MXPA04008596A - Compuestos derivados de 8-azaprostaglandina y farmacos que contienen los compuestos como ingrediente activo. - Google Patents

Compuestos derivados de 8-azaprostaglandina y farmacos que contienen los compuestos como ingrediente activo.

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MXPA04008596A
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Abstract

La presente invencion se refiere a 8-azaprostagladina representada por la siguiente formula general (I), sales farmacologicamente aceptables de la misma o clatratos de ciclodextrina de la misma: (I) en donde cada simbolo es como se definio en la descripcion. Debido al fuerte enlace al receptor de PGE subtipo EP2, los compuestos representados por la formula general (I) son utiles en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades inmunes, enfermedades alergicas, muerte de celulas nerviosas, paramenia, nacimiento prematuro, aborto, calvicie, neuropatia retinal tal como glaucoma, disfuncion erectil, artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion hepatica, hepatitis aguda, cirrosis, apoplejia nefritis, insuficiencia renal, enfermedades circulatorias, sindrome de respuesta inflamatoria sistemica, sepsis, sindrome de hemofagos, sindrome de activacion de macrofagos, enfermedad de still, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granuloma sistemico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hipercitocinemia en dialisis, falla de organo multiple, enfermedades de los huesos y asi sucesivamente.

Description

COMPUESTOS DERIVADOS DE 8-AZAPROSTAGLA DINA Y FARMACOS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS COMO INGREDIENTE ACTIVO Campo de la Invención « La presente invención se refiere a 8- Í azaprostaglandinas . Más específicamente, la presente invención refiere a: (1) un compuesto derivado de 8-azaprostaglandina representado por la fórmula (I): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe posteriormente) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo, (2) un proceso para la preparación del mismo, y (3) una composición farmacéutica que .comprende el mismo como un ingrediente activo.
Antecedentes de la Invención La prostaglandina E2 (abreviada como PGE2) se ha conocido como un metabolito en la cascada de araquidonato . Se ha conocido que la PGE2 posee actividad cito-protectora, actividad contractiva uterina, un efecto que induce dolor, un Ref. 158379 efecto promotor en la peristalsis digestiva, un efecto de despertamiento, un efecto supresivo en la secreción de ácido gástrico, actividad hipotensiva y actividad diurética y asi sucesivamente . Un estudio reciente ha probado la existencia de varios receptores de subtipo de PGE que poseen un papel físico diferente entre si. En la actualidad, cuatro subtipos de receptores son conocidos y se llaman EPi, EP2, EP3 y EP^ (Negishi . , et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995) ) . Se cree que el receptor de subtipo EP2 se relaciona con la inhibición de producción de TNF-o¡ y aceleración de producción de IL-10. Por lo tanto, se espera que los compuestos los cuales pueden enlazarse en el receptor de subtipo de EP2 sean útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunes (por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico etc., y rechazo después de transplante de órgano), enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia por alimentos) , muerte celular neuronal, dismenorrea, nacimiento prematuro, aborto, calvicie, neuropatía retinal tal como glaucoma, disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis hepática, apoplejía, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica) , insuficiencia renal, enfermedades circulatorias (por ejemplo, hipertensión, isquemia miocardial, obstrucción arterial crónica, enfermedad de vibración) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome de hemofagocitosis , síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de still, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granuloma sistémico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hipercitocinemia en diálisis, falla de órgano múltiple, y enfermedades de los huesos (por ejemplo, fractura, refractura, fractura intratable, desunión, pseudartrosis, osteomalacia, enfermedad de Paget, espondilitis anquilosante, metástasis ósea, osteroartritis y destrucción de hueso/cartílago debido a estas enfermedades análogas) etc. También se considera que los compuestos son útiles como un agente para la aceleración de la osteogénesis/cura después de la cirugía del hueso (por ejemplo, fractura, injerto de hueso, artrogénesis artificial, fusión espinal, cirugía para mieloma múltiple, cáncer de pulmón, cáncer de mama, etc., otra reparación del hueso) o tratamiento sustituto para el injerto de hueso. Se considera adicionalmente que los compuestos son agentes útiles para acelerar la regeneración de periodontio en la enfermedad periodontal etc.
Como un derivado de 8-azaprostaglandina, por ejemplo, se describen compuestos representados por la fórmula (A) : (en donde QA se selecciona del grupo que consiste de -COOR3R, tetrazol-5-ilo y —CONHRA; AA es un enlace sencillo o cis doble; BA es un enlace sencillo o trans doble; R2A se selecciona del grupo que consiste de -tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido y fenoxi monosustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono; R3A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo que tiene de uno a cinco átomos de carbono, fenilo y p-bifenilo; RA se selecciona del grupo que consiste de -C0R5A y -SC>2R5A; el R5A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y alquilo que tiene de uno a cinco átomos de carbono) , un epimero de C5 de los mismos, o una sal álcali, alcalinotérrea o de amonio del compuesto que tiene un grupo carboxilato o tetrazol-5-ilo (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 53-21159 (US 4,177,346)). Además, en la especificación, se describe un compuesto representado por la fórmula (A' ) : (en donde, WA se selecciona del grupo que consiste de -COORjA, tetrazol-5-ilo, N- (aciloximetil) tetrazol-5-ilo (que tiene de dos a cinco átomos de carbono en el grupo aciloxi), N-( ftalidil) tetrazol-5-ilo y N- ( tetrahidropiran-2-il ) -tetrazol-5-ilo, y el otro símbolo tiene los mismos significados como se describieron anteriormente) , un epímero de C5 del mismo, o una sal álcali, alcalinotérrea o de amonio del compuesto que tiene un grupo carboxilato o tetrazol-5-ilo . Además, se describe una pirrolidona representada por la fórmula (B) : (en donde RlB representa un hidrocarburo alifático saturado o insaturado, de cadena recta o ramificada que tiene hasta 10 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo cicloalifático que tiene 3 a 7 átomos de carbono, los radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más de los siguientes: a) un grupo alcoxi, alqiltio, alqueniloxi, o alqueniltio de cadena recta o ramificada de hasta 5 átomos de carbono, b) un grupo fenoxi el cual puede portar uno o dos sustituyentes seleccionados de grupos alquilo opcionalmente halogenados de 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos fenoxi opcionalmente halogenados, y grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, c) un grupo furiloxi, tieniloxi o benciloxi el cual puede portar, en los núcleos, uno o dos sustituyentes seleccionados de grupos alquilo opcionalmente halogenados de 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, d) un grupo trifluorometilo o pentafluoroetilo, e) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, f) un grupo fenilo, tienilo o furilo el cual puede portar uno o dos sustituyentes seleccionados de grupos alquilo opcionalmente halogenados de 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halógeno, y grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R2B representa un radical hidrocarburo alifático o cicloalifático, saturado o insaturado, de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo aralifático que tiene 7 u 8 átomos de carbono, y nB representa el numero entero dos, tres o cuatro) , ácidos libres correspondientes de la misma, o una sal de amina o metal fisiológicamente tolerable de la misma (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 52-5764 (DT 2, 528, 664) ) . En la otra especificación, se describe una pirrolidona del mismo tipo (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 52-73865 (BE 849,346) y solicitud Japonesa no examinada publicada No. 52-133975 (BE 854,268)). Además, se describe un compuesto representado por la fórmula (C) : (en donde X1C y X2C son, independientemente, CH2 o CO, X3C es un átomo de nitrógeno o CH, Rc es un átomo de hidrógeno o hidroxilo, R1C y R2C son, independientemente, CH2 o CO, R3C es CH2, NH o átomo de oxigeno, R4C es NH, CH2 o CO, R5C es CH2 o NH, R6C es CH2 o CO, mc está entre 0 y 4, nc está entre 0 y 5) y una sal farmacéuticamente tolerable del mismo (ref. EP 572, 365) . Además, se describe un compuesto representado por la fórmula (D) : (cuando RD es un átomo de hidrógeno o etilo, R2D es un átomo de hidrógeno o metilo, y R3D es hidrógeno. Cuando R1D es metilo, R2D es un átomo de hidrógeno y R3D es metilo) o una sal farmacéuticamente tolerable del mismo. En otra especificación, un ácido 8-azaprostanoico del mismo tipo se describe (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 51-127068, solicitud Japonesa no examinada publicada No. 51- 128961 y solicitud Japonesa no examinada publicada No. 52- 100467 (GB 1, 523, 178) ) . Además, se describen compuestos representados por las fórmulas (E) , (E' ) y (E" ) : (en donde RE es residuo éster, la linea de puntos es enlace doble o no, y la linea ondulada es configuración o configuración ß) (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 51-1461) .
Además, un derivado de prostaglandina representado por la fórmula (F) : (en donde R" representa hidrógeno, metilo o etilo, R~" , R_t y R4F, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o metilo y RF se selecciona de los grupos que consisten de: (en donde R5F representa hidrógeno, metilo o etilo, R6r representa metilo, etilo o acetilo y RF y R8F cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta que tiene de 1 a 3 átomos de carbono) . Con la condición que, cuando R7F y R8F representan hidrógeno, R5F sea metilo o etilo, o cuando R5F representa metilo y R2F, R3F, RF, R7F y R8F todos representan hidrógeno, R1F represente etilo) (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 52-142060 (BE 852,941)). Además, un derivado de prostaglandina del mismo tipo se describe (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 51-138671 (BE 839, 761) ) . Además, se describe un compuesto racémico seleccionado del grupo representado por las fórmulas (G) y (C ) : (en donde RG es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando RG es un átomo de hidrógeno, los compuestos pueden formar sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables; Z es enlace saturado o enlace trans doble; la línea ondulada es configuración OÍ, configuración ß o una mezcla de las mismas) (ref. solicitud Japonesa no examinada publicada No. 51-143663 (BE 841,165)) .
Descripción Detallada de la Invención Los presentes inventores han investigado para encontrar los compuestos los cuales pueden enlazar el receptor de subtipo EP2 específicamente, y los cuales tienen fuerte actividad agonística. Finalmente, el compuesto de la fórmula (I) se encontró que satisface este propósito, y esta invención se realizó. Además, los presentes inventores también encontraron el compuesto el cual enlaza al receptor tanto de subtipo EP2 como EP4. El compuesto el cual enlaza al receptor tanto de subtipo EP4 como EP2 es de efecto multiplicador o aditivo esperado cuando el tratamiento de la enfermedad se asocia con receptores de ambos subtipos. La presente invención se refiere a (1) un compuesto derivado de 8-azaprostaglandina representado por la fórmula en donde T es (1) un átomo de oxigeno o (2) un átomo de azufre; X es (1) -CH2-, (2) -0- o (3) -S-; A es A1 o A2; A1 es (1) alquileno de cadena recta de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, (2) alquenileno de cadena recta de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 o (3) alquinileno de cadena recta de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4; A2 es -G1-G2-G3-; G1 es (1) alquileno de cadena recta de Cl-4 opcionalmente sustituido por. 1 a 2 alquilos de Cl-4, (2) alquenileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 o (3) alquinileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4; G2 es (1) -Y-, (2) -anillol-, (3) -Y-anillol-, (4) -anillol-Y- o (5) -Y-alquileno de Cl-4-ani 1 lol- ; Y es (1) -S-, (2) -SO-, (3) -S02-, (4) -O- o (5) -NR1-; R1 es (1) átomo de hidrógeno, (2) alquilo de Cl-10 o (3) acilo de C2-10; GJ es (1) un enlace, (2) alquileno de cadena recta de Cl-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, (3) alquenileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 o (4) alquinileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4; D es D1 o D2; D1 es (1) -COOH, (2) -COOR2, (3) tetrazol-5-ilo o (4) -CONR3S02R4; R2 es (1) alquilo de Cl-10, (2) fenilo, (3) alquilo de Cl-10 sustituido por fenilo o (4) bifenilo; R3 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de Cl-10; R4 es (1) alquilo de Cl-10 o (2) fenilo; D2 es (1) -CH2OH, (2) -CH2OR5, (3) hidroxi, (4) -OR5, (5) formilo, (6) -CONR6R7, (7) -CONRsS02R8, (8) -CO- (NH-residuo aminoácido-CO) m-OH, (9) -O- (CO-residuo aminoácido-NH) ,,,-H, (10) -COOR9, (11) -OCO-R10, (12) -COO-Z1-Z2-Z3, o R5 es alquilo de Cl-10; Rs y R7 son, cada uno independientemente, (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de Cl-10; R8 es alquilo de Cl-10 sustituido por fenilo; R9 es (1) alquilo de Cl-10 sustituido por bifenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, alcoxi de Cl-10 y halógeno o (2) bifenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, alcoxi de Cl-10 y átomo de halógeno; R10 es (1) fenilo o (2) alquilo de Cl-10; m es 1 ó 2; Z1 es (1) alquileno de Cl-15, (2) alquenileno de C2-15 o (3) alquinileno de C2-15; Z2 es (1) -C0-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONRzl-, (5) -NR2CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -S02-, (9) -S02-NRz2-, (10) -NRz2S02-, (ID -NR3-, (12) -NRz4CONRz5-, (13) -NRz6COO-, (14) -OCONR27- o (15) -OCOO-; Z3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de Cl-15, (3) alquenilo de C2-15, (4) alquinilo de C2-15, (5) anilloZ o (6) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, alquiltio de Cl-10, alquilo de C1-10-NRZ8- o anilloZ; anilloZ es (1) arilo mono-, bi- o tricarbociclico de C3-15 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado o (2) arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre; RZ1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz6, R27 y Rzs son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de Cl-15; RS1 y Z3 se pueden tomar con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo mono-heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, y el anillo heterociclico puede contener un heteroátomo seleccionado de los átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre; anilloZ y el anillo mono-heterocíclico saturado formado por RZ1, Z3 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos se pueden sustituir por 1-3 grupos seleccionados de los siguientes (1) a (4) : (1) alquilo de Cl-15, (2) alquenilo de C2-15, (3) alquinilo de C2-15, (4) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, alquiltio de Cl-10 o alquilo de C1-10-NRZ9-; RZ9 es un átomo de hidrógeno o alquilo de Cl-10; E es E1 o E:; E1 es QH R11 es (1) alquilo de Cl-10, (2) alquiltio de Cl-10, (3) alquilo de Cl-10 sustituido por cicloalquilo de C3-8, (4) alquilo de Cl-10 sustituido por anillo2 o (5) alquilo de Cl-10 sustituido por -W1-W2-anillo2 ; W1 es (1) -O-, (2) -S-, (3) -SO-, (4) -S02-, (5) -NR11_L-, (6) carbonilo, (7) -NR11-iS02-, (8) carbonilamino o (9) aminocarbonilo; R11"1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de Cl-10 o (3) acilo de C2-10; W2 es (1) un enlace o (2) alquilo de Cl-8 opcionalmente sustituido por alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi , E2 es (1) UL-U2-U3 o (2) anillo4; U1 es (1) alquileno de Cl-4, (2) alquenileno de C2-4, (3) alquinileno de C2-4, (4) -anillo3-, (5) alquileno de Cl-4-anillo3-, (6) alquenileno de C2-4-anillo3- o (7) alquinileno de C2-4-anillo3; U2 es (1) un enlace, (2) -CH2-, (3) -CHOH-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -SO2-, (8) -NR12-, (9) carbonilo, (10) -NR12S02-, (11) carbonilamino o (12) aminocarbonilo; R12 es (1) átomo de hidrógeno, (2) alquilo de Cl-10 o (3) acilo de C2-10; U3 es (1) alquilo de Cl-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio y NR13R14, (2) alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquiltio y -NR13R14, (3) alquinilo de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio y -NR13R14, (4) alquilo de Cl-8 sustituido por anillo4 o (5)anillo4; R13 y R14 son, cada uno independientemente, (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de Cl-10; anillol, anillo2, anillo3 o anillo 4 se pueden sustituir por 1 a 5 R; R es (1) alquilo de Cl-10, (2) alquenilo de C2-10, (3) alquinilo de C2-10, (4) alcoxi de Cl-10, (5) alquiltio de Cl-10, (6) halógeno, (7) hidroxi, (8) nitro, (9) -NR15R16, (10) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, (11) alquilo de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (12) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (13) alquilo de Cl-10 sustituido por -NR15R15, (14) anillo5, (15) -0-anillo5, (16) alquilo de Cl-10 sustituido por anillo5, (17) alquenilo de C2-10 sustituido por anillo5, (18) alquinilo de C2-10 sustituido por anillo5, (19) alcoxi de Cl-10 sustituido por anillo5, (20) alquilo de Cl-10 sustituido por -0-anillo5, (21) COOR17, (22) alcoxi de Cl-10 sustituido por 1-4 átomos de halógeno, (23) formilo, (24) alquilo de Cl-10 sustituido por hidroxi o (25) acilo de C2-10; R15, R16 y R17 son, cada uno independientemente, (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de Cl-10; anillo5 puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los siguientes (l)-(9): (1) alquilo de Cl-10, (2) alquenilo de C2-10, (3) alquinilo de C2-10, (4) alcoxi de Cl-10, (5) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, (6) átomo de halógeno, (7) hidroxi, (8) alquilo de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (9) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; anillol, anillo2, anillo3, anillo4 y anillo5 son, cada uno independientemente, (1) arilo mono-, bi- o tri-carbociclico de C3-15 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado o (2) arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre; y en donde 1) cuando E es E2, E2 es ^-tf-U y U1 es alquileno de C2 o alquenileno de C2, U2 no es -CHOH-, 2) cuando UJ es alquilo de Cl-8 sustituido por al menos un hidroxi, U1-!!2 no es alquileno de C2 o alquenileno de C2, 3) cuando A es A1 y D es D1, entonces E no es E1, 4) cuando T es átomo de oxigeno, X es -CH2-, D es D1, D1 es COOH, A es A1, A1 es alquileno de cadena recta de C2-8, E es E2, E2 es U^U2-^, U1 es alquileno de Cl-4 y U3 es alquilo de Cl-8, entonces U2 no es un enlace, -CH2-, -NR12- o carbonilo, 5) cuando T es un átomo de oxígeno, X es -CU--, D es D1 , D1 es COOH, A es A2, G1 es alquileno de Cl-4, G2 es -0- o -NR1-, G3 es un enlace o alquileno de Cl-4, E es E2, E2 es U1-U2-U3, U1 es alquileno de Cl-4 y U3 es alquilo de Cl-8, U2 no es un enlace, -CH2-, -NRi2- o carbonilo, 6) cuando T es un átomo de oxígeno, X es -CH2-, D es D1, E es E2, E2 es l^-U2-!!3, U1 es alquileno de C2 o alquenileno de C2 y U2 es -C0-, entonces A no es A1, 7) ácido 4-[ (2-{ (2R)-2-[ ( 1E, 3S ) -3-hidroxi-oct-l-enil ] -5-oxo-pirrolidin-l-il } etil ) tio] butanoico y ácido 4-{2-[(R)-2- ((E) -3-hidroxi-oct-l-enil ) -5-oxo-pirrolidin-l-il ] -etil } -benzoico se excluyen, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo, (2) un proceso para la preparación del mismo, y (3) una composición farmacéutica que compren el mismo como un ingrediente activo. En la presente invención, alquilo de Cl-4 incluye metilo, etilo, propilo, butilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquilo de Cl-8 incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquilo de Cl-10 incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e isómeros de los mismos.
En la presente invención, alquilo de Cl-15 incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquenilo de C2-8 incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquenilo de C2-10 incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo e isómeros de los mismos . En la presente invención, alquenilo de C2-15 incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquinilo de C2-8 incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquinilo de C2-10 incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo e isómeros de los mismos . En la presente invención, alquinilo de C2-15 incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquileno de cadena recta de Cl-4 incluye metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno . En la presente invención, alquileno de cadena recta de C2-8 incluye etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno y octametileno . En la presente invención, alquileno de Cl-4 incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquileno de Cl-15 incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, undecametileno, dodecametileno, tridecametileno, tetradecametileno, pentadecametileno e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquenileno de cadena recta de C2-4 incluye etenileno, propenileno, butenileno e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquenileno de cadena recta de C2-8 significa alquenileno de C2-8 el cual tiene 1 a 2 enlaces dobles. Incluye etenileno, propenileno, butenileno, butadienileno, pentenileno, pentadieni leño, hexenileno, hexadienileno, heptenileno, heptadienileno, octenileno y octadienileno . En la presente invención, alquenileno de C2-4 incluye etenileno, propenileno, butenileno e isómeros de los mi smos . En la presente invención, alquenileno de C2-15 incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, docenileno, undecenileno, dodecenileno, tridecenileno, tetradecenileno, pentadecenileno e isómeros de los mismos. En la presente invención, alquinileno de cadena recta de C2-4 incluye etinileno, propinileno y butinileno. En la presente invención, alquinileno de cadena recta de C2-8 significa alquenileno de C2-8 el cual tiene 1 a 2 enlaces triples. Incluye etinileno, propinileno, butinileno, butadiinileno, pentinileno, pentadiinileno, hexinileno, hexadiinileno, heptinileno, heptadiinileno, octinileno y octadiinileno . En la presente invención, alquinileno de C2-4 incluye etinileno, propinileno, butinileno e isómeros de los mismos . En la presente invención, alquinileno de C2-15 incluye etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno, noninileno, decinileno, undecinileno, dodecinileno, tridecinileno, tetradecinileno, pentadecinileno e isómeros de los mismos. En la presente invención, alcoxi de Cl-10 incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi e isómeros de los mismos . En la presente invención, alquiltio de Cl-10 incluye metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, noniltio, deciltio e isómeros de los mismos. En la presente invención, cicloalquilo de C3-8 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En la presente invención, acilo de C2-10 incluye etanoilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo e isómeros de los mismos . En la presente invención, bifenilo incluye 2-fenilfenilo, 3-fenilfenilo o 4-fenilfenilo . En la presente invención, átomo de halógeno incluye átomo de flúor, cloro, bromo y yodo. En la presente invención, residuo aminoácido en -CO- (NH-residuo aminoácido-CO) m-0H y -O- (CO-residuo aminoácido-NH) m-H incluye el residuo aminoácido de aminoácido natural o aminoácido anormal. Los aminoácidos naturales o aminoácido anormal incluyen, por ejemplo, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteina, metionina, prolina, aspargina, glutamina, fenilalanina, tirosina, triptofan, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, ß-alanina, cistationina, cistina, homoserina, isoleucina, lantionina, norleucina, norvalina, ornitina, sarcosina, tironina, etc. En el residuo aminoácido en -C0- (NH-residuo aminoácido-CO) m-0H y -O- (CO-residuo aminoácido-NH) m-H, un aminoácido con grupo protector se incluye. En la presente invención, arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico de C3-15 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado representado por anillol, anillo2, anillo3, anillo4, anillo5 o anilloZ incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, ciclohéptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, espiro [ .4 ] nonano, espiro [ .5] decano, espiro [5-5] undecano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.1] ept-2-eno, biciclo[3.1.1] heptano, bicilo [3.1.1 ] hept-2-eno, biciclo [2.2.2 ] octano, bicilo [2.2.2 ] oct-2-eno, adamantano, nor damantano, etc. En la presente invención, entre el arilo mono-, bi-, o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre representado por anillol, anillo2, anillo3, anillo4, anillo5 o anilloZ, arilo mono-, bi-, o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiin, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina etc. El arilo mono-, bi-, o tri-heterocíclico de 3 a 15 miembros el cual está parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre incluye anillo de aziridina, azetidina, azocan, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol ( isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina ) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol ( tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadlazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatian, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatrian, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol , perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol , dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol , dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol , tetrahidrocarbazol , perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindan, benzodioxano, croman, benzoditiolano, benzoditiano, etc. En la presente invención, arilo mono- o bi-carbociclico de C3-10 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, di idronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, espiro [ 4.4 ] nonano, espiro [ .5] decano, biciclo [2.2.1 ] heptano, biciclo [2.2.1 ] hept-2-eno, biciclo [3.1.1 ] heptano, biciclo [ 3.1.1 ] hept-2-eno, biciclo [2.2.2 ] octano, biciclo [2.2.2 ] oct-2-eno, adamantano, noradamantano, etc. En la presente invención, entre el arilo mono- o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, arilo mono- o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxígeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzofurano, benzotiadiazol, benzotriazol , etc. El arilo mono- o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros el cual está parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye anillo de aziridina, azetidina, azocan, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, pe hidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol ( isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol ( tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatian, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, per idrobencimidazol, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindan, benzodioxano, croman, benzoditiolano, benzoditiano, etc. En la presente invención, arilo mono-carbocíclico de C3-7 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclo exadieno, cicloheptadieno, benceno, etc. En la presente invención, entre el arilo mono-heterociclico de 3 a 7 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, arilo mono-heterociclico de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, etc. El arilo mono-heterociclico de 3 a 7 miembros el cual está parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye anillo de aziridina, azetidina, azocan, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol ( tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol ( tiadiazolidina) , dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiad azepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, etc. En la presente invención, arilo mono-carbocíclico de C5 ó 6 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, benceno, etc. En la presente invención, entre el arilo mono-heterociclico de 5 ó 6 miembros el cual puede estar parcialmente o completame te saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, arilo mono-heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina. El arilo mono-heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual está parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye anillo de pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazoiidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, etc. En la presente invención, entre el arilo mono-, bi-o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre, arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, indazol, purina, bencimidazol , benzazepina, benzotriazol, carbazol, ß-carbolina, fenotiazina, fenoxazina, perimidina, etc. El arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual está parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, aziridina, azetidina, azocan, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazoiidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol ( isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol ( tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol ( isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetra idrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol , di idrobencimidazol , perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol , tetra idrocarbazol , per idrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, etc. En la presente invención, entre el arilo mono-heterociclico de 5 a 7 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, arilo mono-heterociclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, etc. El arilo mono-heterociclico de 5 a 7 miembros el cual está parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxígeno, y/o 1 a 2 de azufre incluye pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , di idroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadi zol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol ( tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, etc. A menos que se especifique de otra forma, todos los isómeros se incluyen en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquileno, alquenileno, alquinileno incluyen unos rectos o ramificados. Además, los isómeros de doble enlace, anillo, anillo fusionado (E-, Z-, cis-, trans-isómero) , isómeros generados de átomos de carbono asimétricos (R-, S-, a-, ß-isómero, enantiómero, diastereómero) , isómeros ópticamente activos (D-, L-, d-, 1-isómero) , compuestos polares generados por separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar) , compuestos de equilibrio, rotámero, mezclas de los mismos en relaciones voluntarias y mezclas racémicas también se incluyen en la presente invención. De acuerdo con la presente invención, a menos que se indique de otra forma y como es aparente por aquellos expertos en la técnica, el símbolo indica que se une al lado opuesto de la hoja (especialmente configuración a) , el símbolo ^ indica que se une al lado frontal de la hoja (especialmente configuración ß) , el símbolo indica que es configuración oc, configuración ß o una mezcla de las mismas, y el símbolo indica que es una mezcla de configuración y configuración ß. El compuesto representado por la fórmula (I) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable por métodos conocidos . Una sal farmacéuticamente aceptable incluye sal de metal álcali, sal de metal alcalinotérreo, sal de amonio, sal de amina o sal de adición de ácido, etc. La sal preferiblemente es soluble en agua. La sal adecuada quiere decir, por ejemplo, sal de metal álcali (potasio, sodio, litio, etc.), sal de metal alcalinotérreo (calcio, magnesio, etc.), sal de amonio, sal farmacéuticamente aceptable de amina orgánica ( tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.). La sal de adición de ácido preferiblemente es soluble en agua. La sal de adición de ácido adecuada quiere decir, por ejemplo, sal de ácido inorgánico (clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, etc.),- o sal de ácido orgánico (acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metan sulfonato, etan sulfonato, bencen sulfonato, toluen sulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.), etc. El compuesto representado por la fórmula (I) y la sal del mismo se pueden convertir a solvato. El solvato preferiblemente es no tóxico y soluble en agua. El solvato adecuado es, por ejemplo, solvato de agua o alcohol (por ejemplo, etanol). Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se pueden convertir en los clatratos de ciclodextrina correspondientes por el método descrito en la especificación de JP-B-50-3362, 52-31404 o 61-52145 usando a-, ß- o ?-ciclodextrina o una mezcla de las mismas. La conversión en los clatratos de ciclodextrina correspondientes sirve para incrementar la estabilidad y solubilidad en agua de los compuestos, y por lo tanto es útil en el uso para productos farmacéuticos. Entre los compuestos de la fórmula (I), A preferiblemente es A1 o A2, y particularmente de forma preferible ". Anillol preferiblemente es arilo mono- o bi-carbociclico de C3-10 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado, o arilo mono- o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre, y particularmente de forma preferible arilo mono-carbociclico de C3-7 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado, o arilo mono-heterocíclico de 3 a 7 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre. Más preferiblemente, anillol es arilo mono-carbociclico de C5 ó 6 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado o arilo mono-heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre, y furano, tiofeno, oxazol o benceno es más preferible de tocios ellos. Entre los compuestos de la fórmula (I), D preferiblemente es D1 o D2 y particularmente de forma preferible D1. D1 preferiblemente es -COOH o -COOR2. D2 preferiblemente es -COO-Z1-Z2-Z3. Z1 preferiblemente es alquileno de Cl-15, más preferiblemente alquileno de Cl-8 y particularmente de forma preferible alquileno de Cl-4. Z2 preferiblemente es -CO-, -OCO-, -COO-, -CONRZ1, -OCONRZ7 o -OCOO-, y particularmente de forma preferible -OCO-, -OCONRZ7 o -OCOO- . Z3 preferiblemente es alquilo de Cl-15 o alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, alquiltio de Cl-10, alquilo de C1-10-NRZ8- o anilloZ, y particularmente de forma preferible alquilo de C4-12. Entre los compuestos de la fórmula (I), T preferiblemente es átomo de oxigeno o átomo de azufre, y particularmente de forma preferible átomo de oxigeno. Entre los compuestos de la fórmula (I) X preferiblemente es -CH2-, -O- o -S-, y particularmente de forma preferible -CH2- - Entre los compuestos de la fórmula (I), E preferiblemente es E2. Entre los compuestos de la fórmula (I), preferiblemente el compuesto es un compuesto representado por la fórmula (I-A) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente), fórmula (I-B): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente), fórmula (I-C): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente), fórmula (I-D): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente), fórmula (I-E): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente), fórmula (I-F) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Entre los compuestos de la fórmula (I-A), el compuesto preferiblemente es un compuesto representado por la fórmula (I-Al) : (en donde G2A_1 es -Ya-anillol-, Ya es -S-, -S02-, -O- o -NRÍ-, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Entre los compuestos de la fórmula (I-A), particularmente de forma preferible el compuesto es un compuesto representado por la fórmula (I-Al-a) (l-A1-a) (en donde anillo6 es arilo mono-carbocíclico de C5 ó 6, o arilo mono-heterociclico de 5 ó 6 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, R100 es un átomo de hidrógeno o alquilo de Cl-4, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . El anillo6 particularmente de forma preferible es furano, tiofeno, oxazol, tiazol o benceno, y concretamente, Los enlaces pueden enlazarse a cualquier posición, si los enlaces no se enlazan al mismo átomo de carbono. Entre los compuestos de la fórmula (I-A), más preferiblemente el compuesto es un compuesto representado por la fórmula (I-Al-al) : (en donde, Ula_1 es alquilo de Cl-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4, U2a_1 es -O-, -S-, -SO-, -S02- o -NR12-, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Es el más preferible de todos compuesto representado por la fórmula (I-al-1) : (en donde U3a_1 es alquilo de Cl-8 o anillo4, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) o un compuesto representado por la fórmula (Ial-2): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Además, es preferible un compuesto representado por la fórmula (I-Al-a2) : (en donde anillo7 es arilo mono-, bi- o tri-heterocíclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxígeno, y/o 1 a 2 de azufre, n es un numero entero de 1 a 3. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) , un compuesto representado por la fórmula (I-Al-a3) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) , o un compuesto representado por la fórmula (I-Al-a4): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Entre los compuestos representados por la fórmula (I-Al-a4), es particularmente preferible un compuesto representado por (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Particularmente de forma preferible, anillo7 es arilo mono-heterociclico de 5 a 7 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 2 átomos de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre. Entre los compuestos representados por la fórmula (I-E), es preferible un compuesto representado por la fórmula (I-El) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) , o un compuesto representado por la fórmula (I-E2) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Además, es preferible un compuesto representado por la fórmula (I-F) : donde todos los símbolos tienen los mismos significados se describió anteriormente) , un la fórmula (I-G) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) , o un compuesto representado por la fórmula (I-H) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Entre los compuestos representados por la fórmula (I), son particularmente preferibles los compuestos representados por la fórmula (Ia-1): fórmula (Ia-2] fórmula (Ia-3) fórmula (Ia-4) : fórmula ( Ia-5) : fórmula (Ia-6) fórmula (Ia-7) fórmula (Ia-8) : fórmula (Ia-9) fórmula (Ia-10] fórmula (Ia-11) fórmula (la- 12) fórmula (Ia-13! o fórmula (Ia-14) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Es irás preferible un carpuesto representado por la fórmula (Ia-15) : fórmula (Ia-16¡ fórmula (Ia-17; fórmula (Ia-18) fórmula (Ia-19) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Como compuestos concretos en la presente invención, se dan los compuestos en la tabla 1 a 68 siguiente, los compuestos descritos en el ejemplo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y clatratos de ciclodextrina de los mismos.
Tabla 1 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Tabla 12 ?? ?? ?? ?? Tabla 18 ?? ?? Tabla 21 73 74 ?? Tabla 25 ?? ?? ?? ?? Tabla 31 83 ?? ?? ?? ?? ?? 91 Tabla 41 Tabla 42 ?? ?? ?? 97 ?? ?? Tabla 49 25 ?? Tabla 51 25 ?? ?? ?? Tabla 56 ?? ?? ?? ?? 25 25 25 25 Tabla 66 25 ?? 25 Procesos para la preparación del compuesto de la presente invención : El compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar por el siguiente método o el método descrito en el ejemplo. 1. Entre los compuestos representados por la fórmula (I) se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual T representa átomo de oxigeno, y X representa -CH2-/ es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . El compuesto representado por la fórmula (IA) se puede preparar por aminación reductiva de los compuestos de la fórmula (II) : (en donde R18 es alquilo de Cl-10 y E' tiene el mismo significado como E. Con la condición que, hidroxilo, amino, carboxi o formilo en el grupo representado por E' se puede proteger, si es necesario) y un compuesto representado por la fórmula (III) : H2N'A^D' (en donde A' y D' tienen los mismos significados como A y D, respectivamente. Con la condición que, hidroxilo, amino, carboxi o formilo en el grupo representado por A' y D' se pueden proteger, si es necesario) , si es necesario, seguido por la remoción del grupo protector del producto resultante. La aminación reductiva es bien conocida. Por ejemplo, se puede realizar en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter dietilico) en la presencia de agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, boro idruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, piridin borano) de 0 a 100°C. La remoción del grupo protector se puede realizar siguiendo el método. La reacción para la remoción del grupo protector por caboxi, hidroxi, amino o formilo es bien incluyendo, por ejemplo, , las siguientes: (1) hidrólisis álcali, (2) desprotección bajo condición ácida, (3) desprotección a través de hidrogenólisis, (4) desprotección de sililo, (5) desprotección con metal, (6) desprotección con metal orgánico. (1) La desprotección a través de hidrólisis álcali se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, dioxano) por el uso de un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio) , un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de bario, hidróxido de calcio) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) , o una solución acuosa de los mismos o sus mezclas, de 0 a 40°C. (2) La desprotección bajo condición ácida se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol) con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico) o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) o su mezcla (bromuro de hidrógeno/ácido acético) de 0 a 100°C. (3) La desprotección a través de hidrogenólisis se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente (por ejemplo, tipo éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico) , tipo alcohol (por ejemplo, metanol, etanol), tipo benceno (por ejemplo, benceno, tolueno), tipo cetona (por ejemplo, acetona, metil etil cetona) , tipo nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) , tipo amida (por ejemplo, dimetil formamida) , agua, acetato de etilo, ácido acético, o solvente mezclado de dos o más de estos) , en la presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel de Raney) , en una atmósfera de hidrógeno bajo una presión normal o presión incrementada o en la presencia de formiato de amonio, de 0 a 200°C. (4) La desprotección de sililo se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico miscible en agua (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo) por el uso de fluoruro de tetrabutilamonio, de 0 a 40°C. (5) La desprotección con metal se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente ácido (ácido acético, amortiguador que tiene pH 4.2 a 7.2, o mezcla de su solución con solvente orgánico tal como tetrahidrofurano ) en la presencia de polvo de zinc con o sin ondas ultrasónicas aplicadas a este, de 0 a 40°C. (6) La desprotección con complejo de metal se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, dimetil formamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol) , agua o su solvente mezclado, en la presencia de un reactivo de bloqueo (por ejemplo, hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina) , un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico) y/o una sal de ácido orgánico (por ejemplo, 2-etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio) , en la presencia o ausencia de un reactivo tipo fosfina (por ejemplo, trifenil fosfina) , por el uso de un complejo de metal (tetraquistrifenilfosfina paladio (0) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II), acetato de paladio (II), clorotris (trifenilfosfina) rodio(I)), de 0 a 40°C. Aparte de lo anterior, la desprotección también se puede efectuar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999. Los compuestos propuestos de la invención se pueden producir fácilmente a través del uso selectivo de la reacción de desprotección, la cual podrá ser fácilmente entendida por algún experto en la técnica. El grupo protector carboxilo incluye, por ejemplo, metilo, etilo, alilo, t-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn) , y fenacilo, etc. El grupo protector hidroxilo incluye, por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM) , 1-etoxietilo (EE) , metoxietoximetilo ( EM) , 2-tetrahidropiranilo (THP) , trimetilsililo (TMS ) , trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS) , t-butildifenilsililo (TBDPS) , acetilo (Ac) , pivaloilo, benzoilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) , etc. El grupo protector amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , 1-metil-l- (4-bifenil) etoxicarbonilo (Bpoc) , trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM) , y 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEM) , etc. El grupo protector formilo es, por ejemplo, acetal (por ejemplo, dimetilacetal) , etc. Los protectores carboxi, hídroxi, amino o formilo pueden ser cualesquiera diferentes de aquellos mencionados anteriormente, capaces de. ser fácilmente y selectivamente removido, y no estar específicamente definidos. Por ejemplo, se pueden usar aquellos descritos en T . W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley, New York, 1999. 2. Los compuestos representados por la fórmula (IA) se pueden preparar por aminación reductiva de los compuestos de la fórmula (IV) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) y los compuestos de la fórmula (V) : (en donde A3 es Ala o A2a, Ala es 1) alquileno de cadena recta de Cl-7 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, 2) alquenileno de cadena recta de C2-7 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, o 3) alquinileno de cadena recta de C2-7 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, A2a es -Gla-G2a-G3- , Gla es 1) alquileno de Cl-3 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, 2) alquenileno de C2-3 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, o 3) alquinileno de C2-3 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, G2a tiene el mismo significado como G2. Con la condición que, hidroxilo, amino, carboxi o formilo en el grupo representado por G2a puede ser protegido, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. La aminación reductiva y la remoción del grupo protector se pueden realizar por el método anterior. 3. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual T representa átomo de oxígeno, y X representa -O-, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IB) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IB) se pueden preparar por ciclización de los compuestos de la fórmula (VI) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. La ciclización es bien conocida. Por ejemplo, se puede realizar en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetoxietano, éter dietílico, dimetilformamida) en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio) con agente de carbonilación (por ejemplo, trifosgeno, 1, 1' -carboni ldiimidazol (COI), fosfeno) de 0 a 50°C. La remoción del grupo protector se puede realizar por el método anterior.
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual T representa átomo de oxigeno, y X representa -S-, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IC) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IC) se pueden preparar por ciclización de los compuestos de la fórmula (VII) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. La ciclización y la remoción del grupo protector se pueden realizar por el método anterior. 5. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual T representa átomo de azufre, es decir, un compuesto representado por la fórmula (ID): (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (ID) se pueden preparar por tioamidación de los compuestos de la fórmula (VIII) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. La tioamidación es bien conocida. Por ejemplo, se puede realizar en un solvente orgánico (por ejemplo, tolueno, éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano) en la presencia de un agente de tionación (por ejemplo, Reactivo de Lawesson (2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro) , pentóxido de fosforo) de 0 a 150°C. La remoción del grupo protector se puede realizar por el método anterior. 6. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual D representa -CH2OH, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IE) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IE) se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula (IX) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. La reducción es bien conocida. Por ejemplo, se puede realizar en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter dietílico, dimetilformamida, dioxano, metanol, etanol, isopropanol) o una solución acuosa del mismo en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio) de 0 a 70°C. La remoción del grupo protector se puede realizar por el método anterior. 7. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual D representa -CONR3S02R4, -CONR6R7, -CONR6SO,R8 O -C0- (NH-residuo aminoácido-CO) m-0H, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IF) : (en donde Da es -CONR3S02R4, -CONR6R7, -CONR5S02R8 o -C0- (NH-residuo aminoácido-CO) ra-0H y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IF) se pueden preparar por amidación de los compuestos de la fórmula (X) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , y los compuestos de la fórmula (XI-1) : H-NR3S02R4 (XI-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , los compuestos de la fórmula (XI-2) : H- R6R7 (XI-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , los compuestos de la fórmula (XI-3) : H- R6S02R8 (XI-3) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , 0 los compuestos de la fórmula (XI-4) : H- (NH-residuo aminoácido-CO) m-OH (XI-4) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente. Con la condición que, amino, hidroxi o carboxi en los compuestos representados por la fórmula (XI-4) se pueden proteger, si es necesario), si es necesario, seguido por la remoción del grupo protector del producto resultante. El método de amidación es conocido. Por ejemplo, incluye el método (1) vía un haluro de acilo, (2) vía un anhídrido ácido mezclado, (3) usando un agente de condensación, Estos métodos se explican como sigue. (1) El método vía un haluro de acilo se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano ) o sin un solvente de -20°C a temperatura de reflujo. Y luego el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar con alcohol en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) en la presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, etc.) de 0 a 40°C. Como una alternativa, el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano) usando una solución acuosa alcalina (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio) de 0 a 40°C. (2) El método via un anhídrido ácido mezclado se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo) o un derivado ácido (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) de 0 a 40°C. Y luego, el derivado de anhídrido ácido mezclado se puede hacer reaccionar con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) , de 0 a 40°C. (3) El método que usa un agente de condensación se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxílico con alcohol en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietilico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) , usando un agente de condensación (por ejemplo, 1 , 3-diciclohexil carbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC) , 1, 1' -carbodiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, o anhídrico cíclico de ácido 1-propanfosfónico (PPA) ) , en ' la presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) , de 0 a 40°C. La reacción descrita en (1), (2) y (3) se puede realizar bajo un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) para evitar el agua a fin de obtener un resultado preferible. La remoción del grupo protector se puede reali.zar por el método anterior. 8. Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual D representa -0- (C0-residuo aminoácido-NH) o -0C0-R10, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IG) : (en donde D° es -0- (CO-residuo aminoácido-NH) m-H o -OCO-R1" y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IG) se pueden preparar por la esterificación de los compuestos de la fórmula (XII) : (en donde D° es -OH o -CH2OH y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) con los compuestos de la fórmula (XIII-1) : HO- (CO-residuo aminoácido-NH) m-H (XIII-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente. Con la condición que, amino, hidroxi o carboxi en los compuestos representados por la fórmula (XIII-1) se pueden proteger, si es necesario) o los compuestos de la fórmula (XIII-2): HO2C-R10 (XIII-2) (en donde tiene el mismo significado como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. El método de esterificación es conocido. Por ejemplo, incluye el método (1) vía un haluro de acilo, (2) vía un anhídrido ácido mezclado, (3) usando un agente de condensación, Estos métodos se explican como sigue. (1) El método via un haluro de acilo se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxilico con un agente de halogenación ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietilico o tetrahidrofurano) o sin un solvente de -20°C a temperatura de reflujo. Y luego el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar con alcohol en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietilico o tetrahidrofurano) en la presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, etc.) de 0 a 40°C. Como una alternativa, el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano) usando una solución acuosa álcali (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio) de 0 a 40°C. (2) El método via un anhídrido ácido mezclado se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxilico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo) o un derivado ácido (cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietilico, tetrahidrofurano), o sin un solvente, en la presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) de 0 a 40°C. Y luego el derivado de anhídrido ácido mezclado obtenido se puede hacer reaccionar con alcohol en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) , de 0 a 40°C. (3) El método que usa un agente de condensación se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido carboxílico con alcohol en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) , usando un agente de condensación (por ejemplo, 1 , 3-diciclohexil carbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC) , 1, 1' -carbodiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (PPA) ) , en la presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) , de 0 a 40°C. La reacción descrita en (1), (2) y (3) se puede realizar bajo un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) para evitar el agua a fin de obtener un resultado preferible. La remoción del grupo protector se puede realizar por el método anterior. 9. Entre el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual D representa formilo, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IH) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IH) se pueden preparar por oxidación de los compuestos de la fórmula (XIV) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción para oxidación es conocida, por ejemplo, incluyendo las siguientes: (1) oxidación Swern, (2) oxidación con reactivo de Dess-Martin, (3) oxidación con reactivo TEMPO. Estos métodos se describen concretamente . (1) El método de oxidación Swern comprende, por ejemplo, hacer reaccionar cloruro de oxalilo con dimetil sulfóxido en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano) a -78°C, y luego hacer reaccionar la solución resultante con el compuesto alcohol y adicionalmente con una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) de -78 a 20°C. (2) El método con un reactivo de Dess-Martin comprende, por ejemplo, procesar el compuesto en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, alcohol t-butilico) en la presencia de un reactivo de Dess-Martin ( 1 , 1 , 1-triacetoxi-1, 1-dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona) , en la presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina) de 0 a 40°C. (3) El método con un reactivo TEMPO comprende, por ejemplo, procesar el compuesto en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua) o en un solvente mezclado del mismo, en la presencia de un reactivo TEMPO (2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi, radical libre) y un agente de re-oxidación (por ejemplo, peróxido de hidrógeno acuoso, hipoclorito de sodio, ácido 3-cloroperbenzoico, diacetato de yodobenceno, peroximonosulfato de potasio (marca registrada, Oxon) ) , en la presencia o ausencia de una sal de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio) , en la presencia o ausencia de una sal inorgánica (por ejemplo, bromuro de sodio, bromuro de potasio) , en la presencia o ausencia de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, acetato de sodio), de 20 a 60°C. La oxidación no se limita a lo anterior, y puede se cualquier otro capaz de oxidar fácilmente y selectivamente el alcohol en una cetona. Por ejemplo, en la presente es utilizable cualquier oxidación de Johns, oxidación con PCC ( clorocromato de piridinio) , oxidación con complejo de trióxido de azufre-piridina, o aquellas descritas en Co prehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989), pp . 604-614). 10. Entre el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un- compuesto en el cual D representa -COOR-, -COOR9 o -C00-Z1-Z2-ZJ-, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IJ) : (en donde Dd es -COOR2, -COOR9 o -COO-Z1-Z2-Z3-, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IJ) se pueden preparar esterificando los compuestos de la fórmula (X) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) con el compuesto de fórmula (XV-1) : R19-R2 (XV-1) (en donde R19 es hidroxi o átomo de halógeno, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente), los compuestos de la fórmula (XV-2): R1-R9 (XV-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) o los compuestos de la fórmula (XV-3) : Ri» - Zla _ Z2a - Z3a (XV-3) (en donde Zla, Z2a y Z3a son Z1, Z2 y ZJ, respectivamente. Con la condición que, hidroxi, amino, carboxi o formilo en los grupos representados por ZJ'a-Z2a-Z3a se pueden proteger, si es necesario) si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La esterificación con el compuesto de las fórmulas (XI-1), (XI-2) y (XI-3) en las cuales R17 es hidroxilo se puede efectuar de la misma manera como anteriormente. La esterificación con el compuesto de las fórmulas (XI-1), (XI-2) y (XI-3) en las cuales R17 es halógeno se puede realizar, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico dimetilacetamida) , en la presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio hidróxido de potasio, hidróxido de sodio), de 0 a 150°C. remoción del grupo protector se puede realizar por los métodos descritos anteriormente. Los compuestos representados por las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (XI-1), (XI-2), (XI-3), (XI- 4), (XIII-1), (XIII-2), (XV-1), (XV-2) y (XV-3) son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos . Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) se pueden preparar por el método descrito en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 Aminación Reductiva OHC'AD" (V) ? Sustitución (XVIII) (VII) En el esquema de reacción 1, R20 representa el grupo protector de hidroxi, Ac representa un grupo acetilo, y ios otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente . En el esquema de reacción 1, el compuesto de la fórmula (XVI) usado como el material de partida es compuesto conocido o se puede preparar fácilmente por métodos conocidos . 11. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual T es átomo de oxigeno, E es E2, E2 es l^-U2-!)", U1 es metileno y U2 es -NH-, es decir, un compuesto (IK) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IK) se pueden preparar por aminación reductiva de los compuestos de la fórmula (XIX) : (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) y los compuestos de la fórmula (XX) : H2N - U3' (XX) (en donde U3' tiene el mismo significado como U3. Con la condición que, hidroxilo, amino, carboxilo o formilo en el grupo representado por U3' se pueden proteger, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La aminación reductiva y la remoción del grupo protector se pueden realizar por los métodos des.critos anteriormente . 12. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede preparar por el siguiente método un compuesto en el cual T es átomo de oxígeno, A es A2, A2 es G1-G2-G3, G1 es alquileno de Cl-4, G2 es -Y-, -Y-anillol- o -Y-alquileno de Cl-4-anillol-, Y es -S-, E es E2 , E2 es UL-U2-U3, U1 es metileno, y U2 -O-, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IL) : (en donde Ab es -Gla-G'a-G3-, Gla es alquileno de cadena recta de Cl-4, G2a es -S-, -S-anillol- o -S-alquileno de Cl-4-anillol-, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) . Los compuestos representados por la fórmula (IL) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de 1.a fórmula (XXI) : (en donde R21 es alquileno de Cl-3, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) con los compuestos de la fórmula (XXII) : R22 _ R23 _ Q3 _ D, (XXII) (en donde R22 es átomos de halógeno, R23 es enlace, -anillol- o -alquileno de Cl-4-anillol- . Con la condición que, hidroxi, amino, carboxi o formilo en el grupo representado por R¿J se pueden proteger, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción es conocida. Por ejemplo, se puede realizar en un solvente orgánico (por ejemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida) usando una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, metilato de sodio, dietilamina) de 0 a 40°C. La remoción del grupo protector se puede realizar por los métodos descritos anteriormente. Los compuestos representados por las fórmulas (XX) y (XXII) son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos fácilmente conocidos. Los compuestos de las fórmulas (XIX) y (XXI) se pueden preparar por el método descrito en el esquema de reacción 2, 3 y 4.
Esquema de reacción 2 (XXIV) (XXVI) ón (XXVIII) (XXV) (XXVII) (XXJX) Esquema de reacción 3 Desprotección ¾ A — D Oxidación (XXXVI) Esquema de reacción 4 (XXIX) (XXXJX) (XXXX) (??G) En el esquema de reacción 2, 3 y 4, R24 representa un átomo de hidrógeno o R25 es el grupo protector de hidroxi, Et es etilo, Boc es t-butoxicarbonilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente. En los esquemas de reacción 2, 3 y 4, el compuesto de la fórmula (XXIII) usado como el material de partida y los compuestos de las fórmulas (XXX), (XXXIV) y (XXXVIII) son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos. En cada reacción descrita en la presente, el producto de reacción se puede purificar por técnicas de purificación generales tales como destilación bajo presión ordinaria o una presión reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento, cromatografía de capa delgada o cromatografía de columna usando gel de sílice o silicato de magnesio, lavado y recristalización. La purificación se puede realizar en cada reacción o después de la terminación de varias reacciones.
Actividad Farmacológica de los Compuestos de la Invención: Por ejemplo, las actividades farmacológicas de los compuestos de la invención se confirmaron en experimentos realizados en un laboratorio usando las células las cuales expresan los subtipos del receptor prostanoide. (i) Experimento para el enlace del receptor usando células las cuales expresan los subtipos del receptor prostanoide De conformidad con el método de Sugimoto et al. [J. Biol. Chem. , 267 , 6463-6466 (1992)), células CHO las cuales expresan los subtipos del receptor prostanoide (murina EPi, EP2, EPJC y EP4, respectivamente) , se prepararon y usaron como muestras auténticas de membranas. Una solución de reacción (200 µ? ) que contiene la fracción de membrana preparada (0.5 mg/ml) y JH-PGE2, se incubó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se terminó con amortiguador enfriado en hielo (3 mi) , y la mezcla de reacción se filtró bajo succión a través de un filtro de vidrio (GF/B) , en el cual se atrapó el enlace JH-PGE2 y la radioactividad de enlace se midió por medio de un escintilador liquido. Se obtuvo el valor d a partir de manchados Scatchard [Ann. N.Y. Acad. Sci . , 51, 660 (1949)]. Se obtuvo el enlace no especifico como el enlace en la presencia de una cantidad en exceso (2.5 µ?) de PGE2 no etiquetado. La medición de la inhibición de enlace para JH-PGE2 con los compuestos de la presente invención, se realizó agregando JH-PGE2 (2.5 nM) y una serie de concentraciones del compuesto de la presente invención. En esta reacción, se usó el siguiente amortiguador en todos los casos . Amortiguador: 10 mM de fosfato de potasio (pH 6.0), 1 mM de EDTA, 10 mM de MgCl2 y 0.1 M de NaCl . Se calculó la constante de disociación Ki (µ?) de cada compuesto, a partir de la siguiente ecuación. Ki = IC50/ (1- ( [C] /Kd) ) ICso: La concentración del compuesto de la presente invención el cual inhibe la mitad del enlace especifico de [¿H]-PGE2 C: La concentración [3H]-PGE2 Kd: La constante de disociación de [3H]-PGE2 La actividad de enlace (Ki) del compuesto preparado en el Ejemplo 4(1) al receptor EP2 de ratón fue 14 nM. Toxicidad: La toxicidad de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) es muy baja y por lo tanto, los compuestos pueden ser considerados seguros para uso farmacéutico.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Aplicación a las preparaciones farmacéuticas: Los compuestos de la presente invención se enlazan al subtipo EP2 del receptor PGE específicamente y fuertemente, y se considera que están relacionados a la inhibición de la producción de TNF-a y mejoramiento de la producción de IL-10. Por lo tanto, se considera que los compuestos los cuales se enlazan al receptor EP2, son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunes (por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, etc., y rechazo después del transplante del órgano) , enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos) , muerte celular neuronal, dismenorrea, nacimiento prematuro, aborto, calvicie, neuropatía retinal tal como glaucoma, disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis de hígado, apoplejía, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica) , insuficiencia renal, enfermedad circulatoria (por ejemplo, hipertensión, isquemia miocardial, obstrucción arterial crónica, enfermedad de vibración) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome de hemofagocitosis, síndrome de activación del macrófago, enfermedad de la columna, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granuloma sistémico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hipercitocinemia en diálisis, insuficiencia de órgano múltiple y enfermedades óseas (por ejemplo, fractura, refractura, fractura insuperable, sin unión, pseudartrosis, osteomalacia, enfermedad ósea de Paget, espondilitis anquilosante, metástasis ósea, osteoartritis y destrucción de hueso/cartilago debido a estas enfermedades análogas), etc. También se considera que los compuestos son empleados como un agente para acelerar la osteogénesis/cura después de la cirugía ósea (por ejemplo, fractura, injerto óseo, artrogénesis artificial, fusión espinal, cirugía por mieloma múltiple, cáncer de pulmón, cáncer de mama, etc., otras reparaciones óseas) , o tratamiento substituto para injerto óseo. Se considera además, que los compuestos son agentes útiles para acelerar la regeneración del peridontio en enfermedades periodontales , etc. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), están aquellos los cuales se enlazan al receptor EP<, así como también al receptor EP2. Se considera que los compuestos los cuales se enlazan al receptor EP4, son empleados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunes (por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, etc., y rechazó después del transplante de órgano), asma, muerte celular neuronal, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica) , insuficiencia renal, hipertensión, isquemia miocardial, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome hemofagocitosis, síndrome de activación del macrófago, enfermedades de columna, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granuloma sistémico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hipercitocinemia en diálisis, . insuficiencia de órgano múltiple y apoplejía, etc. El receptor ??4, también toma parte en la acción protectiva de la membrana mucosa y de este modo, se considera útil para la prevención y/o tratamiento de úlceras del tracto digestivo tal como úlcera gástrica y úlcera duodenal y estomatitis. El receptor EP4 además, toma parte en la acción del tricógeno y acción de crecimiento de cabello y se considera útil para la prevención y/o tratamiento de calvicie y alopecia, etc. Sin embargo, el receptor EP4 toma parte en la maduración del canal cervical y de este modo, es considerado útil como un agente de maduración del canal cervical . Además, el compuesto enlazado al receptor EP4 tiene una acción de aceleración de osteogénesis y de este modo, es considerado no solamente útil para la prevención y/o tratamiento de enfermedades óseas en las cuales la cantidad de hueso disminuye, por ejemplo, 1) osteoporosis primaria debido a, por ejemplo, envejecimiento, menopausia, ovariotomía, 2) osteoporosis secundaria (por ejemplo, osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis hiperhiroidismica, osteoporosis inducida fija, osteoporosis inducida por heparina, osteoporosis inducida por inmunosupresión, osteoporosis debido a insuficiencia renal, osteoporosis inflamatoria, osteoporosis debido a síndrome de Cushing, osteoporosis reumática), 3) enfermedades óseas tales como transferencia de cáncer a hueso, hipercalcemia, enfermedad de Behcet, deficiencia ósea (por ejemplo, deficiencia ósea alveolar, deficiencia de mandíbula, deficiencia ósea idiopática infantil) , y osteonecrosis , sino también útil como un agente para acelerar la osteogénesis/tratamiento después de la cirugía ósea (por ejemplo, fractura, injerto óseo, artrogénesis artificial, fusión espinal, otras reparaciones óseas) o substitutos para transferencia ósea. Sin embargo, el EP<¡ actúa para inducir sueño fisiológico e inhibir la agregación de plaquetas y el compuesto unido al receptor EP , se considera útil para la prevención de somnipatía y trombosis. El compuesto conectado tanto al receptor EP? como al receptor EP,., se puede esperar, ejerza un efecto aditivo o sinergístico en las enfermedades relacionadas a ambos receptores . El compuesto representado por la fórmula (I) o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrado en combinación con otras preparaciones farmacéuticas para cumplir los siguientes propósitos: 1) Complemento para y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto a ser combinado; 2) Mejorar las cinéticas/absorción del compuesto a ser combinado y reducir la dosis del compuesto; y/o 3) Eliminar el efecto lateral del compuesto a ser combinado. El compuesto representado por la fórmula (I) y otras preparaciones farmacéuticas, puede ser administrado en la forma de formulación que tiene estos componentes incorporados en una preparación, o puede ser administrado en preparaciones separadas. En el caso en donde estas preparaciones farmacéuticas se administren en preparaciones separadas, pueden ser administradas simultáneamente o a tiempos diferentes. En el último caso, el compuesto representado por la fórmula (I), puede ser administrado antes de las otras preparaciones farmacéuticas. Alternativamente, las otras preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas antes de los compuestos representados por la fórmula (I). El método para la administración de estas preparaciones farmacéuticas puede ser el mismo o diferente. Las enfermedades en las cuales el efecto preventivo y/o tratamiento de las preparaciones combinadas mencionadas anteriormente funciona, no están específicamente limitadas, pero pueden ser aquellas para los cuales el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) es complementado y/o mejorado. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en enfermedades óseas incluyen, por ejemplo, inhibidor de fosfodiesterasas-4, preparación de bifosfonato, preparación de vitamina D, adyuvante de calcio, preparación de estrógenos, preparación de calcitonina, preparación a base de isoflavonas, preparación de esferoides anabólicos, preparación de vitamina K, inhibidor de catepsina K, prostaglandinas, estatina, hormona paratiroides , y factores de crecimiento, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I), en enfermedades de pulmón obstructivas crónicas y/o asma incluyen, por ejemplo, inhibidor de fosfodiesterasas-4, esferoides, estimulante ß-adrenoreceptor, antagonista del receptor del leucotrieno, inhibidor de enzima de síntesis de tromboxano, antagonista del receptor A? tromboxano, inhibidor de liberación del mediador, antihistaminas, derivados de xantina, preparación anticolinérgica, inhibidor de citocina, prostaglandinas, preparación de forskolina, inhibidor de elastasa, inhibidor de metaproteasa, expectorante y antibióticos, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/ mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en dismenorrea incluyen, por ejemplo, analgésico (fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) , inhibidor de ciclooxigenasa (COX) , etc.), anticonceptivo oral, preparación de hormona, antiespasmódico, estimulante ß adrenoreceptor, antagonista de Vasopresina Vía, inhibidor de sintetasa prostaglandina, anestésico local, bloqueador del canal de calcio, bloqueador del canal de potasio, antagonista del receptor del leucotrieno,- relajante del músculo liso, vasodilatador, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en artritis o artritis reumatoide incluyen, por ejemplo, inhibidor de metaproteasa, inmunosupresivo, fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) , esteroides, inhibidor de fosfodiesterasas-4, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en disfunción eréctil incluyen, por ejemplo, inhibidor de fosfodiesterasas-5, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en apoplejía incluyen, por ejemplo, inhibidor de elastasa, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en colitis incluyen por ejemplo, inhibidor de sintasa de óxido nítrico, poli (ADP-ribosa) polimerasa, inhibidor de fosfodiesterasas-4 , inhibidor de elastasa, antagonista de interleucina 8, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en nefritis aguda y nefritis crónica incluyen, . por ejemplo, esteroides, inhibidor de fosfodiesterasas-4 , fármaco antiinflamatorio no esteroidal, antagonista del receptor A? tromboxano, antagonista del receptor de leucotrieno, antagonista de angiotensina II, inhibidor de la enzima que convierte angiotensina, diurético, etc. Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en hipertensión incluyen, por ejemplo, bloqueador del canal de calcio, antagonista de angiotensina II, inhibidor de enzima que convierte angiotensina, inhibidor de fosfodiesterasas-4, diuréticos, etc. Ejemplos del inhibidor de fosfodiesterasas-4 incluyen por ejemplo, rolipram, cilomilast (nombre comercial: Ariflo), Bay 10-8004, NIK-616, cilomilast (BY-217), cipamfilina (BGL-61063) , atizolam (CP-80633) , SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4386, e IC-485, etc. Ejemplos del inhibidor de fosfodiesterasa-5 incluyen por ejemplo, sildenafil, etc. Ejemplos de la preparación de bisfonato incluyen, por ejemplo, alendronato de sodio, clodronato disódico, pamidronato disódico, etidronato disódico, ivandronato disódico, incadronato disódico, minodronato, olpadronato, risedronato de sodio, tildronato y zoledronato, etc. Ejemplos de la preparación de calcitonina incluyen, por ejemplo, calcitonina y elcatonina, etc. Ejemplos de las prostaglandinas (posteriormente abreviadas como "PG) , incluyen agonista del receptor PG y antagonista del receptor PG. Ejemplos del receptor PG incluyen receptores PGE (EP:, EP;, EP3, EPi) , receptores PGD (DP) , receptores PGF (FP), y receptores PGI (IP) , etc. Ejemplos de los esteroides para aplicación externa incluyen, por ejemplo, propionato de clobetasol, acetato de diflorasona, fluocinonida, fuorato de mometasona, dipropionato de betametasona, propionato butirato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexame asona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato butirato de hidrocortisona, propionato deprodona, acetato valerato de prednisolona, acetonido fluocinolona, dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, propionato de beclometasona y fludroxicortido, etc. Ejemplos de la preparación esteroide para uso interno o inyección incluyen, acetato de cortisona, hidrocortisona, hidrocortisona fosfato sódico, hidrocortisona succinato sódico, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, prednisolona succinato sódico, prednisolona butilacetato, prednisolona fosfato sódico, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, metilprednisolona succinato sódico, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonido de triamcinolona, dexametasona, acetato dé dexametasona, dexametasona fosfato sódico, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona y betametasona, etc.
Ejemplos de la preparación esteroide como un inhalante incluyen, propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, fuorato de mometasona, sulfato de prasterona, deflazacort, metilprednisolona estreptanato y metilprednisolona succinato sódico, etc. Ejemplos del estimulante ß adrenoreceptor incluyen, por ejemplo, bromhidrato de fenoterol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, fumarato de formoterol, xinafoato. de salmeterol, sulfato de isoproterenol , sulfato de orciprenalina, sulfato de clorprenalina, epinefrina, clorhidrato de trimetoquinol, sulfato de hexoprenalina, clorhidrato de procaterol, clorhidrato de tulobuterol, tulobuterol, clorhidrato de pirbuterol, clorhidrato de clenbuterol, clorhidrato de mabuterol, clorhidrato de ritodrina, bambuterol, clorhidrato de dopexamina, tartrato de meluadrina, AR-C68397, levosalbutamol , R, R-formoterol , isoxsuprina, mataproterenol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, y S-1319, etc. Ejemplos del antagonista del receptor de leucotrieno incluyen, por ejemplo, hidrato de pranlucast, montelucast, zafirlucast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CD-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, y ONO-4057, etc.
Ejemplos del inhibidor de citocina incluyen, por ejemplo, tosilato de suplatast (nombre comercial: IPD) , etc. Ejemplos del expectorante incluyen por ejemplo, alcohol amoniacal feniculado, carbonato hidrógeno de sodio, clorhidrato de bromhexina, carbocisteina, clorhidrato de ambroxol, cápsulas de liberación sostenida de clorhidrato de ambroxol, clorhidrato de metilcisteina , acetil cisteina, clorhidrato de etil L-cisteina, y tiloxapol, etc. Ejemplos de factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento del hepatocito (HGF) y factor de crecimiento similar a la insulina, etc. Ejemplos del antiflogístico a base de no esteroides incluyen por ejemplo, sasapirina, salicilato sódico, aspirina, formulación dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofen, ufenamato, dimetil isopropilazuleno, bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetil sódico, clinoril, fenbufen, napmetona, proglumetacina, indometacin farnesil, acemetacin, maleato de proglumetacina, amfenac sódico, mofezolac, etodolac, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbiprofen acetil, cetoprofen, fenoprofen calcio, tiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, loxoprofen sódico, alminoprofen, zaltoprofen, ácido mefenámico,- mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, ungüento de napageln, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, migrenina, saridon, sedes G, amipilo N, bisolvon, antipiréticos de sistema pirina, acetaminofen, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, formulación de simetrida, antipiréticos de sistema antipirina, bromfenac, fenamato, sulindac, nabumetona y cetorolac etc. Ejemplos del inhibidor COX incluyen por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, y etoricoxib, etc. Ejemplos del antiespasmódico incluyen por ejemplo, escopolamina, etc. Ejemplos del antagonista de Vasopresina Vía incluyen por ejemplo, relcovaptan, etc. Ejemplos del inhibidor de sintetasa prostaglandina incluyen por ejemplo, salazosulfapiridina, mesalazina, osalazina, ácido 4-amino salicilico, JTE-522, auranofin, carprofen, difenpiramida, flunoxaprofen, flurbiprofen, indometacina, cetoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmida, ¦ piproxen, piroxicam, piroxicam-ß-ciciodextrina, cinamato de piroxicam, indometacinato de tropina, zaltoprofen, pranoprofen, touki -syakuyaku-san y syakuyaku-kanzou-tou, etc. Ejemplos del anestésico local incluyen por ejemplo, clorhidrato de cocaína, clorhidrato de procaína, lidocaína, clorhidrato de dibucaina, clorhidrato de tetracaina, mepivacaína, etidocaina, bupivacaina, y clorhidrato de 2-cloro butilcaina, etc. Ejemplos del bloqueador del canal de calcio incluyen por ejemplo, nifedipina, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamil, nisoldipina, nitrendipina, clorhidrato de bepridil, besilato de amlodipina, clorhidrato de lomerizina, isradipina, nimodipina, felodipina y nicardipina, etc. Ejemplos del bloqueador del canal de potasio incluyen por ejemplo, dofetilida, E-4031, almocalant, sematilida, ambasilida, azimilida, tedisamil, RP5886, sotalol, piroxica, e ibutilida, etc. Ejemplos del vasodilatador incluyen por ejemplo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida, etc. Ejemplos del diurético incluyen por ejemplo, manitol, furosemida, acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, triclormetazida, mefrusida, espironolactona y aminofilina, etc. La proporción en peso del compuesto representado por la fórmula (I), y las otras preparaciones farmacéuticas no están específicamente limitadas. Arbitrariamente, dos o más de las otras preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas en combinación . Ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I), incluyen no solamente aquellos los cuales se han encontrado hasta a hora, sino también aquellos los cuales se encontrarán con base al mecanismo mencionado anteriormente. Para usar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I), o el compuesto representado por la fórmula (I) en combinación con las otras preparaciones farmacéuticas, estos compuestos son normalmente administrados en la parte completa o local del cuerpo humano oralmente o parenteralmente . Las dosis a ser administradas dependen por ejemplo, de . la edad, peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento . En el adulto humano, las dosis por personas son generalmente desde 1 ng hasta 100 mg por administración oral, hasta varias veces al día, y desde 0.1 ng hasta 10 mg, por administración parenteral, hasta varias veces por día, o administración continua desde 1 a 24 horas por día, de la vena. Como se mencionó anteriormente, las dosis a ser usadas dependen de varias condiciones. Por lo tanto, existen casos en los cuales se pueden usar las dosis inferiores o mayores que los intervalos especificados anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, o fármaco concomitante que combina el compuesto representado por la fórmula (I) con otros fármacos se puede administrar en la composición, por ejemplo, de composiciones sólidas o composiciones liquidas, cada una para administración ora, o inyecciones, uso externo, supositorios, gotas para ojos o inhalante, cada uno para administración parenteral . Las composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvol dispersable y gránulos . Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves. En tales formas sólidas, uno o más de los compuestos activos se puede mezclar con vehículos (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón) , aglutinantes (tal como hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona o metasilicato aluminato de magnesio) , desintegradores (tal como glicolato cálcico de celulosa) , lubricantes (tal como estearato de magnesio) , agentes estabilizadores, y adyuvantes de solución (tal como ácido glutámico o ácido aspártico) y se preparan de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las formas sólidas pueden, si se desea, ser revestidas con agentes de revestimiento (tal como azúcar, gelatina, ftalato de hidroxipropil celulosa o hidroxipropilmetil celulosa) , o ser revestidas con dos o más películas. Y adicionalmente, el revestimiento puede incluir contención dentro de las cápsulas de materiales absorbibles tal como gelatina. Las formas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes y elíxires. En tales formas, uno o más de los compuestos activos se puede disolver, suspender o emulsificar en diluyentes comúnmente usados en la técnica (tal como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Además, tales formas líquidas también pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, aroma, agente conservador o amortiguador. En la administración parenteral, la formulación de uso externo incluye, por ejemplo, ungüento, gel, crema, emplasto, parche, untura, agente atomizado, inhalación, pulverizador, aerosol, gotas para ojos y gotas nasales, etc. Los mismos incluyen uno o más de los compuestos activos y se preparan por el método conocido o método usual. El ungüento se prepara por el método conocido o método usual. Por ejemplo, se prepara por levigación o fusión de uno o más de los compuestos activos y sustrato. El sustrato de ungüento se selecciona de uno conocido o usual. Por ejemplo, ácido grado mayor o éster de ácido graso mayor (ácido adípico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido adípico, éster de ácido miristico, éster de ácido palmitico, éster de ácido esteárico, éster de ácido oleico, etc.), cera (cera de abeja amarilla, espermaceti, ozoquerita refinada, etc.), tensioactivo (éster de ácido polioxietilen alquil éter fosfórico) , alcohol mayor (cetanol, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, etc.), aceite de silicio (dimetil polisiloxano, etc.), hidrocarburo (petrolato hidrofílico, petrolato blanco, lanolina purificada, parafina líquida ligera, etc.), glicol (etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol , macrogol, etc.), aceite vegetal (aceite de castor, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de turpentina, etc.), aceite animal (aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano, escualeno, etc.), agua, acelerador de absorción, inhibidor de regulación de la piel, etc., se usan como sustancial única seleccionada de las mismas o mezcla la' cual consiste de dos o más tipos que se seleccionan de los mismos. Además, pueden estar contenidos humectante, agente conservador, estabilizador, agente antioxidativo, materiales aromáticos, etc. El gel se prepara por el método conocido o método usual. Por ejemplo, se prepara por fusión de uno o más de los compuestos activos y sustrato. El sustrato de gel se selecciona de uno conocido o usual. Por ejemplo, alcohol inferior (etanol, alcohol isopropílico, etc.), agente gelificante (carboxi metil celulosa, hidroxi etil celulosa, hidroxi propil celulosa, etil celulosa, etc.), agente neutralizante (trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivo (monoestearato de polietilenglicol, etc.), goma, agua, acelerador de absorción, inhibidor de regulación de la piel, etc. se usan como sustancia única seleccionada de los mismos o mezcla la cual consiste de dos o más tipos que se seleccionan de los mismos. Además, pueden estar contenidos agente conservador, agente antioxidativo, materiales aromáticos, etc. La crema se prepara por el método conocido o método usual. Por ejemplo, se prepara por fusión o emulsificación de uno o más de los compuestos activos y sustrato. El sustrato de crema se selecciona de uno conocido o usual. Por ejemplo, éster de ácido grado mayor, alcohol inferior, hidrocarburo, polialcohol (propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, etc.), alcohol mayor ( 2-hexildecanol, cetanol, etc.), agente emulsificante (éter de polioxietilen alquilo, éster de ácido graso, etc.), agua, acelerador de absorción, inhibidor de regulación de la piel, etc. se usan como sustancia única seleccionada de los mismos o mezcla la cual consiste de dos o más tipos que se seleccionan de los mismos. Además, pueden estar contenidos agente conservador, agente antioxidativo, materiales aromáticos, etc.
El emplasto se prepara por el método conocido o método usual. Por ejemplo se prepara por fusión de uno o más de los compuestos activos y sustrato, y luego el amasado se coloca sobre medio de soporte. El sustrato para emplasto se selecciona de uno conocido o usual. Por ejemplo, agente espesante (ácido poliacrilico, polivinilpirrolidona, goma de acacia, almidón, gelatina, metil celulosa, etc.), agente de volumen (caolín, óxido de zinc, talco, calcio, magnesio, etc.), agua, agente solubilizante, espesante, inhibidor de regulación de la piel, etc. se usan como sustancia única seleccionada de los mismos o mezcla la cual consiste de dos o más tipos que se seleccionan de los mismos. Además, pueden estar contenidos agente conservador, agente antioxidativo, materiales aromáticos, etc. El parche se prepara por el método conocido o método usual. Por ejemplo se prepara por fusión de uno o más de los compuestos activos y sustrato, y luego se coloca sobre medio de soporte. El sustrato para parche se selecciona de uno conocido o usual. Por ejemplo, sustrato de polímero, grasa, ácido graso mayor, espesante, inhibidor de regulación de la piel, etc. se usan como sustancia única seleccionada de los mismos o mezcla la cual consiste de dos o más tipos que se seleccionan de los mismos. Además, pueden estar contenidos agente conservador, agente antioxidativo, materiales aromáticos, etc.
La untura se prepara por el método conocido o método usual. Por ejemplo uno o más de los compuestos activos se pueden disolver, suspender o emulsificar en agua, alcohol (etanol, polietilenglicol , etc.), ácido graso mayor, glicerina, jabón, agente emulsificante, agente de suspensión, etc. como sustancia única seleccionada de los mismos o mezcla la cual consiste de dos o más tipos que se seleccionan de los mismos. Además, pueden estar contenidos agente conservador, agente antioxidativo, materiales aromáticos, etc. El agente atomizado, inhalación y pulverizador pueden comprender además de un diluyente, un estabilizador tal como bisulfito de sodio y un amortiguador de isotonización tal como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico. El proceso de preparación de pulverizadores se describe con detalle, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 2, 868, 691 y 3, 095, 355. Las inyecciones para administración parenteral incluyen suspensiones, emulsiones y formas sólidas acuosas, estériles, las cuales se disuelven o suspenden en solventes para la inyección inmediatamente antes de uso. En las inyecciones, uno o más de los compuestos activos se pueden disolver, suspender o emulsificar en solventes. Los solventes pueden incluir agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol, por ejemplo, etanol o una mezcal de los mismos. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, adyuvantes de solución (tal como ácido glutámico, ácido aspártico o Polisolvato 80 (marca comercial registrada) ) , agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agente sedante, agentes amortiguadores, conservador. Las mismas se pueden esterilizar en una etapa final, o se pueden preparar por una manipulación aséptica. Las mismas también se pueden manufacturar en la forma de formas sólidas estériles, por ejemplo, productos secados por congelación, los cuales se pueden disolver en agua estéril o algún otro diluyente estéril para inyección inmediatamente antes de uso. Las gotas para ojos para la administración parenteral pueden estar en la forma de liquido, suspensión, emulsión o ungüento o se pueden disolver en un solvente en uso . Estas gotas para ojos se preparan por cualquier método conocido. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven, suspenden o emulsifican en un solvente. Como tal solvente para gotas para ojos se puede usar agua purificada esterilizada, solución salina fisiológica y otros solventes acuosos o no acuosos (por ejemplo, aceite vegetal) , solos o en combinación. Las gotas para ojos pueden comprender un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina concentrada), un agente amortiguador (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio), un agente de superficie activa (por ejemplo, Polisolvato 80 (marca registrada) , estearato de polioxilo 40, aceite de castor endurecido con polioxietileno) , un estabilizador (citrato de sodio, edetato de sodio), un conservador (por ejemplo, cloruro de benzalconio, Parabeno) , etc. de forma apropiada selectivamente como sea necesario. Las gotas para ojos se esterilizan en la etapa final o se preparan por una manipulación aséptica. Alternativamente, un agente sólido aséptico tal como producto secada por congelación el cual se ha preparado previamente se puede volver aséptico o disolver en agua destilada aséptica para inyección u otro solvente antes de uso. La dosificación de inhalaciones para administración parenteral incluye aerosol, polvos para inhalación o líquidos para inhalación. Los líquidos para inhalación se pueden disolver o suspender en agua o el otro solvente apropiado como se necesite. Tales inhalaciones se preparan en un método conocido. Por ejemplo, un líquido para inhalación se preparar seleccionando los aditivos apropiados de un antiséptico (tal como cloruro de benzalconio o ácido p-aminobenzoico ) , un agente colorante, un agente amortiguador (tal como fosfato de sodio o acetato de sodio) , un agente de isotonización (tal como cloruro de sodio o glicerina concentrada) , agente espesante (tal como polímero de carboxivinilo) , o un acelerador de absorción, etc. si es necesario. Un polvo para inhalación se prepara seleccionando los aditivos apropiados de un agente lubricante (tal como ácido de estearina y la sal del mismo) , un agente enlazante (tal como almidón, dextrina) , un agente diluyente (tal como lactosa, celulosa) , un agente colorante, un antiséptico (tal como cloruro de benzalconio o ácido p-aminobenzónico) , un acelerador de absorción, etc., si es necesario. En el caso de administración de liquido para inhalación, usualmente se usa pulverizador (atomizador, nebulizador) y en el caso de administración de polvo para inhalación, usualmente se usa el aparato de administración de inhalación para agentes de polvo. Las otras composiciones para administración parenteral incluyen supositorios para administración intrarectal y pesarios para administración vaginal las cuales comprenden una o más de las sustancias activas y se pueden preparar por métodos conocidos per se.
Aplicación local: Con referencia a la administración local de la invención, el compuesto de la presente invención se puede administrar localmente al sitio de enfermedad (particularmente enfermedades de los huesos en las cuales la cantidad de hueso se disminuye) . La forma del compuesto de la presente invención no se limita a su método de administración. El compuesto de la presente invención puede estar en la forma de inyección, agente sólido tal como agente de incrustación, pelotilla y polvo, y ungüento se administrará al sitio intramuscular, subcutáneo o articular. La preparación de liberación prolongada no se limita a su forma en cuanto que el compuesto de la presente invención se puede administrar continuamente al sitio de enfermedad (particularmente enfermedades de los huesos en las cuales la cantidad de hueso se disminuye) . La preparación de liberación prolongada puede estar en la forma de, por ejemplo, inyección de liberación prolongada (por ejemplo, preparación microencapsulada, preparación microesférica, preparación nanoesférica) , preparación de incrustación (por ejemplo, preparación similar a película) o similares. La preparación microencapsulada, preparación microesférica y preparación nanoesférica de la presente invención cada una es una composición farmacéutica finamente dividida con un polímero degradable in vivo que comprende como componentes activos el compuesto representado por la fórmula (I) opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos del polímero degradable in vivo de la presente invención incluyen polímeros de éster de ácido alifático y copolímeros del mismo, ésteres de ácido poliacrilico, ácidos polihidroxibutíricos, oxalatos de polialquileno, poliortoésteres, policarbonatos , y poliaminoácidos . Estos compuestos se pueden usar solos o en mezcla de dos o más de los mismos. Los ejemplos de los polímeros de ésteres de ácido alifático y copolímeros del mismo incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, y copolímero de ácido láctico-ácido glicólico. Estos compuestos se pueden usar solos o en mezcla de dos o más de los mismos. Además de estos compuestos, los ésteres de ácido poli-a-cianoacrílico, ácidos ????-ß-hidroxibutíticos, politrimetilenoxatos , poliortoésteres, poliortocarbonatos, carbonatos de polietileno, ácidos poli-y-bencil-L-glutámicos y poli-L-alaninas se pueden usar solos o en mezcla de dos o más de los mismos. Entre estos compuestos, se prefieren los ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos y copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico, más preferiblemente copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico. El peso molecular promedio de estos polímeros degradables in vivo que se usará en la presente invención preferiblemente es de aproximadamente 2000 a 800000, más preferiblemente de aproximadamente 5000 a 200000. Por ejemplo, el ácido polilático preferiblemente tiene un peso de peso molecular promedio de aproximadamente 5000 a 100000, más preferiblemente de aproximadamente 6000 a 50000. El ácido poliláctico se puede sintetizar de acuerdo con cualquier método de preparación de conocido per se. En el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, la relación de composición del ácido láctico al ácido glicólico preferiblemente es de aproximadamente 100/0 a 50/50 (p/p) , particularmente de aproximadamente 90/10 a 50/50. El peso de peso molecular promedio del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico pcíaferiblemente es de aproximadamente 5000 a 100000, más preferiblemente de aproximadamente 10000 a 80000. El copolímero de ácido láctico-ácido glicólico se puede sintetizar de acuerdo con cualquier método de preparación conocido per se. El término "peso promedio de peso molecular" como se usa en la presente se propone para indica peso molecular en equivaklente de poliestireno determinada por cromatografía de permeación de gel (CPG) . El polímero degradable in vivo antes mencionado se puede cambiar dependiendo de la intensidad de actividad farmacológica de los compuestos representados por la fórmula (I) y las medicinas deseadas para ser liberadas en cuanto que se realicen los objetos antes mencionados de la presente invención. Por ejemplo, el polímero degradable in vivo se puede usar en una cantidad de aproximadamente 0.2 a 10000 veces, preferiblemente de aproximadamente 1 a 1000 veces, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 100 veces (en peso) que del material fisiológicamente activo. Los ejemplos del proceso para la preparación de preparaciones microesféricas, microencapsuladas y nanoesféricas incluyen método de secado sumergido (por ejemplo, método a/a, método a/a/a), método de separación de fases, método de secado por aspersión, método de granulación por fluido ultracritico, y métodos análogos de estos . El método de secado sumergido (método a/a) y método de secado por aspersión se describirán adicionalmente más tarde . (1) En el método de secado sumergido (método a/a), una solución de un polímero degradable in vivo en un solvente orgánico se prepara primero. El solvente orgánico a ser usado en la preparación de las preparaciones microesféricas, microencapsuladas y nanoesféricas preferiblemente tiene un punto de ebullición de 120 °C o menos. Los ejemplos de solvente orgánico utilizable en la presente incluyen hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano , cloroformo) , ésteres alifáticos (por ejemplo, acetato de etilo, éteres, hidrocarburos aromáticos y cetonas (por ejemplo, acetona) . Estos compuestos se pueden usar en mezcla de dos o más a una relación apropiada. Entre estos solventes orgánicos, se prefieren diclorometano y acetonitrilo, particularmente diclorómetaño . La concentración del polímero degradable in vivo en la solución orgánica depende del peso molecular del polímero degradable in vivo, el tipo del solvente orgánico, etc. pero normalmente se predetermina para ser de aproximadamente 0.01 a 80% (v/p) , preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 70% (v/p), más preferiblemente de aproximadamente 1 a 60% (v/p) . El compuesto representado por la fórmula (I) luego se adiciona y disuelve en la solución del polímero degradable in vivo en un solvente orgánico así obtenido, opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (I) a ser adicionada opcionalmente en combinación con las otras preparaciones farmacéuticas depende del tipo de las preparaciones farmacéuticas a ser adicionadas,, la acción de las preparaciones farmacéuticas en osteogénesis, la duración de la acción, etc. pero normalmente es de aproximadamente 0.001% a 90% (p/p) , preferiblemente de aproximadamente 0.01% a 80% (p/p), más preferiblemente de. aproximadamente 0.3 a 30% (p/p) cuando se calcula en términos de concentración en la solución de polímero degradable in vivo en un solvente orgánico . Posteriormente, la solución orgánica así preparada se adiciona a una fase acuosa la cual luego se procesa por un agitador, emulsificador o similar para formar una emulsión a/a. El volumen de la fase acuosa durante este procedimiento se predetermina para ser de aproximadamente 1 a 10000 veces, preferiblemente de aproximadamente 2 a 5000 veces, particularmente de aproximadamente 5 a 2000 veces que de la fase de aceite. Un emulsificador se puede adicionar a la fase acuosa la cual es una fase externa. Como tal un emulsificador puede ser usado normalmente como cualquier material capaz de forman una emulsión a/a estable. Los ejemplos del emulsificador utilizable en la presente incluyen agentes de superficie activa aniónicos, agentes de superficie activa no iónicos, derivados de aceite de castor de polioxietileno, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, carboximetil celulosa, lecitina, y gelatina. Estos compuestos se pueden usar en combinación apropiada. La concentración del emulsificante en la fase acuosa externa preferiblemente es de aproximadamente 0.001% a 20% (p/p) , más preferiblemente de aproximadamente 0.01% a 10% (p/p), particularmente de aproximadamente 0.05% a 5% (p/p) . La evaporación del solvente el cual es una fase de aceite se puede realizar por cualquier método comúnmente usado. En algún detalle, la evaporación del solvente se puede efectuar a presión ordinaria o gradualmente presión descendente con agitación por un agitador, agitador magnético o similar o se puede efectuar mientras la presión se ajustará usando un evaporador giratorio. La preparación microesférica asi obtenida luego se fracciona por separación centrifuga o filtración. La preparación microesférica se lava con una solución de agente de superficie activa, alcohol o similar varias veces para remover el compuesto libre representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, y el emulsificante de la superficie de las mismas, de nuevo se dispersa en agua destilada o un dispersante que contiene un vehículo (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa) , y luego se seca por congelación. En el método de a/a antes mencionado, la preparación microesférica se puede preparar por un método que involucra la dispersión del compuesto representado por la fórmula (I) en un solvente de un polímero degradable in vivo en un solvente orgánico, opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, es decir, método de s/a/a. (2) Para preparar la preparación microesférica por el método de secado por aspersión, un solvente orgánico o emulsión que tiene el polímero degradable in vivo y el compuesto representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, disuelto en este se pulveriza en la cámara de secado de un secador de aspersión (secador de aspersión) a través de una boquilla de modo que el solvente orgánico o agua en las gotitas atomizadas se evapora en un período de tiempo extremadamente corto para preparar una preparación microesférica . Los ejemplos de la boquilla utilizable en la presente incluyen dos boquillas de liquido, boquilla de presión, y disco giratorio. Es útil pulverizar un solvente orgánico o una solución acuosa de un inhibidor de · agregación (por ejemplo, manitol, lactosa, gelatina) al mismo tiempo con la pulverización de emulsión a/a como sea necesario para el propósito de inhibir la agregación de microesferas . La preparación microesférica asi obtenida luego se coloca bajo presión reducida opcionalmente bajo calentamiento para remover agua y solvente de la misma. Los ejemplos de la preparación similar a película incluyen material similar a película obtenido disolviendo el polímero degradable in vivo antes mencionado y el compuesto representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, en un solvente orgánico, y luego sometiendo la solución a evaporación hasta sequedad y el material gelificado obtenido disolviendo el polímero degradable in vivo y el compuesto representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, en un solvente apropiado, y luego adicionando un agente de. granulación (por ejemplo, celulosa, policarbonato) a la solución. La microesfera, microcápsula y nanoesfera de la presente invención se pueden usar como son. Alternativamente, una composición farmacéutica esférica, similar a varilla, acicular, en forma de pelotilla, similar a película o similar a crema se puede procesar como un material de partida para proporcionar preparaciones en varias formas . Además, esta preparación se puede usar como una pareñteral para administración local (por ejemplo, inyección, agente sólido tal como agente de incrustación, pelotilla y polvo, agente líquido tal como suspensión, ungüento, etc. para ser administrado al sitio intramuscular, subcutáneo, orgánico o articular) . Por ejemplo, para hacer una inyección de la preparación microesférica, la preparación microes férica se suspende con un dispersante, un conservador, un agente isotónico, un amortiguador, un ajustador de pH, etc. para hacer una suspensión acuosa como una preparación práctica para inyección. Alternativamente, la preparación microesférica se puede dispersar con un aceite vegetal opcionalmente en mezcla con un fosfolípido tal como lecitina o con un triglicérido de ácido alifático de cadena media (por ejemplo, Mygliol-812) para hacer una suspensión de aceite como una inyección la cual se puede usar prácticamente. El diámetro de partícula de la preparación microesférica puede ser arbitrario en cuanto que satisfaga la dispersabilidad deseada y pase a través de la jeringa si la preparación se usa como una suspensión para inyección . Por vía de ejemplo, el diámetro de partícula promedio de la preparación microesférica es de aproximadamente 0.1 a 300 um, preferiblemente de aproximadamente 1 a 150 um, más preferiblemente de aproximadamente 2 a 100 um. La composición farmacéutica de la invención preferiblemente está en la forma de suspensión como se mencionó anteriormente. La composición farmacéutica de la invención también preferiblemente está en forma particulada. Esto es debido a que la composición farmacéutica produce menos dolor excesivo a pacientes cuando se administra a través de- una jeringa para el uso en inyección intramuscular o hipodérmica ordinaria. Es particularmente preferido que la composición farmacéutica de la invención esté en la forma de inyección. Los ejemplos del método para volver la preparación microesférica aséptica incluyen método el cual es aséptico durante todas las etapas completas, método que involucra la esterilización por rayos gamma, y método que involucra la adición de conservador. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos. La composición farmacéutica de la invención se puede usar para el tratamiento de enfermedades de los huesos en las cuales la cantidad de hueso se disminuye debido a que el compuesto representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, se puede liberar gradualmente normalmente por 1 semana a 3 meses, aunque dependiendo del tipo y cantidad adicionada del polímero degradable in vivo. Entre estos tratamientos de enfermedades de los huesos, el tratamiento de fractura frecuentemente requiere que la parte afectada sea fijada y cubierta con una venda de yeso y la administración de preparaciones farmacéuticas se conduce solamente una vez antes que requiera acelerar el tratamiento continuamente. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la invención es útil particularmente en este tratamiento. La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención depende del tipo, contenido y forma del compuesto representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas, la duración de liberación de las preparaciones farmacéuticas, el animal a ser administrado, etc., pero puede ser la cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I), opcionalmente en combinación con otras preparaciones farmacéuticas. Cuando se administra a fractura como una preparación microesférica, por ejemplo, una dosis por tiempo para adulto (peso: 50 kg) es de aproximadamente 0.001 mg a 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a 50 mg cuando se calcula en términos de componente efectivo. La composición farmacéutica de la invención se puede administrar una vez 1 semana a 3 meses en la cantidad antes mencionada.
MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCION La presente invención se explica posteriormente con detalle basado en los ejemplos de referencia y ejemplos, sin embargo, la presente invención no se limita a estos. Los solventes en los paréntesis muestran los solventes de elución o desarrollo y la relaciones de los solventes usados son por volumen en separaciones cromatográficas o CCD. Los solventes en los paréntesis en RMN muestran los solventes para medición. La CLAR se realizó en condición de medición F. ??? es tetrahidropiran-2-ilo y Boc es t-butoxicarbonilo . Cuando un compuesto incluye dos diastereómeros , "más polar" representa un compuesto que tiene meno valor Rf, y "menos polar" representa un compuesto que tiene más valor Rf . Los nombres de los compuestos en el ejemplo 1 a 10 se nombraron de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o sistema de nomenclatura de nombre popular. Los nombres de los compuestos en el ejemplo 11 a 22 se nombraron usando ACD/Name Pro ver. 6.0 o de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o sistema de nomenclatura de nombre popular.
Ejemplo de referencia 1 S- (2, 2-dietoxietil) etantioato Bajo una atmósfera de. argón, se mezclaron 2-bromoacetaldehido dietil acetal (7.29 g) y tioacetato de potasio (4.23 g) en dimetilformamida (20 mi) y la mezcla se agitó a 50°C por 5 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo por solvente mezclado de acetato de etilo-hexano . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para producir el compuesto del titulo (7.10 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.56 (n-hexano-acetato de etilo=9:l); RMN (CDC13) : d 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.67-3.43 (m, 4H) , 3.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 2 éster etílico del ácido 2- (2, 2-dietoxietiltio) tiazol-4-carboxílico A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (1.76 g) , éster etílico del ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (1.80 g) y tributilfosfina (0.19 mi) en etanol (10 mi) se adicionó carbonato de potasio (1.57 g) en baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para producir el compuesto del título. El compuesto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin purificación. CCD: Rf 0.40 (tolueno: acetato de etilo=9:l); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.54 (m, 4H) , 3.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Ejemplo de referencia 3 éster etílico del ácido 2- ( formilmetiltio) tiazol-4-carboxílico El compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en etanol (15 mi) y ácido clorhídrico 2N (5.7 mi) se adicionó a este. La mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=3:l) para producir el compuesto del título (714 mg) que tiene los siguientes datos físicos . CCD: Rf 0.20 (n-hexano : acetato de etilo=4:l); RMN (CDCI3) : d 9.72 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.09 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 4 (1S) -1- (1-etilciclobutil) -3- (l-fenil-lH-tetrazol-5-iltio) propan-l-ol A una solución de ( 1S } -1- ( 1-etilciclobutil) -propan-1,3-diol (8.90 g) en tolueno (110 mi) se adicionaron cloruro de tetrabutilamonio (1.56 g) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (170 mi) . A una temperatura interna aproximdamente de 25°C, cloruro de tosilo (11.3 g) se adicionó a la solución de reacción, la cual se agitó a 25°C por 1 hora. Se adicionó 1-fenil-lH-tetrazol-5-tiol (11.0 g) a la solución de reacción, la cual se agitó a 60°C por 1 hora. Después del enfriamiento, el agua se adicionó a la solución de reacción, la cual se separó. La capa de agua se extrajo con t-butil metil éter. La capa orgánica mezclada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para producir el compuesto del título (17.9 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.67 (n-hexano : acetato de etilo=l:l); Ejemplo de referencia 5 (1S) -1- (1-etilciclobutil) -3- ( 1-fenil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil) propan-l-ol A una solución del ¦ compuesto preparado en el ejemplo de referencia 4 (17.9 g) en metanol (225 mi) se adicionó una solución de peroximonosulf to de potasio (OXONE:marca registrada) (52.0 g) en agua (225 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60°C por 8 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua a la solución de reacción, la .cual se extrajo con acetato de etilo. -La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para producir el compuesto de título (19.7 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.78 (n-hexano : acetato de etilo=l:l) .
Ejemplo de referencia 6 (1S) -1- (1-etilciclobutil) -3- ( 1-fenil-??-tetrazol-5-ilsulfonil) -1- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) propano Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 5 (19.7 g) y 2 , 3-dihidro-2H-piran (5.68 g) en cloruro de metileno (100 mi) se adicionó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (54 mg) en baño de hielo y la mezcla se agitó de 0°C a 10°C por 2 horas. Se adicionó trietilamina (1 mi) a la solución de reacción, la cual se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=9 : 1—4 : 1) para producir el compuesto de título (15.3g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.50 y 0.45 (n-hexano : acetato de etilo=4:l); RM (CDC13) : d 7.80-7.50 (m, 5H) , 4.65 (m, 0.3H), 4.44 (m, 0.7H), 4.05-3.40 (m, 5H) , 2.30-1.35 (m, 16H), 1.00-0.85 (m, 3H) .
Ejemplo de referencia 7 éster ' etílico del ácido (4R) -4-formil-4-t-butoxicarbonilaminobutanoico Bajo una atmósfera de argón, a una solución mezclada de éster etílico del ácido (4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-hidroxipentanoico (1.62 g) y diisopropiletilamina (6.5 mi) en dimetilsulfóxido-acetato de etilo (1:1, 40 mi) se adicionó complejo de trióxido de azufre-piridina (2.96 g) en baño de hielo y la mezcla se agitó en baño de hielo por 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.5N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para producir el compuesto del título (1.65 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.25 (n-hexano : acetato de etilo=4:l); RMN (CDC13) : d 9.60 (s, 1H) , 5.20 (br, 1H) , 4.27 (br, 1H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.60-2.20 (m, 3H) , 1.91 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 8 éster etílico del ácido (4R, 5E, 8S) -4-t-butoxicarbonilamino-8-(1-etilciclobutil) -8- (tetrahidropiran-2-iloxi) oct-5-enoico Bajo una atmósfera de argón, una solución de bis (trimetilsilil ) amida de potasio 0.5M en tolueno (18.6 mi) se adicionó por goteo a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 6 (4.31 g) en 1 , 2-dimetoxietano anhidro (30 mi) a -78°C y la mezcla se agitó por 1 hora a la misma temperatura. Una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 7 (1.'65 g) en 1 , 2-dimetoxietano (10 mi) se adicionó por goteo a la mezcla de reacción, la cual se dejó volver a 0°C por 2 horas. Una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado se adicionó a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=9 : 1? : 1 ) para producir el compuesto del título (1.20 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.50 (n-hexano : acetato de etilo=4 : 1 ) ;. RMN (CDC13) : d 5.85-5.55 (m, 1H) ; 5.45-5.30 (m, 1H) , 4.65-4.55 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 5H) , 3.65-3.40 (m, 2H) , 2.45-1.40 (m, 20H) , 1.43 (s, 9H) , 1.30-1.20 (m, 3H) , 1.00-0.85 (m, 3H) .
Ejemplo de referencia 9 clorhidrato de éster etílico del ácido ( R, 5E, 8S) -4-amino-8-( 1-etilciclobutil ) -8-hidroxioct-5-enoico A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 8 (172 mg) en etanol (2 mi) se adicionó solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4N (0.5 mi) la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La solución de reacción se concentró para producir el compuesto del titulo (120 mg) . CCD: Rf 0.20 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) .
Ejemplo 1 (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l/ 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 9 (120 mg) y el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 (102 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (116 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto de la presente invención (93 mg) que tiene los siguientes datos físicos . CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 8.0'2 (s, 1H) , 5.82 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.39 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.19 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.56-3.35 (m, 4H) , 2.50-1.55 (m, 13H), 1.40 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.26 (m, 1H) , 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
E emplo 1(1) a 1(16) Por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 o un derivado de aldehido correspondiente, y el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 9 o un derivado de amina correspondiente, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron.
Ejemplo 1(1) éster butilico del ácido (13E) -20-metil-15-hidroxi-9-oxo-5, 17-ditia-8-azaprost-13-enoico más polar CCD: Rf 0.40 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 5.73 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H) , 5.61 (dd, J 15.3, 8.1 Hz, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.08 (t, J 7.2 Hz, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.80-2.20 (m, 13H) 1.97-1.70 (m, 3?) , 1.67-1.32 (m, 8?) , 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3?) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3?) . El compuesto es un isómero sencillo aunque la configuración en la posición 15 no se determinó.
Ejemplo 1(2) (13E, 15a) -15-hidroxi-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.51 (acetato de etilo) ; RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 5.78 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.50-3.38 (m, 3H) , 2.50-2.10 (m, 3H) , 1.95 (bs, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.65-1.20 (m, 11H) , 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(3) éster butilico del ácido (13E, 15a) -20, 20-etano-15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.49 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 5.74 (dd, J - 15.9, 6.0 Hz, 1H) , 5.52 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H) , 4.21-4.03 (m, 4H) , 3.63 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 2.73-2.20 (m, 9H) , 1.98-1.18 (m, 16H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.65 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , 0.00 (m, 2H) .
Ejemplo 1(4) éster etílico del ácido ( 13E, 16a) -17 , 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-20-nor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.42 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 5.77 (dt, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H) , 5.38 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.62-3.44 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.50-1.20 (m, 23H) , 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(5) éster metílico del ácido ( 13E, 16a) -17 , 17-propano-l 6-hidroxi-9-OXO-2, 7- (1, 3-interfenileno) -3, 4, 5, 6, 20-pentanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.54 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.30-7.22 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 3H) , 5.70 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H) , 5.34 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.61 (s, 2H) , 3.52 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H) , 2.55-1.35 (m, 14H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 1(6) éster etílico del ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-1, 5- (1, 3-interfenileno) -2, 3, 4, 20-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.38 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 7.86 (m, 2H) , 7.36 (ra, 2H) , 5.72 (m, 1H) , 5.35 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 3.63-3.45 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 2.50-2.07 (m, 4H) , 2.05-1.23 (m, 16H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(7) éster metílico del ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-l, 5- (2, 5-intertienileno) -2, 3, 4, 20-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 5.36 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.50-2.15 (m, 4H) , 2.10-1.37 (m, 13H) , 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(8) éster metílico del ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-1, 6- (1, 4-interfenileno) -2, 3, 4, 20-pentanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.27 (acetato de etilo) .
Ejemplo 1(9) (13E) -17, 17-propano-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4,19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.29 (n-hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 5.68 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.22 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.49-3.41 (m, 2H) , 3.32 (m, 1H) , 2.44-2.29 (m, 2H) , 2.19 (m, 1H) , 2.04-1.48 (m, .8H), 1.43-1.31 (m, 6H) , 1.05 (s, 3H) .
Ejemplo 1(10) (16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l , 2, 3, 4 , 20-pentanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.25 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 8.01 (s, 1H) , 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H) , 3.56-3.30 (m, 4H) , 2.46-2.09 (m, 3H) , 2.02-1.20 (m, 16H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(11) éster metílico del ácido ( 13E, 16a) -17 , 17-propano-l 6-hidroxi-9-oxo-l, 5- (1, -interfenileno) -2, 3, 4, 20-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.69 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.34 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.72-3.45 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.50-1.55 (m, 15H) , 1.50-1.35 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 1 (12) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.14 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 8.04 (s, 1H) , 5.78 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.38 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.06 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H) , 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.50-1.55 (m, 17H) , 1.43 (m, 1H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(13) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5, 8-d azaprost-13-eno CCD: Rf 0.49 (acetato de etilo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.37 (s, 1H) , 6.07 (br, 1H) , 5.81 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.41 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.66-3.40 (m, 5H) , 2.50-1.60 (m, 14H), 1.44 (m, 1H) , 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 1 (14) (13E) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.30 (hexano : acetato de etilo=l : 2 ) ; RMN: d 8.02 (s, 1H) , 5.66 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.83 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 3.48-3.40 (m, 2H) , 3.30 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.48-2.10 (m, 4H) , 2.08-1.93 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.35-1.16 (m, 5H) , 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(15) (13E) -17, 17-propano-5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.32 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 5.69 (dt, J - 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.84 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 3.50-3.39 (m, 2H) , 3.31 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.48-2.12 (m, 3H) , 1.96-1.52 (m, 8H) , 1.47-1.32 (m, 8H) , 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 1(16) (13E) -14- (3, 5-diclorofenil) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 7.95 (s, 1H) , 7.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 15.9, 1H) , 6.04 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 1H) , 4.47-4.34 (m, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 3.56-3.28 (m, 3H) , 2.55-2.14 (m, 3H) , 1.86 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 7.2' Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno A una solución del compuesto preparado en el ejemplo 1 (93 mg) en etanol (2 mi) se adicionó solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (0.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo rmetanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) para producir el compuesto de la presente invención (78 mg) que tiene los siguientes datos físicos.
CCD: Rf 0.25 ( cloroformo : metanol= : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.08 (brs, 1H) , 5.84 (m, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 4.00-2.50 (br, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H), 3.32 (m, 2H) , 2.50-1.58 (m, 12H) , 1.44 (m, 1H) , 1.26 (m, 1H)> 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(1) a 2 (16) Por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el ejemplo 1(1) a 1(16) en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 1, los siguiente compuestos de la presente invención se obtuvieron.
Ejemplo 2(1) ácido ( 13E) -20-metil-15-hidroxi-9-oxo-5, 17-ditia-8-azaprost 13-enoico más polar CCD: Rf 0.37 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN' (CDCI3) : d 5.75 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H) , 5.63 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.23-2.20 (m, 16H) , 1.99-1.70 (m, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
El compuesto es un isómero sencillo aunque la configuración en la posición 15 no se determinó.
Ejemplo 2(2) (15a, 13E) -15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.30 ( cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RM (CDC13) : d 8.10 (s, 1H) , 5.80 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H) , 5.55 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.30-3.77 (m, 5H) , 3.60-3.29 (m, 3H) , 2.58-2.20 (m, 3H) , 1.80 (m, 1H) , 1.62-1.21 (m, 8H) , 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(3) ácido (15a, 13E) -20, 20-etano-15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.37 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.53 (ddd, J = 15.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 3.63 (m, LH) , 3.30-2.78 (m, 2H) , 2.75-2.20 (m, 10H) , 1.98-1.67 (m, 3H) , 1.62-1.10 (m, 8H) , 0.62 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , -0.02 (m, 2H) .
Ejemplo 2(4) ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-9-oxo-20-nor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.38 (cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 5.79 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.38 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 4.00-3.00 (br, 2H) , 3.58 (dd, J - 9.9, 2.4 Hz, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 2.50-1.20 (m, 24H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(5) ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-9-oxo-2 , 7- (1, 3-interfenileno) -3, 4, 5, 6, 20-pentanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.32 ( cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.25 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 3H) , 5.71 (dt, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H) , 5.32 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.50-3.00 (br, 2H) , 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H) , 2.55-1.50 (m, 13H) , 1.44 (m, 1H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 2(6) ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-l, 5- (1, 3-interfenileno) -2,3,4, 20-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.48 (cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.93 (m, 2H) , 7.45-7.38 (m, 2H) , 5.74 (m, 1H) , 5.36 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.63-3.51 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.55-2.12 (m, 4H) , 2.08-1.58 (m, 12H) , 1.41 (m, 1H) , 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(7) ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-9-oxo-l , 5- (2, 5-intertienileno) -2,3,4, 20-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.19 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 7.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 5.77 (m, 1H) , 5.65 (bs, 1H) , 5.36 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.62-3.50 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.55-2.18 (m, 4H) , 2.11-1.58 (m, 12H) , 1.41 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(8) ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-l, 6- (1, 4-interfenileno) -2, 3,4,5, 20-pentanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.28 (acetato de etilo:ácido acético=l 00 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.67 (ddd, J = 15.3, 8.1, 6.6 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 3.88-3.72 (m, 2H) , 3.57 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.00-2.80 (m, 2H) , 2.50-1.58 (m, 13H) , 1.45 (m, 1H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(9) (13E) -17, 17-propano-5- ( 4-carboxitiazol-2-i 1 ) -9-oxo-1,2,3,4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.35 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 5.74 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H) , 2.53-2.15 (m, 3H) , 2.09-1.53 (m, 9H) , 1.50-1.40 (m, 2H) , 1.08 (s, 3H) .
Ejemplo 2 (10) (16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-l-il ) -9-oxo-1 , 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.28 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 5.00-4.00 (br, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 3.75-3.20 (m, 5H) , 2.50-1.20 (m, 18H) , 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(11) Ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-9-oxo-l, 5- (1, -interfenilen) -2,3,4, 20-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.24 (acetato de etilorácido acético=100 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.00-4.00 (br, 2H) , 5.71 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H) , 5.36 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.53 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.67 (t, J -7.5 Hz, 2H) , 2.50-1.55 (m, 15H) , 1.43 (m, 1H) , 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(12) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-l-il) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.47 (cloroformo :metanol : ácido acético=80 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.13 (s, 1H) , 5.81 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H) , 5.41 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 5.50-4.00 (br, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.61 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.50-1.60 (m, 15H) , 1.45 (m, 1H) , 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(13) (13E, 6a) -17, 17-propano-16-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2,3,4, 20-pentanor-5, 8-diazaprost-13-eno CCD: Rf 0.49 (cloroformo :metanol : ácido acético=80 : 20 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 11.78 (br, 1?) , 7.31 (s, 1H) , 6.03 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.65-3.30 (m, 5H) , 2.50-1.55 (m, 15H) , 1.42 (m, 1H) , 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
E emplo 2(14) (13E) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.37 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 5.72 (dt. J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H) , 2.54-2.15 (m, 3H) , 2.13-2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H) , 1.45-1.17 (m, 6H) , 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
E emplo 2(15) (13E) -17, 17-propano-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.37 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CDC13) : d 8.09 (s, 1H) , 5.74 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.28 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.41-3.23 (m, 2H) , 2.54-2.16 (m, 3H) , 2.04-1.89 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 7H) , 1.52-1.40 (m, 4H) , 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(16) (13E) -14- (3, 5-diclorofenil) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.33 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 6.49 (d, J = 15.6, 1H) , 6.07 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.41-3.30 (m, 2H) , 2.62-2.43 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) .
Ejemplo de Referencia 10 Clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (2-aminoetiltio) tiazol-4-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (3.00 g) en etanol (15 mi) se adicionó tributilfosfina (25 mg) y cisteamina (1.2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Además, se adicionó cisteamina (1.0 g) a ésta y la mezcla se agitó a 50°C por 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución de reacción se neutralizó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado acuoso y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se adicionó a éste solución de acetato de etilo de hidrógeno 4N. El sólido precipitado se colectó por filtración para producir el compuesto del titulo (2.28 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.20 (cloroformo-metanol=9 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 8.33 (s, 1H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de Referencia 11 Ester etílico del ácido 3- ( 4-t-butilbenzoil ) ropanoico A una solución de t-butilbenceno (2.00 g) en 1,2-dicloroetano (30 mi) se adicionó cloruro de aluminio (2.2 g) en baño de hielo. Cloruro de etinil succinilo (2.3 mi) se adicionó por goteo a la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente por 23 horas. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (n-hexano .-acetato de etilo=9 : l->5 : 1 ) para producir el compuesto del título (629 mg) que tienen los siguientes datos físicos . CCD: Rf 0.65 (n-hexano : acetato de etilo=3:l); RM (CDC13) : d 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.48 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 3 Ester etílico del ácido 2- (2- (2- ( 4-t-butilfenil) oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxí lico Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 10 (270 mg) en etanol (5 mi) se adicionó carbonato ácido de sodio (84 mg) y la mezcla se agitó por 10 minutos. Y luego se adicionó a la misma ácido acético (0.12 mi) y el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11 (262 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se adicionó cianoborohidruro de sodio (125 mg) a la solución de reacción, la cual se agitó a 70°C durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=l : l-»2 : 3 ) para producir el compuesto de la presente invención (170 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.28 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDC13) : d 7.99 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 4.79 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H) , 3.45-3.28 (m, 2H) , 3.01 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H) , 2.64-2.33 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 3(1) a 3 (13) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 3, usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención .
Ejemplo 3(1) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- ( 4-n-butilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.64 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H) , 3:37 (m, 2H) , 3.01 (dt, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H) , 2.64-2.35 (m, 5H) , 1.90 (m, 1H) , 1.55 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.35 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 3(2) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (4- ( 1-hidroxihexil ) fenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.80 ( cloroformo :metanol : ácido acético= 90:10:1); RMN (CDCI3) : d 7.99 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.82 (m, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 3.36 (m, 2H), 3.02 (m, 1H) , 2.65-2.35 (m, 3H), 2.10-1.55 (m, 6H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.40-1.15 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ej emplo 3(3) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (4-propoxifenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.15 (n-hexano : acetato de etilo=l:l); RM (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.76 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.94-3.81 (m, 3H) , 3.44-3.28 (m, 2H) , 3.01 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H) , 2.60-2.35 (m, 3H) , 1.88 (m, 1H) , 1.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 3(4) Ester metílico del ácido 2- (2- ( 2- ( 1 , 1 ' -bi fenil-4-il ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.23 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 7.98 (s, 1H) , 7.62-7.52 (m, 4H) , 7.49-7.32 (m, 3H) , 7.31-7.24 (m, 2H) , 4.89 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H) , 3.46-3.37 (m, 2H) , 3.06 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H) , 2.64-2.37 (m, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 3(5) Ester etílico del ácido 2- ( 2- ( 2- ( 4-n-hexil fenil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.34 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.21-7.26 (m, 4H) , 4.82-4.75 (m, 1H) , 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.98-3.87 (m, 1H) , 3.44-3.29 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H) , 2.63-2.33 (m, 5H) , 1.97-1.84 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H) , 1.46-1.21 (m, 9H) , 0.93-0.82 (m, 3H) .
E emplo 3(6) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (4-n-propilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.21 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.15-7.09 (m, 4H) , 4.79 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H) , 3.42-3.39 (m, 2H) , 3.00 (dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H) , 2.60-2.35 (m, 5H) , 1.96-1.83 (m, 1H) , 1.68-1.55 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 3(7) Éster etílico del ácido 2- (2- (2-fenil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.15 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.36-7.27 (m, 3H) , 7.24-7.16 (m, 2H) , 4.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.95 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H) , 3.46-3.30 (m, 2H) , 3.01 (dt, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H) , 2.64-2.35 (m, 3H) , 1.99-1.83 (m, 1H) , 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 3(8) Éster etílico del ácido 2- (2- (2- (4-etilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.17 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.20-7.07 (m, 4H) , 4.79 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H) , 3.01 (dt, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H) , 2.66-2.37 (m, 5H) , 1.96-1.84 (m, 1H) , 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 3(9) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (4-n-pentilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.31 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.15-7.08 (m, 4H) , 4.78 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.98-3.86 (m, 1H) , 3.37 (dt, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H) , 3.06-2.95 (m, 1H) , 2.63-2.35 (m, 5H) , 1.97-1.86 (m, 1H) , 1.40 (t, . J = 7.2 Hz, 3K) , 1.37-1.26 (m, 4H) , 0.91-0.85 (m, 3H) .
Ejemplo 3(10) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- ( 4-metilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.33 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.20-7.05 (m, 4H) , 4.82-4.75 (m, 1H) , 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.98-3.86 (m, 1H) , 3.37 (dt, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H) , 2.62-2.32 (m, 6H) , 1.96-1.83 (m, 1H) , 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 3(11) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- ( 4-n-octilfenil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.25 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.20-7.09 (m, 4H) , 4.82-4.76 (m, 1H) , 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.98-3.87 (m, 1H) , 3.37 (dt, J = 6.3, 2.4 Hz, 2H) , 3.06-2.96 (m, 1H) , 2.63-2.35 (m, 5H) , 1.97- 1.84 (m, 1H) , 1.65-1.52 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.35-1.23 (m, 10H) , 0,92-0.85 (m, 3H) .
Ejemplo 3(12) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (4-n-heptilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.19-7.05 (m, 4H) , 4.82-4.76 (m, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.98-3.87 (m, 1H) , 3.37 (dt, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H) , 3.06-2.95 (m, 1H) , 2.63-2.34 (m, 5H) , 1.98-1.85 (m, 1H) , 1.66-1.52 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.37-1.21 (m, 8H) , 0.95-0.82 (m, 3H) .
Ejemplo 3(13) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (3-n-hexilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.13-7.08 (m, 1H) , 7.03-6.97 (m, 2H) , 4.82-4.76 (m, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.99-3.89 (m, 1H) , 3.38 (dt, J = 6.6, 1.2 Hz, 2H)> 3.07-2.97 (m, 1H) , 2.62-2.36 (m, 5H) , 1.97-1.85 (m, 1H) , 1.63-1.51 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.37-1.22 (m, 6H) , 0.92-0.83 (m, 3H) .
E emplo 4 a 4(13) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 3 a 3(13) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 4 Ácido 2- (2- (2- (4-t-butilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.29 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) RMN (CDCls) : d 8.07 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.68 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H) , 3.97 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H) , 2.69-2.39 (m, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 4(1) Ácido 2- (2- (2- (4-n-butilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : ácido acético=200 : 20 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.30-3.05 (m, 3H) , 2.70-2.40 (m, 5H) , 1..95 (m, 1H) , 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(2) Ácido 2- (2- (2- (4- ( 1-hidroxihexil ) fenil) -5-oxopirrolidin—1- il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.51 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; •RMN (CDCI3) : d 8.07 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7..20 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.77-4.63 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.35- 3.07 (m, 3H) , 2.71-2.40 (m, 3H) , ¦ 2.02-1.58 (m, 3H) , 1.55-1.17 (m, 6H) , 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
E emplo 4(3) Ácido 2- (2- (2- (4-propoxifenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.35 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.65 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H) , 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.32-3.05 (m, 3H) , 2.69-2.38 (m, 3H), 1.95 (m, 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(4) Ácido 2- (2- (2- (1, 1' -bifenil-4-il) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.31 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 4H) , 7.49-7.41 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H) , 4.76 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 3H) , 2.76-2.43 (m, 3H) , 2.00 (m, 1H) .
Ejemplo 4(5) Ácido 2- (2- (2- (4-n-hexilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.26 (cloruro de metileno :metanol=5 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.22-7.10 (m, 4H) , 4.72-4.65 (m, 1H) , 4.00-3.85 (m, 1H) , 3.31-3.08 (m, 3H) , 2.71-2.40 (m, 5H) , 2.02-1.89 (m, 1H) , 1.67-1.54 (m, 2H) , 1.43-1.24 (m, 6H) , 0.95-0.83 (m, 3H) .
Ejemplo 4(6) Ácido 2- (2- (2- (4-n-propilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.24 (cloruro de metileno :metanol=5 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.22-7.11 (m, 4H) , 4.72-4.65 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H) , 3.44-3.09 (m, 3H) , 2.70-2.40 (m, 5H) , 2.01-1.89 (m, 1H) , 1.70-1.57 ' (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(7) Ácido 2- (2- (2-fenil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.21. (cloruro de metileno : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 7.42-7.31 (m, 3H) , 7.28-7.20 (m, 2H) , 4.76-4.70 (m, 1H) , 4.02-3.89 (m, 1H) , 3.34-3.10 (m, 3H) , 2.71-2.42 (m, 3H) , 2.02-1.90 (m, 1H) .
Ejemplo 4(8) Ácido 2- (2- (2- ( 4-etilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.17 (cloruro de metileno :metanol=5 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.07 (s, 1?) , 7.22-7.10 (m, 4H) , 4.70 -4.64 (m, 1H) , 4.01-3.88 (m, 1H) , 3.29-3.12 (m, 3H) , 2.71-2.41 (m, 5H), 2.01-1.89 (m, 1H) , 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
E emplo 4 (9) Ácido 2- (2- (2- ( 4-n-pentilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.23 (cloruro de metileno : metanol=5 : 1 )' ; RMN (CDCI3) : d 8.84 (brs, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.22-7.09 (m, 4H) , 4.74-4.67 (m, 1?) , 3.98-3.87 (m, 1H) , 3.35-3.12 (m, 3H) , 2.69-2.40 (m, 5H) , 2.03-1.88 (m, 1H) , 1.66-1.55 (m, 2H) , 1.42-1.25 (m, 4H) , 0.93-0.85 (m, 3H) .
E emplo 4(10) Ácido 2- (2- (2- (4-metilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.17 (dicloroetano :metanol=l : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 7.22-7.09 (m, 4H) , 4.70-4.63 (m, 1H) , 3.98-3.85 (m, 1H) , 3.30-3.03 (m, 3H) , 2.69-2.41 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.01-1.88 (m, 1H) .
Ejemplo 4(11) Ácido 2- (2- (2- (4-n-octilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.32 (dicloroetano :metanol=5 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 7.22-7.09 (m, 4H) , 4.70-4.63 (m, 1H) , 4.00-3.89 (m, 1H) , 3.31-3.08 (m, 3H) , 2.67-2.40 (m, 5H) , 2.01-1.90 (m, 1H) , 1.68-1.54 (m, 2H) , 1.39-1.16 (m, 10H) , 0.96-0.82 (m, 3H) .
Ejemplo 4 (12) Ácido 2- (2- (2- (4-n-heptilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.16 (dicloroetano :metanol=5 : 1 ) RMN (CDCI3) : d 9.22 (brs, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.23-7.09 (m, 4H) , 4.75-4.63 (m, 1H) , 4.01-3.86 (m, 1H) , 3.36-3.12 (m, 3H) , 2.69-2.39 (m, 5H) , 2.02-1.89 (m, 1H) , 1.67-1.53 (m, 2H) , 1.39-1.20 (m, 8H) , 0.92-0.83 (m, 3H) .
E emplo 4 ( 13) Ácido 2- (2- (2- (3-n-hexilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.32 (dicloroetano :metanol=5 : 1) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.18-7.13 (m, 1H) , 7.06-7.00 (m, 2H) , 4.71-4.65 (m, 1H) , 4.01-3.90 (m, 1H) , 3.30-3.07 (m, 3H) , 2.69-2.41 (mr 5H) , 2.02-1.89 (m, 1H) , 1.64-1.52 (m, 2H) , 1.37-1.22 (m, 6H) , 0.91-0.82 (m, 3H) .
Ejemplo 5(1) a 5(45) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 1, usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 o un derivado de aldehido correspondiente, y el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 9 o un derivado de amina correspondiente, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 5(1) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- ( 4-metoxicarboniloxazol-2-il) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.07 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 8.14 (s, 1H) , 5.78 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.62-3.49 (m, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.49-2.14 (m, 4H) , 2.10-1.52 (m, 11H) , 1.44 (m, 1H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(2) 5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-OXO-14, 15- (1,4-interfenileno) -1, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.19 (acetato de etilo : n-hexano=l : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.99 (s, 1H) , 7.10-7.01 (m, 4H) , 4.43-4.34 (m, 3H) , 3.44-3.28 (m, 3H) , 3.08-2.94 (m, 1H) , 2.89-2.41 (m, 8H) , 1.84-1.48 (m, 4H) , 1.41-1.19 (m, 9H) , 0.92-0.81 (m, 3H) .
Ejemplo 5(3) (13E) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 18, 19, 20-heptanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.29 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.03 (s, 1H) , 5.65 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.22 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.83 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.30 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.46-2.10 (m, 3H) , 2.02-1.90 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38-1.28 (m, 2H) , 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(4) (13E) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4,19,20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.30 (hexano : acetato de etilo=l:2); RM (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 5.65 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 3.50-3.39 (m, 2H) , 3.29 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.46-2.10 (m, 3H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.36-1.17 (m, 4H) , 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 5 ( 5) Ester etílico del ácido (2E, 13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-3, 6- (1, 4-interfenilen) -9-oxo-4, 5, 20-trinor-8-azaprost-2, 13-dienoico CCD: Rf 0.30 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.67 (dt, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H) , 5.28 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H) , 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.88-3.70 (m, 2H) , 3.57 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.95-2.70 (m, 2H) , 2.50-1.40 (m, 15H) , 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(6) Ester metílico del ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-1, 7- (2, 5-intertienilen) -9-oxo-2, 3,4,5, 6, 20-hexanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.58 (cloroformo :metanol= : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 0.93 (t, J - 7.2 Hz, 3H) , 1.73 (m, 11H), 2.35 (m, 4H) , 3.55 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 4.01 (m, 1H) , 4.20 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 5.78 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) .
Ejemplo 5(7) (13E) -5- (4-etoxicarboniltiazol2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.36 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 5.66 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.29 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.46-2.12 (m, 3H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38-1.17 (m, 8H) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(8) (13E) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-20-metil-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.37 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 5.66 (dt, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.83 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.29 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H) , 2.46-2.12 (m, 3H) , 2.03-1.93 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38-1.16 (m, 10H) , 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(9) Éster metílico del ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-l , 6- ( 1, 4-interfenilen) -9-oxo-2, 3, 4, 5-tetranor-8-azaprost-l 3-enoico CCD: Rf 0.18 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.89 (m, 3H) , 1.49 (m, 9H) , 2.12 (m, 1H) , 2.35 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H), 4.11 (mr 1H) , 5.38 (dd, J = 15.38, 8.52 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J = 15.38, 6.32 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.69 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 7.97 Hz, 2H) .
Ejemplo 5(10) Éster metílico del ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-l, 5- (2, 5-intertienilen) -9-oxo-2, 3, 4-trinor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.26 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.89 (t, J = 6.59 Hz, 3H) , 1.40 (m, 9H) , 1.80 (m, 3H), 2.31 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 7.69 Hz, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 4.08 (m, 3H) , 5.48 (dd, J = 15.38, 8.79 Hz, 1H) , 5.68 (dd, J = 15.38, 6.32 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 3.85 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 3.85 Hz, 1H) .
Ejemplo 5(11) Éster etílico del ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.30 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.89 (m, 3H) , 1.41 (m, 8H) , 1.81 (m, 4H) , 2.32 (m, 5H) , 2.63 (m, 4H) , 3.11 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 4.13 (m, 4H) , 5.53 (dd, J = 15.38, 8.24 Hz, 1H) , 5.74 (dd, J = 15.38, 5.77 Hz, 1H) .
Ejemplo 5(12) (13E) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9, 15-dioxo-l, 2, 3, 4, 20-pentanor—5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.38 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 6.58 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.52-4.35 (m, 3H) , 3.99-3.88 (m, 1H) , 3.52-3.37 (m, 2H) , 3.29-3.19 (m, 1H) , 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.47-2.22 (m, 3H) , 1.89-1.78 (m, 1H) , 1.61-1.50 (m, 2H) , 1.42-1.23 (iti, 5H) , 0.90 (t, J - 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(13) 5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo- , 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.35 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 4.39 (q, J '= 7.2 Hz, 2H) , 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H) , 3.54-3.31 (m, 3H) , 2.46-2.22 (ra, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38-1.16 (m, 11H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(14) (13E, 15a) -20-etil-15-hidroxi-5- ( 4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2, 3, -tetranor—5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.40 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.88 (m, 3H) , 0.97 (t, J = 7.42 Hz, 3H) , 1.27 (m, 10H), 1.45 (m, 4H) , 1.76 (m, 3H) , 1.95 (d, J = 4.40 Hz, 1H) , 2.30 (m, 3H) , 3.41 (m, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 5.55 (m, 1H) , 5.79 (m, 1H) , 7.99 (d, J = 3.02 Hz, 1H) .
Ejemplo 5(15) (13E, 15a) -20-metil-15-hidroxi-5- (4-butoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, -tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 7.99 (s, 1H) , 5.79 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.54 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.26-4.16 (m, 1?) , 4.14-4.04 (m, 1H) , 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.50-3.30 (m, 4H) , 2.45-2.15 (m, 3H) , 1.95-1.90 (m, 1H) , 1.80-1.65 (m, 3H) , 1.50-1.40 (m, 3H) , 1.35-1.20 (m, 8H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.90-0.80 (m, 3H) .
Ejemplo 5(16) (13E, 15a) -20-n-propil-15-hidroxi-5- (4-butoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 7.99 (s, 1H) , 5.78 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H) , 5.54 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.26-4.16 (m, 1H) , 4.14-4.04 (m, 1H) , 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.50-3.30 (m, 4H) , 2.45-2.15 (m, 3H) , 1.95-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H) , 1.50-1.40 (m, 3H) , 1.35-1.20 (m, 12H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.90-0.80 (ra, 3H) .
Ejemplo 5(17) (13Z) -5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l , 2 , 3 , 4,20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.28 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 5.59 (dt, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H) , 5.22 (dd, J = 10.5, 9.9 Hz, 1H) , 4.53 (dt, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.77 (dt, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H) , 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.33 (dt, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H) , 2.45-1.93 (m, 5H) , 1.67 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38-1.16 (??, 6?) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(18) (13Z) -16-oxa-17, 17-dimetil-5- ( -etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3,4,19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 5.76 (dt, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J = 11.1, 9.9 Hz, 1H) , 4.64 (dt, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.04-3.90 (m, 2H) , 3.82 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H) , 3.54-3.41 (m, 2H) , 3.25 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H) , 2.48-2.13 (m, 3H) , 1.71 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.19 (s, 9H) .
Ejemplo 5(19) (13E) -16-oxa-17, 17-dimetil-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 5.77 (dt, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H) , 5.50 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2, Hz, 2H) , 4.20 (dt, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H) , 3.90-3.78 (m, 3H) , 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.31 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H) , 2.48-2.12 (m, 3H) , 1.77 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.18 (s, 9H) . Ejemplo 5(20) (13E, 15a) -19-fenil-15-hidroxi-5- ( -butoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.27 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.96 (t, J = 7.14 Hz, 3H) , 1.51 (m, 11H) , 2.00 (d, J =4.67 Hz, 1H) , 2.29 (m, 3H) , 2.58 (t, J'= 7.69 Hz, 2H) , 3,37 (m, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.31 (t, J = 6.59 Hz, 2H) , 5.54 (ddd, J = 15.38, 8.52, 1.10 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 15.66, 5.77 Hz, 1H) , 7.21 (m, 5H) , 7.98 (s, 1H) .
Ejemplo 5(21) (13E, 15a) -20-fenil-15-hidroxi-5- ( 4-butoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.97 (t, J = 7.42 Hz, 3H) , 1.52 (m, 13H) , 1.97 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 2.31 (m, 3H) , 2.59 (t, J = 7.14 Hz, 2H) , 3.40 (m, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.32 (t, J -6.87 Hz, 2H) , 5.54 (ddd, J = 15.38, 8.52, 1.10 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 15.38, 5.49 Hz, 1H) , 7.22 (m, 5H) , 7.95 (s, 1H) .
Ejemplo 5(22) (13E, 15a) -20-bencil-15-hidroxi-5- ( 4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l , 2,3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.97 (t, J = 7.42 Hz, 2H) , 1.52 (m, 15H) , 1.96 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 2.31 (m, 3H) , 2.59 (t, J = 7.42 Hz, 2H) , 3.39 (m, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.32 (t, J = 6.87 Hz, 2H) , 5.55 (ddd, J = 15.66, 8.79, 1.10 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J = 15.66, 5.77 Hz, 1H) , 7.23 (m, 5H) , 7.97 (s, 1H) .
Ejemplo 5(23) Ester metílico del ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-1,6- (1, 3-interfenilen) -9-oxo-2, 3,4,5, 20-pentanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.43 (m, 1H) , 2.00 (m, 14H) , 2.80 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.57 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.91 (m, 3H) , 5.26 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H) , 5.79 (dt, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H) , 7.89 (m, 2H) .
Ejemplo 5(24) (15a) -15-hidroxi-5- ( -etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.20 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.89 (t, J = 6.59 Hz, 3H) , 1.48 (m, 15H) , 1.97 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.36 (m, 2H) , 2.53 (d, J - 5.22 Hz, 1H) , 3.60 (m, 6H) , 4.38 (q, J = 7.14 Hz, 2H) , 7.99 (s, 1H) .
Ejemplo 5(25) Ester metílico del ácido ( 15a) -15-hidroxi-l , 6- ( 1 , 4-interfenilen) -9-oxo-2, 3,4, 5-tetranor-5-tia-8-azaprostanoico CCD: Rf 0.20 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.90 (t, J = 6.59 Hz, 3H) , 1.47 (m, 13H) , 2.04 (m, 1H), 2.32 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.86 (m, 4H) , 7.30 (d, J = 8.52 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.52 Hz, 2H) .
Ejemplo 5(26) (13E) -17, 17-dimetil-5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3,4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1?) , 5.67 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.83 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 3.50-3.37 (m, 2H) , 3.30 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.46-2.11 (ra, 3H) , 2.00-1.89 (m, 3H) , 1.71 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.22-1.12 (m, 2H) , 0.86 (s, 9H) .
Ejemplo 5(27) ( 13E) -17, 17-dimetil-5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo- 1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 5.67 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.83 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H) , 3.50-3.38 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H) , 2.47-2.08 (m, 3H) , 1.96-1.84 (m, 3H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.24-1.18 (m, 2H) , 0.86-0.71 (m, 9H) .
Ejemplo 5(28) Ester butílico del ácido ( 13E, 15a) -19-fenil-15-hidroxi-9-oxo-20-nor-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.33 (cloruro de metileno : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 7.32-7.24 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, 3H) , 5.72 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H) , 5.50 (ddd, J = 15.3, 9.0, 0.6 Hz, 1H) , 4.20-4.00 (m, 4H) , 3.70-3.60 (m, 1H) , 3.10-3.00 (m, 1H) , 2.70-2.50 (m, 6H) , 2.45-2.15 (m, 5H) , 1.95-1.30 (m, 14H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(29) Ester butilico del ácido (13E, 15a) -20-fenil-15-hidroxi-9-oxo— 5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.33 (cloruro de metileno : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.20-7.13 (m, 3H) , 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H) , 4.20-4.05 (m, 4H) , 3.75-3.60 (m, 1H) , 3.15-3.05 (m, 1H) , 2.70-2.50 (m, 6H) , 2.45-2.15 (m, 5H) , 1.95-1.30 (m, 16H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(30) Ester butilico del ácido ( 13E, 15a) -20-bencil-15-hidroxi-9-oxo—5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.33 (cloruro de metileno : metaño1=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 7.30-7.22 (m, 2H) , 7.20-7.15 (m, 3H) , 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.20-4.05 (m, 4H) , 3.72-3.60 (m, 1H) , 3.15-3.05 (m, 1H) , 2.70-2.20 (m, 11H) , 1.95-1.20 (m, 18H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(31) 14-oxa-14- enil-5- ( 4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo— 1,2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.45 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 7.9 (s, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H) , 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H) , 4.35-4.27 (m, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H) , 3.64-3.32 (m, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) , 2.03 <m, 1H) , 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.52-1.37 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(32) 14-oxa-1 - ( 3 , 5-diclorofenil ) -5- ( 4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 2 O-decanor-5-tia- 8-azaprostano CCD: Rf 0.53 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 7.97 (s, 1H) , 6.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H) , 4.38-4.30 (m, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.80-1.69 (m, 2H) , 1.52-1.38 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) · Ejemplo 5(33) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-6- (4-etoxicarboniltiazol-2-ilsulfonil) -9-oxo-l, 2,3,4,5, 20-hexanor-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.33 (acetato de etilo); . RMN (CDC13) : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.42 (m, 1H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84 (m, 10H) , 2.29 (m, 4H) , 3.75 (m, 5H) , 4.22 (m, 1H) , 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.39 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (d t, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) . Ejemplo 5(34) 14-oxa-5- (4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l , 2,3,4, 19, 10-hexanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.47 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.58 (m, 7H)., 1.69-1.89 (m, 3H) , 2.09 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 3.37-3.60 (m, 6H) , 3.63 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.84-3.97 (m, 2H) , 4.33 (t, J - 6.6 Hz, 2H) , 8.00 ' (s, 1H) . Ejemplo 5(35) 17, 17-propano-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il ) -9, 16-dioxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.41 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.56 (m, 1H) , 1.65-2.00 (m, 9H) , 2.10-2.55 (m, 8H) , 3.35-3.55 (m, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 8.01 (s, 1H) .
Ejemplo 5(36) (13E) -17-oxa-5- ( -etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.16 (hexano ¡acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 5.70 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.33 (dd, J - 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.50-3.27 (m, 7H) , 2.47-2.12 (m, 5H) , 1.73 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ej emplo 5(37) (13E) -16-oxa-5- ( -etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.17 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 5.79 (dt, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H) , 5.53 (ddt, J = 15.3, 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 3.92 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H) , 3.85 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H) , 3.40-3.24 (m, 3H) , 2.49-2.14 (m, 3H) , 1.77 (m, 1H) , 1.65-1.51 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(38) 13- (N- (bencilsulfonil) amino) -5- ( -butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20-undecanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 0.97 (t, J = 7.20 Hz, 3H) , 1.45 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.28 (m, 4H) , 5.67 (t, J = 6.50 Hz, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.42 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) . Ejemplo 5(39) (13E) -19-fenil-5- ( 4-etoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-l'3-eno CCD: Rf 0.41 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.01 (s, 1H) , 5.64 (dt, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H) , 5.20 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 3-.81 (m, 1H) , 3.48-3.38 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.46-2.11 (m, 3H) , 2.04-1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 1H) , 1.64-1.52 (m, 2H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.40-1.22 (m, 4H) . Ejemplo 5(40) 5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9, 13-dioxo-l, 2, 3,4,20-pentanor-5-tia-8, 14-diazaprostano CCD: Rf 0.19 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 8.02 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 4.45-4.34 (m, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 3.48-3.30 (m, 3H) , 3.29-3.11 (m, 2H) , 2.74 (dt, J = 16.2, 7.8 Hz, 1H) , 2.39-2.10 (m, 3H) , 1.48-1.34 (m, 5H) , 1.31-1.10 (m, 4H) , 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(41) (13E) -16-hidroxi-5- (4-etoxicarboniltiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.28 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.91 (m, 3H) , 1.36 (m, 7H) , 1.74 (m, 1H) , 2.25 (m, 5H) , 3.58 (m, 6H) , 4.18 (iu, 1H) , 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.37 (m, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 8.01 (m, 1H) .
Ejemplo 5(42) 13- (N-metil-N- (bencilsulfonil) amino) -5- ( 4-butoxicarbonil tiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20-undecanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.55 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.96 (t, J = 7.28 Hz, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.95 (dd, J = 13.87, 8.10 Hz, 1H) , 3.20 (dd, J = 14.01, 4.12 Hz, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.30 (m, 4H) , 7.38 (m, 5H) , 8.01 (s, 1H) .
Ejemplo 5(43) 14-oxa-14- (piridin-3-il) -5- (4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.47 (acetato de etilo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 0.97 (t, J = 7.40 Hz, 3H) , 1.46 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H), 2.07 (m, 1H) , 2.32 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 4.32 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 10.16, 3.30 Hz, 1H) , 7.18 (ddd, J = 8.40, 4.40, 0.60 Hz, 1H) , 7.26 (ddd, J = 8.40, 2.90, 1.40 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H) , 8.22 (dd, J = 4.40, 1.40 Hz, 1H) , 8.32 (m, 1H) .
Ejemplo 5(44) (13E, 15a) -19-fenoxi-15- idroxi-5- (4-butoxicarboniltiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno RMN (CDCI3) : d 7.98 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.90 (m, 3H) , 5.81 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.32 (t, J - 7.2 Hz, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H) , 3.42 (m, 3H) , 2.31 (m, 3H) , 2.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 1.78 (m, 5H) , 1.50 (m, 6H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5(45) (13E, 15a) -20-fenoxi-15-hidroxi-5- ( -butoxicarb.oniltiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno RM (CDCI3) : d 7.99 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.90 (m, 3H) , 5.82 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H) , 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H) , 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 3.42 (m, 3H) , 2.31 (m, 3H) , 2.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 (m, 5H) , 1.50 (m, 8H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(1) a 6(92) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 5(1) a 5(45) o un éster correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 6(1) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi-5- ( 4-carboxioxazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.10 (cloroformo:metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.21 (s, 1H) , 5.82 (dt, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H) , 5.42 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.64 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 3.49 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H) , 3.16 (ddd, J = 14.1, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.52-2.16 (m, 4H) , 2.15-1.90 (m, 5H) , 1.90-1.56 (m, 6H) , 1.44 (m, 1H) , 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(2) 5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-14, 15- (1, -interfenilen) - 1,2,3, -tetranor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.55 (cloruro de metileno : metano=5 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 7.16-7.01 (m, 4H) , 3.98-3.83 (m, 1H) , 3.73-3.62 (m, 1H) , 3.50-3.19 (m, 4H) , 2.71-2.01 (m, 8H) , 1.82-1.51 (m, 4H) , 1.39-1.18 (m, 6H) , 0.93-0.78 (m, 3H) .
Ejemplo 6(3) (13E) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 18, 19, 20-heptanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1?) , 5.71 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.82 (ddd, J = 15.3, 9.0, 5.7 Hz, 1H) , 3.50 (ddd, J = 15.3, 9.6, 5.7 Hz, 1H) , 3.41-3.22 (m, 2H) , 2.55-2.17 (m, 3H) , 2.17-1.98 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . Ejemplo 6(4) (13E) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, , 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.39 (cloroformo tmetanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.09 (s, 1H) , 5.72 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.27 (dd,- J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.81 (ddd, J = 15.3, 9.6, 6.3 Hz, 1H) , 3.50 (ddd, J = 15.3, 9.6, 5.7 Hz, 1H) , 3.42-3.22 (m, 2H) , 2.44-2.25 (m, 3H) , 2.25-2.01 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.44-1.32 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(5) Ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-3, 6- (1, 4-ínterfenilen) -9-oxo-4 , 5, 20-trinor-3-oxa-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.30 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.43 (m, 1H) , 1.55- 2.50 (m, 13H), 2.65-2.85 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 3.57 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H) , 3.65-3.80 (m, 2H) , 4.00-5.00 (br, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 5.20 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 5.60 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 6(6) Ácido (2E, 13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-3, 6- (1, 4-interfenilen) -9-oxo-4, 5, 20-trinor-8-azaprost-2 , 13-dienoico CCD: Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.44 (m, 1H) , 1.55-2.50 (m, 13H), 2.75-2.95 (m, 2H) , 3.18 (m, 1H) , 3.57 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H) , 3.70-3.90 (m, 2H) , 5.29 (dd, J' = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 5.6 8 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H),6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 6(7) Ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-l, 7- (2,5-intertienilen) -9-oxo-2, 3,4,5, 6, 20-hexanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.42 ( cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.44 (m, 1H) , 1.55-2.60 (m, 13H), 3.00-4.50 (br, 2H) , 3.57 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 4.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H) , 5.80 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 6(8) (13E) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.30 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 5.72 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H) , 5.26 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.81 (ddd, J = 13.5, 9.6, 6.0 Hz, 1H) , 3.50 (ddd, J = 13.5, 9.6, 5.1 Hz, 1H) , 3.40-3.21 (m, 2H) , 2.55-2.14 (m, 3H) , 2.12-1.99 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.45-1.20 (m, 8H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(9) (13E) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-20-metil-l, 2, 3, -tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.30 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.09 (s, 1H) , 5.71 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.26 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.81 (ddd, J = 13.5, 9.6, 5.7 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J = 13.5, 9.6, 5.7 Hz, 1H) , 3.42-3.20 (m, 2H) , 2.54-2.15 (m, 3H) , 2.14-1.99 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.45-1.17 (rti, 10H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(10) Ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-l, 6- (1, 4-interfenilen) -9-oxo-2,3,4, 5-tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.51 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (d6-dmso) : d 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.62 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H) , 5.33 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.00-3.84 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 2.89-2.66 (m, 2H) , 2.30-2.00 (m, 3H) , 1.60 (m, 1H) , 1.50-1.15 (m, 8H) , 0.81 (t, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(11) Ácido ( 13E, 15a) -15-hidroxi-l , 5- (2, 5-intertienilen) -9-oxo-2, 3, 4-trinor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.44 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CDCI3) : d 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 5.69 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H) , 4.20-3.99 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.52-2.17 (m, 3H) , 2.00-1.70 (m, 3H) , 1.61-1.20 (m, 8H) , 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(12) Ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.49 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.53 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.78-2.20 (m, 9H) , 2.00-1.70 (m, 3H) , 1.62-1.21 (m, 8H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(13) 5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.37 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1H) , 3.94 (ddd, J = 13.2, 9.3, 5.1 Hz, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.54-3.25 (m, 3H) , 2.52-2.28 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 1.82-1.62 (m, 2H) , 1.46-1.02 (m, 11H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 6(14) (13E, 15a) -20-etil-15-hidroxi-5- (4-carboxitiaz©l-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.10 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.10 (s, 1H) , 5.79 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.55 (dd, J - 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.21-4.11 (m, 2H) , 4.0-3.1 (br), 3.90-3.75 (m, 1H) , 3.55-3.30 (m, 3H) , 2.56-2.20 (m, 3H) , 1.86-1.72 (m, 1H) , 1.62-1.42 (m, 2H) , 1.42-1.20 (m, 10H) , 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(15) (13E, 15a) -20-metil-15-hidroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.20 (cloruro de metileno :metanol : ácido acético=90: 10: 1) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1?) , 5.79 (dd, J - 15.6, 6.0 Hz, 1H) , 5.53 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H) , 4.20-4.10 (m, 2H) , 3.90-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 3H) , 2.50-2.20 (m, 3H) , 1.85-1.70 (m, 1H) , 1.60-1.40 (m, 2H) , 1.40-1.15 ¡m, 8H) , 0.95-0.80 (m, 3H) .
Ejemplo 6(16) (13E, 15a) -20-n-propil-15-hidroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.23 (cloruro de metileno :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1H) , 5.79 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H) , 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H) , 4.20-4.10 (m, 2H) , 3.90-3.70 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 3H) , 2.50-2.20 (m, 3H) , 1.85-1.70 (m, 1H) , 1.60-1.40 (m, 2H) , 1.40-1.15 (m, 12H) , 0.90-0.80 (m, 3H) .
Ejemplo 6(17) (13Z) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.34 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 5.67 (dt, J = 10.8, 7.8 Hz, 1H) , 5.25 (dd, J = 10.8, 9.6 Hz, 1H) , 4.49 (dt, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.42-3.23 (m, 2H) , 2.54-2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 1H) , 2.17-2.01 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.45-1.20 (m, 6H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(18) (13Z) -16-oxa-17, 17-dimetil-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3,4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.30 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 5.84 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H) , 5.41 (ddt, J = 10.8, 9.9, 1.5 Hz, 1H) , 4.62 (dt, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H) , 4.07 (ddd, J - 11.7, 7.2, 1.5 Hz, 1H) , 3.94 (ddd, J = 11.7, 7.2, 1.5 Hz, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.60-3.38 (m, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 2.56-2.18 (m, 3H) , 1.74 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) . Ejemplo 6(19) · (13E) -16-oxa-n, 17-dimetil-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.28 (cloroformo rmetanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 5.83 (dt, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H) , 5.55 (ddt, J = 15.3, 9.0, 1.5 Hz, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.93 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H) , 3.83 (dt, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H) , 3.50 (dt, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H) , 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.55-2.17 (m, 3H) , 1.79 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) .
Ejemplo 6(20) (13E, 15a) -19-fenil-15-hidroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.34 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1?) , 7.36-7.10 (m, 5H) , 5.79 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H) , 5.60-5.15 (m, 1H) , 4.22-4.10 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.47-3.28 (m, 3H) , 2.64-2.18 (m, 5H) , 1.82-1.23 (m, 7H) .
Ejemplo 6(21) (13E, 15a) -20-fenil-15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.34 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI.3) : d 8.09 (s, 1H) , 7.36-7.12 (m, 5H) , 5.78 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.20-4.10 (m, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 3.55-3.27 (m, 3H) , 2.65-2.20 (m, 5H) , 1.85-1.23 (m, 9H) .
Ejemplo 6(22) (13E, 15a) -20-bencil-15-hidroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3, -tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CDC13) : d 8.09 (s, 1H) , 7.37-7.12 (m, 5H) , 5.78 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H) , 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H) , 4.20-4.08 (m, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 3.55-3.27 (m, 3H) , 2.64-2.20 (m, 5H) , 1.86-1.21 (m, 11H) .
Ejemplo 6(23) Ácido (13E, 16a) -17, 17-propano-16-hidroxi-l, 6- (1, 3-interfenilen) -9-oxo-2, 3,4,5, 20-pentanor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.41 (acetato de etilorácido acético=l 00 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.44 (m, 1H) , 1.55-2.50 (m, 13H), 2.75-3.00 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.59 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H) , 3.70-3.90 (m, 2H) , 5.28 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H) , 5.79 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.92-8.00 (m, 2H) .
Ejemplo 6(24) (15a) -15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4-tetranor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.49 (cloroformo:metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 3.95-3.23 (m, 6H) , 2.55-2.06 (m, 3H), 1.94 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 2H) , 1.59-1.00 (m, 10H) , 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(25) Ácido (15a) -15-hidroxi-l, 6- (1, 4-interfenilen) -9-oxo-2, 3, 4, 5-tetranor-5-tia-8-azaprostanoico CCD: Rf 0.21 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RM (CDCI3-CD3OD) : d 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.60-3.30 (m, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 3.01-2.80 (m, 2H) , 2.45-2.21 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.80-1.20 (m, 13H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(26) (13E) -17, 17-dimetil-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1,2,3,4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.34 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1?) , 5.73 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.83 (ddd, J = 13.5, 9.0, 6.3 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J = 13.5, 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H) , 2.54-2.15 (m, 3H) , 2.09-1.97 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H) , 0.89 (s, 9H) .
Ejemplo 6 (.27) (13E) -17, 17-dimetil-5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.35 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1H) , 5.72 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H) , 5.26 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 13.5, 9.0, 6.9 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J = 13.5, 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H) , 2.54-2.15 (m, 3H) , 2.10-1.93 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.29-1.16 (m, 4H) , 0.98-0.75 (m, 9H) . Ejemplo 6(28) Ácido (13E, 15a) -19-fenil-15-hidroxi-9-oxo-20-nor-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.24 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, 3H) , 5.71 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H) , 4.20-4.06 (m, 2H) , 3.72-3.58 (m, 1H) , 3.14-3.00 (m, 1H) , 2.70-2.16 (m, 11H), 1.96-1.82 (m, 2H) , 1.80-1.20 (m, 7H) . Ejemplo 6(29) Ácido (13E, 15a) -20-fenil-15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.24 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, 3H) , 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.51 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H) , 4.20-4.06 (m, 2H) , 3.72-3.58 (m, 1H) , 3.16-3.04 (m, 1H) , 2.72-2.16 (m, 11H), 1.96-1.82 (m, 2H) , 1.80-1.24 (m, 9H) .
Ejemplo 6(30) Ácido (13E, 15a) -20-bencil-15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.24 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1) ; RMN (CDC13) : d 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, 3H) , 5.73 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H) , 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.1, 0.9 Hz, 1H) , 4.20-4.06 (m, 2H) , 3.72-3.60 (m, 1H) , 3.16-3.04 (ra, 1H) , 2.72-2.16 (m, 11H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.80-1.20 (m, 11H) .
Ejemplo 6(31) 14-oxa-14-fenil-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo- 1,2, 3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.29 (d, J =8.4, 7.5 Hz, 2H) , 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.20 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.99 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.29 ( , 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) .
Ejemplo 6(32) 14-oxa-14- (3, 5-diclorofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.41 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.11 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 4.31 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H) .
Ejemplo 6(33) (13E, 16a) -17, 17-propano-l 6-hidroxi- 6- ( 4-carboxitiazol-2- ilsulfonil ) -9-oxo-l, 2,3,4,5, 20-hexanor-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.14 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RM (CDC13) : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.44 (m, 1H) , 1.55- 2.20 (m, 10H), 2.20-2.55 (m, 4H) , 3.60-4.00 (m, 5H) , 4.00- 4.40 (m, 2H) , 5.41 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 5.96 (dt, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) .
Ejemplo 6(34) 14-oxa-5- ( 4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 19, 20-hexanor- 5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 3.96-3.69 (m, 3H) , 3.58-3.38 (m, -5H), 3.29 (m, 1H) , 2.56-2.29 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 1.75 (ra, 1H) , 1.60-1.48 (m, 2H) , 1.42-1.24 (m, 2H) , 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(35) 17, 17-propano-5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9, 16-dioxo-l, 2, 3, 4, 20- pentanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) RMN (CDCI3) : d 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.30-2.00 (m, 11H) , 2.10-2.55 (m, 7H) , 3.25-3.55 (m, 3H) , 3.67 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(36) (13E) -17-oxa-5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.34 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 5.77 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.63-3.42 (m, 5H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 2.55-2.17 (m, 5H) , 1.76 (m, 1H) , 1.20 (t, . J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(37) (13E) -16-oxa-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.09 (s, 1H) , 5.83 (dt, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H) , 5.57 (ddt, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.55-3.26 (m, 5H) , 2.55-2.17 (m, 3H) , 1.79 (m, 1H) , 1.68-1.53 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(38) 13- (N- (fenilsulfonil) amino) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3, 4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20-undecanor-5-tia-8-azaprostaño CCD: Rf 0.22 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 2.00-2.25 (m, 2H) , 2.38 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 3.00-3.42 (m, 5H) , 3.90-4.02 (m, 2H) , 6.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.45-7.60 (m, 3H) , 7.86 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(39) 13- (N- (bencilsulfonil) amino) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20-undecanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.27 (cloroformo:metanol=9 : 1) ; RMN (CDC13) : d 1.90-2.18 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 2.95-3.40 (m, 5H) , 3.76 (m, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 5.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 7.40-7.45 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) .
Ejemplo 6(40) (13E) -19-fenil-5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l , 2 , 3, 4,20-pentanor-5-tia-8-azaprost-l 3-eno CCD: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 8.08 (s, 1?) , 7.36-7.23 (m, 2H) , 7.22-7.14 (m, 3H), 5.69 (dt, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H) , 5.25 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.38-3.18 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.53-2.29 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.13-1.98 (m, 2H) , 1.73 (m, 1H) , 1.68-1.54 (m, 2H) , ] ,48-1.34 (m, 4H) .
Ejemplo 6(41) 5- (4-carboxitiazol-2-il) -9, 13-dioxo-l, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8, 14-diazaprostano CCD: Rf 0.17 (cloroformo rmetanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CDCls) : d 8.11 (s, 1H) , 7.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.53-3.23 (m, 5H) , 2.72 (m, 1H) , 2.47-2.03 (m, 3H) , 1.52-1.35 (m, 2H) , 1.34-1.10 (m, 4H) , 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 6(42) (13E) -16-hidroxi-5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2, 3,4,20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.28 (cloroformo rmetanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 0.92 (t, J = 6.30 Hz, 3H) , 1.41 (m, 4H) , 1.74 (m, 1H), 2.30 (m, 5H) , 3.52 (m, 5H) , 4.10 (m, 1H) , 4.52 (br. S., 2H) , 5.37 (m, 1H) , 5.82 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(43) 13- (N-metil-N- (bencilsulfonil ) amino) -5- ( -carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20-undecanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.33 (cloroformo:metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.89 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 14.30, 7.80 Hz, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 3.02 (dd, J = 14.30, 4.40 Hz, 1H) , 3.20 (m, 1H) 3.34 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 7.39 (s, 5H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 6(44) 14-oxa-14- (piridin-3-il) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia- 8-azaprostarto CCD: Rf 0.32 (cloroformo:metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 2.09 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (ddd, J = 16.80, 9.90, 5.70 Hz, 1H) , 2.62 (ddd, J = 16.80, 10.00, 6.90 Hz, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H), 4.17 (m, 2H) , 4.88 (m, 1H) , 6.64 (br. s., 1H) , 7.31 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 8.58 (m, 1H) .
Ejemplo 6(45) 14-oxa-14- (2, 5-diclorofenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.44 (cloroformo:metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.94 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H), 3.28 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.99 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.89, 2.47 Hz, 1H) , 6.93 (m, 2H) 7.29 (d, J = 9.60 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(46) 14-oxa-14- (2,4, 5-triclorofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16> 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.44 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.96 (m, 1H) , 2.37 (m, 2H) , 2.69 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H), 3.53 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 4.37 (dd, J = 9.89, 2.47 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(47) 14-oxa-14- (3, -diclorofenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 15, 16, 17,18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano ' CCD: Rf 0.40 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.97 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 6.76 (dd, J = 8.80, 2.70 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 2.70 Hz, 1H) , 7.33 (d, J - 8.80 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 6(48) 14-oxa-14- (2,3,4,5, 6-pentafluorofenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.38 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 2.01 (m, 1?) , 2.28 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 4.10 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 9.90, 3.00 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 6(49) 14-oxa-14- (3, 4-difluorofenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4,15,16,17,18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.97 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H), 3.29 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 6.59 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 6(50) 1 -oxa-1 - (2-nitro-3-met.il fenil ) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17,18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.33 (cloroformormetanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.84 (m, 1?) , 2.32 (m, 1H) , 2.32 (s,. 3H) , 2.48 (m, 2H), 3.27 (m, 1H) 3.45 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H), 4.23 (m, 1H) , 6.87 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.10 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(51) 14-oxa-14- ( 3-cloro-4-formilfenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 2.00 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 2.20 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.79 Hz, 1H) , 8.10 (5, 1H) , 10.32 (s, 1H) .
Ejemplo 6(52) 1 -oxa-14- (4-nitro-3-metilfenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.51 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 2.00 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 3.29 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H) , 6.81 (m, 2H) , 8.07 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 6(53) 14-oxa-14- (3-nitro-2-metilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.47 (cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 2.02 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.29 (dd, J = 9.60, 3.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.20 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 8.20 Hz, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(54) 14-oxa-14- (4-cloro-3-metilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.51 (cloroformo:metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.95 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 4.06 (m, 1?) , 4.16 (dd, J = 9.60, 3.00 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 8.30, 2.70 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.70 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(55) 14-oxa-14- (3-nitro-4-metilfenil) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.56 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 2.02 (m, 1H) , 2.35 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.63 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.41 (dd, J = 10.03, 2.88 Hz, 1H) , 5.66 (br. s., 1H) , 7.06 (dd, J = 8.38, 2.61 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.52 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 2.75 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
E emplo 6(56) 14-oxa-14- ( 3-bromofenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.46 (cloroformo : metano1 : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.96 (m, 1?) , 2.25 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 3.28 (ddd, J = 13.40, 10.16, 5.36 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J = 13.40, 10.16, 5.22 Hz, 1H) , 3.72 (m, 1H) 4.01 (m, 3H) , 4.22 (dd, J = 9.89, 3.02 Hz, 1H) , 6.82 (td, J = 4.60, 2.34 Hz, 1H) , 7.10 (m, 3H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(57) 14-oxa-14- (2, 3-dimetilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.97 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.27 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.63' (m, 1H) , 3.26 (ddd, J = 13.40, 10.16, 5.49 Hz, 1H) , 3.52 (ddd, J = 13.40, 10.16, 5.22 Hz, 1H) , 3.88 (m, 3H) , 4.17 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 8.52 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 7.69 Hz, 1H) , 7.05 (t, J - 7.97 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(58) 14-oxa-14- (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.47 ( cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.94 (m, 1H) , 2.34 (m, 2H) , 2.34 (s, 6H) , 2.59 (m, 1H) , 3.27 (ddd, J = 13.32, 10.03, 5.22 Hz, 1H) , 3.49 (m, 1H), 3.74 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 6.62 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(59) 14-oxa-14- (naftalen-2-il) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.44 (cloroformo:metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 2.01 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H), 3.29 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.36 (td, J = 7.49, 1.24 Hz, 1H) , 7.46 (td, J = 7.55, 1.37 Hz, 1H) , 7.75 (m, 3H) , 8.06 (s, 1H) .
Ejemplo 6(60) 14-oxa-14- (2-fluoro-3-trifluorometilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.95 (m, 1?) , 2.28 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 3.35 (ddd,. J = 13.40, 10.10, 5.40 Hz, 1H) , 3.52 (ddd, J = 13.40, 10.10, 5.40 Hz, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 4.09 (m, 3H) , 4.33 (dd, J = 9.48, 2.88 Hz, 1H) , 7.17 (m, 3H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(61) 14-oxa-14- (3, 5-dimetilfenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.45 (cloroformo:metanol:ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.93 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.28 (s, 6H) , 2.42 (m, 1H), 2.59 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.95 (m, 5H) , 6.50 (s, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(62) 14-oxa-14- (3, 4, 5-trimetilfenil ) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.92 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 2.25 (s, 6H) , 2.42 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.96 (m, 5H) , 6.55 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(63) 14-oxa-14- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il ) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l,2, 3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.76 (m, 4H) , 1.97 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.58 (m, 6H) , 3.23 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.96 (m, 5H) , 6.61 (d> J = 8.24 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 7.42 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 7.97 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(64) 14-oxa-14- (4-acetil-3-metilfenil ) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (COCI 3 ) : d 1.97 (m, 1H) , 2.45 (m, 3H) , 2.55 (s, 6H) , 3.27 (m, 1H), 3.49 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H), 4.24 (m, 1H) , 6.74 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 9.34 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
E emplo 6(65) 14-oxa-14- (naftalen-l-il) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.43 (cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 2.07 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H), 4.36 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.82 (m, 1H), 8.03 (s, 1H) , 8.09 (m, 1H) .
Ej emplo 6(66) 14-oxa-14- (2-cloro-3-trifluorometilfenil ) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.42 (cloroformo:metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.96 (m, 1?) , 2.38 (m, 2H) , 2.69 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) , 4.11 (ra, 3H) , 4.33 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(67) 14-oxa-14- (3-metilfenil) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.49 (cloroformo rmetanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.95 (m, 1H) , 2.25 (s, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 3.15 (br. s., 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) 6.68 (m, 2H) , 6.81 (m, 1H) , 7.17 (t, J = 7.69 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(68) 14-oxa-14- (4-metilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo- 1,2,3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.47 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.94 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.42 (ddd, J = 16.80, 10.00, 6.00 Hz, 1H) , 2.59 (ddd, J = 16.80, 10.00, 6.90 Hz, 1H) , 3.28 (ddd, J = 13.20, 10.20, 5.40 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 13.20, 10.20, 5.40 Hz, 1H) , 3.77 (ddd, J = 13.20, 10.20, 5.40 Hz, 1H) , 3.93 (m, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 7.09 (d, J =8.80 Hz, 2H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(69) 14-oxa-14- (2, 3, 5-triclorofenil ) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.55 (cloroformo rmetanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.95 (m, 1?) , 2.30 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.99 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 6.88 (d, J = 2.20 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 2.20, 0.55 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(70) 14-oxa-14- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.52 (cloroformormetanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RM (CDC13) : d 1.96 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.93 (m, 2H), 4.07 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 6.75 (dt, J = 9.00, 3.00 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.70, 3.00 Hz, 1H) , 7.05 (t, J =9.00 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(71) 14-oxa-14- (2, 3-diclorofenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.41 (cloroformo:metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.93 (m, 1H) , 2.29 (m, ' 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.67 (m, 1H), 3.29 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 4.12 (m, 4H) , 6.84 (dd, J = 7.42, 1.92 Hz, 1H) , 7.14 (m, 2H) ,. 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(72) 14-oxa-14- (3-nitrofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo- 1,2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia- 8-azaprostano CCD: Rf 0.45 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1) ; RMN (CDCI3) : d 2.04 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H), 4.13 (ni, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.44 (t, J = 8.24 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 2.34 Hz, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.09 (S, 1?) .
Ejemplo 6(73) 14-oxa-14- (3-trifluorometilfenil ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1 ,2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.98 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H), 3.29 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 4.02 (m, 3H), 4.30 (dd, J - 9.75, 2.88 Hz, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 7.13 (br. s., 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.41 (t, J =7.97 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(74) 14-oxa-14- (3-trifluorometoxifenil ) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.98 (m, 1?) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H9, 4.02 (m, 3H) , 4.24 (dd, J = 9.89, 3.02 Hz, 1H) , 6.75 (br. s., 1H) , 6.84 (m, 2H) , 7.30 (t, J = 8.24 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) . Ejemplo 6(75) 14-oxa-14- (2-cloro-4-metoxifenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3,4, 15, 16, 17, 18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.92 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.80 (m, 2H) , 4.06 (m, 3H) , 6.75 (dd, J = 9.00, 2.70 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 2.70 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(76) 14-oxa-14- (4-cloro-3-etilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.50 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.21 (t, J = 7.50 Hz, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.70 (q, J = 7.50 Hz, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 4.03 (m, 4H) , 6.66 (dd, J = 8.70, 3.00 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 3.00 Hz, 1H) , 7.23 (d, J =8.70 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(77) 14-oxa-14- ( 4-metilindan-7-il ) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.52 ( cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.91 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.84 (m, 4H) , 3.25 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.96 (m, 5H) , 6.55 (d, J = 8.20 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.20 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(78) 14-oxa-14- (4-fluoro-3-metilfenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2, 3, , 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.50 (cloroformo :metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.94 (m, 1H) , 2.24 (d, J = 1.90 Hz, 3H) , 2.25 (m, J = 1.92 Hz, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 4.01 (m, 4H) , 6.66 (m, 2H) , 6.91 (t, J = 9.00 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(79) 14-oxa-14- (2, 3, 4-triclorofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.41 (cloroformo ¡metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.94 (m, 1H) , 2.36 (m, 2H) , 2.67 (m, 1H) , 3.28 (ddd, J = 13.20, 10.40, 5.22 Hz, 1H) , 3.54 (ddd, J = 13.20, 10.40, 4.94 Hz, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.06 (m, 3H) , 4.28 (dd, J = 9.75, 2.61 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9.07 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.07 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(80) 14-oxa-14- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.33 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1-94 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H), 3.31 (ddd, J = 13.20, 10.40, 5.22 Hz, 1H) , 3.55 (ddd, J = 13.20, 10.40, 4.94 Hz, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.01 (m, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 4.23 (dd, J = 9.60, 1.80 Hz, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 7.97, 3.02 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(81) 14-oxa-14- (4-cloro-3-nitrofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-3-azaprostano CCD: Rf 0.37 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 2.03 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 3.27 (ddd, J = 13.50, 10.10, 5.36 Hz, 1H) , 3.47 (ddd, J = 13.50, 10.10, 5.49 Hz, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.51 (dd, J = 9.89, 2.75 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 9.00, 2.90 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 9.00 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 2.90 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) .
Ejemplo 6(82) 14-oxa-14- (2, 4-diclorofenil ) -5- (4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.34 (cloroformo rmetanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.93 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 3.29 (ddd, J = 13.32, 10.40, 5.22 Hz, 1H) , 3.55 (ddd, J = 13.32, 10.40, 5.22 Hz, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 4.25 (dd, J = 9.60, 1.80 Hz, 1H) , 6.86 (d, J - 8.79 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.79, 2.47 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.47 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(83) 14-oxa-14- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.34 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 2.00 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 4.01 (m, 3H) , 4.33 (dd, J = 9.75, 2.88 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.80, 2.90 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) .
Ejemplo 6(84) 14-oxa-14- (2, 4-dimetilfenil ) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.34 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.95 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 3.25 (ddd, J = 13.30, 10.30, 5.22 Hz, 1H) , 3.51 (ddd, J = 13.30, 10.30, 5.22 Hz, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 8.24 Hz, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(85) 14-oxa-14- (3-etilfenil) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1,2,3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.34 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.23 (t, J = 7.69 Hz, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) , 2.61 (m, 3H) , 3.27 (ddd, J = 13.30, 10.40, 5.49 Hz, 1H) , 3.51 (ddd, J = 13.30, 10.40, 5.22 Hz, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 4.16 (dd, J = 9.60, 3.00 Hz, 1H) , 6.70 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 97 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.69 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , Ejemplo 6(86) 14-oxa-14- (3-metil-4-metiltiofenil) -5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-l, 2,3,4, 15, 16,17,18, 19, 20-decaiior-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.36 (cloroformo rmetanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.93 (m, 1H) , 2.38 (m, J = 14.28 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 3.26 (ddd, J = 13.30, 10.40, 5.22 Hz, 1H) , 3.50 (ddd, J = 13.30, 10.40, 5.36 Hz, 1H9, 3.75 (m, 1H) , 4.04 (m, 4H) , 6.72 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 7.97 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(87) 14-oxa-14- (4-cloro-3, 5-dimetilfenil) -5- ( -carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4, 15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.93 (m, 1?) , 2.34 (m, 2H) , 2.34 (s, 6H) , 2.59 (m, 1H) , 3.25 (ddd, J = 13.30, 10.50, 5.49 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J = 13.30, 10.50, 5.22 Hz, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 4.09 (m, 2H) , 6.61 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 6(88) 1 -oxa-14- (2,3, 5-trifluorofenil) -5- ( 4-carboxitiazol-2- i 1 ) -9-oxo-1, 2, 3,4,15,16,17,18,19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.32 (cloroformo -.metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.95 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H), 3.31 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 4.05 (m, 3H) , 4.32 (dd, J = 9.75, 2.88 Hz, 1H) , 6.55 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(89) 14-oxa-14- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3,4,15,16,17,18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.36 (cloroformo ¡metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.98 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) 3.29 (ddd, J=13.30, 10.20, 5.08 Hz, 1H) , 3.48 (ddd, J=13.30, 10.20, 4.94 Hz, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 4.01 (m, 3H) , 4.27 (dd, J=9.61, 3.02 Hz, 1H) , 7.08 (m, 3H) 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(90) 14-oxa-14- (4-cloro-3-fluorofenil) -5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2,3,4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.41 (cloroformo : metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.96 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 3.27 (ddd, J=13.32, 10.30, 5.22 Hz, 1H) , 3.48 (ddd, J=13.32, 10.30, 5.40 Hz, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.93 (m, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 4.21 (dd, J=9.75, 3.16 Hz, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 6.72 (dd, J=10.44, 2.75 Hz, 1H) 7.28 (t, J=8.65 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6(91) (13E, 15a) -19-fenoxi-15-hidroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-1, 2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.22 (cloroformo :metanol= : 1) ; (CDC13) : d 1.63 (m, 7H) , 2.35 (m, 3H) , 3.39 (m, 3H) 3.78 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.18 Hz, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 5.09 (m, 2H) , 5.56 (dd, J=15.38, 8.52 Hz, 2H) 5.81 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1H) , 6.89 (m, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) .
Ejemplo 6(92) (13E, 15a) -20-fenoxi-15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-1, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.22 (cloroformo :metanol= : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 1.47 (m, 6H) , 1.76 (m, 3H) , 2.35 (m, 3H) , 3.38 (m, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 3.94 (t, J=6.32 Hz, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 4.76 (m, 2H) , 5.55 (ddd, J=15.31, 8.58, 0.82 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1H) , 6.91 (m, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) .
Ejemplo 7(1) y (2) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 3, usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención .
Ejemplo 7(1) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- (4- (2-hidroximetilfenil) fenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.11 (acetato de etilo : n-hexano=3 : 1 ) ; RM (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.44-7.32 (m, 4H) , 7.30-7.23 (m, 3H) , 4.93-4.86 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.99-3.87 (m, 1H) , 3.51-3.30 (m, 2H) , 3.16-3.05 (m, 1H) , 2.68-2.45 (m, 3H) , 2.03-1.89 (m, 1H) , 1.81 (t, J - 5.4 Hz, 1H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7(2) Ester etílico del ácido 2- (2- (2- ( 4- (2-propoxietil) fenil ) -5-oxppirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.13 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (m, 1H) , 3.61 (t, J - 7.2 Hz, 2H) , 3.44-3.32 (m, 4H) , 3.01 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.64-2.34 (m, 3H) , 1.88 (m, 1H) , 1.68-1.48 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 8(1) y (2) Por el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 7(1) ó 7(2) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 8(1) Ácido 2- (2- (2- (4- (2-hidroximetilfenil ) fenil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.16 (cloruro de metileno :metanol=5 : 1 ) ; RMN (COCI3) : d 8.08 (s, 1H) , 7.58-7.53 (m, 1H) , 7.45-7.32 (m, 4H) , 7.29-7.22 (m, 3H) , 4.83-4.76 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.05-3.96 (ra, 1H) , 3.37-3.21 (m, 3H) , 2.70-2.44 (m, 3H) , 2.07-1.94 (m, 1H) .
Ejemplo 8(2) Ácido 2- (2- (2- (4- (2-propoxietil) fenil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.27 (cloroformo :metanol : ácido acético=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CDC13) : d 8.06 (s, 1H) , 7.25 (d, J - 8.1 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.67 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.35-3.04 (m, 3H) , 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.70- 2.36 (m, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 1.69-1.50 (m, 2H) , 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (13E, 15a) -15-hidroxi-5- (4- (2- (2-etil-2-metilbutanoiloxi) etoxicarbonil) tiazol-2-il) -9-oxo-l, 2, 3, 4-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-eno El compuesto preparado en el Ejemplo 2(2) (312 mg) , 2- (2-etil-2-metilbutanoiloxi) etanol (700 mg) y trietilamina (0.33 mi) se disolvió en acetato de etilo (8 mi) y luego la mezcla se agitó por 5 minutos. Se adicionó 1-metansulfoniloxibenzotriazol (341 mg) a la solución de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución de carbonato ácido de sodio saturada, acuosa, y salmuera, consecutivamente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo=l : 3-»acetato de etilo) para producir el compuesto de la presente invención (316 mg) que tiene los siguientes datos físicos . CCD: Rf 0.30 (acetato de etilo); RM (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 5.79 (d, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H) , 5.54 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.0 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.53-3.31 (m, 3H) , 2.50-2.19 (m, 3H) , 2.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 1.83-1.61 (m, 3H) , 1.58-1.20 (m, 10H) , 1.10 (s, 3H) , 0.95-0.78 (m, 9H) .
Ejemplo 9(1) al Ejemplo 9(4) Por el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 9, usando un derivado de ácido carboxílico correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 2(2), se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 9(1) Ester 2- (2-etil-2-metilbutanoiloxi ) etí lico del ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-l, 6- (1, 4-interfenilen) -9-oxo-2, 3,4,5- ' tetranor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.28 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.59 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H) , 5.39 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H) , 4.41 (m, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 3.00-2.80 (m, 2H) , 2.44-2.25 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 1.79-1.23 (m, 14H) , 1.10 (s, 3H) , 0.95-0.78 (m, 9H) .
Ejemplo 9(2) éster 2- (2-etil-2-metilbutanoiloxi ) etílico del ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-l, 5- (2, 5-intertienileno) -9-oxo-2, 3, 4- trinor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.26 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 5.68 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H) , 5.48 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.47 (ra, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 4.18-4.00 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H), 2.99 (m, 1H) , 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.50-2.16 (m, 3H) , 1.97-1.23 (m, 16H), 1.10 (s, 3H) , 0.98-0.80 (m, 9H) .
Ejemplo 9(3) éster 2- (2-etil-2-metilbutanoiloxi) etílico del ácido (13E, 15a) -15-hidroxi-9-oxo-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.26 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.52 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H) , 4.28 (s, 4H) , 4.15 (m, 2H) , 3.66 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 4H) , 2.49-2.20 (m, 5H) , 1.96-1.82 (m, 2H) , 1.80-1.22 (m, 14H) , 1.10 (s, 3H) , 0.94-0.80 (m, 9H) .
Ejemplo 9(4) (15a) -15-hidroxi-5- (4- (2- (2-etil-2-metilbutanoiloxi) etoxicarbonil) tiazol-2-il) -9-oxo-l, 2,3,4-tetranor-5-tia-8-azaprostano CCD: Rf 0.45 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.85 (m, 9H) , 1.10 (s, 3H) , 1.51 (m, 16H), 1.98 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 2.39 (m, 3H) , 3.59 (m, 6H) , 4.39 (m, 2H), 4.52 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) . Ejemplo 10 14-oxa-14- (3, 5-diclorofenil ) -5- ( 4-hidroximetiltiazol-2-il)'-9-oxo-1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-5-tia-8-azaprostano una solución del compuesto preparado en ejemplo 5(32) (125 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se adicionó borohidruro de sodio (40 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=l:4) para producir el compuesto de la presente invención (68.9 mg) que tiene los siguientes datos físicos . CCD: Rf 0.34 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 1.93 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) , 3.34 (m, 1H) , 3.51 (m, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 4.68 (br. S, 2H) , 6.77 (d, J - 1.70 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 1.70 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) .
Ejemplo 11 (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil) -1- (2- ( 4-metoximetil-1 , 3-tiazol-2-iltio) etil ) pirrolidin-5-ona Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el ejemplo 10 (112 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se adicionó hidruro de sodio (13 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se adicionó yoduro de metilo (0.1 mi) a la solución de reacción, la cual se agitó por 1 hora. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=l : 4?acetato de etilo) para producir el compuesto de la presente invención (98.2 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.44 (acetato de etilo); RMN (CDCI3 ) : d 1.96 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 2.38 (ddd, J = 16.90, 9.80, 5.13 Hz, 1H) , 2.54 (ddd, J = 16.90, 9.80, 7.30 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H) , 3.42 (m, 3H) , 3.8 (ddd, J = 13.55, 7.78, 6.04 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J = 9.60, 4.00 Hz, 1H) , 4.10 (ddd, J = 11.63, 7.78, 3.30 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 9.60, 3.90 Hz, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 1.65 Hz, 2H) , 6.98 (t, J = 1.65 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) .
Ejemplo 12 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxamida A una solución del compuesto preparado en el ejemplo 6(32) (300 mg) en tolueno (4.0 mi) se adicionaron cloruro de oxalilo (0.07 mi) y dimetilformamida (una gota) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en tetra idrofurano anhidro (2.0 mi). A agua amoniacal (1.0 mi) se adicionó la solución de tetrahidofurano anterior a 0°C y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto de la presente invención (280 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.55 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.01 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 5.65 (s, 1H) , 4.17-3.91 (m, 4H), 3.63 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) .
Ejemplo 12(1) a 12(4) Por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 12, usando un derivado de amida correspondiente, derivado de amida o derivado de sulfonamida en lugar de agua amoniacal, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron.
Ejemplo 12(1) 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-il)etiltio) -N, N-dimetil-1, 3-tiazol-4-carboxamida CCD: Rf 0.23 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 1.94 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.38 (ddd, J = 16.93, 9.80, 5.00 Hz, 1H) , 2.53 (ddd, J = 16.93, 9.70, 7.23 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 3.47 (m, 3H) , 3.92 (m, 2H) , 4.06 (m, 1H) , 4.14 (dd, J = 9.60, 3.90 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 1.74 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 1.74 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) .
Ejemplo 12 (2) (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil) -1- (2- (4- ( -metilpiperazin-l-ilcarbonil ) -1 , 3-tiazol-2-iltio) etil) pirrolidin-5-ona CCD: Rf 0.55 (cloruro de metileno :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 1.93 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.46 (m, 6H) , 3.47 (m, 3H) , 3.80 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 6.76 (d, J- = 1.74 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 1.74 Hz, 1H) , .71 (s, 1H) .
Ejemplo 12 (3) 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -N-metilsulfonil-1, 3-tiazol-4-carboxamida CCD: Rf 0.47 (cloruro de metileno :metanol= : 1 ) ; RMN (DMSO-D6) : d 8.00 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 7.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H) , 4.16-4.00 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 3.50-3.20 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.60-2.25 (m, 2H) , 2.25-2.00 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) .
Ejemplo 12(4) N-benzoil-2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxamida CCD: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo=l:2); RMN (CDCI3) : d 8.21 (s, 1H) , 8.00-7.92 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.55-7.46 (m, 2H) , 6.99 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 4.10-3.88 (m, 4H) , 3.72-3.54 (m, 2H) , 3.42 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H), 2.35-2.06 (m, 2H) , 1.86 (m, 1H) . Ejemplo 13(1) a 13(8) Por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 o un derivado de aldehido correspondiente, y el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 9 o un derivado de amina correspondiente, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron. Ejemplo 13(1) éster butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-naftiloximetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio-1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.22 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDC13) : d 0.96 (t, J = 7.30 Hz, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 4.13 (dd, J = 9.60, 3.60 Hz, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 4.57 (dd, J = 9.60, 3.00 Hz, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.71 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H) . Ejemplo 13(2) éster butilico del ácido 2- (2- ( ( 2R) -2- ( 3-etilfenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.28 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 0.97 (t, J = 7.30 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.70 Hz, 3H), 1.45 (m, 2 H) , 1.73 (m, 2H) , 2.03 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 2.59 (m, 3H) , 3.48 (m, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 4.35 (m, 3H) , 6.73 (m, 3H) , 7.15 (m, 1H) , 7.98 (s, 1H) . Ejemplo 13(3) éster butllico del ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- ( 3-trifluorometilfenoximetil ) pirrolidin-l-il) etiltio-1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.63 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H) , 1.45 (m, 2 H) , 1.74 (m, 2H), 2.10 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.40 (ddd, J = 16.84, 9.98, 5.22 Hz, 1H) , 2.61 (ddd, J = 16.84, 9.98, 7.14 Hz, 1H) , 3.32 (ddd, J = 13.46, 9.25, 5.68 Hz, 1H) , 3.48 (ddd, J = 13.46, 9.25, 5.18 Hz, 1H) , 3.62 (ddd, J = 13.90, 9.00, 5.50 Hz, 1H) , 3.88 (ddd, J = 13.90, 9.00, 5.50 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 10.34, 3.02 Hz, 1H) , 4 .17 (m, 1H) , 4.32 (t, J = 6.68 Hz, 2H) , 4.68 (dd, J = 10.34, 3.02 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) . Ejemplo 13(4) éster butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (3-trifluorometoxifenoximetil) pirrolidin-l-il) etiltio-1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.64 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H) , 1.45 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H) , 2.39 (ddd, J = 16.90, 10.00, 5.20 Hz, 1H) , 2.59 (ddd, J = 16.90, 10.20, 7.15 Hz, 1H) , 3.33 (ddd, J = 13.40, 9.00, 5.80 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J = 13.40, 9.20, 5.20 Hz, 1H) , 3.60 (ddd, J = 13.70, 9.00, 5.20 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 13.70, 9.20, 5.80 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 10.25, 3.48 Hz, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.32 (t, J = 6.68 Hz, 2H) , 4.57 (dd, J = 10.25, 3.11 Hz, 1H) , 6.82 (m, 3H) , 7.24 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) . Ejemplo 13(5) éster etílico del ácido (3- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-ilmetil ) fenoxi) acético CCD: Rf 0.25 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDC13) : d 1.30 (t, J = 7.14 Hz, 3H) , 1.96 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 3.87 (m, 3H) , 4.21 (d, J = 15.11 Hz, 1H) , 4.27 (q, J = 7.14 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.83 (d, J = 15.11 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 1.65 Hz, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 6.81 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.97 (t, J = 1.65 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 7.80 Hz, 1H) . Ejemplo 13(6) éster metílico del ácido (2E) -3- ( 3- ( (2R) -2- ( 3, 5-diclorofenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-ilmetil) fenil) -2-propenoico CCD: Rf 0.25 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 1.97 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.88 (m, 3H) , 4.40 (d, J = 15.11 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.11 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 16.21 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 1.79 Hz, 2H) , 6.95 (t, J = 1.79 Hz, 1H) , 7.30 (m, 2H), 7.38 (m, 2H) 7.59 (d, J = 16.21 Hz, 1H) .
Ejemplo 13(7) éster metílico del ácido 3- (3- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-ilmetil) fenil) propanoico CCD: Rf 0.22 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDC13) : d 1.96 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.56 (m, 4H) , 2.88 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H) , 3.86 (m, 3H) , 4.25 (d, J = 15.11 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 15.11 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 1.65 Hz, 2H) , 6.97 (t, J = 1.65 Hz, 1H) , 7.08 (m, 3H) , 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1H) . Ejemplo 13(8) éster etílico del ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piridin-2-iloximetil) irrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.50 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 1.38 (t, J = 7.00 Hz, 3H) , 1.98 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 3.50 (m, 3H) , 3.97 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H), 4.38 (m, 3H) , 4.53 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.10 (m, 1H) . Ejemplo 14(1) a 14 (52) Por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el ejemplo 13(1) a 13(8) o un éster correspondiente en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 1, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron.
Ejemplo 14(1) Ácido ( 15a, 13E) -15-hidroxi-9-oxo-17-fenil-18, 19, 20-trinor-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: 'Rf 0.44 ( cloroformo : metanol = 9:1); RMN (CDC13) : d 7.37-7.15 (m, 5H), 5.78 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H) , 5.60 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 2H), 3.64 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.82-2.10 (m, 12H) , 2.00-1.70 (m, 5H) .
Ejemplo 1 (2) Ácido ( 15a, 13E) -15-hidroxi-9-oxo-18-fenil-19, 20-dinor-5-tia-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol = 9:1) RMN(CDC13): d 7.37-7.15 (m, 5H) , 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H) , 4.65-4.08 (m, 4H) , 3.63 (m, 1H), 3.10 (m, 1H) , 2.72-2.19 (m, 11H) , 1.99-1.50 (m, 7H) .
Ejemplo 14(3) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-iloximetil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.59 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 2.07 (m, 3 H) , 2.31 (m, 1 H) , 2.47 (m, 1 H) 2.64 (m, 3 H) 2.83 (m, 2 H) 3.28 (m, 1 H) 3.51 (m, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 4.04 (m, 3 H) 4.26 (dd, J = 10.00, 3.00 Hz, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.70 (m, 1 H) , 8.09 (s, 1 H).
Ejemplo 14(4) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-difluorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico DDC: Rf 0.52 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN (CDC13) : d 1.95 (m, 1 H) , 2.23 (m, 1 H) , 2.41 (ddd, J = 17.10, 9.90-, 5.50 Hz, 1H) 2.58 (ddd, J = 17.10, 10.10, 7.10 Hz, 1 H), 3.26 (ddd, J = 13.50, 10.00, 5.40 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, J = 13.50, 10.00, 5.40 Hz, 1 H) , 3.65 (ddd, J = 13.50, 10.00, 5.40 Hz 1 H) 3.90 (m, 1 H) , 3.95 (dd, J = 9.90, 4.70 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.23 (dd, J = 9.90, 3.00 Hz, 1 H) 6.43 (m, 3 H) , 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(5) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-metoxi-2-nitrofenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13) : d 1.91 (m, 1 H) 2.28 (m, 1 H) 2.43 (ddd, J = 17.00, 10.20, 6.60 Hz, 1 H) 2.60 (dd, J = 17.00, 10.20, 6.60 Hz, 1 H) , 3.34 (ddd, J = 13.20, 10.20, 5.20 Hz, 1 H) 3.51 (ddd, J = 13.20, 10.20, 5.20 Hz, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) , 4.09 (m, 3 H) 4.25 (m, 1 H) , 7.04 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) , 7.11 (dd, J = 9.00, 3.00 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 3.00 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (6) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-acetil-3-fluorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.50 ( cloroformo : metanol: ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13) : d 1.99 (m, 1 H) , 2.28 (m, 1 H) , 2.44 (m, 1 H), 2.59 (d, J = 4.90 Hz, 3 H) 2.59 (m, 1 H) 3.28 (ddd, J = 13.50, 10.40, 5.40 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, J = 13.50, 10.40, 5.40 Hz, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 3.94 (ddd, J = 13.50, 10.40, 5.40 Hz, 1 H) 4.10 (m, 2 H) 4.33 (dd, J = 9.60, 3.00 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J = 12.50, 2.50 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J = 8.65, 2.50 Hz, 1 H) 7.89 (t, J = 8.65 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (7) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-etinilfenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-!, 3-tiazol- 4 -carboxilico CCD: Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.95 (m, 1 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.42 (m, 1 H ) , 2.59 (m, 1H) 3.08 (s, 1 H) 3.27 (ddd, J = 13.50, 10.20, 5.00 Hz, 1 H) 3.49 (ddd, J = 13.50, 10.20, 5.00 Hz, 1 H) 3.74 (m, 1 H ) 4.18 (dd, J = 10.00, 3.00 Hz, 1 H) 6.88 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H) 7.24 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(8) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( -formil-3-metoxifenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico CCD: Rf 0.48 { cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 2.02 (m, 1 H) , 2.29 (m, 1 H) 2.45 (ddd, J = 17.00, 10.00, 7.00 Hz, 1 H) 2.63 (ddd, J = 17.00, 7.00 Hz, 1 H) 3.29 (ddd, J = 13.40, 10.20, 5.20 Hz, 1 H) 3.49 (ddd, J = 13.40, 10.20, 5.20 Hz, 1 H) 3.71 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (m, 1 H) 4.11 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 6.44 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 6.56 (m, 1 H) 7.81 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 10.29 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (9) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cloro-3, 5-difluorofenoximetil ) -5-oxopir olidin- 1-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico CCD: Rf 0.54 (cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.96 (m, 1 H) 2.38 (m, 2 H) 2.69 (m, 1 H) , 3.29 (m, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.78 (m, 1 H) 4.00 (m, 2 H) 4.17 (m, 1 H) 4.33 (dd, J = 10.20, 2.80 Hz, 1 H) 6.58 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(10) (15a, 13E) -15-hídroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-18- fenoxi-1 ,2,3,4,19,20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.59 ( cloroformo : metanol = 4:1); RMN(CDC13) : d 8.07 (s, 1 H) , 7.31-7.25 (m, 2 H), 6.97-6.87 (m, 3 H) , 5.82 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1 H) , 5.59 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1 H) , 4.30-4.24 (m, 1H) , 4.18-4.12 (m, 1), 4.00 (t, J = 5.7'Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.56-3.27 (m, 5H), 2.53-2.18 (m, 3H) , 2.10-1.76 (m, 5H) .
Ejemplo 14(11) (15a, 13E) -15-hidroxi-5- ( -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-17-fenoxi-1,2,3,4,18,19, 20-heptanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.38 (cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 7.31-7.26 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H) , 5.86 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H) , 5.64 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H) , 4.19-4.07' (m, 3H) , 3.81-3.74 (m, 1H) , 3.50-3.30 (m, 3H) , 2.46-2.19 (m, 3H) , 2.04-1.99 (m, 1H) , 1.79-1.73 (m, 1H) , 1.30-1.24 (m, 1H) , 0.93-0.83 (m, 1H) .
Ejemplo 14 (12) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3 , 5-diclorofeniltiometil ) oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.56 (cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.94 (m, 1 H) 2.32 (m, 2 H) , 2.54 (ddd, J = 18.30, 10.50, 6.00 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J = 12.90, 6.90 Hz, 1 H) 3.40 (m, 4 H) 3.96 (m, 2 H) 7.18 (t, J = 1.80 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 1.80 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (13) (15a, 13E) -15-hidroxi-5- ( 4-carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-18 (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost CCD: Rf 0.26 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13): d 8.03 (s, 1H) , - 7.81-7.74 (m, 4H), 7.58 (s, 1H) , 7.47-7.39 (m, 2H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 5.76 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H) , 4.22-4.07 (m, 4H) , 3.79-3.72 (m, 1H) , 3.45-3.25 (m, 3H) , 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.18 (m, 3H) , 1.84-1.55 (m, 5H) .
Ejemplo 14(14) ( 15a, 13E) -15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-19-(naftalen-2-il)-l,2,3,4, 20-pentanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.22 (cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13): d 8.07 (s, 1H) , 7.81-7.74 (m, 3H) , 7.59 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H) , 5.49 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 1H) , 4.16-4.07 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 1H) , 3.45-3.25 (m, 5H) , 2.79-2.74 (m, 2H), 2.44-2.18 (m, 3H) , 1.84-1.55 (m, 5H) .
Ejemplo 14(15) (15a, 13E, 18E) -15-hidroxi-5- ( 4 -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-19-naftalen-2-il-l, 2, 3,4, 19, 20-hexanor-5-tia-8-azaprost-13 , 18-dieno CCD: Rf 0.22 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13): d 8.06 (s, 1H) , 7.78-7.74 (m, 3H) , 7.65 (s, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H) , 7.46-7.39 (m, 2H) , 6.55 (d, J = 15.3 Hz-, 1H) , 6.36-6.27 (m, 1H) , 5.84 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.0, 9.6 Hz, 1H) , 4.30-4.12 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 4H) , 3.47-3.32 (m, 3H) , 2.47-2.18 (m, 4H) , 1.79-1.69 (m, 3H) .
Ejemplo 14(16) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-benciloximetil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico CCD: Rf 0.36 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); R N (CDC13) : d 8.06 (s, 1H) , 7.40-7.24 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.75-3.56 (m, 2H) , 3.52-3.34 (m, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 2.57-2.25 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) .
Ejemplo 14(17) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-dimetilaminofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1 , 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.44 (cloroformo:metanol : ácido acético = 90:10:1); R N (CDC13) : d 1.95 (m, 1 H) , 2.24 (m, 1 H) 2.42 (ddd, J = 17.00, 10.20, 5.70 Hz, 1 H) 2.60 (ddd, J = 17.00, 10.20, 6.60 Hz, 1 H) 2.94 (s, 6 H) 3.28 (ddd, J = 13.20, 10.40, 5.20 Hz, 1 H) 3.52 (ddd, J = 13.20, 10.40, 5.20 Hz, 1 H) 3.92 (m, 4 H) 4.18 (dd, J = 9.90, 3.00 Hz, 1 H) , 4.79 (br. s., 1 H) 6.26 (m, 2 H) 6.41 (m, 1 H) 7.14 (t, J = 8.40 Hz , 1 H) 8.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(18) Ácido 3-((2R)-2-(3, 5-diclorofenoximetil ) -5-oxo irrolidin-l-ilmetil) fenoxiacético CCD: Rf 0.31 (cloroformo rmetanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13) : d 1.97 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.52 (m, 1 H) 2.68 (m, 1 H) 3.88 (m, 3 H) 4.26 (d, J = 15.11 Hz, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 4.78 (d, J = 15.11 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 1.65 Hz, 2 H) 6.82 (m, 3 H) 6.96 (t, J = 1.65 Hz, 1 H) 7.19 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) .
Ejemplo 14 (19) Ácido (2E) -3- (3- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-ilmetil) fenil) -2-propenoico CCD: Rf 0.46 (cloroformo rmetanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.98 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.52 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 3.86 (m, 3 H) 4.41 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 4.76 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 6.42 (d, J = 16.21 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 1.79 Hz, 2 H) 6.96 (t, J = 1.79 Hz, 1 H) 7.31 (m, 2 H) 7.42 (m, 2 H) 7.69 (d, J = 16.21 Hz, 1 H) .
Ejemplo 14(20) Ácido 3- (3- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-1-ilmetil ) fenil ) propanoico CCD: Rf 0.64 (acetato de etilo : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 1.97 (m, 1 H) 2.22 (m, 1 H) 2.48 (m, 1 H ) 2.65 (m, 3 H) 2.89 (t, J = 7.51 Hz, 2 H). 3.87 (m, 3 H) 4.26 (d, J = 15.01 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 15.01 Hz, 1 H) 6.66 (d, J = 1.83 Hz, 2 H) 6.97 (t, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.09 (m, 3 H) 7.20 (m, 1 H) .
Ejemplo- 14(21) Ácido 5-(3-((2R)-2-(3, 5-diclorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-1-il) propil ) tiofen-2-carboxilico CCD: Rf 0.23 (cloruro de metileno :metanol = 15:1); R N(CDC13): d 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 4.06-3.86 (m, 2H) , 3.69 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 14 (22) Ácido 4-(2-((2R)-2-(3, 5-diclorofenoximetil) -5-oxopir olidin-l-il)etil) benzoico CCD: Rf 0.34 (cloruro de metileno : metanol = 15:1); RMN(CDC13): d 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.98-3.72 (m, 4H) , 3.37 (m, 1H), 3.02 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H), 2.39 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) .
Ejemplo 14 (23) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (piridin-2-iloximetil) pirrolidin-1-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.24 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 90:10:0.3); RMN(CDC13): d 2.03 (m, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.41 (m, 1 H) 2.58 (m, 1 H) 3.28 (m, 1 H) 3.41 (m, 1 H) 3.75 (m, 2 H) 4.05 (m, 1 H) , 4.28 (dd, J = 11.50, 4.40 Hz, 1 H) 4.75 (m, 1 H) 6.75 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) 6.92 (m, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.10 (m, 1 H) .
Ejemplo 14(24) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (quinolin-5-iloximetil ) pirrolidin-1-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.16 ( cloroformo : metanol = 9:1); R N (DMSO-D6) : d 8.68 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 4.30-4.12 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.50-3.10 (m, 3H) , 2.55-2.38 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 2H) , 1.98 (m, 1 H) .
Ejemplo 14 (25) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (quinolin- 6-iloximetil) pirrolidin-1-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.16 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (DMSO-D6) : 5 8.71 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H) , 4.54 (brs, 1H) , 4.18-4.06 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.50-3.10 (m, 3H) , 2.60-2.30 (m, 1H) , 2.30-2.02 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H) .
Ejemplo 14(26) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (quinolin-8-iloximetil ) -pirrolidin-1-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.08 (cloroformo : metanol = 9:1); RM (DMSO-D6) : d 8.84 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.56-7.44 (m, 3H) , 7.23 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.27-4.13 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 3.65-3.20 (m, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.30-2.05 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) .
Ejemplo 14 (27 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- ( 2-feniletoximetil ) pirrolidin-1-iDetiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.23 ( cloroformo : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 8.08 (s, 1H) , 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 3.86-3.51 (m, 4H) , 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.44 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52-2.24 (m, 2H) , 2.11 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H).
Ejemplo 14 (28 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (2-fenilpropoximetil) pirrolidin-1-il)etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.23 (cloroformo:metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 8.08 (s, 1H) , 7.33-7.24 (m, 2H) , 7.23-7.13 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 5H) , 3.31 (m, 1H) , 2.70-2.61 (m, 2H) , 2.56-2.28 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H) , 1.96-1.70 (m, 3H) .
Ejemplo 14(29) Ácido (15a, 13E) -15-hidroxi-9-oxo-3, 7- (1, 3-Ínterfenilen) -3-tia-20-etil-4 , 5, 6-trinor-8-azaprost-13-enoico CCD: Rf 0.28 ( cloroformo : metanol = 6:1); RMN(CDC13): d 0.88 (m, 3 H) 1.26 (m, 10 H) 1.53 (m, 2 H) 1.76 (m, 1 H) 2.20 (m, 1 H) 2.44 (m, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.90 (m, 1 H) 3.97 (d, J = 14.65 Hz, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.78 (d, J = 14.65 Hz, 1 H) 5.43 (ddd, J = 15.60, 8.56, 1.19 Hz, 1 H) 5.65 (dd, J = 15.60, 5.40 Hz, 1 H) 7.07 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 14 (30) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piridin-4-iloximetil ) pirrolidin-1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.32 (cloruro de metileno : metanol : agua = 80:20:1); RMN (DMSO-D6) : d 1.86 (m, 1 H) 2.30 (m, 3 H) 3.36 (m, 3 H) 3.77 (m, 1 H) 4.11 (m, 2 H) 4.37 (m, 1 H) 6.96 (d, J = 6.00 Hz, 2 H) 8.36 (m, 3 H) 13.09 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 14 (31) (15a, 13E) -15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-17-fenil-1,2,3,4,18, 20-heptanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.47 (cloruro de metileno :metanol = 5:1); RMN(CDC13): d 1.83 (m, 3 H) 2.34 (m, 4 H) 2.67 (m, 2 H) 3.33 (m, 2 H) 3.46 (m, 1 H) 3.83 (m, 1 H) 4.15.(m, 2 H) 5.58 (ddd, J = 15.33, 8.65, 1.28 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J = 15.30, 5.40 Hz, 1 H) 7.25 (m, 5 H) 8.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (32) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (2-trifluorometoxifenoximetil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.38 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); R N (CDCI3) : d 1.94 (m, 1 H) 2.28 (m, 1 H) 2.44 (m, 1 H) 2.61 (m, 1 H) 3.32 (m, 1 H) 3.50 (m, 1 H) 3.75 (m, 1 H) 4.01 (m, 2 H) 4.14 (m, 1 H) 4.25 (dd, J = 9.90, 3.00 Hz, 1 H) 7.00 (m, 2 H) 7.26 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (33) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-???-2- (4-trifluorometoxifenoximetil) pirrolidin-l-il) 3tiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.97 (m, 1 H) 2.27 (m, 1 H) 2.44 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.49 (m, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 3.96 (m, 2 H) '4.09 (m, 1 H) 4.18 (dd, J = 9.90, 3.30 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 9.10 Hz, 2 H) 7.16 (d, J = 9.10 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H).
Ejemplo 14 (34 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3- (t-butil) fenoximetil) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.31 (s, 9 H) 1.97 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.61 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.52 (m, 1 H) 3.78 (m, 1 H) 3.96 (m, 2 H) 4.08 (m, 1 H) 4.18 (dd, J = 9.30, 3.00 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J = 7.70, 2.40 Hz, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.22 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (35) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( -clorofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.97 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.49 (m, 1 H) 3.71 (m, 1 H) 3.94 (m, 2 H) 4.08 (m, 1 H) 4.20 (dd, J = 9.90, 3.00 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 9.10 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 9.10 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) .
Ejemplo 1 (36) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-cloro-5-metilfenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.40 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.91 (m, 1 H) 2.29 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.45 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 3.86 (m, 1 H) 4.02 (m, 2 H) 4.18 (m, 2 H) 6.74 (m, 2 H) 7.24 (d, J = 8.10 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(37) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-5-metoxifenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.95 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.59 (m, 1 H) 3.27 (m, 1 H) 3.49 (m, 1 H) 3.72 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.92 (m, 2 H) 4.06 (m, 1 H) 4.18 (dd, J = 9.90, 3.00 Hz, 1 H) 6.32 (t, J = 2.00 Hz, 1 H) 6.50 (t, J = 2.00 Hz, 1 H) 6.54 (t, J = 2.00 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (38) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-acetil-4-cloro-5-metilfenoximetil) -5-oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN (CDC13) : d 2.02 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (m, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 3.32 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.69 (m, 1 H) 3.99 (m, 1 H) 4.15 (m, 2 H) 4.27 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (39) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metoxifenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.14 (cloruro de metileno : metanol =-9:1); RMN(CDC13): d 1.93 (m, 1 H) 2.22 (m, 1 H) 2.42 (m, 1 H) 2.58 (m, 1 H) 3.27 (m, 1 H ) 3.48 (m, 1 H) 3.75 (m, 4 H) 3.96 (m, 2 H) 4.13 (m, 2 H ) 6.48 (m, 3 H) 7.17 (t, J = 8.24 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (40) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-etoxifenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.13 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 1.34 (t, J = 7.14 Hz, 3 H) 1.88 (m, .1 H) 2.19 (d, J = 6.96 Hz, 1H) 2.36 (m, 1 H) 2.50 (dd, J = 10.07, 6.77 Hz, 1 H) 3.21 (m, 1 H) 3.44 (m, 1 H) 3.92 (m, 7 H) 6.38 (m, 2 H) 6.47 (dd, J = 8.06, 2.20 Hz, 1 H) 7.11 (t, J = 8.24 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(41) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-difluorometoxifenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.08 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN (CDC13) : d 2.03 (m, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.42 (s, 1 H) 2.58 (s, 1 H) 3.26 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.71 (m, 1 H) 4.07 (m, 4 H) 6.60 (m, 4 H) 7.25 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(42) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-???-2- (3- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi ) fenoximetil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.11 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 2.00 (m, 1 H) 2.42 (m, 3 H) 3.28 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 4.00 (m, 3 H) 4.22 (dd, J = 9.79, 3.02 Hz, 1 H) 5.89 (m, 1 H) 6.81 (m, 3 H) 7.27 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (43) (15a, 13E) -15-hidroxi-5- (4-carboxitiazol-2-il) -9-oxo-17- (3,4-diclorofenil) -1,2,3,4,18,19, 20-heptanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.38 (cloroformo : metanol : ácido acético = 50:10:1); RMN (CD3OD) : d 1.74 (m, 3H) , 2.29 (m, 3H) , 2.64 (m, 2H) , 3.36 (m, 3H) , 3.78 (m, 1H), 4.03 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 5.52 (m, 1H) , 5.80 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.06, 2.20 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.06 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H).
Ejemplo 14(44) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-aminofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.16 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 18:2:1) ; RMN(CDC13): d 1.90 (m, 1 H) 2.16 (m, 1 H) 2.35 (m, 1 H ) 2.51 (m, 1 H) 3.20 (m, 1 H) 3.44 (m, 1 H) 3.89 (m, 7 H) 6.23 (m, 3 H) 6.99 (t, J = 8.06 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (45) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metilaminofenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.09 (cloruro de metileno :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13): d 1.93 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.41 (m, 1 H) 2.57 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 3.25 (m, 1 H) 3.50 (m, 1 H) 3.96 (m, 6 H) 6.14 (t, J = 2.29 Hz, 1 H) 6.25 (m, 2 H) 7.08 (t, J = 8.06 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (46) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-amino-2-metilfenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxílico CCD: Rf 0.15 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN (CDC13) : d 1.98 (m, 4 H) 2.27 (m, 1 H) 2.44 (m, 1 H) 2.60 (ra, 1 H) 3.23 (m, 1 H) 3.51 (m, 1 H) 4.00 (m, 7 H) 6.28 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 6.38 (d, J = 8.06 Hz, 1 ?·) 6.96 (t, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(47) Ácido 2-(2-((2R)-2- ( 3-amino-4-met ilfenoximet i 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.20 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13): d 1.92 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.22 (m, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.24 (m, 1 H) 3.49 (m, 1 H) 3.97 (m, 7 H) 6.22 (m, 2 H) 6.93 (d, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
Ejemplo 14 (48) (15a, 13E) -15-hidroxi-5- ( 4 -carboxitiazol-2-il ) -9-oxo-17- (naftalen-2-il) -1,2,3,4,18, 19, 20-heptanor-5-tia-8-azaprost-13-eno CCD: Rf 0.39 (cloroformo :metanol : ácido acético = 50:10:1); RMN (CD3OD) : d 2.02 (m, 7H) , 2.82 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H), 4.13 (m, 2H) , 5.47 (m, 1H) , 5.78 (m, 1H) , 7.36 (m, 4H) , 7.60 (m, 1H) , 7.78 (m, 3H) .
Ejemplo 14(49) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-aminometilfenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.02 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN (DMSO-D6) : d 1.93 (m, 1 H) 2.36 (m, 3 H) 3.34 (m, 7 H) 3.97 (5, 2 H) 4.13 (d, J = 2.93 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J = 10.44, 3.48 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J = 8.24, 2.38 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H ) 7.72 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 (50) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-dimetilaminometilfenoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.17 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13) : d 2.04 (m, 1 H) 2.33 (m, 3 H) 2.67 (s, 6 H) 3.07 (m, 1 H) 3.68 (m, 5 H) 4.09 (m, 1 H) 4.29 (m, 2 H) 6.75 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J = 7.87, 2.01 Hz, 1 H) 7.18 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(51) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorobenciloximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico CCD: Rf 0.09 (cloruro de metileno :metanol = 9:1) ; RMN (DMSO-D6) : d 1.74 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 2.20 (m, 2 H) 3.43 (m, 4 H) 3.75 (m, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 7.34 (s, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) .
Ejemplo 14(52) Ácido 2- (2 - ( (2S) -2- (2- (3, 5-diclorofenil) etil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico CCD: Rf 0.44 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN(CDC13) : d 1.68 (m, 2 H) 2.29 (m, 6 H) 3.32 (m, 3 H) 3.63 (m, 1 H) 3.90 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 2.20 Hz, 2 H) 7.16 (t, J = 2.01 Hz, 1 H) 8.03 (s, ' 1 H) .
Ejemplo de Referencia 12 (5R) -5- (t-butoxidimetilsililoximetil) pirrolidin-2-ona Se agregó imidazol (10.6 g) y cloruro de t-butildimetilsililo bajo una atmósfera de argón, a una solución de ( 5R) -5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (15.0 g) en dimetilformamida (130 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del titulo (33.0 g) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.71 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); R (CDC13) : d 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.73 (m, 1 H) 2.17 (m, 1 H) 2.35 (m, 2 H) 3.44 (dd, J = 10.20, 7.80 Hz, 1 H) 3.63 (dd, J = 10.20, 3.90 Hz, 1 H) 3.76 (m, 1 H) 5.76 (br. s. , 1 H) .
Ejemplo de Referencia 13 Ester etílico del ácido ((2R)-2-(t-butoxidimetilsililoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) acético Se agregó t-butóxido de potasio (16.0 g) en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 12 (33.0 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) y la mezcla se agitó por 10 minutos. Se agregó por goteo a la solución de reacción acetato de bromoetilo (15.9 mL) , la cual se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó a la solución de reacción una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del titulo (41.0 g) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.73 (acetato de etilo).
Ejemplo de Referencia 14 (5R) -1- (2-hidroxietil) -5- (t-butoxidimetilsililoximetil ) pirrolidin-2-ona Se agregó borohidruro de sodio (14.7 g) , bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referecia 13 (41.0 g) en tetrahidrofurano-etanol (9:1, 300 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La solución de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio saturado acuoso en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (36.7 g) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo).
Ejemplo de Referencia 15 Metansulfonato de ( (2R) -2- (t-butoxidimetilsililoximetii ) -5-oxopirrolidin-l-il) etilo Se agregó por goteo bajo una atmósfera de argón cloruro de metansulfonilo (11.1 mL) a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 14 (36.7 g) y trietilamina (27.1 mL) en cloruro de metileno (250 mL) en baño de hielo y la mezcla se agitó por 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica obtenida se lavó con ácido clorhídrico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (45.6 g) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.53 (acetato de etilo).
Ejemplo de Referencia 16 Etantioato de S- ( (2R) -2- (t-butoxidimetilsililoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etilo Se agregó tiosulfato de potasio (14.8 g) bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 15 (45.6 g) en dimetilformamida (130 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó co.n agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (39.9 g) que tiene- el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.26 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de Referencia 17 Ester etílico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( L-butoxidimetilsililoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio-1, 3-tiazol- -carboxílico Se agregó carbonato de potasio (26.9 g) bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 16 (39.9 g) , éster etílico del ácido 2-bromo-l , 3-tiazol-4-carboxílico (30.7 g) y tributilfosfina (2.63 g) en etanol (260 mL) en una baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (57.0 g) . CCD: Rf 0.26 ( n-hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de Referencia 18 Éster metílico del ácido 2- ( 2- ( (2R) -2- ( -butóxidimetilsililoximetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio-1, 3-tiazol-4 -carboxí lico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 17 (57.0 g) en butanol (260 mL) , se agregó carbonato de potasio (17.9 g) y la mezcla se agitó a 80°C por 4 horas. Después del enfriamiento, la solución de reacción se filtró y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (64.1 g) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.39 ( n-hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de Referencia 19 Ester butílico del ácido 2 - ( 2 - ( ( 2R) -2 - (hidroximetil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio-l, 3-tiazol-4-carboxílico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 18 (64.1 g) en tetrahidrofurano (130 mL) se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 mol/L) en tetrahidrofurano (130 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (24.0 g) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.19 (acetato de etilo); RMN(CDC13): d 0.97 (t, J = 7.30 Hz, 3 H) 1.45 (m, 2 H) 1.74 (m, 2 H) 1.90 (m, 1 H) 2.13 (m, 1 H) 2.40 (m, 2 H) 3.32 (t, J = 5.50 Hz, 1 H) 3.43 (m, 1 H) 3.56 (m, 1 H) 3.80 (m, 5 H) 4.33 (t, J = 6.70 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) .
Ejemplo de Referencia 20 Ester butílico del ácido 2- (2- ( (2R) -2-formil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio-l, 3-tiazol-4-carboxílico Se agregó dimetilsulfóxido (2 mL) y el complejo de azufre trióxido de piridina (273 mg) a 10°C bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 19 (205 mg) y trietilamina (0.48 mL) en acetato de etilo (4 mL) y la mezcla se .agitó de 10 hasta 20°C por 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con ácido clorhídrico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar' el compuesto del título (219 mg) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.26 (acetato de etilo); RM (CDCI3) : d 0.98 (t, J = 7.60 Hz, 3 H) 1.58 (m, 5 H) 2.25 (m, 3 H) 3.43 (m, 2 H) 4.03 (m, 2 H) 4.32 (t, J = 6.70 Hz, 2 H) 4.64 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 9.69 (d, J = 1.10 Hz, 1 H) .
Ejemplo 15 Ester butílico del ácido 2- (2- ( (2R) -2-heptilaminometil-5-oxopi rolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Se agregó n-heptilamina (98 µ?) bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 20 (120 mg) en cloruro de metileno (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (140 mg) a la solución de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo ? acetato de etilo : metanol = 9:1) para dar el compuesto de la presente invención (119 mg) que tiene el siguiente dato físico. CCD: Rf 0.14 (acetato de etilo : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 0.88 (t, J = 6.90 Hz, 3 H) 0.97 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 1.26 (m, 8 H) 1.43 (m, 4 H) 1.74 (m, 2 H) 1.89 (m, 1 H) 2.12 (m, 1 H) 2.30 (ddd, J = 16.90, 9.90, 5.60 Hz, 1 H) 2.45 (ddd, J = 17.20, 10.00, 7.20 Hz, 1 H) 2.57 (m, 2 H) 2.78 (m, 2 H) 3.47 (m, 3 H) 3.87 (m, 2 H) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(1) hasta 15(10) Se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, usando un derivado de amina correspondiente en lugar de n-heptilamina .
Ejemplo 15(1) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico ' CCD: Rf 0.63 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : d 0.96 (t, J = 7.28 Hz, 3 H) 1.43 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H) 1.88 (m, 1 H) 2.36 (m, 3 H) 3.32 (m, 3 H) 3.55 (m, 2 H) 3.94 (m, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 4.31 (t, J = 6.46 Hz, 2 H) 4.73 (m, 1 H) 6.45 (d, J = 1.79 Hz, 2 H) 6.64 (t, J = 1.79 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
Ejemplo 15(2) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piperidin-1-ilmetil) pirrolidin-l-il) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxí lico CCD: Rf 0.29 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN (CDC13) : d 0.97 (t, J = 7.50 Hz, " 2 H) 1.44 (m, 8 H) 1.72 (m, 3 H) 2.07 (m, 1 H) 2.26 (m, 4 H) 2.41 (m, 4 H) 3.50 (t, J = 5.59 Hz, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 3.92 (m, 2 H) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(3) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (morfolin-4-ilmetil) -5-oxopir olidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.51 (cloroformo:metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 0.97 (t, J = 7.41 Hz, 3 H) 1.45 (m, 2 H) 1.74 (m, 3 H) 2.10 (m, 1 H) 2.32 (m, 5 H) 2.51 (m, 3 H) 3.51 (t, J = 7.05 Hz, 2 H) 3.65 (m, 5 H) 3.96 (m, 2 H) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(4) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.27 ( cloformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); R N(CDC13): d 0.97 (t, J = 7.41 Hz, 3 H) 1.45 (m, 2 H) 1.73 (m, 3 H) 2.08 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.45 (m, 12 H) 3.51 (t, J = 6.68 Hz, 2 H) 3.66 (m, 1 H) 3.93 (m, 2 H) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H).
Ejemplo 15(5) Ester butílico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.37 (acetato de etilo); RMN(CDC13): d 0.97 (t, J = 7.50 Hz, 3 H) 1.45 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.74 (m, 3 H) 2.11 (m, 1 H) 2.40 (m, 8 H) 3.35 (t, J = 4.94 Hz, 4 H) 3.50 (t, J = 6.87 Hz, 2 H) 3.63 (m, 1 H) 3.95 (ra, 2 H) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) .
Ej emplo 15(6) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-bencilpiperazin-L-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-i1) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.03 (acetato de etilo) ; R N (CDC13) : d 0.96 (t, J = 7.41 Hz, 3 H) 1.44 (m, 2 H) 1.71 (m, 3 H) 2.09 (m, 1 H) 2.40 (m, 12 H) 3.45 (s, 2 H) 3.50 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 3.91 (m, 2 H) 4.30 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 7.28 (m, 5 H) 8.00 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(7) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (ciclohexilaminometil ) - 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.44 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN (CDC13) : d 0.99 (m, 5 H) 1.21 (m, 4 H) 1.49 (m, 4 H) 1.81 (m, 5 H) 2.13 (m, 1 H) 2.38 (m, 3 H) 2.79 (d, J = 5.13 Hz, 2 H) 3.47 (m, 3 H) 3.87 (m, 2 H) 4.33 (t, J - 6.59 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(8) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2-bencilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.36 (acetato de etilo : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 0.96 (t, J = 7.30 Hz, 3 H) 1.44 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H) 1.96 (m, 1 H) 2.22 (m, 2 H) 2.46 (m, 1 H) 2.90 (m, 2 H) 3.43 (m, 3 H) 3.90 (m, 4 H) 4.29 (t, J = 6.70 Hz, 2 H) 7.29 (m, 5 H) 7.97 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(9) Ester butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-ciclohexil-N-metilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3—tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.59 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RMN(CDC13): d 0.97 (t, J = 7.51 Hz, 3 H) 1.15 (m, 5 H) 1.45 (m, 2 H) 1.72 (m, 8 H) 2.06 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.28 (m, 2 H) 2.41 (m, 2 H) 2.53 (dd, J = 12.90, 6.30 Hz, 1 H) 3.49 (t, J = 6.68 Hz, 2 H) 3.63 (dt, J = 13.73, 6.68 Hz, 1 H) 3.80 (m, 1 H) 3.95 (dt, J = 13.73, 6.68 Hz, 1 H) 4.33 (t, J = 6.77 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) .
Ejemplo 15(10) Éster butilico del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-¡Niclelohexilaminómetil ) -5-oxopirrolid.in-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.76 (acetato de etilo); R N (CDC13) : d 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.17 (m, 5 H) 1.45 (m, 2 H) 1.78 (m, 8 H) 1.96 (m, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 2.40 (m, 2 H) 2.69 (dd, J = 13.18, 5.13 Hz, 1 H) 3.45 (m, 5 H) 3.64 (d, J = 13.80 Hz, 1 H) 3.85 (m, 1 H) 4.31 (t, J = 6.68 Hz, 2 H) 7.24 (m, 5 H) 7.97 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(1) hasta 16(61) Se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 15, 15(1) hasta 15(10) o un éster correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1.
Ejemplo 16(1) Acido 2- (2- ( (2R) -2-heptilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxíl.ico CCD: Rf 0.33 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN (CDC13) : d 0.85 (t, J = 6.90 Hz 3 H) 1.25 (m, 8 H) 1.79 (m,3 H) 2.32 (m, 3 H) 2.52 (m, 1 H) 2.91 (dd, J = 11.81, 9.34 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J = 9.34, 7.32 Hz, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 3.58 (m, 1 H) 3.74 (m, 2 H) 4.39 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(2) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxi lico CCD: Rf 0.40 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN (CDCI3) : d 1.88 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.45 (m, 2 H) 3.42 (m, 5 H) 3.61 (br. s., 2 H) 4.00 (m, 2 H) 6.47 (d, J = 1.80 Hz, 2 H) 6.67 (t, J = 1.80 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H).
Ejemplo 16(3) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-acetil-N- ( 3, 5-diclorofenil ) aminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.31 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN(CDC13): d 1.71 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 2.15 (m, 1 H) 2.39 (m, 2 H) 3.44 (m, 4 H) 3.95 (m, 2 H) 4.28 (m, 1 H) 7.13 (d, J = 1.65 Hz, 2 H) 7.40 (t, J = 1.65 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) Ejemplo 16(4) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (piperidin-l-ilmetil) pirrolidin-1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.20 ( cloroformo : metanol : agua = 40:10:1) ; RMN(CDC13): d 1.51 (m, 2 H) 1.82 (m, 5 H) 2.34 (m, 3 H) 2.65 (dd, J = 13.18, 6.77 Hz, 1 H) 2.84 (m, 3 H) 3.08 (dd, J = 13.18, 4.03 Hz, 1 H) 3.47 (m, 4 H) 3.90 (m, 1 H) 4.27 (m, 1 H) 7.98 (s, 1 H) .
Ej emplo 16(5) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (morfolin-4-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.28 ( cloroformo : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13) : d 1.78 (m, 1 H) 2.16 (m, 1 H) 2.51 (m, 8 H) 3.44 (m, 2 H) 3.70 (m, 5 H) 3.95 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(6) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico CCD: Rf 0.07 ( cloroformo : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13) : d 1.59 (m, 1 H) 2.05 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.39 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.68 (m, 2 H) 3.06 (m, 7 H) 3.46 (m, 1 H) 3.62 (m, 2 H) 3.97 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(7) Ácido 2-(2-((2R)-2-(4- (t-butoxicarbonil) pipera zin-1 -i lmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4- arboxilico CCD: Rf 0.42 ( cloroformo : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.47 (s, 9 H) 1.83 (m, 1 H) 2.18 (m,- 1 H) 2.53 (m, 8 H ) 3.43 (m, 6 H) 3.70 (m, 1 H) 3.95 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(8) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-bencilpiperazin-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico CCD: Rf 0.35 (cloroformo : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.69 (m, 1 H) 2.09 (m, 1 H) 2.35 (m, 3 H) 2.91 (m, 9 H) 3.48 (m, 3 H) 3.83 (m, 2 H) 4.00 (d, J = 13.18 Hz, 1 H) 4.13 (d, J = 13.18 Hz, 1 H) 7.40 (m, 5 H) 8.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(9) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-ciclohexilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.36 ( cloroformo : metanol : agua = 40:10:1); R N(CDC13): d 1.21 (m, 3 H) 1.59 (m, 3 H) 1.83 (m, 2 H) 2.37 (m, 6 H) 2.81 (m, 1 H) 3.26 (m, 3 H) 3.57 (m, 1 H) 3.77 (m, 2 H) 4.44 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(10) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-bencilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.70 (cloruro de metileno : metanol : agua = 80:20:1); RMN (DMSO-D6) : d 1.81 (m, 1 H) 2.07 (m, 2 H) 2.28 (m, 1 H) 2.76 (m, 1 H) 2.88 (m, 1 H) 3.34 (m, 3 H) 3.51 (br. s., 2 H) 3.81 (m, 4 H) 7.32 (m, 5 H) 8.26 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(11) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-ciclohexil-N-metilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.13 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.09 (m, 1 H) 1.30 (m, 4 H) 1.68 (m, 1 H) 1.92 (m, 5 H) 2.36 (m, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.77 (dd, J = 12.90, 8.33 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.03 (dd, J = 12.90, 3.00 Hz, 1 H) 3.42 (m, 3 H) 3.95 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(12) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N-ciclohexilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.29 (acetato de etilo : metanol = 4:1); RMN(CDC13): d 1.19 (m, 5 H) 1.63 (m, 1 H) 1.80 (m, 5 H) 1.99 (m, 1 H) 2.26 (m, 2 H) 2.49 (m, J = 13.27, 7.23 Hz, 2 H) 2.72 (dd, J = 13.36, 5.49 Hz, 1 H) 3.16 (m, 2 H) 3.47 (m, 2 H) 3.61 (d, J = 13.20 Hz, 1 H) 3.69 (d, J = 13.20 Hz, 1 H) 3.94 (m, 1 H) 7.28 (m, 5 H) 8.05 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(13) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-hexilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.32 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN (CDC13) : d 0.84 (t, J = 6.90 Hz, 3 H) 1.29 (m, 6 H) 1.79 (m, 3 H) 2.32 (m, 3 H) 2.51 (m, 1 H) 2.93 (dd, J = 11.90, 8.88 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J = 8.88, 7.60 Hz, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 3.58 (m, 1 H) 3.74 (m, 2 H) 4.39 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(14) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (4-fenilpiperidin-l-ilmetil) pirrolidin-l-il ) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.30 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 1.94 (m, 5 H) 2.25 (m, 2 H) 2.55 (m, 5 H) 3.01 (m, 1 H) 3.36 (m, 4 H) 3.63 (m, 1 H) 3.92 (m, 1 H) 4.19 (m, 1 H) 7.19 (m, 3 H) 7.28 (m, 2 H) 8.01 (s, 1 ?) .
Ejemplo 16(15) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-bencilpiperidin-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.32 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN (CDCI3) : d 1.64 (m, 5 H) 1.90 (m, 1 H) 2.32 (m, 5 H) 2.53 (d, J = 4.94 Hz, 2 H) 2.66 (dd, J= 13.09, 7.14 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J = 13.09, 4.67 Hz, 1 H) 3.44 (m, 5 H) 3.89 (dt, J = 14.01, 7.09 Hz, 1 H) 4.25 (m, 1 H) 7.10 (m, 2 H) 7.24 (m, 3 H) 8.00 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(16) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- ( 3-fenilpropilaminometil) pirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: f 0.35 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 2.16 (ra, 6 H) 2.45 (m, 1 H) 2.56 (t, J = 7.69 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J = 12.36, 8.33 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J = 9.06, 7.05 Hz, 2 H) 3.22 (m, 1 H) 3.34 (m, 1 ?) 3.58 (m, 3 H) 4.28 (m, 1 H ) 7.04 (m, 2 H) 7.19 (m, 3 H) 7.89 (s, 1 H).
Ejemplo 16(17) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (naftalen-l-ilmetil ) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.28 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN (CDC13) : d 7.98 (s, 1H) , 7.77-7.63 (m, 4H) , 7.52 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.8-7.37 (m, 2H) , 4.34 (d, J = 133.2 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.66-3.32 (m, 3H), 3.13 (m, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.42-1.98 (m, 4H).
Ejemplo 16(18) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-dimetilpiperidin-l-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.19 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13) : d 7.99 (s, 1 H) 4.26 (m, 1 H) , 3.88 (m, 1 H) , 3.57 (m, 1 H) , -3.85-3.65 (m, 2H) , 3.55-3.02 (m, 3H) , 2.84 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 12.9 Hz, 6.9 Hz, 1H) , 2.50-2.15 (m, 3H), 2.10-1.70 (m, 4H) , 0.90 (d, J - 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.61 (q, J = 11.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 16(19) Ácido 2 - (2 - ( (2R) -5-oxo-2- ( 2-fenileti lamino ) meti 1 ) pirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.25 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13) : d 7.91 (s, 1H) , 7.21-7.13 (m, 3H) , 7.09-7.01 (m, 2H), 4.35 (m, 1H) , 3.76-3.47 (m, 3H) , 3.44-3.04 (m, 6H), 2.94 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.39-2.18 (m, 3H) .
Ejemplo 16(20) Ácido 2 - (2 - ( (2R) -5-???-2- (1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen- 1-ilaminometil )pirrolidin-l-il)etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.37 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); R N(CDC13) : d 7.96 y 7.69 (cada m, 1H) , 7.91 y 7.87 (cada s, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H) , 7.19-7.00 (m, 1H) , 7.19-7.00 y 6.89 (cada m, 1H) , 5.05 y 4.43 (cada m, 1H) , 4.27-4.55 (m, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H) , 3.64-3.43 (m, 1H) , 3.38-3.10 (m, 3H) , 2.90-2.62 (m, 3H) ; 2.58-1.85 (m, 8H) .
Ejemplo 16(21) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxi lico CCD: Rf 0.24 (cloruro de metileno : metanol = 9:1); RMN(CDC13): d 8.00 (s, 1H) , 7.24-7.07 (m, 3H) , 7.03 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H), 3.94 (m, 1H) , 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H) , .3. 5-3.34 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 5H), 2.70 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.10 (m, 3H) , 1.88 (m, 1H) .
Ejemplo 16(22) Ácido trifluoroacético del ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- ( 3, 5-diclorofenoxi ) etilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.22 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 40:10:1); RMN (CD3OD) : d 2.02 (m, 1 H) , 2.39 (m, 3 H) ' 3.30 (m, 1 H) 3.58 (m, 6 H) 3.84 (m, 1 H) 4.25 (m, 1 H) 4.37 (m, 2 H) 6.93 (d, J = 1.74 Hz, 2 H) 7.04 (t, J = 1.74 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(23) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3-trifluorometoxifenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico CCD: Rf 0.33 (cloruro de metileno:metanol : ácido acético = 9:1:0.3); RMN (CDCI3) : d 1.86 (m, 1 H) 14 (m, 1 H) 2.40 (m, 2 H) 3.37 (m, 5 H) 3.96 (m, 2 H) 6.37 , 1 H) 6.47 (m, 2 H) 7.08 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(24) Ácido 2- (2- ( (2R) -2 - ( ( (1S, 2R, 5S) -6, 6- dimetilbiciclo [3.1.1] hept-2-il ) met ilaminómet il ) -5- oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.52 (cloruro de metilenormetanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 0.90 (m, 1 H) 0.97 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.43 (m, 1 H) 1.97 (m, 6 H) 2.32 (m, 4 H) 2.52 (m, 2 H) 2.96 (m, 2 H) 3.29 (m, 3 H) 3.53 (m, 2 H) 3.80 (m, 1 H) 4.49 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(25) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-metilciclohexilaminometil) -5- oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico más polar CCD: Rf 0.43 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); R N(CDC13): d 0.98 (m, 3 H) 1.65 (m, 7 H) 2.11 (m, 2 H) 2.30 (m, 3 H) 2.48 (m, 1 H) 2.84 (m 1 H) 3.54 (m, 6 H) 4.39 (m, 1 H ) 7.83 (m, 1 H) .
Ejemplo 16(26) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metilciclohsxilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico menos polar CCD: Rf 0.45 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN (CDC13) : d 0.89 (m, 4 H) 1.34 (m, 4 H) 1.68 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.22 (m, 5 H) 2.48 (m, 1 H) 2.81 (m, 1 H) 3.25 (m, 3 H) 3.58 (m, 1 H) 3.74 (m, 2 H) 4.41 (m, 1 H) 7.83 (m, 1 H) .
Ejemplo 16(27) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -meticiclohexilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico más polar CCD: Rf 0.45 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 0.93 (d, J = 6.96 Hz, 3 H) 1.55 (ra, 4 H) 1.87 (m, 5 H) 2.31 (m, 3 H) 2.48 (m, 1 H) 2.88 (m, 1 H) 3.18 (m, 1 H) 3.31 (m, 2 H) 3.57 (m, 1 H) 3.74 (m, 2 H) 4.44 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(28) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metilciclohexilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico menos polar CCD: Rf 0.46 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13) : d 0.90 (d, J = 6.60 Hz, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 1.37 (m, 1 H) 1.60 (m, 2 H) 1.80 (m, 2 H) 2.24 (m, 5 H) 2.49 (m, 1 H) 2.80 (m, 1 H) 3.19 (m, 1 H) 3.30 (m, 2 H) 3.57 (m, 1 H) 3.74 (m, 2 H) 4.41 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(29) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-ciclohexilmetilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-t iazo1- -carboxi lico CCD: Rf 0.41 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); R N(CDC13) : d 1.07 (m, 5 H) 1.76 (m, 6 H) 2.41 (m, 4 H) 2.95 (m, 3 H) 3.29 (m, 2 H) 3.52 (m, 1 H) 3.64 (ra, 1 H) 3.81 (m, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(30) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (indan-l-ilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.47 (cloruro de metileno :metanol : agua = 40:10:1); RMN (CD3OD) : d 1.90 (m, 1 H) 2.40 (m, 5 H) 3.33 (m, 8 H) 3.87 (m, 1 H) 4.48 (m, 1 H) 7.27 (m, 3 H) 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 0.4 H) 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 0.6 H) 7.89 (s, 0.6 H) 7.97 (s, 0.4 H) .
Ejemplo 16(31) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- ( (tetrahidrofuran-2-ilmetil) aminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -l,3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.19 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.50 (m, 1 H) 1.87 (m, 2 H) 2.06 (m, 1 H) 2.38 (m, 4 H) 2.97 (m, 2 H) 3.36 (m, 4 H) 3.57 (m, 1 H) 3.81 (m, 3 H) 4.35 (m, 2 H) 7.84 (m, 1 H) .
Ejemplo 16(32) Ácido 2-(2-((2R)-2- (2-metilbencilaminometil ) -5-oxopirrol din-1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.43 (cloruro de metileno :metanol : aqua = 40:10:1); RMN (CDC13 ) : d 2.08 (m, 1 H) 2.31 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.76 (m, 1 H) 3.21 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 3.70 (m, 1 H) 4.00 (d, J = 13.60 Hz, 1 H) 4.21 (d, J = 13.60 Hz, 1 H) 4.38 (m, 1- H) 7.14 (m, 3 H) 7.47 (d, J = 7.30 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(33) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2- ( 1-ciclohexen-l-il ) e ilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico CCD: Rf 0.49 (cloruro de metileno:metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.53 (m, 4 H) 1.88 (m, 4 H) 2.41 (m, 6 H) 2.93 (m, 1 H) 3.19 (m, 2 H) 3.34 (m, 2 H) 3.58 (m, 1 H) 3.73 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 5.41 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(34) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- ( (2R) -2-fenilpropilaminometil ) pirrolidin-l-il)etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.43 (cloruro de metileno : metanol : agua 40:10:1); RMN (CDC13) : d 1.34 (d, J = 7.00 Hz, 3 H) 2.24 (m, 4 H) 2.59 (m, 1 H) 3.18 (m, 6 H) 3.60 (m, 2 H) 4.30 (m, 1 H) 7.13 (m, 2 H) 7.22 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 16 (35) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (etiltio) etilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico CCD: Rf 0.32 (cloruro de metileno :metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.18 (t, J = 7.40 Hz, 3 H) 2.30 '(m, 3 H) 2.50 (q, J = 7.40 Hz,.2 H) 2.52 (m, 1 H) 2.91 (m, 2 H) 3.07 (dd, J = 12.30, 7.70 Hz, 1 H) 3.28 (m, 3 H) 3.41 (m, 1 H) 3.68 (m, 3 H) 4.28 (m, 1 H ) 7.92 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(36) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2- ( 2-fluorofenil ) etilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.43 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 2.31 (m, 3 H) 2.53 (m, 1 H) 2.99 (m, 1 H) 3.15 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.38 (m, 3 H) 3.66 (m, 3 H) 4.33 (m, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 7.06 (m, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(37) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-ciclooctilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.49 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.51 (m, 8 H) 1.79 (m, 4 H) 2.14 (m, 2 H) 2.31 (m, 2 H) 2.48 (m, 1 H) 2.78 (m, 1 H ) 3.30 (m, 2 H) 3.52 (m, 3 H) 3.74 (m, 2 H) 4.41 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
Ejemplo 16(38) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 3-dimetilfeni laminometi 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-ti zol-4-carboxilico CCD: Rf 0.59 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 9:1:0.2); RMN (CDC13) : d 1.97 (m, 4 H) 2.19 (m, 4 H) 2.44 (m, 2 H) 3.35 (m, 4 H) 3.57 (m, 1 H). 3.98 (m, 2 H) 6.47 (d, J = 8.42 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(39) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, -dimetil fenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.54 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 9:1:0.2); RMN (CDC13) : d 1.87 (m, 1 H) 2.12 (m, 7 H) 2.38 (m, 2 H ) 3.37 (m, 5 H) 3.93 (m, 2 H) 6.34 (m, 2 H) 6.88 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(40) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-ilaminometil )pirrolidin-l-il)etiltio)-l,3-tia2ol-4-carboxilico CCD: Rf 0.57 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.2); RMN(CDC13): d 1.88 (m, 3 H) 2.35 (m, 5 H) 2.73 (t, J = 6.04 Hz, 2 H ) 3.38 (m, 4 H) 3.59 (m, 1 H) 4.02 (dd, J = 8.42, 4.76 Hz, 2 H) 4.02 (m, 2 H) 6.44 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 6.56 (d, J = 6.96 Hz, 1 H) 7.02 (d, J = 7.69 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
Ejemplo 16(41) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-cloro-4-fluorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.47 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.2); RMN (CDCI3) : d 1.86 (m, 1 H) 2.15 (m, 1 H) 2.39 (m, 2 H) 3.34 (m, 5 H) 3.95 (m, 2 H) 6.38 (m, 1 H) 6.55 (dd, J = 5.86, 2.93 Hz, 1 H) 6.88 (t, J = 8.79 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(42) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-4 -metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.53 ( cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.2); R N (CDC13) : d 1.85 (m, 1 H) 2.13 (m, 4 H) 2.38 (m, 2 H) 3.36 (m, 5 H) 3.94 (m, 2 H) 6.36 (dd, J = 8.24, 2.38 Hz, 1 H) 6.55 (d, J = 2.56 Hz, 1 H) 6.93 (d, J = 8.42 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(43) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-dimetilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.54 (cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.2); RMN(CDC13): d 1.89 (m, 1 H) 2.11 (m, 7 H) 2.37 (m, 2 H) 3.30 (m, 4 H) 3.50 (m, 1 H) 3.93 (m, 2 H) 6.19 (s, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(44) Ácido 2-(2-((2R)-2-( 3-bromofenilaminomet il ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno ¡metanol : ácido acético = 80: 20: 1) ; R N(CDC13): d 1.92 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.46 (m, 2 H) 3.43 (m, 5 H) 4.01 (m, 2 H) 6.54 (m, 1 H) 6.77 (t, J = 2.00 Hz, 1 H) 6.86 (m, 1 H) 7.02 (t, J = 8.10 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(45) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, -diclorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.59 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1); RMN(CDC13): d 1.91 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.46 (m, 2 H) 3.43 (m, 5 H) 4.02 (m, 2 H) 6.47 (dd, J = 8.80, 2.80 Hz, 1 H) 6.70 (d, J = 2.80 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(46). Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3-trifluorometilfenilaminometil ) pirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.59 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1) ; RMN(CDC13): d 1.94 (m, 1 H) 2.20 (m, 1 H) 2.48 (m, 2 H) 3.46 (m, 5 H) 4.05 (m, 2 H) 6.79 (m, 2 H) 6.97 (m, 1 H) 7.26 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(47) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-fluoro-3-trifluorometilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1) ; RMN(CDC13): d 1.94 (m, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.48 (m, 2 H) 3.45 (m, 5 H) 4.04 (m, 2 H) 6.76 (m, 2 H) 7.01 (t, J = 9.30 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(48) Ácido 2-(2-((2R)-2- (4-cloro-3-trifluorometilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1); RMN(CDC13): d 1.92 (m, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.47 (m, 2 H) 3.45 (m, 5 H) 4.03 (m, 2 H) 6.69 (dd, J = 8.60, 2.60 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 2.60 Hz, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(49) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3, 4, 5-triclorofenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1,3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno:metanol: ácido acético = 80:20:1); RMN(CDC13): d 1.90 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.47 (m, 2 H) 3.45 (m, 5 H) 4.01 (m, 2 H) 6.64 (m, 2 H) 8.12 (m, 1 H).
Ejemplo 16(50) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-bromo-4-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno .-metanol : ácido acético = 80:20:1); RMN(CDC13): d 1.93 (m, 1 H) 2.19 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.46 (m, 2 H) 3.43 (m, 5 H) 4.01 (m, 2 H) 6.50 (dd, J = 8.40, 2.40 Hz, 1 H) 6.84 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H).
Ejemplo 16(51) Ácido 2-(2-((2R)-2-( 1-metilhexilaminómetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.50 (cloruro de metileno:metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 0.85 (m, 3 H) 1.31 (m, 9 H) 1.56 (m, 1 H) 1.92 (m, 1 H) 2.32 (m, 3 H) 2.49 (m, 1 H) 2.76 (m, 1 H) 3.31 (m, 3 H) 3.56 (m, 3 H) 3.80 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) .
Ejemplo 16(52) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-etilhexilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.51 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN (CDC13) : d 0.80 (m, 6 H) 1.27 (m, 9 H) 1.76 (m, 1 H) 2.34 (m, 3 H) 2.51 (m, 1 H) 2.99 (m, 3 H) 3.28 (m, 2 H) 3.57 (m, 2 H) 3.80 (m, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(53) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-octilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.52 (cloruro de metilenormetanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 0.85 (t, J = 6.90 Hz, 3 H) 1.27 (m, 10 H) 1.79 (m, 2 H) 2.33 (m, 3 H) 2.51 (m, 1 H) 2.88 (m, 1 H) 3.09 (m, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.68 (m, 3 H) 4.41 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
Ejemplo 16(54) Acido 2- (2- ( (2R) -2-nonilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.52 (cloruro de' metilenormetanol : agua = 40:10:1) ; R N(CDC13): d 0.86 (t, J = 6.90 Hz, 3 H) 1.25 (m, 12 H) 1.79 (m, 2 H) 2.32 (m, 3 H) 2.51 (m, 1 H) 2.90 (m, 1 H) 3.08 (m, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.66 (m, 3 H) 4.40 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(55) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (1S) -1-ciclohexiletilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etil.tio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.46 (cloruro de metileno : metanol : agua = 40:10:1); RMN(CDC13): d 1.08 (m, 5 H) 1.35 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 1.72 (m, 6 H) 2.31 (m, 3 H) 2.48 (m, 1 H) 2.80 (m, 1 H) 3.29 (m, 3 H) 3.52 (m, 1 H) 3.65 (m, 1 H) 3.82 (m, 1 H) 4.53 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(56) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (adamant-l-ilmetil) amino) metil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico CCD: Rf 0.49 (cloruro de metileno rmetanol : agua = 40:10:1); R N (CDC13) : d 1.58 (m, 12 H) 1.86 (m, 3 H) 2.35 (m, 3 H) 2.53 (m, 1 H) 2.72 (s, 2 H) 3.23 (m, 3 H) 3.58 (na, 2 H) 3.83 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(57) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-2 -met ilfenilaminomet il ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio) -1, 3-tiazol- 4 -carboxilico CCD: Rf 0.64 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1) ; RMN(CDC13) : d 1.97 (ra, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.21 (m, 1 H) 2.48 (m, 2 H) 3.39 (m, 4 H) 3.59 (m, 1 H) 4.04 (m, 2 H) 6.51 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.03 (t, J = 8.00 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(58) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 4-diclorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio) -1, 3-tiazol - -carboxilico CCD: Rf 0.66 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1); RMNKCDCI3) : d 1.94 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.49 (m, 2 H) 3.40 (m, 4 H) 3.58 (m, 1 H) 4.01 (m, 2 H) 6.59 (d, J = 8.60 Hz, 1 H 7.11 (dd, J = 8.60, 2.40 Hz, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(59) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (5-cloro-2-metoxifenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1 , 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.68 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1); RMN (CDC13) : d 1.94 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.48 (m, 1 H ) 3.37 (m, 4 H) 3.57 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H ) 4.01 (m, 2 H) 6.54 (m., 1 H) 6.65 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(60) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -bromo-3-metil fenilaminometi 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -l,3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.64 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20:1); RMN(CDC13): d 1.92 (m, 1 H) 2.22 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.46 (m, 2 H) 3.42 (m, 5 H) 4.01 (m, 2 H) 6.33 (dd, J = 8.40, 2.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J = 2.50 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) .
Ejemplo 16(61) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3-t ifluorometiltiofenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1 , 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.64 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético = 80:20: 1) ; RMN(CDC13): d 1.94 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.48 (m, 2 H) 3.45 (m, 5 H) 4.03 (m, 2 H) 6.71 (m, 1 H) 6.87 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.20 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) .
Ejemplo 17(1) hasta (345) Se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 15—^Ejemplo 16, usando un derivado de amina correspondiente en lugar de n-heptilamina . Con la provisión que, los siguientes compuestos se extrajeron por proceso de extracción inversa o en resina de intercambio iónico .
Ejemplo 17(1) Ácido 2-(2-((2R)-2-( (naftalen- 1-ilmetil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.08 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 442 (M+H)+.
Ejemplo 17(2) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (morfolin-4-il) etilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.70 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 415 (M+H)+.
Ej emplo 17(3) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (?,?-bis (3-metilbutil) aminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 442 (M+H)+.
Ej emplo 17(4) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (azocan-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1 , 3-tiazo1-4 -carboxi lico Tiempo de retención CLAP: 2.90 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 398 (M+H)+.
Ej emplo 17(5) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- (2-dietilaminoetil ) -N-etilaminometil ) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.78 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 429 (M+H)+.
Ejemplo 17 (6) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piperidin-l-ilmetil )pi rolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.79 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 370 (M+H)+.
Ejemplo 17 (7) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (ciclobutilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.80 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 356 (M+H)+.
Ejemplo 17(8) Ácido 2- (2- ( (2 ) -2- ( (1S, 2R, 5S) - 6, 6-dimeti lbiciclo [ 3.1.1] hept 2-ilmetilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 438 (M+H)+.
Ejemplo 17(9) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-ciclopentilaminometil-5-oxopirrolidin- 1 il)etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 370 (M+H)+.
Ejemplo 17 (10) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metilciclohexilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 398 (M+H)\ Ejemplo 17 (11) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-meticiclohexilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol^4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.00 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 398 (M+H)+.
Ejemplo 17 (12) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-metilciclohexilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.00 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 398 (M+H)+.
Ejemplo 17(13) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-ciclohexilmetilaminometil-5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.03 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 398 (M+H)+.
Ejemplo 17 (14) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (l-metilpirrolidin-2 il) etilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.69 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 413 (M+H}\ Ejemplo 17(15) Ácido 2- (2- ( (2R)-2- ( l-etilpirrolidin-2-ilmetilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.70 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 413 (M+H)+.
Ejemplo 17(16) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( furan-2-ilmetilaminometi 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-!, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 382 (M+H)+.
Ejemplo 17 (17) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (indan-l-ilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 418 (M+H)+.
Ejemplo 17 (18) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- (2-propenil) -N-ciclohexilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.97 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M+H) \ Ejemplo 17 (19) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-cicloheptilaminometil-5-oxopirrolidin-l il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 398 (M+H)+.
Ejemplo 17(20) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (1,2,3, 4-tetrahidro-p-carbolin-2 ilmetil) pirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.04 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 457 (M+H)+.
Ejemplo 17 (21) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (pirrolidin-l-ilmetil) pirrolidin-1 il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.74 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 356 (M+H)+.
Ejemplo 17(22) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (tetrahidrofuran-2 ilmetilaminometil ) pirrolidin-l-il)etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 386 (M+H)\ Ejemplo 17(23) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (indol-3-il) -1-metiletilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.06 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 459 (M+H)+.
Ejemplo 17 (24) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- (2- ( indol- 3- i 1 ) et il ) -N metilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.05 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 459 (M+H)\ Ejemplo 17 (25) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (4-fenilpiperazin-l ilmetil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.02 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 447 (M+H)+.
Ejemplo 17(26) Ácido 2-(2-((2R)-2- ( 4 -hidroxi- -fenilpiperidin- 1-ilmetil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.95 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 462 (M+H)\ Ejemplo 17 (27) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piridin ilraetilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 393 (M+H)+.
Ejemplo 17(28) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (2- (piridin il) etilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.71 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 407 (M+H)+.
Ejemplo 17 (29) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piridin-3 ilmetilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.66 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 393 (M+H)+.
Ejemplo 17(30) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (piridin-4 ilmetilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.65 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 393 (M+H)+.
Ejemplo 17(31) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( l-etoxicarbonilpiperidin-4 -i laminometil ) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 457 (M+H)+.
Ejemplo 17(32) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (2- (piperidin-1 il ) etilaminómetil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.73 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 413 (M+H)+.
Ejemplo 17 (33) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (perhidroquinolin-l-ilmetil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.97 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M+H)+.
Ejemplo 17(34) Ácido 2-(2-((2R)-2- (t-butilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.80 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M+H)\ Ejemplo 17(35) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (1-feniletilaminometil) pirrolidin-1-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (36) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1, 2-dimetilpropilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.88 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M+H)+.
Ejemplo 17(37) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metoxi-l-metiletilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.80 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 374 (M+H)+.
Ejemplo 17(38) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 1 , 3-dimetilbutilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 386 (M+H)+.
Ejemplo 17(39) Ácido 2-(2-((2R)-2- (1-metilpropilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-ca'rboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M+H)+.
Ejemplo 17(40) Ácido 2- (2- (( 2R) -2- ( 1-etilpropilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.88 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M+H)+.
Ejemplo 17(41) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 1-metilbutilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M+H)+.
Ejemplo 17 (42) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metoxibencilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.97 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H) +.
Ejemplo 17(43) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metilbencilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.99 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17(44) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-metoxibencilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1 , 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.97 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(45) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-clorobencilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.04 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17(46) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -metoxibencilaminometil ) -5· oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17 (47) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-metilbencilaminometil) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.00 minutos; Datos ASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (48) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 2-dimetilpropilaminomet il ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxillco Tiempo de retención CLAP: 2.91 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 372 (M+H)+.
Ejemplo 17 (49) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metilpropilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carbo ilico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M+H)+.
Ejemplo 17(50) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fluoroetilaminometil ) -5-oxopirrolidin-1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.70 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 348 (M+H)+.
Ejemplo 17(51) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-fenilaminoetilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.01 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 421 (M+H)+.
Ejemplo 17 (52) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (N- (2-dietilaminoetil) -N metilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.73 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 415 (M+H)+.
Ejemplo 17(53) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metoxietilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.77 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 360 (M+H)+.
Ejemplo 17 (54) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- ( 4-metilfenil ) etilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.09 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17(55) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-fenilbutilaminometil ) -5-oxopirrolidin-1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.16 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V) : 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (56) Ácido 2- ( 2- ( ( 2R) -2- (penti laminomet il ) -5-oxopirrol idin-1 -il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.97 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 372 (M+H)+.
Ejemplo 17(57) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N-metilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 2.94 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V) : 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (58) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- (2-feniletil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.02 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17(59) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N-isopropilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (60) Ácido 2-(2-((2R)-2- (N, N-bis (2-metilpropil) aminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.97 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(61) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N-etilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17(62) Ácido 2-(2-((2R)-2-(N, -dietilaminometil ) -5-oxopirrol idin- 1 il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.76 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M+H)+.
Ejemplo 17 ( 63) Ácido 2-(2-((2R)-2- (N-metil-N-propilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos ASS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M+H)+.
Ejemplo 17 (64) Ácido 2-(2-((2R)-2-(N, N-dipropilaminómet il ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.88 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 386 (M+H)+. Ejemplo 17 (65) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N-butilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.08 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 448 (M+H)+.
Ejemplo 17 (66) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-butilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.88 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 358 (M+H)+.
Ejemplo 17(67) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (2- ( 1-ciclohexen-l-il) etilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.09 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17 (68) Ácido 2-(2-((2R)-2- (ciclopropilmetilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.82 minutos ; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 356 (M+H)+.
Ejemplo 17(69) Ácido 2 - (2- ( (2R) -2- ( 4-t-butilciclohexilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.23 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 440 (M+H)+.
Ejemplo 17 (70) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( l-propilbutilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.06 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 400 (M+H)+.
Ejemplo 17 (71) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- (2-metilpropil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 ( +H)+.
Ejemplo 17(72) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-etil-N-propilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M+H)+.
Ejemplo 17 (73) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-etil-N- (piridin-4-ilmetil ) ) aminometil) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.78 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 421 (M+H)+.
Ejemplo 17(74) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-etil-N- ( 3-metilfenil ) etilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.09 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 463 (M+H)+.
Ejemplo 17(75) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (piridin-4 -il ) etilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.66 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 407 (M+H)+.
Ejemplo 17(76) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-t-butilbencilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.21 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 448 (M+H)+.
Ejemplo 17(77) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-metiltiopropilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.88 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 390 (M+H)+.
Ejemplo 17 (78 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N-isopropilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.76 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M+H)\ Ejemplo 17 (79) Ácido 2- (2- ( ( 2R) -2-isopropilaminometil-5-oxopirrolidin-l il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.76 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 344 (M+H)+.
Ejemplo 17(80) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (tiofen-2-il) etilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 412 (M+H)+.
Ejemplo 17 (81) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-t-butiltioetilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.02 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 418 (M+H)+.
Ejemplo 17(82) Ácido 2-(2-((2R)-2-( l-bencilpirrolidin-3-ilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.86 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 461 (M+H)+.
Ejemplo 17 (83) Ácido 2-(2-((2R)-2-(N- ( 2-propeni1 ) -N-ciclopentilaminomet il ) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.89 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17(84) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 5-metilfuran-2-ilir.3tilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio ) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17(85) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2- (piridin-3-il ) et ilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.67 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 407 (M+H)+.
Ejemplo 17 (86) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (2R) -2-fenilpropilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.02 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17(87) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (pirazol-3-ilaminometil) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol- -carbo ilico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 368 (M+H)+.
Ejemplo 17 (88) Ácido 2-(2-((2R)-2-(l,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-ilmetil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.76 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 368 (M+H)+.
Ejemplo 17(89) Ácido 2- (2- ( (2R)-2- (2-fluorobencilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17(90) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-fluorobencilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17 (91) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fenilpropilaminometil) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.30 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17 (92) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 5-difluorobencilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico . Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 428 (M+H)+.
Ejemplo 17 (93) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (l-etilpirazol-5-ilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.80 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17(94) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-etiltioetilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.90 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 390 (M+H)+.
Ejemplo 17 (95) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N metilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.63 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 401 (M+H)+.
Ejemplo 17(96) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- (2-fluorofenil) etilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.02 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M+H)+.
Ejemplo 17(97) Ácido 2- (2—( (2R) -2-ciclooctilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.06 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 412 (M+H)+.
Ejemplo 17 (98) Ácido 2-{2-((2R)-2- ( 3-pirrolin-l-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.73 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 354 (M+H)+.
Ejemplo 17 (99) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-metilpiperidin-l-ilmeti 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.79 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M+H)+.
Ejemplo 17 (100) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-metilpiperidin-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.86 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M+H)+.
Ejemplo 17(101) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metilpiperidin-l-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.86 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M+H)+.
Ejemplo 17(102) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3- (morfolin-4-il ) propilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.67 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 429 (M+H)+.
Ejemplo 17 ( 103) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (azepan-l-ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.84 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M+H)÷.
Ejemplo 17(104) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1,1,3, 3-tetrametilbutilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP : 3.06 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17 (105) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1, 1-dimetilpropilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M+H)+.
Ejemplo 17(106) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 1-metil-3-feni lpropi laminometi 1 ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.10 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (107) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1, 5-dimetilh¿xilaminometi 1) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(108) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( l-metilhexilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1 , 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.09 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 400 (M+H)+.
Ejemplo 17 (109) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1-metilheptilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.20 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(110) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-clorobencilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17 (111) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( -fluorobencilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1 , 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17(112) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-etilhexilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(113) Ácido 2-(2-((2R)-2- (2-dimetilaminoetilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.65 minutos ; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 373 (M+H)+.
Ejemplo 17(114) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-propinilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.74 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 340 (M+H)+.
Ejemplo 17(115) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-propenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.76 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 342 (M+H)+.
Ejemplo 17 (116) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metilbutilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.95 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M+H)÷.
Ejemplo 17(117) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-dimetilaminopropilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.64 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 387 (M+H)+.
Ejemplo 17 (118) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-etoxipropilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.86 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 388 (M+H)+.
Ejemplo 1 (119) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-octilaminometil-5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.25 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)\ Ejemplo 17 (120) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-nonilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.34 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 428 (M+H)+.
Ejemplo 17(121) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 6-difluorobencilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 428 (M+H)\ Ejemplo 17 (122) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metoxipropi laminometi 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 374 (M+H)+.
Ejemplo 17 (123) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-butoxipropilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.05 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 416 (M+H)+.
Ejemplo 17 (12 ) Ácido 2-(2-((2R)-2-(N, N-bis ( 2-metoxieti 1 ) aminometi 1 ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio )-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 418 (M+H)+.
Ejemplo 17 (125) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-clorobencilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.03 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17(126) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-dimetilamino-2, 2 dimetilpropilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3- iazo1-4 -ca boxilico Tiempo de retención CLAP: 2.69 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 415 (M+H)+.
Ejemplo 17(127) Ácido 2-(2-((2R)-2- (4-metil-l, 4 -diazapan-l-ilmetil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxil ico Tiempo de retención CLAP: 2.66 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 399 (M+H)\ Ejemplo 17(128) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.75 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 399 (M+H)+.
Ejemplo 17 (129) Ácido 2-(2-((2R)-2-((lS) -1-ciclohexiletilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.06 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 412 (M+H)\ Ejemplo 17(130) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (5-metilpirazol-3-ilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 382 (M+H)+.
Ejemplo 17 (131) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (IR) -1- (4-metilfenil) etilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.04 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17(132) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 1-etilciclohexilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 408 (M+H)\ Ejemplo 17 (133) Ácido 2- (2 - ( (2R) -2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 400 (M+H)+.
Ejemplo 17 (134) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- ( 2- (piridin-2 il) etil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-ti zol-4-carboxilico . Tiempo de retención CLAP: 2.73 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 421 (M+H)+.
Ejemplo 17 (135) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4 il) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.61 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 413 (M+H)+.
Ejemplo 17 (136) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1, l-dietil-2-propinilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.91 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 396 (M+H) Ejemplo 17 (137) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-etil-N-metilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 2.71 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 344 (M+H)+.
Ejemplo 17(138) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-etil-N- ( 2-metil-2-propenil ) aminometi 1 ) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.78 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M+H)+.
Ejemplo 17(139) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1- (4-fluorofenil) etilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.01 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 424 (M+H)+.
Ejemplo 17 (140) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( ( IR, 2R, 4S ) -biciclo [ 2.2.1 ] hept-2 ilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -l,3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.95 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17 (141) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l ilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 400 (M+H)+.
Ejemplo 17(142) Ácido 2-(2-((2R)-2-(l,2, 4 -triazol-4 -ilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.79 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 369 (M+H)+.
Ejemplo 17 (143) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( l-metilbencimidazol-2-ilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 432 (?+?G.
Ejemplo 17 (144) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- ( 5-fenilpirazol-3 ilaminometil) pirrolidin-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.03 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 444 (M+H)+.
Ejemplo 17 (145) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (tiofen-2 ilmet ilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.89 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 398 (M+H)+.
Ejemplo 17 (146) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- ( 4-aminosulfonilfenil ) et ilaminometil ) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- 4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 485 (M+H)+.
Ejemplo 17(147) Ácido 2-(2-((2R)-2- (adamantan-l-ilmetil) amino) metil) oxopir olidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazo1- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V) : 450 (M+H)+.
Ejemplo 17(148) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-aminosulfonilbencilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3- iazol - -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 471 (M+H)+.
Ejemplo 17 (149) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 6-dimetoxi - 1 , 2 , 3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio ) -1 , 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 478 (M+H)+.
Ejemplo 17 (150) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (6, 7-hidroxi-l-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmet il ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.81 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 464 (M+H)+.
E-jemplo 17 (151) Ácido 2- (2- ( (2R)-2-(2-(3, 4-dihidroxifenil ) etilaminometi1 ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3- iazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.83 minutos;. Datos MASS (ESI , Pos. 20 V) : 438 (M+H)'\ Ejemplo 17 (152) Ácido 2-(2-( (2R) -5-OXO-2- (2,2, 2 trifluoroet ilaminometil ) pirrolidin-1-i1) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.89 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M+H)+.
Ejemplo 17 (153) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metilbencilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.01 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (154) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1, 4' -bipiperidin-1' -ilmetil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.73 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 453 (M+H)+.
Ejemplo 17 (155) Ácido 2-(2-((2R)-2-(4-(l, 3-benzodioxo1-5-ilmetil) pipera zin-1 ilmetil ) -5-oxopi rolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 505 (M+H)+.
Ejemplo 17 (156) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (4- ( 3-trifluorometilfenil ) piperazin 1-ilmetil) pirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.22 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 515 (M+H)+.
Ejemplo 17 (157) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4- ( 4 -metoxi fenil ) piperazin- 1-ilmetil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.01 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 477 (M+H)+.
Ejemplo 17 (158) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (4- ( 4-trifluorometilfenil ) pipera zin 1-ilmetil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.23 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 515 (M+H)+.
Ejemplo 17 (158) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- (4- (piridin-3 il ) butil ) aminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-l,3-tia zol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.75 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 449 (M+H)÷.
Ejemplo 17 (160) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- (2- (piridin-4 il) etil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-l,3-tiazol 4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.68 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 421 (M+H)+.
Ejemplo 17 (161) Ácido 2-(2-((2R)-2- (N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) aminometil) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.73 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 407 (M+H)+.
Ejemplo 17 (162) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-metil-N- ( 6-metilpiridin-2 ilmetil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.91 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 421 (M+H) \ Ejemplo 17 (163) Ácido 2-(2-((2R)-2- ( 4 -ciclohexilpiperazin-1-ilmetil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.91 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 453 (M+H)÷.
Ejemplo 17 (164) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( - (3-metoxifenil) piperazin-l-ilmetil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio ) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.05 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 477 (M+H)+.
Ejemplo 17(165) Ácido 2-(2-( (2R) -2- (4- ( 2 -metoxifenil ) piperazin- 1-ilmetíl ) -5 oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.02 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 477 (M+H)+.
Ejemplo 17(166) Ácido 2- (2- ( (2R)-2-(4-(2, -dimetoxifenil ) piperazin-1 ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.04 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 507 (M+H)+.
Ejemplo 17 (167) Ácido 2-(2-((2R)-2-(4-(2, 4-dimetilfenil) piperazin-l-ilmetil) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.21 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 475 (M+H)+.
Ejemplo 17 (168) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (4- ( (2E) -3-fenil-2-propenil) piperazin-l-ilmetil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.07 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 487 (M+H)+.
Ejemplo 17 (169) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) piperazin-l-ilmetil) pirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.84 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 482 (M+H)+.
Ejemplo 17(170) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilmetil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.89 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 443 (M+H)\ Ejemplo 17(171) Ácido 2- (2 - ( (2R) -5-OXO-2- ( -oxo-l-feni 1-1 , 3,8-triazaspiro[4.5] decan-8-ilmetil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.01 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 516 (M+H)+.
Ejemplo 17 (172) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (4- ( 5-trifluorometilpiridin-2-il ) -1, 4-diazepan-l-ilmetil) pirrolidin-l-il ) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.15 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 530 (M+H)+.
Ejemplo 17 (173) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- (2- (3, 4-dimetoxifenil ) etil) -N-metilaminometil ) -5-oxopirrolidin- 1-il ) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 480 (M+H)+.
Ejemplo 17 ( 174 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N- (2-cianoetil) aminometil) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 445 (M+H)+.
Ejemplo 17(175) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N-bencil-N-dimetilaminoetil ) aminoetil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.03 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 463 (M+H)+.
Ejemplo 17(176) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- ( furan-2-ilmetil ) -N-metilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico . Tiempo de retención CLAP: 2.88 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17 (177) Ácido 2-(2-((2R)-2- (N-etil-N- ( -hidroxibut il ) aminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.77 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 402 (M+H)+.
Ejemplo 17(178) Ácido 2-(2-((2R)-2- (?,?-bis (2-etoxietil) aminometil) -5 oxopirrolidin--l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.00 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17 (179) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- (2-cianoetil ) -N-etilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.79 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 383 (M+H)+.
Ejemplo 17(180) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (N- (2-metoxietil ) -N-metilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.80 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 374 (M+H)\ Ejemplo 17 (181) Ácido 2-(2-((2R)-2-( 6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-p-carbolin-2 ilmetil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.03 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 487 (M+H)+.
Ejemplo 17 (182) Ácido 2-(2-((2R)-2-(3, 4 -dihidropirido [ , 3-b] -1, 6-naf ilidin 2-ilmetil ) -5-oxopi rol idin-l-il) etiltio) -1,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.74 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 470 (,M+H)+.
Ejemplo 17 (183) Ácido 2- (2- ( (2R) -2-fenilaminometil-5-oxopirrolidin-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.20 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 378 (M+H)+.
Ejemplo 17(184) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metoxifenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.18 minutos ; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 408 (M+H)+.
Ejemplo 17(185) Ácido 2-(2-((2R)-2- (2-metilfenilaminometil ) -5-oxopi rolidin 1-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.35 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 392 (M+H)+.
Ejemplo 17(186) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 3-dimetilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.34 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17(187) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 4-dimetilfenilaminometil ) -5 oxopi olidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.33 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)\ Ejemplo 17(188) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 5-dimetilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.43 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (189) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2 , 6-dimetilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.13 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 406 (M+H)\ Ejemplo 17(190) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metoxifenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.26 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 408 (M+H)+.
Ejemplo 17 (191) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metil fenilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.26 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 392 (M+H)+.
Ejemplo 17(192) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 4-dimetilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.19 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 406 ( +H)\ Ejemplo 17 (193) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-clorofenilaminometil) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 412 (M+H)+.
Ejemplo 17 (194) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -dietilaminofenilaminomet il ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazo1-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.93 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 449 (M+H)+.
Ejemplo 17 (195) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metiltiofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.38 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M+H)*.
Ejemplo 17 (196) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -t-butilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.51 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (197) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-isopropilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.40 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)\ Ejemplo 17 (198) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio)-!, 3-t iazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.16 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 392 (M+H)\ Ejemplo 17 (199) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2 , -dimetoxifenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 438 (M+H)\ Ejemplo 17 (200) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 4 -dimetoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 438 (M+H)+.
Ejemplo 17 (201) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-isopropoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.16 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 436 (M+H)+.
Ejemplo 17 (202) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-t-butilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.71 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17(203) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fluoro-5-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17 (204) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cloro-6-metilfenilamínometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.48 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17 (205) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metoxi-2-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.09 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17 (206) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-difluorofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(207) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-etoxifenilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio)-!, 3- iazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.36 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(208) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3- ( 1-hidroxiet-il ) fenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.05 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422, 404 (M+H)+.
Ejemplo 17(209) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-hidroximetilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.00 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 408 (M+H)+.
Ejemplo 17(210) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-fluoro-2-met il feni laminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.41 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17 (211) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -cianometilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.21 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 417 (M+H)+.
Ejemplo 17 (212) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-hidroximetil-2-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tia?ol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.05 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(213) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (5-metoxi-2-metilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.37 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(214) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-metoxi- 6-metil fenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.00 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(215) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cianometilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.33 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 417 (M+H)+.
Ejemplo 17 (216) Ácido 2 - (2 - ( (2R) -5-oxo-2- (5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen- 1 ilaminometil)pirrolidin-l-il) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.58 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 432 (M+H)+.
Ejemplo 17 (217) Ácido 2-(2-((2R)-2-( indan-5-ilaminómetil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.23 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 418 (M+H)+.
Ejemplo 17 (218) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (1, 3-benzodioxol-5-ilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico . Tiempo de retención CLAP: 3.07 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(219) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (quinolin-5-ilaminometil) pirrolidin 1-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.91 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 429 (M+H)\ Ejemplo 17(220) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (quinolin-6-i laminómetil ) pirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.89 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 429 (M+H)+.
Ejemplo 17 (221) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- (quinolin-8-ilaminometil) pirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.08 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 429 (M+H)+.
Ejemplo 17 (222) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cianofenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.31 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 403 (M+H)+.
Ejemplo 17 (223) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fluorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3rtiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.87 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17 (224) Ácido 2- (2- ( (2R) - (2, 4-difluorofenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.41 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17 (225) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (2, , 5 trifluorofenilaminometil) pirrolidin-l-il ) etiltio) -1,3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.44 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 432 (M+H)\ Ejemplo 17 (226) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (2, 4, 6 trifluorofenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.43 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 432 (M+H)+.
Ejemplo 17 (227) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2, 5-difluorofenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.41 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(228) Ácido 2- (2- ( (2R) - (2, 6-difluorofenilaminómetil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.38 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17 (229) Ácido 2 - ( 2- ( ( 2R) - ( 2-elorofenilaminómetil ) -5-oxopirrolidin-l il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 412 (M+H)+.
Ejemplo 17 (230) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-etoxifenilaminómetil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.28 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(231) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-metiltiofenilaminómetil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.50 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M+H)+.
Ejemplo 17 (232) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-isopropilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.55 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17 (233) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 4, 6-trifluorofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.15 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)\ Ejemplo 17 (234) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-isopropil-6-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.35 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17(235) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-etilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio)-!, 3-tiazol - -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.48 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (236) Ácido 2- (2- ( (2R) - (2-etil-6-metilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.27 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)\ Ejemplo 17(237) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 6-dietilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.40 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)\ Ejemplo 17(238) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cianofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -carbo ilico Tiempo de retención CLAP: 3.31 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 403 (M+H)\ Ejemplo 17 (239) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-fluorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.38 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17(240) Ácido 2-(2-((2R)-(3, 4-difluorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.43 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17 (241) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (5-fluoro-2-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.48 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17(242) Ácido 2-(2-((2R)-( 3-elorofenilaminomet i 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.48 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 412 (M+H)+.
Ejemplo 17 (243) Ácido 2- ( 2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-2-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.57 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17(244) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-4-fluorofenilaminometi 1 ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.50 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 430 (M+H)+.
Ejemplo 17(245) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-4-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17(246) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-dimetilfenilaminometil-5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.32 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (247) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metoxi-5-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.25 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H) .
Ejemplo 17 (248) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-etilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.38 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17 (249) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-fluorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.26 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 396 (M+H)+.
Ejemplo 17 (250) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-cloro-2-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il )etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.57 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17 (251) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-nitrofenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carbo ilico Tiempo de retención CLAP: 3.29 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 423 (M+H)+.
Ejemplo 17 (252) Ácido 2-(2-((2R)-( -etoxifeni laminometil ) -5-oxopirrolidin- 1 il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.09 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17 (253) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-etilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.31 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 406 (M+H)+.
Ejemplo 17(254) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4- (2-hidroxietil) fenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.95 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 422 (M+H)+.
Ejemplo 17(255) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- ( 4 -propilfenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.44 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17 (256) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -butilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (257) Ácido 2 - (2 - ( (2R) -5-oxo-2- ( 2-propil fenilaminometil ) pirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.61 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17 (258) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4- (1-metilpropil) fenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.53 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (259) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-cloro-2-fluorofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.52 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 430 (M+H)+.
Ejemplo 17 (260) Ácido 2 - (2- í (2R) -5-oxo-2- (2,3,4 trifluorofenilaminometil )pirrolidin-l-il)etiltio)-l,3-tiazol 4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.48 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 432 (M+H)+.
Ejemplo 17(261) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-butilfenilaminometil ) -5-oxopirroiidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.72 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (262) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- i 2-cloro-4-rnetilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.57 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17 (263) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-isopropenilfenilaminometil) oxopirrol idin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílieo Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 418 (M+H)+.
Ejemplo 17 (264) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-fluoro-4-metilfenilaminomet il ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17 (265) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metiltiofenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.43 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M+H)+.
Ejemplo 17(266) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2-( 1-metilpropil ) fenilaminometil ) - 5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.66 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17(267) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-fluoro-2-metilfenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.47 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)+.
Ejemplo 17 (268) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fluoro-4-metilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.47 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 410 (M+H)\ Ejemplo 17(269) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( lH-indazol-6-ilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 418 (M+H)+.
Ejemplo 17 (270) Ácido 2-(2-((2R)-2-(l, 4-benzodioxan-6-ilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.05 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 436 (M+H)+.
Ejemplo 17(271) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilaminometil ) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.22 minutos; Datos MASS (ESI,- Pos. 20 V): 460 (M+H)+.
Ejemplo 17(272) Ácido 2-(2-((2R)-2- (2-bromofenilaminometil) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.49 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 458 (M+H)+.
Ejemplo 17 (273) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-bromo-4-metilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 472 (M+H)+.
Ejemplo 17(274) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2, 3-diclorofenilamínometi 1 ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.54 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17 (275) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 4-diclorofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.59 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)÷.
Ejemplo 17 (276) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 5-diclorofenilaminomet oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP : 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17 (277) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cloro-5-trifluorometilfenilaminometil) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.63 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 480 (M+H)+.
Ejemplo 17(278) Ácido 2- (2- ( (2 ) -5-OXO-2- (2 trifluorometilfenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.51 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17(279) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-bromofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin 1-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.47 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 458 (M+H)+.
Ejemplo 17 (280) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 4-diclorofenilaminomet il ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.58 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17 (281) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.63 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17 (282) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (5-cloro-2-metoxifenilaminometil) -5 oxopirrolidin-1- il ) etiltio) -1 , 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.47 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 442 (M+H)+.
Ejemplo 17 (283) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3 trifluorometilfenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1,3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.54 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)÷.
Ejemplo 17 (284) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-cianofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.23 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 403 (M+H)+.
Ejemplo 17 (285) Ácido 2-(2-((2R)-2- ( 4 -bromofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.48 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 458 (M+H)+.
Ejemplo 17 (286) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-bromo-2-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.58 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 472 (M+H)+.
Ejemplo 17 (287 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-bromo-3-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 472 (M+H)+.
Ejemplo 17(288) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-fluoro-3 trifluorometilfenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) 1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 464 (M+H)+.
Ejemplo 17(289) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-cloro-3-trifluorometilfenilaminometil) 5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.64 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 480 (M+H)+.
Ejemplo 17 (290) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-metoxifenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: .2.96 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 408 (M+H)+.
Ejemplo 17 (291) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -butoxi fenilaminomet il ) -5-oxopirrolidin 1- il)etiltio)-l, 3-tiazol-4 -ca boxílico Tiempo de retención CLAP: 3.29 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 450 (M+H)\ Ejemplo 17 (292) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-oxo-2- ( 4-pentilfenilaminometil ) pirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.66 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 448 (M+H)+.
Ejemplo 17 (293) Ácido 2-(2-((2R)-2- ( 4-hexilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.79 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 462 (M+H)+.
Ejemplo 17 (294) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-heptilfenilaminometil) -5-oxopirrolidin l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.92 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 476 (M+H)+.
Ejemplo 17(295) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-aminocarbonilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 421 (?+?G.
Ejemplo 17 (296) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 5-dimetoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.25 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 438 (M+H)+.
Ejemplo 17 (297) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3, 4 , 5 trimetoxifenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.11 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 468 (M+H)+.
Ejemplo 17 (298) Ácido 2 -( 2- (( 2R) -2- ( 2 , 6-di isopropi lfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carbo ílico Tiempo de retención CLAP: 3.55 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 462 (M+H)+.
Ejemplo 17 (299) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-bromo-2-fluorofenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carbo ílico Tiempo de retención CLAP: 3.52 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 476.(M+H)+.
Ejemplo 17(300) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-cloro-5-metoxi fenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.44 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 442 (M+H)+.
Ejemplo 17(301) Ácido 2-(2-((2R)-2-(2, 5-dietoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 466 (M+H)+.
Ejemplo 17(302) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 2-metilquinolin- 8-ilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.98 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 443 (M+H)+.
Ejemplo 17(303) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2- ( 1-metilpropil ) -6-etilfenilaminometil ) 5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-1ia zol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.59 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 462 (M+H)+.
Ejemplo 17 (304) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (5-cloro-2, 4 -dimetoxifenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.26 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 472 (M+H)+.
Ejemplo 17 (305) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 5-cloro-2-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.54 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)+.
Ejemplo 17 (306) Ácido 2-(2-((2R)-2- ( lH-indazol-5-ilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.85 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 418 (M+H)+.
Ejemplo 17 (307) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (4-tri fluorometoxifenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio)-!, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.59 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 462 (M+H)÷.
Ejemplo 17 (308) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4 -ciano-3-tri fluorometil fenilaminometi 1 ) 5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-l, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.42 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 471 (M+H)+.
Ejemplo 17(309) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-bromo-4-fluorofenilaminomet il ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.51 minutos; -Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 476 (M+H)+.
Ejemplo 17 (310) Ácido 2- (2- { (2R) -2- (2-cloro-4-fluorofenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- 4 -carboxilico Tiempo de re.tención CLAP: 3.47 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 430 (M+H)+.
Ejemplo 17(311) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (2, 3, 4 triclorofenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- 4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.68 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 482 (M+H)+.
Ejemplo 17 (312) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 5-isopropil-2 -metil fenilaminomet il ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio)-!, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.62 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 434 (M+H)+.
Ejemplo 17 (313) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metilquinolin-6-ilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 2.91 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 443 (M+H)+.
Ejemplo 17 (314) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-i sopropoxifeni laminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.41 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 436 (M+H)+.
Ejemplo 17 (315) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (4 t ifluorometilfenilaminometil )pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.55 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M+H)+.
Ejemplo 17(316) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-metilaminocarboní 1 fenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.10 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 435 (M+H)+.
Ejemplo 17 (317) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-cloro-2, 6-dietilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.81 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 468 (M+H)+.
Ejemplo 17(318) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-isopropilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.46 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 420 (M+H)+.
Ejemplo 17 (319) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 3-dimetoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.26 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 438 (M+H)+.
Ejemplo 17 (320) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3-metoxi-5 trifluorometilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il)etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 476 (M+H)+.
Ejemplo 17(321) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (4-morfolin-4-il) fenilaminometil) -5 oxopi rolidin-l-il) etiltio)-l, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 2.87 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 463 (M+H)+.
Ejemplo 17 (322) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fluoro-5 trifluorometilfenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 464 (M+H)+.
Ejemplo 17 (323) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cloro-5-metilfenilaminometil) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.54 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 426 (M+H)÷.
Ejemplo 17(324) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3, 4, 5 triclorofenilaminometil ) pirrolidin-l-il)etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.71 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V) : 482 (M+H)+.
Ejemplo 17 (325) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-4-metoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-i 1 ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.30 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 442 (M+H)+.
Ejemplo 17(326) Ácido 2-(2-((2R)-2-( 4-cloro-2-metoxi-5-metilfenilaminometil ) 5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.55 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 456 (M+H)+.
Ejemplo 17 (327 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (4 pent iloxi fenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1,3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.40 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 464 (M+H)+.
Ejemplo 17(328) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 4-hexiloxifenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.52 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 478 (M+H)+.
Ejemplo 17(329) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2, 3-difluorofenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.40 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 414 (M+H)+.
Ejemplo 17(330) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-???-2- (2, 3,4,5-tetrafluorofenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.50 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 450 (M+H)+.
Ejemplo 17 (331) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 5-t-butil-2-metoxifenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.49 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 464 (M+H)+.
Ejemplo 17 (332) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-cloro-4-cianofenilaminometil ) oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.35 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 437 (M+H)+.
Ejemplo 17 (333) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2 trifluorometoxifenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, tlazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.57 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 462 (M+H)+.
Ejemplo 17 (334) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-???-2- (4 trifluorometiltiofenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.70 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 478 (M+H)+.
Ejemplo 17 (335) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3 trifluorometoxifenilaminometil ) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol - -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.59 minutos; Datos MASS (ESI , Pos. 20 V): 462 (M+H)+.
Ejemplo 17(336) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-metoxi-5-trifluorometilfenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 476 (M+H)+.
Ejemplo 17 (337) Ácido 2-(2-((2R)-2- (2-cloro-4, 6-dimetilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 440 (M+H)+.
Ejemplo 17(338) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-cloro-4-fluoro-5-metilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.58 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 444 (M+H)+.
Ejemplo 17(339) Ácido 2-(2-((2R)-2- (2-ciano-4 , 5-dimetoxifenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.20 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 463 (M+H)+.
Ejemplo 17 (340) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-fluoro-3 trifluorometilfenilaminometil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) 1, 3-tiazol-4-carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.57 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 464 (M+H)+.
Ejemplo 17 (341) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-fluoro-4-metoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.23 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): °426 (M+H)+.
Ejemplo 17 (342) Ácido 2-(2-((2R)-2-( 4 -difluórometoxifenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.39 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 444 (M+H)+.
Ejemplo 17(343) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- ( 3-bromo-4-metilfenilaminometil ) -5 oxopirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4 -carboxilico Tiempo de retención CLAP: 3.56 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 472 (M+H)+.
Ejemplo 17 (344 ) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (2-difluorometoxifenilaminometil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico Tiempo de retención CLAP: 3.44 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 444 (M+H)+.
Ejemplo 17 (345) Ácido 2- (2- ( (2R) -5-OXO-2- (3-trifluorometiltiofenilaminometil) pirrolidin-l-il) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico Tiempo de retención CLAP: 3.66 minutos; Datos MASS (ESI, Pos. 20 V): 478 (M+H)+.
Ejemplo de Referencia 21 ( IR) -2-benciloxi-l-hidroximetilet.ilcarbamato de t- butilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de O-bencil-N-t-butoxicarbonil-L-serínato de 2 , 5-dioxopirrolidin-1-ilo (4.41 g) en tetrahidrofurano (30 mL) , se agregó borohidruro de sodio (644 mg) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto (3.30 g) , gue tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.42 ( n=hexano : acetato de etilo 1=1); RMN (CDC13) : 5 1.45 (s, 9 H) , 2.61 (br s., 1H), 3.72 (m, 5H) , 4.53 (s, 2H), 5.17 (br, s 1H) , 7.34 (m, 5H) .
Ejemplo de Referencia 22 Clorhidrato de (2R) -2-amino-3-benciloxipropanol A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 21 (3.30 g) en tolueno (20 mi), se agregó solución de dioxano cloruro de hidrógeno 4N (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y a 60°C por 1 hora. Después del enfriamiento, se agregó hexano a la mezcla de reacción, la cual se filtró. El residuo obtenido se secó para dar el compuesto del título (2.18 g) , que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.21 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CDCI3) : d 2.31 (br. S, 4H) , 3.69 (m, 5H) , 4.55 (s, 2H) , 7.31 (m, 5H) .
Ejemplo de Referencia 23 (4R) - -benciloximetil-2-oxo-l , 3-oxazolidina Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 22 (2.15 g) en tetrahidrofurano (20 mL) , se agregaron 1,1'-carbonildiimidazol (1.77 g) y trietilamina (2.75 mL) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción, se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (1.77 g) y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Después de enfriamiento, se agregó ácido clorhídrico a la solución de la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (2.00 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.68 (acetato de etilo); RMN (CDC13) d 3.47 (d, J=6.20 Hz, 2H) , 4.03 (m, 1H), 4.11 (dd, J=8.40, 5.10 Hz,. 1H) , 4.45 (t, J=8.40 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H), 5.62 (br, s., 1H) , 7.32 (m, 5H) .
Ejemplo de Referencia 24 Ester etílico del ácido (4R) -4-benciloximetil-2-oxo-1, 3-oxazolidin-l-ilacético Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 23 (2.00 g) y bromoetil acetato (2.42 g) en tetrahidrofurano (20 mL) , se agregó t-butóxido de potasio (1.29 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=l:l), para dar el compuesto del título (1.18 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.42 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (CDCI3 ) : d 1.24 (t, J=7.10 Hz, 3H) , 3.52 (dd, J=9.60, 4.00 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=9.60, 6.60 Hz, 1H) , 3.97 (d, J=18.00 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=8.70, 6.30 Hz, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.22 (d, J=18.00 Hz, 1H) , 4.44 (t, J=8.70 Hz, 1H) , 4.47 (d, J=12.00 Hz, 1H), 4.53 (d, J=12.00 Hz, 1H) , 7.33 (m, 5H) .
Ejemplo de Referencia 25 Ester etílico del ácido ( 4R) -4-hidroximetil-2-oxo- 1, 3-oxazolidin-l-ilacético Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 24 (1.17 g) en etanol (20 mL) , se agregó hidróxido de paladio en carbono (200 mg) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y concentró para dar el compuesto del título (810 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.42 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : d 1.32 (t, J=7.10 Hz, 3H) , 3.63 (m, -3H), 3.74 (d, J=18.00 Hz, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 4.39 (d, J=18.00 Hz, 1H), 4.42 (d, J=8.00 Hz, 1H) .
Ejemplo de Referencia 26 Ester etílico del ácido (4R)-4-(3,5-diclorofenoximetil ) -2-oxo-l, 3-oxazalidin-l-ilacético Bajo una atmósfera de argón, se agregó azodicarboxilato dietílico (40% de solución en tolueno) (0.54 mL) , en forma de gotas, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 25 (203 mg) , 3,5-diclorofenol (196 mg) y trifenilfosfina (314 mg) en tetra idrofurano (5 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó trifenilfosfina (157 mg) y azodicarboxilato dietílico (40% de solución en tolueno) (0.27 mL) a la solución de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno : acetato de etilo =100:3), para dar el compuesto del título (271 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.45 (cloruro de metileno : acetato de etilo=4:l); RMN (CDC13) : d 1.26 (t, J=7.14 Hz, 3H) , 4.14 (m, 7H) , 4.37 (m, 1H), 4.57 (t, J=8.93 Hz, 1H) , 6.78 (d, J=1.65 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=1.65 Hz, 1H) .
Ejemplo 18 (4R) -4- (3, 5-diclorofenoximetil) -1- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-l, 3-oxazolidina Bajo una atmósfera de argón, se agregó a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 26 (270 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) , borohidruro de sodio (88 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (138 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.21 (cloruro de metileno : acetato de etilo= 1:1); R N - (CDC13) : d 3.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.86 (ir, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.28 (m, 2H) , 4.51 (t, J=8.10' Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.80 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=1.80 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 27 Metansulfonato de (2- ( ( 4 R) -4- (3, 5-diclorofenoximetil ) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-l-il ) etilo Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.051 mL) en forma de gotas al compuesto preparado en el Ejemplo 18 (135 mg) y trietilamina (0.12 mL) en cloruro de metileno (2 mL) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó por 1 hora. Se agregó ácido clorhídrico a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (193 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.52 (cloruro de metileno : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) d 3.03 (s, 3H), 3.58 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H), 4.09 (m, 2H) , 4.23 (dd, J=8.50, 4.80 Hz, 1H) , 4.38 (m, 3H) , 4.53 (t, J=8.50 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.80 Hz, 2H), 7.03 (t, J=1.80 Hz, 1H) .
Ejemplo de Referencia 28 Etantioato de S- ( ( 4R) -4- ( 3, 5-diclorofenoximetil ) -2-oxo-1, 3-oxa olidin-l-il) etilo Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 27 (193 mg) y tioacetato de potasio (75 mg) en dimetilformamida (2 mL) , se agitó a 60°C por 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del titulo (165 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.65 (cloruro de metileno : acetato de etilo=l:2); RMN (CDC13) : d 2.34 (s, 3H) , 3.07 (m, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 4.17 (m, 4H) , 4.46 (m, 1H), 6.85 (d, J=1.80 Hz, 2H), 7.02 (t, J=l .80 Hz, 1H) .
Ejemplo 19 Ester etílico del ácido 2- (2- ( ( 4S ) -4 - ( 3, 5-diclorofenoximetil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) etiltio) -1,3-· tiazol- -carbo ilico Cl Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto preparado del Ejemplo de Referencia 28 (165 mg) y 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (114 mg) en etanol, se desgasificó y se agregó a esto carbonato de potasio (91 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=l:l) para dar el compuesto de la presente invención (144 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.43 ( tolueno : acetato de etilo= 1:1); R N (CDC13 ) : d 1.39 (t, J=7.10 Hz, 3H) , 3.33 (ddd, J=13.80, 9.30, 6.00 Hz. 1H), 3.49 (ddd, J=13.80, 9.30, 5.10 Hz, 1H) , 3.65 (ddd, J=14.30, 9.30, 5.10 Hz, 1H) , 3.81 (ddd, J=14.30, 9.30, 6.00 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J=10.50, 3.00 Hz, 1H) , 4.40 (m, 5H) , 4.69 (dd, J=10.50, 3.00 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=1.80 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=1.80 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H).
Ejemplo 20(1) y 20(2) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 19 o un éster correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 20(1) Ácido 2- (2- ( (4S) -4- (3, 5-diclorofenoximetil ) -2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD:Rf 0.58 (cloroformo : metanol : ácido acético=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDC13) : d 3.37 (ddd, J=13.50, 9.30, 6.00 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J=13.50, 9.30, 6.00 Hz, 1H) , 3.69 (ddd, J=14.10, 9.30, 5.20 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J=14.10, 9.30, 6.00 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.36 (m, 4H) , 6.84 (d, J=1.80 Hz, 2H) , 6.98 (t, J=l .80 Hz; 1H) , 8.14 (s, 1H) .
Ejemplo 20 (2) Ácido 2- (2- ( (4S) -2-OXO-4- ( (3- ( trifluorometoxi ) fenoxi ) metil ) -1 , 3-oxazolidin-3-il ) etiltio) - 1, 3-tiazol-4-carboxílico ¦ CCD: Rf 0.26 ( cloroformo : ácido acético : metanol=90 : 10 : 1 ) ; RMN (CDCI3) d 3.39 (m, J=14.20, 9.00, 5.90 Hz, 1H) , 3.54 (ddd, J=14.20, 9.00, 5.30 Hz, 1H) , 3.71 (ddd, J=14.20, 9.00, 5.30 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J=14.20, 9.00, 5.90 Hz, 1H) , 4.08 (m, 1H), 4.31 (m, 3H) , 4.47 (t, J=7.90 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H) , 6.86 (m,- 2H), 7.31 (d, J=8.10 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) .
Ejemplo 21 Ester etílico del ácido 2- ( 2- ( ( 2R) -2- ( 3 , 5-diclorofenoximetil) -5-tioxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol- -carboxilico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5(32) (190 mg) en tolueno (3 mL) , se agregó reactivo Lawesson' s (97 mg) y la mezcla se agitó a 50 °C por 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=4:l) para dar el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.35 ( hexano : acetato de etilo=4:l); RMN (CDC13) d 1.34 (t, J=7.14 Hz, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 3.21 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 4.19 (m, 1H) , 4.36 (m, 3H), 4.92 (dd, J=10.71, 2.75 Hz, 1H) , 6.86 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H) .
Ejemplo 21(1) y 21 (2) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 21, usando un éster correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 5(32), se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 21(1) Ester metílico del ácido 2- ( 2- ( ( 4 S ) - ( 3 , 5-diclorofenoximetil ) -2-tioxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) etiltio)-l,3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.47 (hexano : acetato de etilo=l:l) RMN (CDC13) : d 3.36 (ddd, J=13.50, 9.90, 5.10 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J=13.50, 10.20, 5.10 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.97 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.63 (m, 3H) , 4.92 (m, 1H), 6.93 (d, J=1.80 Hz, 2H) , 6.97 (t, J=1.80 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) .
Ejemplo 21(2) Ester metílico del ácido 2- (2- ( (4S) -2-tioxo-4- (3-trifluorometoxifenoximetil) -1, 3-oxazolidin-3-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxílico CCD: Rf 0.43 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN (CDCI3) : d 3.41 (ddd, J=13.70, 9.70, 5.30 Hz, 1H) , 3.65 (ddd, J=13.70, 9.80, 5.40 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H), 3.96 (ddd, J=13.80 Hz, 9.60, 5.50 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H) , 4.64 (m, 3H), 4.82 (m, 1H) , 6.86 (m, 3H) , 7.26 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) .
Ejemplo 22(1) a 22 (3) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en 21, 21(1) o 21(2) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 22 (1) Ácido 2- (2- ( (2R) -2- (3, 5-diclorofenoximeti 1 ) -5-tioxopirrolidin-l-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxilico CCD: Rf 0.26 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; R N (CDC13) : d 8.17 (s, -1H) , 6.96 (t, J=2.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J=2.1 Hz, 2H), 4.66 (dd, J= 10.2, 3.0 Hz, 1H) , 4.44-4.24 (m, 2H) , 4.16-3.95 (m, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) .
Ejemplo 22 (2) Ácido 2- (2- ( (4S) -4- (3, 5-diclorofenoximetil ) -2-tioxc-i, 3 oxazolidin-3-il ) etiltio) -1, 3-tiazol-4-carboxí lico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno : metanol : ácido acético 90: 10: 1) ; RMN (CDC13) d 3.43 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , .96 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H), 4.19 (m 1H) , 4.57 (m, 4H), 6.87 (d, J=1.80 Hz, 2H) 6.98 (t, J=1.80 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) .
Ejemplo 22(3) Ácido 2-(2-{(4S)-2-tioxo-4- ( 3-trifluorometoxi fenoximetil ) -1, 3-oxazolidin-3-il ) etiltio) -l,3-tiazol-4-carbcxílico CCD: Rf 0.57 (cloruro de metileno : metano! : ácido acético= 90: 10: 1) ; RMN (CDCI3) d 3.46 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.58 (m, 4H) , 6.84 (m, 3H) , 7.28 (t, J=8.20 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) .
Ejemplo de Formulación 1 Se mezclaron los siguientes componentes en un método convencional, picados para dar 100 tabletas cada uno que contiene 0.05 mg de ingrediente activo. a-ciclodextrina del Acide 2- (2- (2- ( --n-butilfenil ) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol-4-carboxilico 250 mg (contenido 50 mg) • carboximetilcelulosa de calcio 200 mg • estearato de magnesio 100 mi • celulosa microcristalina 9.2 g Formulación del Ejemplo de Referencia 2 Después de mezclar los siguientes componentes por un método convencional, la solución resultante se esterilizó por un método convencional, y se llenaron porciones de 1 mi del mismo en viales, respectivamente, y se secaron por congelamiento por un método convencional para obtener 100 viales de inyección que contiene cada una 0.2 mg del ingrediente activo. • a-ciclodextrina del Ácido 2- (2- (2- (4-n-butilfenil) -5-oxopirrolidin-l-il ) etiltio) tiazol -4 -carboxílico 100 mg (contenido 20 mg) • Manitol 5 g • Agua destilada 100 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la ¦ citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina representado por la fórmula (I) : caracterizado porque T es (i) un átomo de oxígeno. (ii) un átomo de azufre; X es (i) -CH2-, (ii) -O- o (iii) -S-; A es A1 o A2; A1 es (i) alquileno de cadena recta de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, (ii) alquenileno de cadena recta de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 o (iii) alquinileno de cadena recta de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 ,- A2 es -G1-G2-G3-; G1 es (i) alquileno de cadena recta de Cl-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, (ii) alquenileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 o (iii) alquinileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4; G? es (i) -Y-, (ii) -anillol-, (iii) -Y-anillol-, (iv) -anillol-Y- o (v) -Y-alquileno de Cl-4-anillol- ; Y .es (i) -S-, (ii) -SO-, (iii) -SO2-, (iv) -0- o (v) -NR1-; R1 es (i) átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de Cl-10 o (iii) acilo de C2-10; G3 es (i) un enlace, (ii) alquileno de cadena recta de Cl-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4, (iii) alquenileno de cadena recta de C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4 o (iv) alquinileno de cadena recta de. C2-4 opcionalmente sustituido por 1 a 2 alquilos de Cl-4; D es D1 o D2; D1 es (i) -COOH, (ii) -C00R2, (iii) tetrazol-5-ilo- o (iv) -CONR3S02R4; R2 es (i) alquilo de Cl-10, (ii) fenilo, (iii) alquilo de Cl-10 sustituido por fenilo o (iv) bifenilo; R"' es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) alquilo de Cl-10; R es (i) alquilo de Cl-10 o (ii) fenilo; D2 es (i) -CH2OH, (ii) -CH2OR5, (iii) hidroxi, (iv) -OR;, (v) formilo, (vi) -CONR5R7, (vii) -CONR5S02R8, (viii) -CO- (NH-residuo aminoácido-CO) m-OH, (ix) -O- (CO-residuo aminoácido-NH) m-H, (x) -COOR9, (xi) -OCO-R10, (xii) -COO-Z^Z2- R5 es alquilo de Cl-10; R6 y R7 son, cada uno independientemente, (i) un átomo de hidrógeno o (ii) alquilo de Cl-10; R8 es alquilo de Cl-10 sustituido por fenilo; R9 es (i) alquilo de Cl-10 sustituido por bifenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, alcoxi de Cl-10 y halógeno o (ii) bifenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, alcoxi de Cl-10 y átomo de halógeno; R10 es (i) fenilo o (ii) alquilo de Cl-10; m es 1 ó 2; Z1 es (i) alquileno de Cl-15, (ii) alquenileno de C2-15 o (iii) alquinileno de C2-15; Z2 es (i) -CO-, (ii) -OCO-, (iii) -COO-, (iv) -CONR^1-, (v) -NRz2CO-, (vi) -O-, (vii) -S-, (viii) -S02-, (ix) -SO;-NRz'2-, (x) -NRz2S02-, (xi) -NR23-, (xii) -NRZ CONR25- , (xiii) -NR6COO-, (xiv) -OCONR27- o (xv) -OCOO-; Z3 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de Cl-15, (iii) alquenilo de C2-15, (iv) alquinilo de C2-15, (v) anilloZ o (vi) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, ¦ alquiltio de Cl-10, alquilo de C1-10-NR28- o anilloZ; anilloZ es (i) arilo mono-, bi- o tricarbociclico de C3-15 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado o (ii) arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre; Rzl, Rz2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7 y Rzs son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de Cl-15; RZ1 y Z3 se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo mono-heterociclico saturado de 5 a 7 miembros, y el anillo heterociclico puede contener un heteroátomo seleccionado de los átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre; anilloZ y el anillo, mono-heterocíclico saturado formado por Rzl, ZJ y el átomo de nitrógeno al cual están unidos se pueden sustituir por 1-3 grupos seleccionados de los siguientes (i) a (iv) : (i) alquilo de Cl-15, (ii) alquenilo de C2-15, (iii) alquinilo de C2-15, (iv) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, alquiltio de Cl-10 o alquilo de Cl-10-NR"?- ; R"9 es un átomo de hidrógeno o alquilo de Cl-10; E es E1 o E2;
R es (i) alquilo de Cl-10, (ii) alquiltio de Cl-10, (iii) alquilo de Cl-10 sustituido por cicloalquilo de C3-8, (iv) alquilo de Cl-10 sustituido por anillo2 o (v) alquilo de Cl-10 sustituido por -W1-W2-anillo2 ; W1 es (i) -0-, (ii) -S-, (iii) -SO-, (iv) -S02-, (v) -NR11"1-, (vi) carbonilo, (vii) -NR11_1S02-, (viii) carbonilamino o (ix) aminocarbonilo; R11"1 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de
Cl-10 o (iii) acilo de C2-10; W2 es (i) un enlace o (ii) alquilo de Cl-8 opcionalmente sustituido por alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, E2 es (i) U^U2-^ o (ii) anillo4; U1 es (i)' alquileno de Cl-4, (ii) alquenileno de
C2-4, (iii) alquinileno de C2-4, (iv) -anillo3-, (v) alquileno de Cl-4-anillo3-, (vi) alquenileno de C2-4-anillo3-o (vii) alquinileno de C2-4-anillo3; IT es (i) un enlace, (ii) -CH2-, (iii) -CHOH-, (iv) -0-, (v) -S-, (vi) -SO-, (vii) -S02-, (viii) -NR"-, (ix) carbonilo, (x) -NR12S0=-, (xi) carbonilamino o (xü) aminocarbonilo; R' es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de
Cl-10 o (iii) acilo de C2-10;
U3 es (i) alquilo de Cl-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio y NR13R14, (ii) alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquiltio y -NR13R14, (iii) alquinilo de C2-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cl-10, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio y -NR13R14, (iv) alquilo de Cl-8 sustituido por anillo4 o (v)anillo4; R13 y R14 son, cada uno independientemente, (i) un átomo de hidrógeno o (ii) alquilo de Cl-10; anillol, anillo2, anillo3 o anillo 4 se pueden sustituir por 1 a 5 R; R es (i) alquilo de Cl-10, (ii) alquenilo de C2-10, (iii) alquinilo de C2-10, (iv) alcoxi de Cl-10, (v) alquiltio de Cl-10, (vi) halógeno, (vii) hidroxi, (viii) nitro, (ix) -NRl5RL5, (x) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, (xi) alquilo de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (xiii) alquilo de Cl-10 sustituido por -NR15R1S, (xiv) anillo5, (xv) -0-anillo5, (xvi) alquilo de Cl-10 sustituido por anillo5, (xvii) alquenilo de C2-10 sustituido por anillo5, (xviii) alquinilo de C2-10 sustituido por anillo5, (xix) alcoxi de Cl-10 sustituido por anillo5, (xx) alquilo de Cl-10 sustituido por -0-anillo5, (xxi) COOR17, (xxii) alcoxi de Cl-10 sustituido por 1-4 átomos de halógeno, (xxiii) formilo, (xxiv) alquilo de Cl-10 sustituido por hidroxi o (xxv) acilo de C2-10; R15, R16 y R17 son, cada uno independientemente, (i) un átomo de hidrógeno o (ii) alquilo de Cl-10; anillo5 puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los siguientes (i)-(ix): (i) alquilo de Cl-10, (ii) alquenilo de C2-10, (iii) alquinilo de C2-10, (iv) alcoxi de Cl-10, (v) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10, (vi) átomo de halógeno, (vii) hidroxi, (viii) alquilo de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (ix) alquilo de Cl-10 sustituido por alcoxi de Cl-10 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; anillol, anillo2, anillo3, anillo4 y anillo5 son, cada uno independientemente, (i) arilo mono-, bi- o tri-carbociclico de C3-15 el cual puede estar parcialmente o completamente saturado o (ii) arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno y/o 1 a 2 de azufre; y en donde i) cuando E es E" , E2 es IT-U-UJ y U1 es alquileno de C2 o alquenileno de C2, U2 no es -CHOH-, ii) cuando U5 es alquilo de Cl-8 sustituido por al menos un hidroxi, l^-U2 no es alquileno de C2 o alquenileno de C2, iii) cuando A es A1 y D es D1, entonces E no es E1, iv) cuando' T es átomo de oxigeno, X es -CH2-, D es Dx, D1 es COOH, A es A1, A1 es alquileno de cadena recta de C2-8, E es E2, E2 es Ux-U-U3, U1 es alquileno de Cl-4 y U3 es alquilo de Cl-8, entonces U2 no es un enlace, -CH2-, -NR12- o carbonilo, v) cuando T es un átomo de oxigeno, X es -CH2-, D es D1, D1 es COOH, A es A2, G1 es alquileno de Cl-4, G2 es -O- o -NR1-, G3 es un enlace o alquileno de Cl-4, E es E2, E2 es U1-U-U3, U1 es alquileno de Cl-4 y U3 es alquilo de Cl-8, U2 no es un enlace, -CH2-, -NR11"- o carbonilo, vi) cuando T es un átomo de oxigeno, X es -C¾-, D es D1, E es E2, E2 es U^^-U3, U1 es alquileno de C2 o alquenileno de C2 y U* es -CO-, entonces A no es A1, vii) ácido 4- [ (2-{ (2R) -2- [ (1E, 3S) -3-hidroxi-oct-l-enil ] -5-oxo-pirrolidin-l-il }etil) tio] butanoico y ácido 4-{2-[(R)-2- ((E) -3-hidroxi-oct-l-enil ) -5-oxo-pirrolidin-l-il ] -etil } -benzoico se excluyen, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo. 2. Compuesto derivado de 3-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-A) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente- aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo. 3. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-Al) : en donde G^"1 es -Ya-anillol-, Ya es -S-, -S02-, -O- o -NRi-, y los otros símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo. 4. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado perqué se representa por la fórmula (I-Al-a) : en donde anillo6 es arilo mono-carbociclico de C5 ó 6, o arilo mono-heterociclico de 5 ó 6 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene un heteroátomo seleccionado de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, Rl0° es un átomo de hidrógeno o alquilo de Cl-4, y los otros símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 3, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo. 5. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porgue se representa por la fórmula (I-Al-al) : en donde U13-1 es alquilo de Cl-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4, U23"1 es -O-, -S-, -SO-, -S02- o -NR12-, y los otros símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo. 6. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-al-1) : en donde U33"1 es alquilo de Cl-8 o anillo4, y los otros símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
7. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es un compuesto representado por la fórmula (I-al-2): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
8. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-Al-a2) : (l-A1-a2) en donde anillo7 es arilo mono-, bi- o tri-heterociclico de 3 a 15 miembros el cual puede estar parcialmente o completamente saturado y contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente además 1 a 2 átomos de oxigeno, y/o 1 a 2 de azufre, n es un numero entero de 1 a 3. Los otros símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
9. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-Al-a3): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
10. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado perqué se representa por la fórmula (I-Al-a4): (l-A1-a4) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
11. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I-Al-a4) es: en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
12. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-El): en donde codos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
13. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-E2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
14. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-F) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
15. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-G) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéu icamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
16. Compuesto derivado de 8 -azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula (I-H) : en donde todos los símhbolos;tiene-n los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
17. Compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el compuesto descrito en alguno de los ejemplos 1 a 22, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto derivado de 8 -azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 17, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
19. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es agonista de receptor EP2 y/o EP4.
20. Agente preventivo y/o de tratamiento para enfermedades inmunes, enfermedades alérgicas, muerte celular neuronal, dismenórrea, nacimiento prematuro, aborto, calvicie, neuropatía retinal, disfunción eréctil, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, cirrosis hepática, apoplejía, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades circulatorias, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome de hemofagocitosis, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de still, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granuloma sistémico, colitis ulcerativa, enfermedad de Cro n, hipercitocinemia en diálisis, falla de órgano múltiple, o enfermedades de los huesos, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto derivado de 8-azaprostaglandina de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 17, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
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