KR20110017878A - 치료학적인 치환된 티아졸리딘온, 옥사졸리딘온, 및 관련 화합물 - Google Patents

치료학적인 치환된 티아졸리딘온, 옥사졸리딘온, 및 관련 화합물 Download PDF

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KR20110017878A
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Abstract

하기 구조식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 개시된다.
Figure pct00045

여기서, J, B, Y, G 및 A는 기재된 바와 같다.
이와 관련된 방법, 조성물, 및 의약품이 또한 개시된다.

Description

치료학적인 치환된 티아졸리딘온, 옥사졸리딘온, 및 관련 화합물 {THERAPEUTIC SUBSTITUTED THIAZOLIDINONES, OXAZOLIDINONES, AND RELATED COMPOUNDS}
본 출원은 2008년 5월 9일 출원된 미국 가출원 제61/051,817호의 이점을 주장하며, 그 개시는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
안압강하제(ocular hypotensive)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.
속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈을 들 수 있다.
모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 β-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.
몇몇 에이코사노이드 및 이의 유도체가 현재 녹내장 처방에 상업적으로 사용기 가능하다. 에이코사노이드 및 그 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 많은 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:
Figure pct00001
구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자 부기한 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 수에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].
프로스타글란딘 EP2 선택적 아고니스트는 몇가지 의학적 용도를 가지는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 미국특허 6,437,146은 "관절 및 근육의 염증 및 통증(예를 들어, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 소아 관절염, 등), 염증성 피부 질환(예를 들어, 일광 화상, 화상, 습진, 피부염, 등), 염증성 안질환(예를 들어, 결막염, 등), 염증과 관련된 폐질환(예를 들어, 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병, 농부폐, 등), 염증과 관련된 위장관 질환(예를 들어, 아프타성 궤양, 크론씨 병, 위축성 위염, 위염 배리알로폼(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 소아지방변증, 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 등), 치은염, 수술 또는 상해 후의 염증, 통증 및 팽창, 열병, 염증과 관련된 통증 및 다른 질환, 알레르기 질환, 전신성 루푸스 홍반, 피부경화증, 다발성근염, 건염, 활액낭염 결절, 류마티스성 열, 쇼그렌 증후군, 베체트 병, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 미소혈관장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병), 신증후군, 재생불량성 빈혈, 중증근무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와자키 병, 사르코이도시스, 호지킨병, 알츠하이머 질환, 신장 기능이상(신장염, 신증후군, 등), 간 기능이상(간염, 간경변, 등), 위장관 기능이상(설사, 염증성 장 질환, 등), 쇼크, 골다공증과 같이 비정상적인 뼈 대사를 특징으로 하는 뼈 질환(특히, 폐경후 골다공증), 칼슘과다혈증, 부갑상선기능항진증, 파젯 병, 뼈용해, 뼈 전이를 동반하거나 동반하지 않지 않은 악성 칼슘과다혈증, 류마티스성 관절염, 치주염, 골관절염, 뼈통증, 골감소증, 암 악액질, 결석, 결석증(특히, 요석증), 고형 암종, 사구체간질 증식성 사구체신염, 부종(예를 들어, 심장부종, 뇌부종, 등), 악성 고혈압등과 같은 고혈압, 월경전 긴장증, 요결석, 급성 또는 만성 장애로 인한 것과 같은 핍뇨증, 인산염과다혈증 등을 처치 또는 예방"하기 위한 프로스타글란딘 EP2 선택적 아고니스트의 용도를 교시하였다.
미국특허 6,710,072는 "골다공증, 변비, 신장 질환, 성기능장애, 대머리, 당뇨병, 암 및 면역 조절의 장애, ..., 급성심근경색, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 및 협심증을 포함하는 다양한 병리생리학적 질환"을 처치 또는 예방하기 위한 EP2 아고니스트의 용도를 교시하였다.
발명의 개요
녹내장, 염증성 장 질환, 모발 성장 자극, 및 연모(vellus hair)의 종모(terminal hair)로의 전환의 자극에 유용한 화합물이 본 명세서에 개시된다. 화합물 그 자체가 하기에 개시된다.
발명의 상세한 설명
하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그가 본 명세서에 개시된다.
Figure pct00002
Y는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
A는 -(CH2)6-, 시스 -CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 대체될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o- 이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3, 또는 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 대체될 수 있고;
G는 O, S, S=O, 또는 S(=O)2이고;
J는 H, 할로겐, CF3; 또는 C1 -6 알킬이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시 형태에서, B가 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, J1이 H인 경우,J2는 H가 아니다.
본 명세서에 제공된 화학 구조에 표시되는 A의 아이덴티티와 관련하여, A는 -(CH2)6-, 시스 -CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 대체될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o- 이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3, 또는 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 대체될 수 있다.
A를 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 -(CH2)6-, 시스 -CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이다.
대안적으로, A는 임의의 탄소가 S 또는 O로 대체된 이러한 3개의 잔기(moiety) 중 하나와 관련될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 S가 1 또는 2개의 탄소 원자를 대체한 잔기, 예를 들어, 하기 중 하나 등일 수 있다.
Figure pct00005
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 O가 1 또는 2개의 탄소 원자를 대체한 잔기, 예를 들어, 하기 중 하나 등일 수 있다.
Figure pct00006
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 O가 하나의 탄소 원자를 대체하고 S가 다른 탄소 원자를 대체한 것, 예를 들어, 하기 중 하나 등일 수 있다.
Figure pct00007
대안적으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 소정 실시 혀애에서, A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다시 말해, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만,
일 실시형태에서, A는 1, 2, 3, 또는 4개의 CH2 잔기와 Ar을 포함하는, 예를 들어, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-ArCH2-, -CH2-Ar(CH2)2-, -(CH2)2-Ar(CH2)2- 등이거나;
다른 실시 형태에서, A는 O와, 1, 2 또는 3개의 CH2 잔기와 Ar을 포함하는, 예를 들어, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2- 등이거나; 또는
다른 실시 형태에서, A는 S와, 0, 1, 2 또는 3개의 CH2 잔기와 Ar를 포함하는, 예를 들어, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-S-Ar 등이다.
다른 실시 형태에서, m 및 o의 합은 2, 3 또는 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시 형태에서, m 및 o의 합은 3이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시 형태에서, m 및 o의 합은 2이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시 형태에서, m 및 o의 합은 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 분자의 다른 두 부분을 연결하는 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말하며, 즉, 두 부분이 별개의 두 고리 위치에서 고리에 결합된다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 그것이 결합되는 분자의 두 부분 이외에는 치환체가 없다. 치환된 인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 그것이 결합되는 분자의 두 부분 외에도 치환체를 가진다.
일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 인터페닐렌, 인터티에닐렌, 인터푸릴렌 또는 인터피리디닐렌, 인터옥사졸릴렌, 및 인터티아졸릴렌이다. 또 다른 실시형태에서, A는 인터페닐렌(Ph)이다. 또 다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2-Ph이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체들은 4개 이하의 무거운 원자(heavy atom)를 가질 수 있으며, 여기서, 무거운 원자는 임의의 안정한 조합의 C, N, O, S, P, F, Cl, Br, 및/또는 I이다. 특정 치환체에 필요한 수소 원자가 또한 임의의 갯수로 포함될 것이다. 치환체는 화합물, 염 또는 프로드러그가 본 발명에 기재된 바와 같이 유용하기에 충분히 안정하여야만 한다. 치환체가 산성이고 염 형태가 안정하다면, 상기에 열거된 원자들에 더하여, 치환체는 또한 금속 양이온 또는 상기에 열거되지 않은 원자를 갖는 임의의 다른 안정한 양이온을 가질 수 있다. 예를 들어, -OH가 -O-Na+ 염을 형성하거나 또는 CO2H가 CO2 -K+ 염을 형성할 수 있다. 염의 임의의 양이온은 "4개 이하의 무거운 원자"의 계산에 포함되지 않는다.
따라서, 치환체는
최대 C4의 알킬, 알케닐, 알키닐 등을 포함하는, 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌;
최대 C3의 하이드로카르빌옥시;
CO2H, SO3H, P(O)(OH)2 등과 같은 유기산, 및 이의 염;
CF3;
F, Cl 또는 Br과 같은 할로;
하이드록실;
NH 2 및 최대 C3의 알킬아민 기능기;
다른 N 또는 S 함유 치환체, 예를 들어, CN, NO2 등;
그리고 기타 등등일 수 있다.
일 실시 형태에서, A는 -(CH2)m-Ph-(CH2)o- 이고, 여기서, m과 o의 합은 1, 2 또는 3이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이다. 또 다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이다. 또 다른 실시형태에서, A가 하기와 같은 구조식을 가지는 경우처럼, Ph는 1 및 3 위치에 부착되며, 이는 m-인터페닐렌으로도 알려져 있다.
Figure pct00008
또 다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이다.
다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 가지며, 여기서, Y는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 부착된다.
Figure pct00009
Figure pct00010
다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 가지며, 여기서, Y는 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 부착된다.
Figure pct00011
다른 실시 형태에서, A는 -CH2OCH2Ar이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2SCH2Ar이다.
다른 실시 형태에서, A는 -(CH2)3Ar이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2O(CH2)4이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2S(CH2)4이다.
다른 실시 형태에서, A는 -(CH2)6-이다.
다른 실시 형태에서, A는 시스 -CH2CH=CH-(CH2)3-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2C≡C-(CH2)3-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이다.
다른 실시 형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph은 인터페닐렌이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh은 m-인터페닐렌이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서 Ar는 2,5-인터티에닐렌이다.
다른 실시 형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서 Ar은 2,5-인터푸릴렌이다.
다른 실시 형태에서, A는 (3-메틸페녹시)메틸이다.
다른 실시 형태에서, A는 (4-부트-2-인일옥시)메틸이다.
다른 실시 형태에서, A는 2-(2-에틸티오)티아졸-4-일이다.
다른 실시 형태에서, A는 2-(3-프로필)티아졸-5-일이다.
다른 실시 형태에서, A는 3-메톡시메틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, A는 3-(3-프로필페닐이다.
다른 실시 형태에서, A는 3-메틸펜에틸이다.
다른 실시 형태에서, A는 4-(2-에틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, A는 4-펜에틸이다.
다른 실시 형태에서, A는 4-메톡시부틸이다.
다른 실시 형태에서, A는 5-(메톡시메틸)푸란-2-일이다.
다른 실시 형태에서, A는 5-(메톡시메틸)티오펜-2-일이다.
다른 실시 형태에서, A는 5-(3-프로필)푸란-2-일이다.
다른 실시 형태에서, A는 5-(3-프로필)티오펜-2-일이다.
다른 실시 형태에서, A는 6-헥실이다.
다른 실시 형태에서, A는 (Z)-6-헥스-4-엔일이다.
하기에 도시된 구조식 각각에 따른 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이의 프로드러그가 개별적인 실시 형태로서 고려된다. 다시 말해, 각각의 구조식은 상이한 실시 형태를 나타낸다.
Figure pct00012
G는 O, S, S=O, 또는 S(=O)2이다.
따라서, 하기 구조 각각이 고려된다. 이러한 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그는, 본 명세서에서 고려되는 실시 형태인 화합물을 나타낸다. 다시 말해, 각각의 구조는 상이한 실시 형태를 나타낸다.
Figure pct00013
J는 H, 할로겐, CF3; 또는 C1 -6 알킬이다.
일 실시 형태에서, J는 H이다.
다른 실시 형태에서, J는 할로겐이다.
다른 실시 형태에서, J는 CF3이다.
다른 실시 형태에서, J는 C1 -6 알킬이다.
따라서, 하기 구조 각각이 고려된다. 이러한 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그는, 본 명세서에서 고려되는 실시 형태인 화합물을 나타낸다. 다시 말해, 각각의 구조는 상이한 실시 형태를 나타낸다.
Figure pct00014
아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐(biphenyl) 등과 같은 방향족 고리 또는 고리 시스템이다.
헤테로아릴은 고리 내에 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 가지는 아릴이다. 즉, 고리의 하나 이상의 탄소가 N, O 및/또는 S로 치환된 것이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴 등이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 치환체는 임의의 안정한 조합의 최대 20개의 비-수소 원자와, 필요한 만큼의 수소 원자를 가질 수 있으며, 여기서, 비-수소 원자는 임의의 안정한 조합의 C, N, O, S, P, F, Cl, Br, 및/또는 I이다. 그러나, 합친 모든 치환체들 상의 비-수소 원자의 총 수는 또한 20개 이하여야만 한다. 치환체는 화합물, 염 또는 프로드러그가 본 명세서에 개시된 바와 같이 유용하기에 충분히 안정해야만 한다. 치환체가 산성이고 염 형태가 안정하다면, 상기에 열거된 원자들에 더하여, 치환체는 또한 금속 양이온 또는 상기에 열거되지 않은 원자를 갖는 임의의 다른 안정한 양이온을 가질 수 있다. 예를 들어, -OH가 -O-Na+ 염을 형성하거나 또는 CO2H가 CO2 -K+ 염을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체는
하이드로카르빌, 즉, 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카르빌 및 이들의 조합을 포함하는, 알킬, 알케닐, 알키닐 등과 같이 탄소 및 산소만으로 구성된 잔기;
이중 결합 또는 삼중 결합을 갖지 않는 하이드로카르빌인 알킬;
1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 C 1 -6 알킬 ;
탄소 원자가 최대 19개인 OCH3, OCH2CH3, O-사이클로헥실 등과 같은, O-하이드로카르빌을 의미하는 하이드로카르빌옥시;
O-알킬인 알콕시;
1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인 C 1 -6 알콕시;
CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2 등과 같은 다른 에테르 치환체;
S-하이드로카르빌 및 다른 티오에테르 치환체를 포함하는 티오에테르 치환체;
CH2OH, C(CH3)2OH 등과 같은 하이드로카르빌-OH를 의미하는, 최대 19개의 탄소 원자를 가지는, 하이드록시하이드로카르빌;
NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 등과 같은 아미노,
1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 아미노인 C 1 -6 아미노를 포함한, NO2, CN 등과 같은 질소 치환체;
CO2H, 에스테르, 아미드 등과 같은 카르보닐 치환체;
클로로, 플루오로, 브로모 등과 같은 할로겐;
CF3, CF2CF3 등과 같은 플루오로카르빌 ;
PO3 2 - 등과 같은 인 치환체;
S-하이드로카르빌, SH, SO3H, SO2-하이드로카르빌, SO3-하이드로카르빌 등을 포함하는 황 치환체일 수 있다.
치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 고리 또는 고리시스템이 포함할 수 있을 만큼 많은 치환체를 가질 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 예를 들어, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 이러한 기재의 관점에서 가능한 임의의 생각할 수 있는 치환체 또는 치환체의 조합을 포함하여, 클로로 및 메틸; 메틸, OH 및 F; CN, NO2 및 에틸 등으로 치환될 수 있다.
치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 또한 2환식 또는 다환식 고리 시스템을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 고리는 방향족이 아니다. 예를 들어, 인다노닐(indanonyl), 인다닐(indanyl), 인다놀릴(indanolyl), 테트랄로닐(tetralonyl) 등이 치환된 아릴이다. 이러한 유형의 다환식 고리 시스템의 경우, 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 분자의 나머지 부분, 즉, 분자 중의 B가 아닌 부분에 부착되어야 하며, 비-방향족 고리는 그렇지 않다. 다시 말해, 본 명세서에서 -B를 나타내는 임의의 구조식에서, -는 결합이며, 결합은 방향족 고리에 대한 직접 결합이다.
일 실시 형태에서, B는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시 형태에서, B는 치환된 페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 할로겐 원자를 갖지 않는다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시부틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시헵틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시헥실)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시펜틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시프로필)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(3-하이드록시-2-메틸헵탄-2-일)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(3-하이드록시-2-메틸옥탄-2-일)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일.
다른 실시 형태에서, B는 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일.
다른 실시 형태에서, B는 3-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-tert-부틸페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-헥실페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시-3-페닐프로필)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(2-사이클로헥실-1-하이드록시에틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(3-사이클로헥실-1-하이드록시프로필)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(사이클로헥실(하이드록시)메틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(사이클로헥실메틸)페닐이다.
다른 실시 형태에서, B는 4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐이다.
다른 실시 형태는 하기 구조식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그이다.
Figure pct00015
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
다른 실시 형태는 하기 구조식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그이다.
Figure pct00016
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
다른 실시 형태는 하기 구조식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그이다.
Figure pct00017
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
다른 실시 형태는 하기 구조식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그이다.
Figure pct00018
여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌이다.
"C1-10" 하이드로카르빌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌이다.
하이드로카르빌은 탄소 및 수소로 이루어지는 잔기이며, 알킬, 알케닐, 알키닐 등, 일부 경우에, 아릴, 및 이들의 조합을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
알킬은 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖지 않는 하이드로카르빌이며,
선형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등,
분지형 알킬, 예를 들어, 아이소프로필, 분지형 부틸 이성질체(즉, sec-부틸, tert-부틸 등), 분지형 펜틸 이성질체 (즉, 아이소펜틸 등), 분지형 헥실 이성질체, 및 더 고차의 분지형 알킬 단편;
사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등,
말단, 중간, 또는 고리 탄소 원자를 포함한 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있는, 환형, 및 선형이든 분지형이든, 비환형 구성요소 둘 모두로 이루어진 알킬 단편을 포함한다.
C 1 -6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.
알케닐은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌이며,
알킬과 유사하게 선형 알케닐, 분지형 알케닐, 환형 알케닐, 및 이들의 조합을 포함한다.
알키닐은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 하이드로카르빌이며,
알킬과 유사하게 선형 알키닐, 분지형 알키닐, 환형 알키닐, 및 이들의 조합을 포함한다.
아릴은 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 등과 같은 치환되지 않거나 치환된 방향족 고리 또는 고리 시스템이다. 아릴은 헤테로 원자를 갖는 치환체를 갖는 지의 여부에 따라 하이드로카르빌이거나 하이드로카르빌이 아닐 수 있다.
아릴알킬은 아릴로 치환된 알킬이다. 다시 말해, 알킬이 분자의 나머지 부분에서 아릴과 결합한다. 예로는 CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐 등이 있다. 아릴알킬은 아릴 부분이 헤테로 원자를 갖는 치환체를 갖는 지의 여부에 따라 하이드로카르빌이거나 하이드로카르빌이 아닐 수 있다.
비컨쥬게이팅된(Unconjugated) 다이엔 또는 폴리엔은 컨쥬게이팅되지 않은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 이들은 선형, 분지형, 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기의 조합이 또한 가능하다.
따라서, 하기 구조식 각각이 고려된다. 이러한 구조식, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그는 개별적으로 본 발명에서 고려되는 실시 형태인 화합물을 나타낸다. 다시 말해, 각각의 구조식은 상이한 실시 형태를 나타낸다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 실시 형태에서, x는 5, 6 또는 7이고, y + z는 2x + 1이다.
일 실시 형태에서, x는 5이고 y + z는 11이다.
다른 실시 형태에서, x는 6이고, y + z는 13이다.
다른 실시 형태에서, x는 7이고, y + z는 15이다.
유용한 화합물의 가설적인 예가 하기에 나타나있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
화합물 예:
하기는 유용한 화합물의 가설적인 예이다.
화합물 예 1
하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
Figure pct00025
[여기서, Y는
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고;
A는 -(CH2)6-, 시스 -CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 대체될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o- 이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3, 또는 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 대체될 수 있고;
G는 O, S, S=O, 또는 S(=O)2이고;
J는 H, 할로겐, CF3; 또는 C1 -6 알킬이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴임]
화합물 예 2
화합물 예 1에 있어서, B가 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 3
화합물 예 1에 있어서,하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
Figure pct00028
(여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌임)
화합물 예 4
화합물 예 3에 있어서, R은 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 5
화합물 예 3에 있어서, R은 아릴알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 6
화합물 예 1 내지 화합물 예 5 중 어느 한 화합물 예에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
Figure pct00029
(여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌임)
화합물 예 7
화합물 예 1에 있어서, A는 (3-메틸페녹시)메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 8
화합물 예 1에 있어서, A는 (4-부트-2-인일옥시)메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 9
화합물 예 1에 있어서, A는 2-(2-에틸티오)티아졸-4-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 10
화합물 예 1에 있어서, A는 2-(3-프로필)티아졸-5-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 11
화합물 예 1에 있어서, A는 3-메톡시메틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 12
화합물 예 1에 있어서, A는 3-(3-프로필페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 13
화합물 예 1에 있어서, A는 3-메틸펜에틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 14
화합물 예 1에 있어서, A는 4-(2-에틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 15
화합물 예 1에 있어서, A는 4-펜에틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 16
화합물 예 1에 있어서, A는 4-메톡시부틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 17
화합물 예 1에 있어서, A는 5-(메톡시메틸)푸란-2-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 18
화합물 예 1에 있어서, A는 5-(메톡시메틸)티오펜-2-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 19
화합물 예 1에 있어서, A는 5-(3-프로필)푸란-2-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 20
화합물 예 1에 있어서, A는 5-(3-프로필)티오펜-2-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 21
화합물 예 1에 있어서, A는 6-헥실인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 22
화합물 예 1에 있어서, A는 (Z)-6-헥스-4-엔일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 23
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 24
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 25
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 26
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시부틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 27
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시헵틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 28
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시헥실)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 29
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시펜틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 30
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시프로필)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 31
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(3-하이드록시-2-메틸헵탄-2-일)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 32
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(3-하이드록시-2-메틸옥탄-2-일)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 33
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 34
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 35
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 3-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 36
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 37
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(하이드록시(1-프로필사이클로부틸)메틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 38
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-tert-부틸페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 39
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-헥실페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 40
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시-2-페닐에틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 41
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시-3-페닐프로필)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 42
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 43
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(2-사이클로헥실-1-하이드록시에틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 44
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(3-사이클로헥실-1-하이드록시프로필)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 45
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(사이클로헥실(하이드록시)메틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 46
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(사이클로헥실메틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 47
화합물 예 7 내지 화합물 예 22 중 어느 한 화합물 예에 있어서, B는 4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 48
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, G는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 49
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, G는 S인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 50
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, G는 S=O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 51
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, G는 S(=O)2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 52
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, J는 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 53
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, J는 F인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 54
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, J는 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 55
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, J는 메톡시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 56
화합물 예 1 내지 화합물 예 47 중 어느 한 화합물 예에 있어서, J는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
화합물 예 57
화합물 예 1, 및 화합물예 23 내지 화합물 예 56 중 어느 한 화합물 예에 있어서, A는 -CH2CH2A1- 또는 -CH2OA1- (여기서, A1은 선형 C4H8, C3H6O, 또는 C3C6S임); -CH2-Ar-; -O-Ar-; -S-Ar-; -Ar-CH2-; -Ar-O-; -Ar-S-, 또는 Ar이고; 단, A는 -O-O-, -S-O-, 또는 O-S를 포함하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
다음은 가설적인 화합물 예를 사용한 화합물, 키트, 방법, 용도, 및 의약품의 가설적인 예이다.
조성물 예:
화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물을 포함하는 조성물로서, 안과적으로 허용가능한 액체인 조성물.
의약품 예:
포유류의 녹내장 또는 고안압(ocular hypertension)의 치료를 위한 의약품 제조에 있어서 화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물의 용도.
사람의 대머리(baldness)의 치료를 위한 의약품 제조에 있어서 화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물의 용도.
화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물을 포함하는 의약품으로서, 안과적으로 허용가능한 액체인 의약품.
방법 예:
화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물을 녹내장 또는 고안압의 치료를 위해 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물을 대머리의 치료를 위해 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
키트 예:
화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 용기, 및 상기 조성물을 녹내장 또는 고안압의 치료를 위해 포유류에 투여하기 위한 사용 설명서를 포함하는 키트.
화합물 예 1 내지 화합물 예 57 중 어느 한 화합물 예에 따른 화합물을 포함하는 조성물, 용기, 및 상기 조성물을 대머리의 치료를 위해 포유류에 투여하기 위한 사용 설명서를 포함하는 키트.
해당 분야의 당업자는 점선 쐐기/검정 쐐기 구조 특징과 관련된 입체화학의 의미를 이해한다. 예를 들어, 유기 화학 입문서 (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)는 "쐐기는 관찰자쪽으로 종이의 평면으로부터 튀어나오는 결합을 나타낸다"라고 언급하며, "점선"으로 표시되는, 점선 쐐기는 "관찰자로부터 멀어지는 결합을 나타낸다"라고 언급한다. 입체화학이 명확하게 표시되지 않는다면, 구조는 모든 가능한 입체이성질체, 순수한 것 및 임의의 가능한 혼합물을 둘 모두 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 활성을 유지하며, 투여시 모 화합물과 비교하여 투여 대상에 추가적인 유해한 또는 부적절한 효과를 나타내지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 변환될 수 있는 프로드러그를 투여한 결과로서 생체 내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 일컫는다.
산성 작용기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기염기 또는 무기염기로부터 유도될 수 있다. 염은 단가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히, 무기 이온, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기염은 아민, 특히, 모노-, 다이- 및 트라이알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들과 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.
"프로드러그"는 투여 후에 치료적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물이며, 본 명세서 내에서 이 용어는 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같이 광범위하게 해석될 수 있다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 일부 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 전환이 일어날 수 있다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니지만, 프로드러그는 비활성이거나 전환된 후의 치료적으로 활성인 화합물보다 활성이 덜하다. 본 명세서에 개시된 화합물의 에스테르 프로드러그가 특히 고려된다. 에스테르는 C1의 카르복실산(즉, 중성 프로스타글란딘의 말단 카르복실산)으로부터 유도될 수 있거나, 또는 에스테르는 페닐 고리와 같은 분자의 다른 부분 상의 카르복실산 작용성 기로부터 유도될 수 있다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 또는 헤테로아릴 에스테르일 수 있다. 알킬이라는 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가지며 선형, 분지형, 또는 환형 알킬 잔기를 말한다. 에스테르의 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이들의 조합 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는, C1 -6 알킬 에스테르가 특히 유용하다.
해당 분야의 당업자는 의약품을 투여 또는 제조하는 데 있어서 본 명세서에 개시된 화합물들이, 그 자체로 해당 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특히, 전신적으로 투여되는 약물은 분말, 환약(pill), 정제 등으로, 또는 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 조제될 수 있다.
고체 투여형 또는 의약품에서는, 비-독성 고체 캐리어로서, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적 수준의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 마그네슘 카르보네이트가 포함된다. 고체 투여형은 코팅하지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서의 붕해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술로 코팅하여 더욱 긴 기간 동안 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅하여 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 투여형은 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 캐리어 중의, 하나 이상의 현재 유용한 화합물 및 선택적인 약제학적 보조제의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은, 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 보조 제제의 전형적인 예는 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민, 소듐 아세테이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 또는 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980]을 참조한다. 투여될 제형의 조성물은, 어떤 경우에, 원하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 다량의 하나 이상의 본 발명의 유용한 화합물들을 포함한다.
비경구 투여는 일반적으로 피부하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사가능한 약품들은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사 전에 액체 중에 용액화 또는 현탁액화 하기에 적합한 고체형태로서, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원하는 경우, 투여되는 주사가능한 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 소량의 비-독성 보조 물질을 포함할 수 있다.
투여되는 본 발명의 유용한 화합물 또는 화합물들의 양은, 물론 원하는 치료학적 효과 또는 효과들에 따라, 처치되는 특정 포유류에 따라, 포유류의 상태의 위중도 및 특성에 따라, 투여 방법에 따라, 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약리동력학에 따라, 그리고, 처방 의사의 판단에 따라 좌우된다. 본 발명의 유용한 화합물 또는 화합물들의 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.
눈에 국소 투여될 수 있도록 안과적으로 허용가능한 액체가 제형화된다. 때때로 제형화시 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)으로 인해 최상의 편안함보다 낮은 상태가 필요하기도 하지만, 가능한 한 편안함이 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 국소 안과 용도에서 환자에게 내약성이 있도록(tolerable) 제형화되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장하거나, 또는 다회 사용시 오염을 방지하기 위한 방부제를 포함하여야 한다.
안과 적용시, 용액 또는 의약품은 종종 주요 비히클로서 생리학적 염수 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 안과 용액은 바람직하게 적합한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지되어야 한다. 제형은 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는, 이에 제한되지는 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 유사하게, 다양한 유용한 비히클을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함한다.
필요에 따라 또는 편의를 위해 장성 조절제(tonicity adjustor)를 첨가할 수 있다. 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제가 포함된다.
얻어지는 제제가 안과적으로 허용가능하기만 하다면 다양한 완충제 및 pH를 조절하기 위한 수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 필요에 따라 산 또는 염기가 이러한 조성물의 pH 조절을 위해 사용될 수 있다.
유사한 맥락에서, 본 발명에 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제는, 이에 제한되지는 않지만, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제(chelating agent)이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 다이소듐이나, 다른 킬레이트화제를 또한 그 대신에 또는 그와 함께 사용할 수 있다.
성분들은 보통 다음과 같은 양으로 사용된다:
성분 양(% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
방부제 0-0.10
비히클 0-40
장성 조절제 1-10
완충제 0.01-10
pH 조절제 pH 4.5 내지 7.5가 되는 양
항산화제 필요량
계면활성제 필요량
정제수 100%를 만드는 데 필요한 양
모발 성장을 자극하기 위한 응용
일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대머리 및/또는 모발 손실의 치료에 유용할 수 있다. 탈모증(대머리)은 정상적이거나 비정상적인 모발의 부족이며, 주로 인간에서의 미용적 문제이다. 이는 쉽게 눈에 띄는 굵은 지름의 유색 모발인 종모의 부족이다. 그러나, 소위 대머리인 사람에서, 종모는 현저하게 없는 것으로 나타나지만, 피부에는 미세한 무색 모발인 연모가 포함되며, 그 존재를 결정하기 위해서는 현미경 검사가 필요할 수 있다. 이러한 연모는 종모의 전구체이다.
본 명세서에 개시된 화합물은 연모의 전환을 자극하여 종모로서 성장시키는 데, 뿐만 아니라 종모의 성장 속도를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 모발 성장의 자극을 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 유용성은 다음과 같이 알아내었다.
녹내장이 있는 환자를 치료하는 과정에서, 치료는 한쪽 눈에서 오직 적합할 수 있다. 매일의 치료 과정 중에, 비마토프로스트, 프로스타글란딘 유사체로 치료된 환자에 있어서, 치료되지 않은 눈에서보다 치료된 눈에서 더 길고, 더 두껍고, 더 풍성한 속눈썹이 발육하는 것을 알아내었다. 실험 중, 차이는 매우 두드러지게 나타났다. 속눈썹은 치료된 눈에서 더 길었으며 더 풍성하고 더 밀도있는 외관을 가졌다. 치료된 눈의 눈꺼풀의 속눈썹 외관이 양쪽에서 나타난다면 매우 매력적으로 보일 것이었다. 이러한 비대칭적 특성의 결과로서, 한쪽만 긴 속눈썹은 미용적 견지에서 문제가 되는 것으로 파악될 수 있었다. 비대칭적 현상의 결과로서 체계적인 시험을 실시하였다. 이러한 변화된 외관이 유일한 발견은 아니었음이 곧 명백해졌다. 한쪽 눈에만 비마토프로스트를 투여한 환자의 눈꺼풀들의 비교는 몇몇 환자의 비마토프로스트-치료된 쪽의 속눈썹 및 인접 모발에서 미묘한 차이를 나타내었다. 6개월 이상 한쪽 눈에만 약물을 투여한 모든 환자의 속눈썹 및 인접 모발에서 다양한 정도로 명확한 차이가 확인될 수 있었다.
이러한 이슈에 초점을 맞추어 주의를 기울였을 때 몇몇 환자에서 속눈썹의 차이가 총체적인 검사(gross inspection)에서 나타났다. 옅은 색상의 모발 및 속눈썹을 가진 사람들에서는, 차이가 오직 슬릿 램프 생체현미경의 고배율 및 조명 장치의 도움에 의해서만 쉽게 보였다. 녹내장 추적(follow-up) 검사의 과정에서는, 일반적으로 눈 자체에만 바로 초점을 맞추어 주의를 기울인다. 요구되는 고출력 배율의 결과로서, 한번에 오직 한쪽 눈만 관찰하며, 속눈썹이 초점에 들지 않는 충분히 높은 출력에서 눈을 관찰한다. 이러한 고출력에서는, 두 눈의 눈꺼풀의 속눈썹 및 인접 모발의 주의 깊은 체계적인 비교가 없이는, 두 눈 사이의 임의의 속눈썹 비대칭을 인지하기는 어렵다.
관찰된 파라미터는 다회의 프로스타글란딘 유사체의 투여 후에 치료 영역에서 더욱 견고한 모발 성장이 나타났다는 결과를 도출한다. 이는 속눈썹의 길이 증가, 정상적인 속눈썹 라인을 따른 속눈썹 수의 증가, 속눈썹의 두께 및 광택의 증가, 정상적인 속눈썹 성장 영역에 인접한 과도기 영역에서의 예비 속눈썹-유사 종모의 증가, 안쪽 및 바깥쪽 안각 영역(medial and lateral canthal area)에서 예비 속눈썹-유사 종모의 증가, 속눈썹 색소의 증가, 수의 증가, 길이의 증가, 뿐만 아니라, 눈꺼풀 인접 피부 상의 미세 모발의 광택 및 두께의 증가, 및 마지막으로, 속눈썹 및 속눈썹-유사 종모의 수직 꺾임(perpendicular angulation)증가를 포함하였다. 모발 성장이 비마토프로스트와 같은 프로스타글란딘 유사체에 의해 자극된다는 결론은 따라서 단일 파라미터의 차이의 증거에 의해서가 아니라, 다수의 대상에서 치료된 다양한 대조구 영역에서의 모발 외관의 다중 파라미터에 기초하여 뒷받침된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 프로스타글란딘 유사체이며, 따라서 비마토프로스트와 유사한 활성을 갖고, 구조적 유사성을 포함하며, 따라서 모발 성장을 자극하고 연모의 종모로의 전환을 자극할 것으로 예상된다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 그 프로드러그는 모발 성장의 자극을 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 모발 성장은 두피, 눈썹, 눈꺼풀, 턱수염 및 동물의 피부의 다른 영역과 관련된 모발을 포함한다.
일 실시 형태에서, 화합물은 피부과적으로 양립가능한(compatible) 비히클 또는 캐리어와 혼합된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 비히클은, 예를 들어, 수용액, 예를 들어, 생리식염수, 오일 용액 또는 연고를 포함할 수 있다. 게다가, 비히클은 피부과적으로 양립가능한 방부제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 리포좀 또는 중합체, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 히알루론산를 포함할 수 있으며; 이들은 점도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 약물을 투여할 때 용해성 또는 불용성 약물 삽입물(drug insert)을 사용하는 것이 또한 가능하다.
일 실시 형태에서, 피부과용 조성물은 모발 성장을 자극하기 위한 국소 치료를 위해 제형화될 수 있으며, 유효한 모발 성장 자극 양의 상기에 정의된 하나 이상의 화합물 및 피부과적으로 양립가능한 캐리어를 포함한다. 활성 화합물의 유효량은 당업자에 의해서 결정될 수 있으나, 사용되는 화합물, 적용 빈도 및 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 화합물은 일반적으로 피부과용 조성물의 약 0.0000001 내지 약 50 중량% 범위일 것이다. 바람직하게는 화합물은 전체 피부과용 조성물의 약 0.001 내지 약 50 중량% 범위, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 30 중량%의 범위일 것이다.
일 실시 형태에서, 모발 성장의 자극을 위한 본 화합물의 적용은 인간 및 동물 둘 모두를 포함하는 포유류 종에서의 적용을 나타낸다. 인간에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 두피, 얼굴 턱수염, 머리, 음부, 입술 위(upper lip), 눈썹, 및 눈꺼풀에 적용될 수 있다. 털을 위해 사육하는 동물, 예를 들어, 밍크에서는, 상업적 이유로 전반적인 털을 개선하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 신체의 전체 표면 위에 적용할 수 있다. 처리는 동물에서 미용적 이유로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 개선충(mange)또는 일정 정도의 탈모를 야기하는 다른 질환으로 인한 부분탈모(bald patche)를 갖는 개 및 고양이의 피부에 적용될 수 있다.
모발 성장을 자극하는 것으로 고려되는 약제학적 조성물은 국소적(topical) 및 국부적(local) 작용에 적합한 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "국소적"이라는 용어는 적합한 약제학적 조성물에 포함되며, 국부적 작용의 발휘를 위해, 가늘어지는 모발 또는 대머리 부위에 적용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 사용에 관한 것이다. 따라서, 이러한 국소적 조성물은 처리할 피부와의 직접적인 접촉에 의해 화합물이 외부에서 적용되는 약제학적 형태를 포함한다. 이러한 목적을 위한 통상적인 약제학적 형태는 연고, 도포제(liniment), 크림, 샴푸, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸 등을 포함하며, 처리할 신체 부분에 따라 패치 또는 함침 드레싱(impregnated dressing)으로 적용될 수 있다. "연고"라는 용어는 기름기가 많은(oleaginous), 수용성 및 에멀젼-타입 베이스, 예를 들어, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 갖는 제형(크림 포함)을 포괄한다.
전형적으로, 화합물은 치료할 신체 부위, 예를 들어, 눈꺼풀, 눈썹, 피부 또는 두피에 지속적인 기간동안 반복하여 국소적으로 적용될 수 있다. 바람직한 투여 계획(dosage regimen)은 일반적으로 적어도 1개월, 더욱 바람직하게는 적어도 3개월, 및 가장 바람직하게는, 적어도 6개월의 기간 동안, 규칙적인, 예를 들어, 매일의, 투여를 포함한다.
눈꺼풀 또는 눈썹에 대한 국소 사용을 위하여, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 완충제 및 염의 첨가에 의해서 생리학적으로 허용가능한 삼투압을 나타내는 수용액, 크림, 연고, 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 그러한 제형은, 디스펜서에 따라, 방부제, 예를 들어, 벤즈알코늄 크로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 파라하이드록시벤조산 및 페닐수은 염, 예를 들어, 니트레이트, 클로라이드, 아세테이트, 및 보레이트, 또는 항산화제, 뿐만아니라, EDTA, 솔비톨, 붕산 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 게다가, 특히 수용액은 점도 증가제, 예를 들어, 다당류, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 뮤코다당류, 예를 들어, 히알루론산 및 콘드로이틴 설페이트, 또는 다가 알코올, 예를 들어, 폴리비닐알코올을 포함할 수 있다. 다양한 서방형 젤 및 매트릭스, 뿐만 아니라 예를 들어, 현장(in situ)에서 젤을 형성하는 물질에 기초한 용해성 및 불용성 안 삽입물이 또한 사용될 수 있다. 사용되는 실제 제형 및 화합물에 따라, 다양한 양의 약물 및 상이한 투여 계획이 사용될 수 있다. 전형적으로, 눈꺼풀의 치료를 위한 화합물의 1일 양은 눈꺼풀 당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg일 수 있다.
피부 및 두피에 대한 국소 사용을 위하여, 화합물은 유리하게는 활성 성분의 캐리어로서 연고, 크림, 도포제, 또는 피치를 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 디스펜서 및 사용 특성에 따라 방부제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 이러한 방부제는 상기에 언급된 것들, 메틸-, 프로필- 또는 부틸-파라하이드록시벤조산, 베타인, 클로르헥시딘, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함한다. 서방형 송달을 위한 다양한 매트릭스가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 두피에 적용되는 투여량은 화합물 및 제형에 따라 1일당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg의 범위이며, 더욱 바람직하게는 1일당 약 1 ng 내지 약 10 mg의 범위이며, 가장 바람직하게는 1일당 약 10 ng 내지 약 1 mg의 범위이다. 제형에 따라 의약품의 1일 양을 달성하기 위하여, 항산화제와 함께 또는 항산화제 없이 화합물은 매일 1회 또는 수회 투여될 수 있다.
국소 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 캐리어, 공용매, 유화제, 침투 향상제(penetration enhancer), 방부제 시스템 및 연화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물에 따라, 그리고 치료할 상태에 따라 좌우되며; 적합한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위에서 가능하다.
녹내장을 포함한 눈에 영향을 주는 질환의 치료를 위하여, 이러한 화합물은 국소적으로, 눈 주위로(periocularly), 안내로(intraocularly), 또는 본 기술 분야에 알려진 임의의 다른 효과적인 수단으로 투여될 수 있다.
합성예
도식 1
Figure pct00030
(a) 2, p-TsOH, 벤젠, 환류; (b) Pd 또는 Cu 촉매작용, a
본 명세서에 개시된 화합물을 제조하는 많은 방법이 있지만, 한 가지 예시적인 합성을 알데하이드 1 (도식 1 참조)를 사용하여 시작할 수 있다. 1과 같은 알데하이드는 구매가능하거나 또는 공개된 문헌의 절차에 따라 제조할 수 있다(예를 들어, 메틸 4-(3-옥소프로필)벤조에이트[구매가능하거나, 또는 바르마 및 고든(Varma and Gordon)의 미국 특허 제4,225,609호의 절차에 따라 제조], 메틸 5-(4-옥소부틸)티오펜-2-카르복실레이트[크라고(Cragoe) 등의 미국 특허 제4,225,609호], 및 메틸 8-옥소옥타노에이트[문헌 (Rappoport and Volcheck J. Am. Chem . Soc. 1956, 78, 2451), 또는 구매가능한 8-하이드록시옥탄산의 에스테르화 및 산화에 의해서]. 빅킹(Bicking) 등의 문헌(J. Med . Chem . 1983, 26, 342-348)의 절차를 사용하여, 1과 메르캅토아세트아미드 2의 축합으로 티아졸리딘온 3을 제공한다. 그 다음, 다양한 치환된 브로모페닐 및 다른 브로모아릴 화합물 a를 사용하여, 부크발드 구리-촉매된 절차(Buchwald's copper-catalyzed procedure)(Org. Lett . 2000, 2, 1101-1104) 또는 팔라듐-촉매된 절차(J. Am . Chem. Soc . 2002, 124, 7421-7428) 에 따라 중간체 3을 질소 상에서 아릴화하여 화합물 4를 얻는다. 할로아렌 (haloarene) a는 구매가능하거나 또는 공개된 문헌의 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 둘 모두 본 명세서에 명백히 참고로 포함된, 2004년 12월 10일 출원된 미국 특허 출원 제11/009,298호 및 2005년 12월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제60/742,779 호는 수많은 유용한 치환된 브로모페닐 화합물의 제조 방법을 개시한다. 이러한 절차는 또한 다른 브로모아릴 화합물, 예를 들어, 치환된 브로모티에닐, 치환된 브로모푸릴, 치환된 브로포피리디닐, 치환된 브로모나프틸, 치환된 브로모벤조티에닐 등에 쉽게 적용할 수 있다. 화합물 4는 목표 화합물일 수 있거나, 또는 목표 화합물에 도달하기 위해 탈보호(들) 및/또는 작용기화가 필요할 수 있다(B 및 X의 속성에 따라).
도식 2
Figure pct00031
(a) 톨루엔, 환류; (b) 7, Et3N, 톨루엔 환류.
화합물 4에 이르는 다른 가설적인 경로에서는, 알데하이드 1과 아닐린 5의 축합이 중간체 6을 생성한다(도식 2 참조). 이러한 중간체는 분리할 필요가 없고, 빅킹 등의 방법에 의해 즉시 메틸 티오글리콜레이트 7로 처리하여 생성물 4를 얻을 수 있다. 5와 같은 아닐린은 구매가능하거나 또는 공개된 부크발드-하트위그 아민화 반응(Buchwald-Hartwig amination reaction)에 따라 아릴 할라이드로부터 제조할 수 있다(일반적인 리뷰를 위해, 문헌[Jiang and Buchwald in Metal - Catalyzed Cross - Coupling Reactions, 2nd ed.: de Meijere, A., Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004, p 699] 및 문헌 [Hartwig in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Negishi, E. I., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 2002; Vol. 1, p 1051] 참조, 특히 1차 아닐린 합성에 대해서는 문헌 [Shen and Hartwig: J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 10028-10029] 및 그의 참고문헌 참조).
도식 3
Figure pct00032
(a) NaIO4, EtOH H2O (b) 30% H2O2, EtOH.
화합물 4의 설폭사이드 및 설폰 변이체가 고려된다(도식 3 참조). 스미스(Smith) 등(US 4,022,794)의 방법에 따라, 퍼요오데이트를 사용하여 4를 설폭사이드 8로 산화시키고, 과산화수소를 사용하여 4 (또는 8)을 설폰 9로 산화시킨다. 화합물 8 및 화합물 9는 목표 화합물일 수 있거나, 또는 목표 화합물에 도달하기 위해 탈보호(들) 및/또는 작용기화가 필요할 수 있다(B 및 Y의 속성에 따라).
도식 4
Figure pct00033
(a) 10, p-TsOH (cat), 벤젠, 환류; (b) Pd 또는 Cu 촉매 작용, a.
옥사졸리딘온이 또한 고려된다. 도식 1과 유사하게, 캠벨 및 존스(Campbell and Jones), US 2,915,527의 방법을 사용하여, 알데하이드 1과 하이드록시아세트아미드 10의 축합으로 옥사졸리딘온 11을 얻는다(도식 4 참조). 상기와 같은 아릴화로 N-아릴 옥사졸리딘온 12를 제공한다. 화합물 12는 목표 화합물일 수 있거나, 또는 목표 화합물에 도달하기 위해 탈보호(들) 및/또는 작용기화가 필요할 수 있다(B 및 Y의 속성에 따라).
도식 5
Figure pct00034
(a) 니트(neat), 고온; (b) 1, p-TsOH (cat), 자일렌, 환류;
화합물 12에 이르는 대안적인 가설적인 경로가 도식 5에 나타나있다. 즉, 카메타니(Kametani) 등의 방법[Yakugaku Zasshi 1981, 101, 336-344]을 사용하여, 중간체 아닐린 5와 글리콜산 13의 축합으로 아미도 알코올 14를 얻는다. 그 다음, 카메타니 등의 방법에 따른 14와 알데하이드 1의 고리화로 원하는 화합물 12를 얻는다.
J=H인, 본 명세서에 기재된 글리콜레이트 유도체(2, 7, 10 및 13)는 모두 상업적 공급원으로부터 입수가능하다. J=알킬인, 7 및 13의 수많은 유사체가 또한 구매가능하며, 본 기술 분야의 표준 기술에 의해 다른 글리콜레이트 출발 물질에 대한 전구체로서 역할을 하는 것으로 생각된다. 본 기술 분야의 기술을 사용하여, J=H인, 화합물 4, 8, 9 및 12 의 유사체가, J=알킬 또는 할로겐 화합물에 대해 전구체로서 역할을 하는 것으로 또한 생각된다(티아졸리딘온 유사체의 플루오르화, 예를 들어, 문헌[J. Org . Chem . 1992, 57, 3755] 참조; 티아졸리딘온 유사체의 알킬화, 예를 들어, 문헌[Pol . J. Chem. 2001, 75, 1847-1852] 참조).
도식 6
리튬 하이드록사이드/테트라하이드로푸란/H2O 또는 래빗 간 에스테라아제(rabbit liver esterase)/pH 7.2 완충제/아세토니트릴을 사용하는 에스테르 가수분해에 의해서 상기 화합물 4, 8, 9 및 12 을 화합물 13, 14, 15 및 16 으로 변환시킬 수 있다. 에틸 클로로포르메이트/트라이에틸아민/다이클로로메탄, 그 다음, RCH2CH2OH(여기서, R은 OH 또는
Figure pct00035
임)을 사용하여 화합물 13, 14, 15 및 16을 화합물 17, 18, 19 및 20 으로 변환시킬 수 있다(도식 6).
상기에 기재된 합성 방법으로는 필연적으로 최종 생성물의 라세미 화합물을 제조할 것이다. 예를 들어, 분해 기술(resolution technique)(예를 들어, 빅킹 등 참조)에 의해서, 또는 키랄 크로마토그래피 기술에 의해서 개별적인 이성질체를 얻을 수 있다.
앞선 상세한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상세히 설명하며, 고려되는 최적 모드를 나타낸다. 그러나, 바람직한 약제학적 특성을 갖는 추가적인 화합물들을 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 개시된 화합물들은 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통해 얻을 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 유사하게, 실질적으로 동일한 결과를 가지고 다른 약제학적 조성물을 제조 및 사용할 수 있다. 따라서, 앞서 상세하게 설명하였다고 하더라도, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안 되며; 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우되어야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00036

    [여기서, Y는
    Figure pct00037
    또는
    Figure pct00038
    이고;
    A는 -(CH2)6-, 시스 -CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 S 또는 O로 대체될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o- 이고, 여기서, Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이고, m 및 o의 합은 1, 2, 3, 또는 4이고, 여기서, 하나의 CH2는 S 또는 O로 대체될 수 있고;
    G는 O, S, S=O, 또는 S(=O)2이고;
    J는 H, 할로겐, CF3; 또는 C1 -6 알킬이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴임]
  2. 제1항에 있어서, A는 하기로부터 선택되는 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00039
  3. 제2항에 있어서, A는 5-(3-프로필)티오펜-2-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, A는 6-헥실인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, A는 (Z)-6-헥스-4-엔일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, B는 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00040

    (여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌임)
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00041

    (여기서, R은 수소 또는 C1 -10 하이드로카르빌임)
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00042
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00043
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00044
  12. 치료학적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 대머리를 치료하는 방법.
KR1020107027696A 2008-05-09 2009-05-06 치료학적인 치환된 티아졸리딘온, 옥사졸리딘온, 및 관련 화합물 KR20110017878A (ko)

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