BRPI0806716A2 - arilciclopentenos substituìdos como agentes terapêuticos - Google Patents
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Abstract
ARILCICLOPENTENOS SUBSTITUìDOS COMO AGENTES TERAPêUTICOS. A invenção refere-se a compostos da fórmula. A invenção refere-se também a métodos , composições, e medicamentos relacionados a eles.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILCICLO- PENTENOS SUBSTITUÍDOS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS".
REFERÊNCIA CRUZADA
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de pa- tente número de série US 60/886.018, depositado em 22 de janeiro de 2007, que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os agentes hipotensores oculares são úteis no tratamento de várias inúmeras condições hipotensoras oculares, tais como episódios hipo- tensores de trabeculotomia ocular pós-cirúrgica e pós-laser, glaucoma, e como adjuntos pré-cirúrgicos.
O glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão intraocular aumentada. Na base da sua etiologia, o glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, o glaucoma primário em adultos (glaucoma congênito) pode ser de ângulo aberto ou agudo ou crônico de ângulo fechado. O glaucoma secundário resulta de doenças oculares pre- existentes tais como uveíte, tumor intraocular ou uma catarata ampliada.
As causas subjacentes do glaucoma primário não são ainda co- nhecidas. A tensão intraocular aumentada se deve à obstrução do efluxo de humor aquoso. No glaucoma crônico de ângulo aberto, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas a drenagem do humor aquoso é impedida. No glaucoma agudo ou crônico de ângulo fechado, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreitado, e a íris pode obs- truir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupi- la pode empurrar a raiz da íris para a frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar, e assim sendo, precipitar um ataque agudo. Os olhos com ângulos estreitos da câmara anterior são predispostos a ataques de glauco- ma agudo de ângulo fechado de vários graus de gravidade.
O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo de humor aquoso a partir da câmara posterior para dentro da câmara anterior e subseqüentemente, para dentro do canal de Schlemm. A doença inflamatória do segmento anterior pode impedir o escape aquoso, causando sinéquia posterior completa na "íris Bombe", e pode entupir o ca- nal de drenagem com exsudatos. Outras causas comuns são tumores intra- oculares, cataratas ampliadas, oclusão da veia retiniana central, traumatismo do olho, procedimentos pós-operatórios e hemorragia intraocular.
Considerando todos tipos juntos, o glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas pessoas com mais de 40 anos de idade e pode ser assintomá- tico durante anos antes de progredir para rápida perda de visão. Nos casos nos quais a cirurgia não é indicada, antagonistas β-adrenorreceptores tópi- cos têm sido tradicionalmente os fármacos de escolha para tratar glaucoma.
Certos eicosanoides e seus derivados estão atualmente disponí- veis no mercado para uso no controle de glaucoma. Os eicosanoides e deri- vados incluem inúmeros compostos biologicamente importantes, tais como prostaglandinas e seus derivados. As prostaglandinas podem ser descritas como derivados do ácido prostanoico, que têm a seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Vários tipos de prostaglandinas são conhecidos, dependendo da estrutura e substituintes carregados no anel alicíclico do esqueleto do ácido prostanoico. Outra classificação baseia-se no número de ligações insatura- das na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos conforme o tipo ge- nérico da prostaglandina [por exemplo, prostaglandina Ei (PGEi), prosta- glandina E2 (PGE2)], e na configuração dos substituintes no anel alicíclico indicada por α ou β [por exemplo prostaglandina F2a (PGF2p)].
Descreve-se aqui um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou és- ter dele, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidróxi-metila ou um seu éter, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e "o" é 1, 2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- em que ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-;
G é Hou OH; e
B é arila ou heteroarila.
Está descrito também um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco;
Y é ácido carboxílico ou um seu bioisóstero;
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e "o" é 1, 2, 3, ou 4, e onde 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -CsC-; G é H ou OH; e B é arila ou heteroarila.
Estes compostos são úteis para tratar glaucoma ou hipertensão ocular.
As definições, explanações, e exemplos fornecidos neste docu- mento devem ser usados para determinar o significado de um termo ou ex- pressão específica quando há qualquer ambigüidade advinda de qualquer descrição aqui incorporada como referência.
Os "bioisósteros são substituintes ou grupos que têm similarida- des químicas ou físicas, e que produzem propriedades biológicas ampla- mente similares" (Silverman, Richard B., "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, página 29.
Embora não pretendendo ser limitativos, os grupos funcionais de ácidos orgânicos são bioisósteros de ácidos carboxílicos. Um grupo funcio- nal ácido orgânico é um grupo funcional ácido em uma molécula orgânica. Embora não pretendendo ser limitativos, os grupos funcionais de ácidos or- gânicos podem compreender um óxido de carbono, enxofre ou fósforo. Αε- sim sendo, embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, em certos compostos Y é um grupo funcional ácido carboxílico, ácido sulfônico, ou ácido fosfônico.
Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgâni- cos supramencionados, compreendendo até 14 átomos de carbono, também são contemplados para Y. Em um éster, um grupamento hidrocarbila substi- tui um átomo de hidrogênio de um ácido, tal como em um éster de ácido carboxílico, por exemplo, CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui uma OH do ácido. Os exemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, e CONH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, alquila de C1-C6, feni- la, ou bifenila. Grupamentos tais como CONHSO2R2 também são amidas de ácidos carboxílicos apesar do fato de que eles podem ser considerados também amidas do ácido sulfônico R2-SOaH. As amidas que se seguem es- tão também especificamente contempladas, CONSO2-bifenila, CONSO2- fenila, CONSO2-heteroarila, e CONSO2-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila ou naftila podem ser substituídas ou não-substituídas.
Han e outros (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15:3487- 3490 (2005)) demonstraram recentemente que os grupos ilustrados abaixo são bioisósteros para um ácido carboxílico. A atividade dos compostos com estes grupos em inibir protease HCV NS3 foi comparável ou superior a com- postos similares nos quais o grupo é substituído por CO2H. Assim sendo, Y poderia ser qualquer grupo representado abaixo. Bioisósteros de ácidos carboxílicos de acordo com Han e outros
<formula>formula see original document page 6</formula>
Embora não pretendendo limitar o âmbito da invenção de forma alguma, Y pode ser também hidróxi-metila ou um seu éter, compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional no qual um hidro- gênio de uma hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3,
CH2OCH2CH3, etc. Estes grupos são também bioisósteros de um ácido carboxílico.
O termo "até 14 átomos de carbono" significa que o grupamento Y inteiro, incluindo o carbono da carbonila de um éster ou amida do ácido carboxílico, e ambos átomos de carbono no -CH2O-C de um éter tem O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 átomos de carbono.
Finalmente, embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila. Assim sendo, embora não pretendendo limitar as estruturas a- baixo exampificando o que significa tetrazolila; ácido carboxílico, ácido fos- fônico, ácido sulfônico, e seus ésteres e amidas; hidróxi-metila e éter de hi- dróxi-metila. Nestas estruturas, R é H ou hidrocarbila, sujeito às restrições aqui definidas.
Cada estrutura abaixo representa uma modalidade específica que é individualmente contemplada, bem como os sais e pró-fármacos far- maceuticamente aceitáveis dos compostos representados pelas estruturas.
<formula>formula see original document page 7</formula>
<table>table see original document page 7</column></row><table>
O grupo funcional tetrazolila é outro bioisóstero de um ácido carboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não-substituído tem duas formas tautoméricas, que podem se converter mutuamente em meios aquosos ou biológicos, e são, assim, equivalentes entre si. Estes tautômeros estão ilus- trados abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Adicionalmente, caso R2 seja alquila de C1-C6, fenila ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila, tais como aquelas ilustradas abaixo, também são possíveis, tetrazolila não-substituída e substi- tuída com hirdrocarbila até Ci2 são consideradas como estando dentro do âmbito do termo "tetrazolila".
<formula>formula see original document page 8</formula>
Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção,em uma modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R2 é independentemente H, alquila de C1-C6, fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (página 30), os grupamentos ilustra- dos abaixo também são bioisósteros de um ácido carboxílico. Bioisósteros de ácido carboxílico de acordo com SiIverman
<formula>formula see original document page 8</formula>
Orlek e outros (J. Med. Chem. 34:2726-2735 (1991)) descreve- ram oxadiazóis como bioisósteros apropriados para um ácido carboxílico. Estas substituções de ésteres demonstraram ser agonistas muscarínicos potentes que têm melhor estabilidade metabólica. Os oxadiazóis foram des- critos também por Anderson e outros (Eur. J. Med. Chem. 31:417-425 (1996)) como substituições de carboxamidas que têm melhor eficácia in vivo no receptor de benzodiazepina.
Bioisóisteros de ácidos carboxílicos de acordo com Orlek e outros
<formula>formula see original document page 9</formula>
Kohara e outros (J. Med. Chem. 39:5228-5235 (1996)) descreve- ram heterociclos ácidos como bioisósteros apropriados para um tetrazol. E- satas substituições de ácidos carboxílicos demonstram ser antagonistas po- tentes de receptores de angiotensina Il que têm melhor estabilidade metabó- lica.
Bioisósteros de tetrazóis de acordo com Kohara e outros
<formula>formula see original document page 9</formula>
Drysdale e outros (J. Med. Chem. 35:2573-2581 (1992)) descre- veram miméticos de ácidos carboxílicos de antagonistas de receptores não- peptídicos de CCK-B. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteros são similares ao ácido carboxílico originário.
Bioisósteros de ácidos carboxílicos de acordo com Drvsdale e outros
<formula>formula see original document page 9</formula>
"A" é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou "A" é - (CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e "o" é 1, 2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 - CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- or C=C-.
Assim sendo, embora não pretendendo ser limitativos, "A" pode Ser-(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-.
Alternativamente, "A" pode ser um grupo que está relacionado a um dos três grupamentos pelo fato de que qualquer carbono é substituído por S ou O. Por exemplo, embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, "A" pode ser um grupamento no qual S substitui um ou dois átomos de carbono, tal como aquele entre os seguintes ou similares.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limitar de forma al- guma o âmbito da invenção, "A" pode ser um grupamento no qual O substitui um ou dois átomos de carbono tais como um dos seguintes ou similares.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limitar de forma al- guma o âmbito da invenção, "A" pode ter um O substituindo um átomo de carbono e um S substituindo outro átomo de carbono, tai como um dos se- guintes ou similares.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo de forma alguma limitar o âmbito da invenção, em certas modalidades "A" é -(CH2)m-Ar- (CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e "o" é 1, 2, 3, ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-. Em outras palavras, embora não pretendendo de forma alguma limitar o âmbito da invenção, em uma modalidade "A" compreende:
1) a) 1, 2, 3, ou 4 grupamentos CH2, ou
b) 0,1 ou 2 grupamentos CH2 e -CH=CH- ou -C=C-; e 2) Ar;
por exemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH=CH-Ar-, -C=C-Ar-, -CH2- Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2Ar-C=C-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e similares;
em outra modalidade "A" compreende:
1) a) O; e 0, 1, 2, ou 3 grupamentos CH2; ou
b) O; e 0 ou 1 grupamentos CH2 e -CH=CH- ou -C=C-; e
2) Ar;
por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -
O-Ar-C=C-,-O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -O-CH2Ar-CH=CH-, -O-CH2Ar- C=C-, e similares; ou
em outra modalidade "A" compreende:
1) a) S; e O, 1, 2, ou 3 grupamentos CH2; ou
25 b) S; e O ou 1 grupamentos CH2 e -CH=CH- ou -C=C-; e
2) Ar;
por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S- Ar-C=C-,-S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2Ar-CH=CH-, -S-CH2Ar-C=C-, e similares. Em outra modalidade, a soma de m e "o" é 2, 3, ou 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-.
Em outra modalidade, a soma de m e "o" é 3, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por - CH=CH- ou -C=C-.
Em outra modalidade, a soma de m e "o" é 2, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O ou 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por - CH=CH- ou -C=C-.
Em outra modalidade, a soma de m e "o" é 4, em que um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2 pode ser substituído por - CH=CH- ou -C=C-.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel arila ou sistema anelar ou um anel heteroarila ou sistema anelar que interconecta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anel em duas posições distintas do anel. Interarileno ou heterointerarileno podem ser substituídos ou não-substituídos. O interarileno ou heteroarileno não-substituído não tem quaisquer substituintes que não as duas partes da molécula que ele conecta. O interarileno ou heterointerarileno tem substituin- tes além das duas partes da molécula que ele conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile- no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno substituído ou não- substituído. Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra modali- dade "A" é -(CH2)2-Ph-. Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, os substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesa- dos, onde os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qual- quer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogênio neces- sário para um substituinte específico também deverá ser incluído. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion metaláli- co ou qualquer outro cátion estável que tem um átomo não-listado acima, caso o substituinte seja ácido e a forma de sal é estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal -O Na+ ou CO2H pode formar um sal CO2 K+. Qualquer cátion do sal não é contado no termo "4 ou menos átomos pesados". Assim sendo, o substituinte pode ser
hidrocarbila, isto é, um grupamento que consiste em apenas carbono e hidrogênio, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações deles; tendo até 4 átomos de carbono, incluindo até C4, alque- nila, alquinila, e similares;
hidrocarbilóxi, isto é, -O-hidrocarbila. até C3;
ácido orgânico tais como CO2H1 SO3H, P(O)(OH)2, e similares, e seus sais;
CF3;
haloqênio. tal como F, Cl, ou Br;
hidroxila;
NH2 e grupos funcionais alquil-amina até C3;
Outros substituintes N ou S contendo tais como CN, NO2, e simi-
lares;
E similares.
Em uma modalidade "A" é -(CH2)m-Ph-(CH2)0- em que a soma de m e "o" é 1, 2, ou 3, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade "A" é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalida- de "A" é -CH2-Ph-OCH2-. Em outra modalidade, Ph está anexado nas posi- ções 1 e 3, conhecido de outra forma como m-interfenileno, tal como quando "A" tem a estrutura ilustrada abaixo.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em outra modalidade "A" é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou "A" é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade "A" é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em uma modalidade, Ar é tienila. Em outras modalidades, "A" tem uma das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra modalidade A é -CH2OCH2Ar. Em outra modalidade A é -CH2SCH2Ar. Em outra modalidade A é -(CH2)3Ar. Em outra modalidade A é -CH2O(CH2)4. Em outra modalidade A é -CH2S(CH2)4. Em outra modalidade A é -(CH2)6-. Em outra modalidade A é cis -CH2CH=CH-(CH2)3-. Em outra modalidade A é -CH2C≡C-(CH2)3-. Em outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-. Em outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-. Em outra modalidade A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em outra modalidade A é -CH2CH2CH≡CH2OCH2-, Em outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-. Em outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é interfenile- no,.
Em outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m- intefenileno.
Em outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-. Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- intertienileno.
Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- interfurileno.
Em outra modalidade A é (3-metil-fenóxi)-metila.
Em outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)-metila.
Em outra modalidade A é 2-(2-etil-tio)-tiazol-4-ila.
Em outra modalidade A é 2-(3-propil)-tiazol-5-ila.
Em outra modalidade A é 3-(metóxi-metil)-fenila.
Em outra modalidade A é 3-(3-propil-fenila).
Em outra modalidade A é 3-metil-fenetila.
Em outra modalidade A é 4-(2-etil)-fenila.
Em outra modalidade A é 4-fenetila.
Em outra modalidade A é 4-metóxi-butila.
Em outra modalidade A é 5-(metóxi-metil)-furan-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(metóxi-metil)-tiofen-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(3-propil)-furan-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(3-propil)-tiofen-2-ila.
Em outra modalidade A é 6-hexila.
Em outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila.
G é H ou OH. Assim sendo, os compostos de acordo com uma das seguintes estruturas são possíveis:
<formula>formula see original document page 15</formula>
B é arila ou heteroarila.
Arila é um anel aromático ou sistema anelar, tal como fenila, naf- tila, bifenila, e similares.
Heteroarila é arila que tem um ou mais átomos de N, O, ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos no anel são substituídos com Ν, O e/ou S. Embora não pretendendo ser limitativos, os exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila, e simi- lares. Um substituinte de arila ou heteroarila deve ser estável e pode ter até 20 átomos diferentes de hidrogênio, cada um e muitos átomos de hi- drogênio conforme necessário, onde os átomos diferentes de hidrogênio são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável. Entretanto, o número total de átomos diferentes de hidrogênio em todos substituintes combinados devem ser 20 ou menos. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion metálico ou outro cátion estável que tem um átomo não-listado acima, caso o substituinte seja ácido e a forma de sal seja estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal -O Na+ ou CO2H po- de formar um sal CO2 K . Qualquer cátion do sal não é contado nos 20 áto- mos diferentes de hidrogênio. Assim sendo, embora não pretendendo de forma alguma limitar o âmbito da invenção, um substituinte pode ser:
hidrocarbila, isto é, um grupamento que consiste em apenas carbono e hidrogênio, tal como alquila, alquenila, alquinila, e similares, inclu- indo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e suas combinações;
hidrocarbilóxi, significando O-hydrocarbila tal como OCH3, O- CH2CH3, O-ciclo-hexila, etc, até 19 átomos de carbono;
outros substituintes éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e similares;
substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituin- tes tioéter;
hidróxi-hidrocarbila. significando hidrocarbila-OH, incluindo hi- dróxi-alquila, tal como CH2OH, C(CH3)2OH1 etc., até 19 átomos de carbono;
substituintes nitrogênio tais como NO2, CN, e similares, incluindo amino, tais como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similares;
substituintes carbonila, tais como CO2H, éster, amida, e simila- res;
halogênio. tais como cloro, flúor, bromo, e similares
flúor-carbila,tais como CF3, CF2CF3, etc.;
substituintes fósforo, tais como PO32", e similares;
substituintes enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H, SO2- hidrocarbila, SO3-hidrocarbila, e similares. Arila ou heteroarila substituída pode ter tantos quantos substitu- intes como o anel ou sistema anelar suporta, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Assim sendo, for exemplo, um anel arila ou heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN, NO2, e etila; e similares incluindo qualquer substituinte ou combinação de substituintes concebíveis possíveis à luz desta descrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída inclui também um sis- tema anelar bicíclico ou policíclico, em que um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais não o são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanolila, tetra- lonila, e similares são arilas substituídas e são também fenila substituída. Para este tipo de sistema anelar policíclico, um anel aromático ou heteroa- romático, e não um anel não-aromático, deve ser anexado ao restante da molécula, isto é, a parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qualquer estrutura que representa -B neste caso, onde - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático.
Hidrocarbila é um grupamento que consiste em carbono e hidro- gênio, incluindo, porém sem limitações:
1. alquila, que é hidrocarbila não contém ligações carbon- carbono duplas ou triplas; alquila inclui, porém sem limitações:
• alquila linear, alquila cíclica, alquila ramificada, e combinações
delas;
• alquila de C1-3, que se refere a alquilas que têm 1, 2, ou 3 áto- mos de carbono, incluindo, porém sem limitações, metila, etila, isopropila, ciclo-propila, n-propila, e similares;
• alquila de C1-6, que se refere a alquilas que têm 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono; incluindo, porém sem limitações, metila, etila, isôme- ros de propila, ciclo-propila, isômeros de butila, ciclo-butila, isômeros de pen- tila, ciclo-pentila, isômeros de hexila, ciclo-hexila, e similares;
•combinações destes termos são possíveis, e seus significados devem ficar óbvios para os versados nessas técnicas; for exemplo, alquila linear de C1-6 deveria se referir a alquila de C1-6 que é também linear;
2. alquenila, que é hidrocarbila que contém uma ou mais liga- ções carbon-carbono duplas; alquenila inclui, porém sem limitações:
• alquenila linear, alquenila cíclica, alquenila ramificada, e com- binações delas;
• alquenila que tem 1, 2, 3, ou mais ligações carbono-carbono duplas;
3. alquinila, que é hidrocarbila que contém uma ou mais ligações carbono-carbono triplas; aquinila inclui, porém sem limitações:
• alquinila linear, alquinila cíclica, alquinila ramificada, e combi- nações delas;
· alquinila que tem 1, 2, 3, ou mais ligações carbono-carbono triplas;
4. arila, desde que ela não contenha heteroátomos, seja em um anel ou como um substituinte; e
5. combinações de quaisquer dos acima;
hidróxi-alquila de C-ι-β é hidróxi-alquila que tem 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono.
Em outra modalidade, B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é tienila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é naftila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é furila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é piridinila substituída ou não- substituída.
Em outra modalidade, B é benzotienila substituída ou não- substituída.
Em outra modalidade, B é indanila substituída ou não- substituídal.
Em outra modalidade, B é tetralonila substituída ou não- substituída.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte tem um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bro- mo, oxigênio, enxofre; e em que todos substituintes tomados em conjunto consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; O, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, O, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, O, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio; O, 1, 2, ou 3 átomos de enxofre; O, 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte tem um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bro- mo, ou oxigênio; e em que todos substituintes tomados em conjunto consis- tem em O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; O, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, O, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, e O, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Em outra modalidade, B tem um substituinte da fórmula CaHbOc; em que A é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, b é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19;ecé0,1,2, ou 3.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes alquila que têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em outra modalidade, B tem um substituinte hidróxi-alquila que tem 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 grupamentos hidroxila.
Em outra modalidade, B tem um substituinte alquila que tem 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes halogê- nio.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes cloro.
Em outra modalidade, B tem 1 substituinte cloro.
Em outra modalidade, B tem 2 substituintes cloro.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes triflúor- metila.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, ou 3 substituintes triflúor- metila.
Em outra modalidade, B tem 1 substituinte triflúor-metila.
Em outra modalidade, B tem 2 substituintes triflúor-metila.
Em outra modalidade, B tem um substituinte hidroxila. Os exemplos de grupamentos úteis para B estão representados abaixo. Cada um é contemplado individualmente como uma modalidade.
<formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
Nas modalidades acima, x é 5, 6, ou 7, e y + z é 2x + 1 Em uma modalidade, xé5ey + zé11.
Em outra modalidade, xé6ey + zé13.
Em outra modalidade, xé7ey + zé15.
Um composto, substituinte, grupamento, ou qualquer caracterís- tica estrutural é estável caso ele seja suficientemente estável para o com- posto a ser isolados por 12 horas à temperatura ambiente sob condições atmosféricas normais, ou caso ele seja suficientemente estável para ser útil para um uso aqui descrito.
O termo "aromático" refere-se ao significado entendido comu- mente nessas técnicas, isto é, ele se refere a a um anel insaturado, comple- tamente conjugado que tem 4N+2 elétrons no anel (por exemplo 2, 6, 10, etc.) Assim sendo, fenila, piridinila, tienila, furila, e similares, são aromáticos. Arila é um grupamento que é aromático.
Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retém a atividade do composto originário e não confere quaisquer efeitos prejudiciais ou inconveniente adicional sobre o indivíduo ao qual ele é administrado, e no contexto no qual ele é administrado em comparação com o composto origi- nário. Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal que pode formar-se in vivo como resultado da administração de um ácido, outro sal, ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ou sal. Os e- xemplos de sais úteis incluem, porém sem limitações, sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de amônio, e similares.
A menos que diferentemente indicado, uma referência a um composto deve ser interpretada amplamente para incluir sais farmaceutica- mente estáveis, tautômeros, e pró-fármacos da estrutura representada.
A menos que a estereoquímica esteja explicitamente represen- tada, uma estrutura é intencionada para incluir cada estereoisômero possí- vel, puro ou em qualquer mistura possível. Particularmente, os compostos que têm a estereoquímica indicada nas estruturas abaixo são contempladas.
<formula>formula see original document page 23</formula> Os versados nessas técnicas entendem o significado da estere- oquímica associada às características estruturais de cunha tracejada/cunha cheia. Por exemplo, um texto introdutório de química orgânica (Francis A. Carey, "Organic Chemistry", New York: McGraw-Hill Book Company 1987, página 63) afirma que "uma cunha indica uma ligação advinda do plano da folha na direção do observador" e a cunha tracejada "representa uma liga- ção que retrocede a partir do observador".
Para os propósitos deste relatório descritivo, "tratar", "tratando", ou "tratamento" referem-se ao uso de um composto, composição, agente terapeuticamente ativo, ou pró-fármaco no diagnóstico, cura, mitigação, tra- tamento, prevenção de uma doença ou outra condição indesejável.
Os compostos hipotéticos úteis estão representados abaixo.
<formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos aqui descritos são úteis na fabricação de um me- dicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero. Outra modalidade é um medicamento que compreende um com- posto aqui descrito, onde a dita composição é um líquido que é oftalmica- mente aceitável.
Outra modalidade é um método que compreende administrar um composto aqui descrito a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Outra modalidade é um kit que compreende uma composição que compreende um composto aqui descrito, um recipiente, e instruções para administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Métodos Sintéticos Esquema 1
<formula>formula see original document page 26</formula>
Preparação 1
Acetato de 3-cloro-5-hídroxifenetila (9. Esquema 1) Etapa 1. Proteção do fenol 1 para dar o éter 2 Carbonato de potássio (4,3 g, 31,1 mmols) e cloreto de 4-metóxi- benzila (2,02 mL, 14,9 mmols) foram adicionados a uma solução de fenol 1 (vide pedido de patente provisório n- 60/757.696, depositado em 10 de janei- ro de 2006, aqui incorporado como referência; 2,30 g, 12,3 mmols) em DMF (100 ml_). A mistura foi aquecida até 100 °C. Depois de 3 horas a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois foi fracionada entre água (150 mL) e EtOAc (200 ml_). As fases foram separadas e a fase orgâ- nica foi lavada com mais água (100 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi então secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea (flash) em sílica-gel (20% de EtOAc/hexano) produziu 3,25 g (86%) do éter 2.
Etapa 2. Redução de 2 para dar 3
Uma solução do éster 2 (3,25 g, 10,6 mmols) em THF (17 mL) foi adicionada por intermédio de uma seringa a uma solução de LiBH4 (0,346 g, 15,9 mmols) em THF (5 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida até 80 cC du- rante a noite inteira. A mistura da reação foi deixada resfriar até a temperatu- ra ambiente, resfriada bruscamente com água, diluída com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (100 mL) e extraída com EtOAc (75 mL). A fase orgâ- nica foi secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (30% de EtOAc/hexano) produziu 2,91 g (99%) do álcool 3.
Etapa 3. Oxidacão de 3 para dar 4
Uma solução do álcool 3 (2,50 g, 8,97 mmols) em CH2CI2 (125 mL) foi adicionada a uma solução de periodinano de Dess-Martin (4,57 g, 10,8 mmols) em CH2CI2 (125 mL). Depois de 2 horas à temperatura ambien- te, a reação foi fracionada entre água (500 mL) e CH2CI2 (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e depois secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resí- duo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (30% de EtOAc/hexano) produziu 2,42 g (97%) do aldeído 4.
Etapa 4. Reação de Wittiq de 4 para dar 5
T-butóxido de potássio (2,54 g, 22,6 mmols) foi adicionado a uma solução de cloreto de metóxi-metil-trifenilfosfônio (3,72 g, 10,8 mmols) em THF (60 mL) a 0 °C. Depois de 30 minutos a 0 0C, uma solução do alde- ído 4 (2,5 g, 9,03 mmols) em THF (30 mL) foi adicionada. A mistura da rea- ção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente a 0°C pela adição lenta de H2O e depois fracionada entre solução aquosa de HCl a 10% (95 mL) e E- tOAc (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (20 mL) e depois secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vá- cuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (40% de EtOAc/hexano) produziu 2,70 g (98%) do enol éter 5. Etapa 5. Hidrólise de 5 para dar 6
Solução aquosa de HCl (2,84 mL, 0,28 mmol) foi adicionada a uma solução do enol éter 5 (2,70 g, 8,86 mmols) em dioxano (90 mL). De- pois de 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi aquecida a 60°C por 2,5 horas e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da rea- ção foi fracionada entre solução aquosa saturada de NaHCOa (300 mL) e CH2Cl2 (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura e depois secadas (MgSO4)1 filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna ins- tantânea em sílica-gel (30% de EtOAc/hexano) produziu 812 mg (32%) do aldeído 6.
Etapa 6. Redução de 6 para dar 7
Boridreto de sódio (159 mg, 4,20 mmols) foi adicionado a um solução do aldeído 6 (812 mg, 2,79 mmols) em MeOH (34 mL) a 0°C. A mis- tura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 20 minutos à temperatura ambiente, a reação foi resfriada até 0°C e resfriada brusca- mente pela adição lenta de água. A mistura foi então diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna ins- tantânea em sílica-gel (50% de EtOAc/hexano) produziu 816 mg (99%) do álcool 7.
Etapa 7. Proteção de 7 para dar 8 Piridina (247 μL, 3,05 mmols) e cloreto de acetila (216 μL, 3,04
2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 814 mg, 3,59 mmols) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do álcool 7 (816 mg, 2,79 mmols) em CH2Cl2 (15 mL). Depois de 5 min, a mistura da reção foi fracionada entre solução aquosa saturada de NaHCOa (150 mL) e CH2Cl2 (150 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (10% de EtOAc/hexano) produziu 850 mg (91%) do acetato 8.
1Etapa 8. Desproteção de 8 para dar 9
mmols) foi adicionada a uma mistura do éter 8 (400 mg, 1,19 mmol) em CH2Cl2 (9 mL) e H2O (0.45 mL) a 0 °C. Depois de 1 hora a 0 °C, a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 4 horas à tempera- tura ambiente, a reação foi interrmpida rapidamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, e depois secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resí- duo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (30% de EtO- Ac/hexano) produziu 80 mg (31 %) do composto do título (9). Esquema 2
<formula>formula see original document page 29</formula>
Exemplo 1
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-Cloro-2-[3-cloro-5-(2-hidroxietil)-fenoximetil]-3- hidróxi-ciclopentil)-hept-5-enoico (13. Esquema 2)
Etapa 1. Reação de Mitsunobu de 9 e 10 para dar 11
Trifenilfosfina (98 mg, 0,37 mmol) e azodicarboxilato de di- isopropila (DIAD, 58 μΙ_, 0,30 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do álcool 10 (vide pedido de patente provisório n- US 60/757.696, depositado em 10 de janeiro de 2006; 100 mg, 0.25 mmol) e fenol 9 (preparação 1, 80 mg, 0.37 mmol) em CH2Cb (1,0 mL). Depois de agitar por 18 horas à temperatura ambiente, a mistura da reação foi fracio- nada entre solução aquosa saturada de NaHCOa (20 mL) e CH2CI2 (15 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resí- duo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (20% de EtO- Ac/hexano) produziu 108 mg (72%) do aril-éter 11. Etapa 2: Desprotecão de 11 para dar 12.
p-Toluenossulfonato de piridínio (PPTs, 4,7 mg, 0,019 mmol) foi adicionado a uma solução de 11 (108 mg, 0,18 mmol) em metanol (2,0 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução foi aquecida até 40 0C por 5 h, e depois resfriada e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo bru- to por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (50% de EtO- Ac/hexano) produziu 53 mg (57%) do álcool 12. Etapa 3: Hidrólise de 12 para dar 13
Hidróxido de lítio (0,15 mL de uma solução aquosa 1,0 M, 0.15 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 12 (13 mg, 0,025 mmol) em THF (0,13 mL). Depois de 2 horas à temperatura ambiente, a reação foi fra- cionada entre solução aquosa de HCI a 10% (3 mL) e EtOAc (7 mL). As fa- ses foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x7 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Mg- SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para produzir 11 mg (quantitativo) do composto do título (13). Esquema 3
<formula>formula see original document page 30</formula> Exemplo 2
Ácido (Z)-7-{(1R.2S.3R.5R)-2-[3-(2-acetóxi-etil)-5-cloro-fenoximetil]-5-cloro- 3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enoico (14, Esquema 3)
Tetraquis-(trifeníl-fosfina)-paládio(0) (20 mg, 0,017 mmol) e pirro- lidina (14 μL, 0,17 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do alil-éster 12 (30 mg, 0,058 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL). Depois de 5 min, a mistura da reação foi fracionada entre solução aquosa 1,0 M de HCI (5 mL) e CH2CI2 (15 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (60% de EtOAc/hexano) produziu 9 mg (33%) do composto do título(14).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 31</formula>
Exemplo 3
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-metóxi-metil-fenóxi-metil)-3- hidróxi-ciclo-pentin-hept-5-enoico (19, Esquema 4) Etapa 1. Hidrólise de 15 para dar 16
O éster 15 (vide pedido de patente provisório n° US 60/757.696, depositado em 10 de janeiro de 2006; 200 mg, 0,343 mmol) foi convertido em 140 mg (57%) de hydróxi-ácido 16 de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa 3.
Etapa 2. Dimetilação de 16 para dar 17
Uma solução do hidróxi-ácido 16 (54 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (11 mg de uma suspensão a 60% em peso, 0,28 mmol) em DMF (0,5 mL). Iodometano (67 μL, 1,08 mmol) foi então adicionado. A mistura da reação foi fracionada entre água (5 mL) e EtOAc (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vá- cuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexanos -> EtOAc) produziu 50 mg (88%) de 17. Etapa 3. Desproteção de 17 para dar 18
O acetal 17 (50 mg, 0,094 mmol) foi convertido em 23 mg (55%) do álcool 18 de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa 2. Etapa 4. Hidrólise de 18 para dar 19
O éster 18 (23 mg, 0,052 mmol) foi convertido em 13 mg (58%) do composto do título (19) de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa 3. Esquema 5
<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo 4
Ácido_5-(3-[(1R.2S.3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidróxi- ciclopentin-propilHiofeno-2-carboxílico (27. Esquema 5) Etapa 1. Reação de Mitsunobu de 20 para dar 21 Trifenilfosfina (38 mg, 0,14 mmol) e DIAD (23 pL, 0,12 mmol) foram adicionados a uma solução do álcool 20 (vide pedido de patente pro- visório ns US 60/805.285, depositado em 20 de junho de 2006, aqui incorpo- rado como referência; 40 mg, 0,096 mmol) e 3,5-diclorofenol (23 mg, 0,14 mmol) em CH2CI2 (1.0 mL). Depois de agitar por 18 horas à temperatura ambiente, a mistura foi fracionada entre CH2CI2 (10 mL) e solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ 10mL). As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO-O, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano -» EtOAc) produziu 20 mg (37%) de 21.
Etapa 2. Desprotecão de 21 para dar 24
p-Toluenossulfonato de piridínio (PPTs, 1 mg, 0,004 mmol) foi adicionado a uma solução de 21 (20 mg, 0,036 mmol) em metanol (0,35 mL) à temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 40 0C de um dia para o outro, e depois resfriada e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano EtOAc) produziu 10 mg (59%) de 24.
Etapa 3. Hidrólise de 24 para dar 27
O éster 24 (10 mg, 0,021 mmol) foi convertido em 3 mg (31%) do composto do título (27) de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa 3 com as seguintes modificações: a reação foi agitada por 18 horas à tempe- ratura ambiente, e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (10% de MeOHZCH2CI2).
Exemplo 5
Ácido 5-(3-f(1R.2S,3R.5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3- hidroxiciclopentill-propill-tiofeno-2-carboxílico (28. Esquema 5)
O éster 25 (vide pedido de patente provisório ns US. 60/805.285, depositado em 20 de junho de 2006; 30 mg, 0,058 mmol) foi convertido em 13 mg (49%) do composto do título (28) de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 3.
Exemplo 6
Ácido 5-{3-[( 1 R.2S.3R,5R)-5-cloro-2-(3.5-dimetil-fenóxi-metil)-3-hidróxi--ciclo- pentin-propil)-tiofeno-2-carboxílico (29, Esquema 5) Etapa 1. Reação de Mitsunobu de 20 para dar 23
Trifenilfosfina (47 mg, 0,18 mmol) e DIAD (27 μL, 0,14 mmol) foram adicionados a uma solução do álcool 20 (vide pedido de patente pro- visório ns 60/805.285, depositado em 20 de junho de 2006; 50 mg, 0,12 mmol) e 3,5-dimetil-fenol (17 mg, 0,14 mmol) em CH2Cb (0,6 mL). Depois de agitar por 18 horas à temperatura ambiente, a mistura foi fracionada entre CH2CI2 (10 mL) e solução aquosa saturada de NaHCCO3 (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano EtOAc) produziu 53 mg (85%) de 23. Etapa 2. Desprotecão de 23 para dar 26
O acetal 23 (53 mg, 0,10 mmol) foi convertido em 37 mg (83%) do álcool 26 de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 2 Etapa 3. Hidrólise de 26 para dar 29
O éster 26 (37 mg, 0,085 mmol) foi convertido em 15 mg (42%) do composto do título (29) de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa 3 com as seguintes modificações: a reação foi agitada por 18 horas a 40 °C, e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantâ- nea em sílica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula>
Exemplo 7
Ácido 5-{3-[(1R,2S)-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-5-oxo-ciclo-pentil]- propil)-tiofeno-2-carboxílico(39, Esquema 6)
Etapa 1. Proteção de 30 para dar 31
Di-hidropirano (391 μL, 4,29 mmols) e PPTs (50 mg, 0,20 mmol) foram adicionados a uma solução do álcool 30 (vide pedido de patente pro- visório ns US 60/805.285, depositado em 20 de junho de 2006; 550 mg, 1,07 mmol) em CH2CI2 (3,0 mL). A mistura da reação foi aquecida a 40 °C duran- te a noite inteira, e depois resfriada e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gra- diente de hexano EtOAc) produziu 550 mg (86%) de 31.
Etapa 2. Dessililacão de 31 para dar 32
Fluoreto de tetrabutilamônio (2,51 mL de uma solução 1,0 M em THF, 2,51 mmols) foi adicionado a uma solução de 31 (500 mg, 0,84 mmol) em THF (7,6 mL). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a mistura da reação foi fracionada entre água (10 mL) e EtOAc (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e depois secados (MgSO4), filtra- dos e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromato- grafia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano → EtOAc) produziu 393 mg (97%) de 32.
Etapa 3. Reação de Mitsunobu de 32 para dar 33
O álcool 32 (437 mg, 0,91 mmol) e acetato de 3-cloro-5- hidroxibenzila (vide pedido de patente provisório ne US. 60/757.696, deposi- tado em 10 de janeiro de 2006; 218 mg, 1,09 mmol) foram convertidos em 350 mg (58%) do aril-éter 33 de acordo com o procedimento do Exemplo 6, etapa 1.
Etapa 4. Desprotecão de 33 para dar 34
O bis-acetal 33 (350 mg, 0,53 mmol) foi convertido em 150 mg (57%) do diol 34 de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 2.
Etapa 5. Monossililação de 34 para dar 35
Trietilamina (63 μL, 0,45 mmol), dimetilaminopiridina (7 mg, 0,057 mmol), cloreto de t-butil-dimetil-silila (50 mg, 0,33 mmol) foram adicio- nados seqüencialmente a uma solução de 34 (150 mg, 0,30 mmol) em CH2CI2 (1.5 mL). Depois de agitar por 18 horas à temperatura ambiente, a mistura foi fracionada entre CH2CI2 (10 mL) e solução aquosa saturada de NaHCOa (5 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 mL), secadas (MgSO4)1 filtradas e concentradas sob vácuo. A pu- rificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano → EtOAc) produziu 90 mg (49%) de 35.
Etapa 6. Qxidação de 35 para dar 36
Periodinano de Dess-Martin (75 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 35 (90 mg, 0,15 mmol) em CH2CI2 (7,35 mL) a 0 °C, e a mis- tura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi fracionada entre CH2CI2 (10 mL) e água (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas (MgSO4)1 filtradas e concentrads sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano → EtOAc) produziu 80 mg (89%) da cetona 36. Etapa 7. Eliminação de 36 para dar 37
Uma solução de di-isopropilamida de lítio (0.41 mL de uma solu- ção 2,0 M em heptano-THF-etilbenzeno, 0,82 mmol) foi adicionada a uma solução de 36 (80 mg, 0,13 mmol) em THF (2,3 mL) a - 78 °C. Depois de 90 minutos a - 78 °C, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 15 minutos à temperatura ambiente, a reação foi resfriada brus- camente pela adição de solução aquosa 0,1 N de HCI (15 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com sal- moura, secados (MgS04), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano -» EtOAc) produziu 40 mg (64%) da enona 37. Etapa 8. Hidroqenacão de 37 para dar 38
Paládio sobre carvão (10% em peso, 8 mg) foi adicionado a uma solução da enona 37 (40 mg, 0,084 mmol) em EtOAc (1,6 mL). Uma atomos- fera de hidrogênio foi estabelecida por evacuação e reposição com hidrogê- nio (5x), e a mistura da reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por 18 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, lavando com EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 31 mg (77%) da cetona saturada 38.
Etapa 9. Hidrólise de 38 para dar 39
O éster 38 (5 mg, 0,010 mmol) foi convertido em 3,5 mg (79%) do composto do título (39) de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 3.
Esquema 7 Exemplo 8
Ácido 5-{3-[(1R,2R,5S)-2-cloro-5-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)- ciclopentill-propilHiofeno-2-carboxílico (43. Esquema 7) Etapa 1. Redução de 38 para dar 40
Uma solução de L-Selectrida (74 μL de uma solução 1,0 M em THF1 0,074 mmol) foi adicionada a uma solução de 38 (26 mg, 0,054 mmol) em THF (1,8 mL) a - 78 °C. Depois de 1 hora a - 78 °C, mais L-Selectrida (108 pL, 0,108 mmol) foi adicionada. Depois de 5 horas a - 78 °C, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de solução aquosa a 3% de H2O2 (1,5 mL), e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Adicionou- se água (5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano EtOAc) produziu 13 mg (50%) do álcool 40. Etapa 2. Mesilação de 40 para dar 41
Trietilamina (5,6 pL, 0,040 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,6 pL, 0,033 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de 40 (13 mg, 0,027 mmol) em CH2CI2 (0.2 mL) a 0 ºC, e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 18 horas à temperatura am- biente, adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e a mistu- ra foi extraída com CH2CI2 (3x5 mL). Os extratos combinados foram lava- dos com salmoura (2 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo, para produzir 15 mg (99%) do mesilato 41. Etapa 3. Conversão de 41 no cloreto 42
Cloreto de tetrabutilamônio (38 mg, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 41 (15 mg, 0,027 mmol) em tolueno (0,27 mL). A mistura da reação foi aquecida a 50 ºC por 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com salmoura (10 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano -» EtOAc) produziu 5 mg (37%) do cloreto 42. Etapa 4. Hidrólise de 42 para dar 43
O éster 42 (5 mg, 0,010 mmol) foi convertido em 1 mg (23%) do composto do título (43) de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 3.
5 Esquema 8
Exemplo 9
Ácido 5-(3-Γ( 1 S.2S.3R.5R)-5-ciano-2-(3.5-dicloro-fenoximetil)-3-hidróxi- ciclopentin-propilMiofeno-2-carboxílico (49. Esquema 8)
Etapa 1. Conversão de 44 para dar a nitrila 45a
Cianeto de potássio (569 mg, 8,74 mmols) foi adicionado a uma solução do mesilato 44 (vide pedido de patente provisório ns US 60/805.285, depositado em 20 de junho de 2006; 2,10 g, 3,55 mmols) em DMSO (97 mL). A mistura foi aquecida a 65 0C por 18 horas, e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (100 mL) e salmoura (100 mL), extraída com CH2CI2 (3 χ 200 mL). As fases orgânicas combina- das foram secadas (MgSÜ4) filtradas e concentradas sob vácuo. A purifica- ção do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradi- ente de hexano -» EtOAc) produziu 270 mg (15%) da nitrila 45. Etapa 2. Dessililação de 45 para dar 46
O sililéter 45 (270 mg, 0,52 mmol) foi convertido em 150 mg (71%) do álcool 46 de acordo com o procedimento do Exemplo 7, etapa 2. Etapa 3. Reação de Mitsunobu de 46 para dar 47
O álcool 46 (50 mg, 0,12 mmol) e 3,5-diclorofenol (24 mg, 0,15 mmol) foram convertidos em 50 mg (74%) do aril-éter 47 de acordo com o procedimento do Exemplo 6, etapa 1.
Etapa 4. Desprotecão de 47 para dar 48
O acetal 47 (50 mg, 0,090 mmol) foi convertido em 20 mg (47%) do álcool 48 de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 2. Etapa 5. Hidrólise de 48 para dar 49
O éster 48 (15 mg, 0,032 mmol) foi convertido em 8 mg (55%) do composto do título (49) de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa 3 com as seguintes modificações: a concentração foi 0,4 M em THF, a rea- ção foi agitada por 18 horas a 40 0C1 e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (10% de MeOH/ChfeCb).
Esquema 9
<formula>formula see original document page 40</formula> Exemplo 10
Ácido 5-(3-[(4R,5S)-5-(3,5-dicloro-fenoximetil)-4-hidróxi-ciclopent-1-enil]- propil}-tiofeno-2-carboxílico (58. Esquema 9) Etapa 1. Conversão de 30 no fluoreto 50 e alaueno 51
Trifluoreto de (dietilamino)-enxofre (DAST, 104 μL, 0,79 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool 30 (vide pedido de patente provisório n° US 60/805.285, depositado em 20 de junho de 2006; 200 mg, 0,39 mmol) em CH2Cl2 (92 mL) a - 78 °C. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaH- CO3 (25 mL). A mistura foi diluída com água (25 mL) e extraída com CH2CI2 (2 χ 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), filtra- das e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano EtOAc) produ- ziu 42 mg (-20%) de uma mistura inseparável de 50 e 51.
Etapa 2. Dissililacão de 50/51 para dar 52/53
Os silil éteres 50/51 (42 mg, -0,08 mmol) foram convertidos em mg (~77%) dos álcoois inseparáveis 52/53 de acordo com o procedimen- to do Exemplo 7, etapa 2.
Etapa 3. Reação de Mitsunobu de 52/53 para dar 54/55
Os álcoois 52/53 (25 mg, -0,06 mmol) e 3,5-dicloro-fenol (9 mg, 0,055 mmol) foram convertidos em 24 mg (-70%) dos aril-éteres insepará- veis 54/55 de acordo com o procedimento do Exemplo 6, etapa 1.
Etapa 4. Deprotecão de 54/55 para dar 56 e 57
Os acetais 54/55 (24 mg, -0,45 mmol) foram convertidos em 1 mg (-5%) de hidroxil alqueno 57 e 20 mg (-83%) de uma mistura de 56 e 57 de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 2. Etapa 5. Hidrólise de 57 para dar 58
O éster 57 (1 mg, 0,022 mmol) foi convertido em 1 mg (quantita- tivo) do composto do título (58) de acordo com o procedimento do Exemplo 6, etapa 3.
Exemplo 11
Ácido 5-{3-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-5-flúor-3-hidróxi- ciclopentil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (59, Esquema 9) Etapa 1. Oxidação de 56/57 para produzir 56 puro
Tetróxido de ósmio (160 μL de uma solução a 4% em peso em água, 0,026 mmol) foi adicionado a uma solução de N-óxido de 4- 5 metilmorfolina (NMO, 11,4 mg, 0,097 mmol) e a mistura de 56 e 57 (Exemplo 10, etapa 4, 20 mg, -0,044 mmol) em acetona (1,1 mL) a 0 °C, e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 1 h, a reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa a 5% de NaHCOa (5 mL) e ex- traída com EtOAc (3x5 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (gradiente de hexano → EtOAc) produziu 5 mg (-24%) do fluoreto 56.
Etapa 2. Hidrólise de 56 para dar 59
O ésíer 56 (5 mg, 0,011 mmol) foi convertido em 2 mg (41 %) do composto do título (59) de acordo com o procedimento do Exemplo 6, etapa 3.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 12
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-((3-cloro-5-(hidroximetil)-fenóxi-)metil)-3- hidroxiciclopentil)-hept-5-enoato de isopropila (61. Esquema 10)
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 19pL, 0,13 mmol) e 2- iodopropano (167μL, 1,68 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 60 (pedido de patente provisório n° US 60/757.696, depositado em 10 de janeiro de 2006; 35 mg, 0,084 mmol) em acetona (0,8 mL) à temperatura ambiente. Depois de 72 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com solução aquosa a 0,1 N de HCl (2x5 mL) e salmoura (5 mL), e depois secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vá- cuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (20% de EtOAc/hexano) produziu 6,1 mg (16%) do composto do título (61).
Esquema 11
<formula>formula see original document page 43</formula>
Exemplo 13
(Z)-7-((1R.2S,3R.5R)-2-((3-(acetoximetil)-5-cloro-fenóxi)metil)-5-cloro-3- hidroxiciclopentil)-hept-5-enoato de isopropila (64. Esquema 11) Etapa 1. Desprotecão seletiva de 15 para dar 62
O éster 15 (120 mg, 0,21 mmol) foi convertido em 120 mg (impu- ro com trifenilfosfina) do ácido 62 de acordo com o procedimento do Exem- pio 2, etapa 1 com as seguintes modificações: a concentração foi 0,1 M e 1 equivalente de pirrolidina foi usado.
Etapa 2. Conversão do ácido 62 no éster 63 O ácido 62 (120 mg, 0,21 mmol) foi convertido em 87 mg (72% para 2 etapas) do éster 63 de acordo com o procedimento do Exemplo 12.
Etapa 3. Desproteção de 63 para dar 64 O acetal 63 (87 mg, 0,15 mmol) foi convertido em 37 mg (50%) do composto do título (64) de acordo com o procedimento do Exemplo 4, etapa 2.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 43</formula> Exemplo 14
543-rnR.2S.3R.5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3-hidróxi ciclopentin-propilHiofeno-2-carboxilato de isopropila (65. Esquema 12)
O ácido 28 (8 mg, 0,21 mmol) foi convertido em 3 mg (34%) do composto do título (65) de acordo com o procedimento do Exemplo 12.
Teste in vitro
O pedido de patente n- de série US 11/553.143, depositado em 26 de outubro de 2006, descreve os métodos usados para obter os dados in vitro na tabela abaixo. <table>table see original document page 45</column></row><table> Teste in vivo
O pedido de patente ns US 7.091.231 descreve os métodos usa- dos para estes testes in vivo.
Ácido S-ÍS-tílR^S.SR.SRJ-S-cloro^a.S-dicloro-fenoximetilJ-S- hidróxi-ciciopentil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (27, figura 5) foi testado em múltiplas concentrações em cães normotensos, dosando uma vez ao dia por 5 dias. A 0,1%, o decréscimo da pressão intraocular máxima (IOP) a partir do referencial foi de 7,5 mm de Hg (48%) em 30 h; sendo que a pontuação de hiperemia superficial ocular máxima (OSH) foi de 2,75 em 26 h. A 0,01%, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 7,5 mm de Hg (43%) em 76 h; sendo que a pontuação máxima de OSH foi de 2,0 em 26 h. A 0,005%, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 6,6 mm de Hg (35%) em 78 h; sendo que a pontuação máxima de OSH foi de 1,75 em 74 h. Este composto foi testado também em macacos hipertensivos in- duzidos por laser, usando uma única dose diária. A 0,01%, o decréscmo máximo da OP a partir do referencial foi de 20,2 mm de Hg (53%) em 24 h.
O ácido 5-{3-[(1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-hidroximetil- fenoximetil)-3-hidróxi-ciclopentil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (28, figura 5) foi testado em cães normotensos, com dosagem de uma vez ao dia por 5 dias. A 0,1 %, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 5,2 mm de Hg (34%) em 4 h; sendo que a pontuação máxima de OSH foi de 1,9 em 26 h.
O ácido 5-{3-[(1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3- hidróxi-ciclopentil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (29, figura 5) foi testado em cães normotensos, dosando uma vez ao dia por 5 dias. A 0,01%, o decrés- cimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 6,4 mm de Hg (33%) em 78 h; a pontuação máxima de OSH foi de 1,9 em 74 h.
O ácido 5-{3-[(1 S,2S,3R,5R)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)- 3-hidróxi-ciclopentil]-propil}-tiofeno-2-carboxílico (49, figura 8) foi testado em cães normotensos, dosando uma vez ao dia por 5 dias. A 0,01%, o decrés- cimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 3,1 mm de Hg (17%) em 30 h; a pontuação máxima de OSH foi de 1,2 em 26 h.
O (Z)-7-((1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-((3-cloro-5-(hidroximetil)- fenóxi)-metil)-3-hidroxiciclopentil)-hept-5-enoato de isopropila (61, figura 10) foi testado em cães normotensos, dosando uma vez ao dia por 5 dias. A 0,1%, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 5,9 mm de Hg (33%) em 100 h; a pontuação máxima de OSH foi de 0,8 em 28 h. Este composto foi testado também em macacos hipertensivos induzidos por laser, usando uma única dose diária. A 0,1%, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 7,4 mm de Hg (21%) em 6 h.
O (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-2-((3-(acetoximetil)-5-clorofenóxi)-metil)- 5-cloro-3-hidroxiciclopentil)-hept-5-enoato de isopropila (64, figura 11) foi testado em cães normotensos, dosando uma vez ao dia por 5 dias. A 0,1%, o decréscmo máximo da IOP a partir do referencial foi de 3,4 mm de Hg (20%) em 94 h; a pontuação máxima de OSH foi de 0,7 em 4 h. Este com- posto foi testado também em macacos hipertensivos induzidos por laser, usando uma única dose diária. A 0,1%, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 8,2 mm de Hg (21 %) em 6 h.
O 5-(3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-((3-cloro-5-hidroximetilfenóxi)- metil)-3-hidroxiciclopentil)-propil)-tiofeno-2-carboxilato de isopropila foi testa- do em cães normotensos, dosando uma vez ao dia por 5 dias. A 0,1%, o decréscimo máximo da IOP a partir do referencial foi de 6,1 mm de Hg (36%) em 6 h; a pontuação máxima de OSH foi de 1,9 em 26 h.
A descrição precedente detalha métodos e composições especí- ficos que podem ser empregados para praticar a presente invenção, e repre- senta o melhor modo contemplado. Entretanto, deve ficar evidente para os versados na técnica que outros compostos com as propriedades farmacoló- gicas desejadas podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compostos descritos podem ser obtidos também a partir de compostos de partida diferentes por intermédio de reações química diferentes. Similarmen- te, diferentes composições farmacêuticas podem ser preparadas e usadas com substancialmente os mesmos resultados. Assim sendo, entretanto, a- pesar de o texto precedente parecer tão detalhado, não se deve interpretá-lo como Iimitativo do seu âmbito global; ao invés disso, o âmbito da presente invenção deve ser ditado apenas pelo conteúdo legal das reivindicações.
Claims (16)
1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco; Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma sua amida ou éster, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um seu éter, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2- pode ser susbtituído por -CH=CH- ou -C=C-; G é H ou OH; e B é arila ou heteroarila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, da fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula <formula>formula see original document page 49</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pró-fármaco; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma liga- ção.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que B é fenila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que B é 3- cloro-5-(hidroximetil)-fenila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que B é 3- cloro-5-(2-hidroxietil)-fenila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que B é 3- cloro-5-metoxifenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que B é 3-(2- acetoxietil)-5-clorofenila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, em que G é H.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, em que G é OH.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 11, em que Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 49</formula> em que R2 é independentemente H, alquila de CrC6, fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que Y é CO2R2.
14. Composição que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
16. Método que compreende administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
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