 6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por B ser hidroxialquilfenila.
- 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmulaOH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que R7 é alquila linear compreendendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono.
- 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que uma linha tracejada indica a presença ou ausência de uma ligação;R é hidrocarbila ou hidroxi-hidrocarbila tendo de 1 a 12 átomos de carbono;X é CH2, O ou S; eG é 1,3-interarila ou inter-heteroarila, ou -(CH2)3-, e de preferência o composto da fórmula:Petição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 6/543/4
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S; eR7 é alquila linear compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono. - 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o dito composto ser:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e preferencialmente o composto da fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S. - 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser representado pelaPetição 870190092434, de 16/09/2019, pág. 7/544/4 fórmula:
- 11. Composição caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicalmente aceitável.
- 12. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
- 13. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular formulado para administração em um mamífero em necessidade do mesmo.
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