CN105520941B - 作为治疗剂的取代的γ内酰胺 - Google Patents
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Abstract
本文公开了式(I)的化合物或其可药用的盐、前药或代谢物用作治疗炎性肠病或青光眼的药物的用途，其中Y、A和B如本文所述。式(I)的某些化合物是新的。
Description
本申请是2006年3月6日提交的发明名称为“作为治疗剂的取代的γ内酰胺”的第200680007773.6号发明专利申请的分案申请。
背景技术
降眼压剂可用于治疗多种不同的高眼压病症，例如手术后和激光小梁切除术后的高眼压发作和青光眼，并且可用作术前辅助药物。
青光眼是一种眼疾病，它以眼内压增高为特征。基于青光眼的病因学将其分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性的闭角型青光眼。继发性青光眼是由例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或增大性白内障等原先存在的眼部疾病所导致的。
原发性青光眼的基本原因还不十分清楚。增高的眼内张力是由房水外流受阻而导致的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来是正常的，但是房水的排出受到阻碍。在急性或慢性的闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，虹膜可在施累姆氏管(canalof Schlemm)的入口处堵塞小梁网。瞳孔的扩大可将虹膜根向前推抵住虹膜角，并可能形成瞳孔阻滞，由此促发急性发作。前房角狭窄的眼部容易患上不同严重程度的急性闭角型青光眼。
当房水由后房流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何妨碍都会导致继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能导致虹膜膨起的虹膜后粘连，从而阻止液体的流出，并且可能使渗出物栓塞流出管道。其他常见原因有眼内肿瘤、增大性白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼创伤、手术过程和眼内出血。
青光眼的所有类型加在一起，所有的40岁以上的人群中的患病率大约为2％，它可能多年没有症状，然后发展到视力快速丧失。对于不建议手术的病例，局部给予β-肾上腺素受体拮抗剂是治疗青光眼常规选用的药物。
某些类花生酸及其衍生物是目前市售用于治疗青光眼的药物。类花生酸及衍生物包括多种有重要生物活性的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述为前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸具有下述结构式：
根据前列腺烷酸骨架的脂肪环的结构和所带的取代基，已知前列腺素有若干型。根据侧链上的不饱和键的数目可以进行进一步分类，这可以用前列腺素所属型的后面加上数字下标表示[例如前列腺素E1(PGE1),前列腺素E2(PGE2)]，还可以加上用α或β表示的脂肪环上的取代基的构型[例如前列腺素F2α(PGF2β)]。
据信前列腺素EP2选择性激动剂具有一些医药用途。例如，美国专利No.6,437,146教导了使用前列腺素EP2选择性激动剂“用于治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎等)，炎性皮肤病(例如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎等)，炎性眼病(例如结膜炎等)，涉及炎症的肺疾病(例如哮喘、支气管炎,鸽“爱好者”病、农民肺等)，与炎症相关的胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病(Chrohn's disease)、萎缩性胃炎、痘疹状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎,腹部疾病、节段性回肠炎、肠易激综合征等)，龈炎，手术或损伤后的炎症、疼痛和肿胀，与炎症相关的发热、疼痛和其他病症，变应性疾病，全身性红斑狼疮(systemic lupuscrythematosus)，硬皮病，多肌炎，腱炎，滑囊炎、结节性动脉外膜炎(periarteritisnodose)，风湿热，Sjgren氏综合征，眼-口-生殖器三联综合征(Behcet disease)，甲状腺炎，Ⅰ型糖尿病，糖尿病并发症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病型肾病等)，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜炎接触性皮炎，银屑病，川崎病，结节病，霍奇金病，阿尔茨海默病，肾功能障碍(肾炎，肾炎综合征等)，肝功能障碍(肝炎、肝硬化等)，胃肠道功能障碍(腹泻、炎性肠病等)，休克，以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松(特别是绝经后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，佩吉特骨病，骨质溶解,具有或不具有骨转移的恶性高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎，骨性关节炎，骨痛，骨质减少，癌症恶病质，结石病，结石形成(特别是尿石病)，实体癌，系膜增生性肾小球肾炎，水肿(例如心源性水肿、脑水肿等)，高血压例如恶性高血压等，月经前期紧张，尿结石，少尿例如由急性或慢性衰竭引发的少尿，高磷酸盐尿等等”。
美国专利No 6,710,072教导了使用EP2激动剂治疗或预防“骨质疏松，便秘，肾病症，性功能障碍，秃顶，糖尿病，癌症和免疫调节疾病......各种病理生理疾病包括急性心肌梗死、血管血栓形成、高血压、肺动脉高压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭和心绞痛。”
附图说明
图1至图17显示了可用于制备本文所公开化合物的方法的实例。
具体实施方式
本文公开了一种化合物，所述化合物包括下式或其可药用的盐、前药或代谢物
其中Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-，顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-,或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-其中Ar为内亚芳基(interarylene)或杂内亚芳基(heterointerarylene)，m和o的总和为1至4，以及其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为芳基或杂芳基。
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团。
有机酸官能团为有机分子上的酸性官能团。并不意在限制，有机酸官能团可包括碳、硫或磷的氧化物。因此，不希望对本发明的范围有任何限制，在某些化合物中Y为羧酸、磺酸或磷酸官能团，即下述结构中的一种。
还考虑了上述的任何酸的任何可药用的盐的形式。
此外，还考虑了上述的某种有机酸的包括最多12个碳原子的酰胺形式或酯的形式。酯指的是烃基部分代替了酸中的氢原子，例如羧酸酯就例如为CO2Me，CO2Et等。
酰胺指的是氨基基团代替了酸的OH。酰胺的实例包括CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2和CONH(CH2CH2OH)，其中R2为独立地为H、C1-C6烷基、苯基或联苯基。例如CONHSO2R2等的部分也是羧酸的酰胺，虽然它也可被认为是磺酸R2-SO3H的酰胺。
不希望对本发明的范围有任何限制，Y也可以为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚。因此，具有下述结构的化合物也是可能的。
此外，上述化合物的醚也是可能的。醚为羟基上的氢被碳所代替的官能团，，例如Y为CH2OCH3，CH2OCH2CH3等。
最后，不希望对本发明的范围有任何限制，Y可为四唑基官能团，例如具有下式结构的化合物。
未取代的四唑基官能团有两种互变异构形式，它们可以在水性介质或生物介质中迅速地相互转化，因此它们彼此是等价的。这些互变异构体如下图所示。
此外，如果R2为C1-C6烷基、苯基或联苯基，例如下图所示的四唑基官能团的其他异构形式也是可能的，未取代的和被最多至C12的烃基取代的四唑基也在术语“四唑基”的范围内。
不希望对本发明的范围有任何限制，在一个实施方案中，Y选自CO2(R2)、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2和四唑基-R2；其中R2独立地为H、C1-C6烷基、苯基或联苯基。
在另一个实施方案中，Y不为CONH-苯基或CONH-环己基。
关于本文所示的化学结构中所公开的A的特征，A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，其中一个CH2可被O或S取代。
并不意在限制，A可为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-。
或者，A可为这样一种基团，即它是上述三个部分中的某一基团，其中任意碳原子被S和/或O取代。例如，不希望对本发明的范围有任何限制，A可为S取代的部分，例如下列的某一基团等。
或者，不希望对本发明的范围有任何限制，A可为O取代的部分，例如下列的某一基团等。
或者，不希望对本发明的范围有任何限制，A可在链内既有O取代又有S取代，例如下列的某一基团等。
或者，不希望对本发明的范围有任何限制，在某些实施方案中，A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，其中一个CH2可被O或S取代。也就是说，不希望对本发明的范围有任何限制，在一个实施方案中，A包括1至4个CH2部分和Ar，例如-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2-Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等等；或者
A包括O、0至3个CH2部分和Ar，例如-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等等；或者
A包括S、0至3个CH2部分和Ar，例如-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等等。
在另一个实施方案中，m和o的总和为2至4，其中一个CH2可被O或S取代。
在另一个实施方案中，m和o的总和为3，其中一个CH2可被O或S取代。
在另一个实施方案中，m和o的总和为2，其中一个CH2可被O或S取代。
在另一个实施方案中，m和o的总和为4，其中一个CH2可被O或S取代。
内亚芳基或杂内亚芳基指的是一种芳环或芳环系统或杂芳环或杂芳环系统，它连接着一个分子的两个其它部分，也就是说，这两个部分键合至环的两个不同的环上位置。内亚芳基或杂内亚芳基可为取代的或未取代的。未取代的内亚芳基或杂内亚芳基在除了其连接着所述分子的两个部分以外，没有取代基。取代的内亚芳基或杂内亚芳基在除了其连接着所述分子的两个部分以外还具有一个或多个取代基。
在一个实施方案中，Ar为取代的或未取代的内亚苯基、内亚噻吩基、内亚呋喃基、内亚吡啶基、内亚噁唑基和内亚噻唑基。在另一个实施方案中，Ar为内亚苯基(Ph)。在另一个实施方案中，A为-(CH2)2-Ph-。不希望以任何方式对本发明的范围有所限制，取代基可具有4个或少于4个重原子(即非氢的原子)。还可以包括具体的取代基所需的任何数目的氢原子。因此，取代基可为
烃基，即仅由碳和氢组成的部分，例如最多含有4个碳原子的烷基,包括最多为C4的烷基，以及烯基，炔基等；
最多为C3的烃基氧基；
CF3；
卤素，例如F、Cl或Br；
羟基；
最多为C3的NH2和烷基胺官能团；
其他含N或S的取代基；
等等。
取代的内亚芳基或内杂亚芳基可具有一个或多个取代基，可最多达到环或环系统能携带的最多的数量，并且所述取代可以相同或不同。因此，例如，内亚芳基环或内杂亚芳基环可被下列基团所取代：氯和甲基、甲基、OH和F；CN、NO2和乙基；以及其他取代基，包括根据本文公开内容可以想见的任何取代基或可能取代基的组合。
在一个实施方案中，A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚苯基，m和o的总和为1至3，其中一个CH2可被O或S取代。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ar-OCH2-。在另一个实施方案中，A为-CH2-Ar-OCH2-并且Ar为内亚苯基。在另一个实施方案中，Ar为1,3内芳基(interaryl)或内杂芳基(interheteroaryl)，其中Ar在1位和3位连接取代基，例如A具有下述结构。
下列A-Y的实例显示了1,3内芳基或内杂芳基的其他实例。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或者A为-(CH2)2-Ph-，其中一个CH2可被O或S取代。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或者A为-(CH2)2-Ph-。
在另一个实施方案中，A不为-(CH2)6-。
在其他实施方案中，A具有下列之一的结构，其中Y连接至噁唑环或噻唑环。
在其他实施方案中，A为下列结构之一，其中Y连接至苯环或杂芳环。
在另一个实施方案中，A为-CH2OCH2Ar。
在另一个实施方案中，A为-CH2SCH2Ar。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)3Ar。
在另一个实施方案中，A为-CH2O(CH2)4。
在另一个实施方案中，A为-CH2S(CH2)4。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基。
B为芳基或杂芳基。
芳基为未取代的或取代的芳环或环系统，例如苯基、萘基、联苯基等等。
杂芳基为环上有一个或多个N、O或S原子的芳基，即环上的碳原子被N、O或S所取代。并非意在限制，杂芳基的实例包括未取代的或取代的噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑基(imidizololyl)、吲哚基等等。
芳基或杂芳基的取代基每一个可具有最多达12个非氢原子和必要数目的氢原子。因此，不希望对本发明的范围有任何限制，取代基可为：
烃基,即仅由碳和氢组成的部分，例如烷基,烯基,炔基等等，包括直链的、带支链的或环状的烃基，以及它们的组合；
烃基氧基，意为最多11个碳原子的O-烃基，例如OCH3、OCH2CH3、O-环己基等等，；
其他的醚取代基，例如CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等等；
硫醚取代基，包括S-烃基和其他硫醚取代基；
羟基烃基,意为最多11个碳原子的烃基-OH，例如CH2OH、C(CH3)2OH等等；
氮取代基，例如NO2,CN等等,包括
最多11个碳原子的氨基,例如NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等等；
羰基取代基,例如CO2H、酯、酰胺等等；
卤素，例如氯、氟、溴等等
氟碳基，例如CF3、CF2CF3等等；
磷取代基，例如PO3 2-等等；
硫取代基，包括S-烃基、SH、SO3H、SO2-烃基、SO3-烃基等等。
在某些实施方案中，在一个取代基中非氢原子的数目为6或更少。在其他实施方案中，在一个取代基中非氢原子的数目为3或更少。在其他实施方案中，一个取代基上非氢原子的数目为1。
在某些实施方案中，所述取代基仅含有氢、碳、氧、卤素、氮和硫。在其他实施方案中，所述取代基仅含有氢、碳、氧和卤素。
除非另外指明，提及芳基、杂芳基、苯基、噻吩基、苯并噻吩基等时，含义都包括取代的和未取代的部分。
取代的芳基或杂芳基可具有一个或多个取代基，可最多达到环或环系统能携带的最多的数量，并且所述取代可以相同或不同。因此，例如，芳环或杂芳环可被下列基团所取代：氯和甲基；甲基、OH和F；CN、NO2和乙基；以及其他取代基，包括根据本文公开内容可以想见的任何取代基或取代基的组合。
因此，本文考虑了这样的化合物，其中B为上述任何类别或种类的芳基或杂芳基。
此外，不希望对本发明的范围有任何限制，在一个实施方案中，B为苯基。在另一个实施方案中，B为氯苯基，意为带有一个或多个氯取代基的苯基。在另一个实施方案中，D为3,5-二氯苯基。在另一个实施方案中，B为未取代的苯基。在另一个实施方案中，B为烷基苯基。在另一个实施方案中，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，B不为未取代的苯基。在另一个实施方案中，B不为氯苯基。在另一个实施方案中，B不为氟苯基。在另一个实施方案中，B不为二甲基氨基苯基。在另一个实施方案中，B不为未取代的苯基、氯苯基、氟苯基或二甲基氨基苯基。
在另一个实施方案中，B为羟基烷基苯基，意为带有羟基烷基取代基的苯基，例如Ph-CH(OH)C(CH3)3。
B还可以是以下所列的任何基团，其中分子的残余部分连接至苯环上。这些部分的名称示于结构式的右侧。
一种化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中虚线表示键存在或不存在；
R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基。
另一个实施方案包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中虚线表示键存在或不存在；
R3,R4和R5独立地为H或C1-6烷基。
由于虚线表示键存在或不存在，因此R4和R5可为两个分离的部分。例如，并非意在限制，在一个实施方案中，R4和R5为甲基，虚线表示的位置不存在键。
例如，考虑了下式的化合物
或其可药用的盐、前药或代谢物。或者，不希望对本发明的范围有任何限制,R4和R5可以形成环。换句话说，例如下式所示的化合物也是可能的，其中x为1至6。
还考虑到了其可药用的盐、前药或代谢物。
另一个实施方案包括
还考虑到了其可药用的盐、前药或代谢物。
其他可用的化合物包括
还考虑到了其可药用的盐、前药或代谢物。
其他可用的化合物的实例包括
或其可药用的盐、前药或代谢物。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物,
其中R6为包括3至10个碳原子的环烷基。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物,
其中R7为包括3至7个碳原子的直链烷基。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物,
其中X1和X2独立地为CH、O或S；并且
R7为包括3至7个碳原子的直链烷基。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物,
其中X1和X2独立地为CH、O或S。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物。
其他的化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物。
另一种可用的化合物为
或其可药用的盐、前药或代谢物。
另一种可用的化合物为
或其可药用的盐、前药或代谢物。
在一个实施方案中，没有使用包括
的化合物，其中
D为苯基或环己基；以及
E为未取代的苯基、氯苯基、氟苯基或二甲基氨基苯基。
另一种化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中G为1,3-内芳基或内杂芳基,或-(CH2)3-。
另一种化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中G为1,3-内芳基或内杂芳基,或-(CH2)3-。
另一种化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中虚线表示键存在或不存在；
R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基；
X为CH2、O或S；以及
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或-(CH2)3-。
另一种化合物为N-芳基γ-内酰胺或N-杂芳基γ-内酰胺，它们对前列腺素受体有活性。该化合物可能具有或不具有本文公开的任何其他结构限制。
另一种化合物为N-芳基γ-内酰胺或N-杂芳基γ-内酰胺，它们对前列腺素EP2受体有选择性活性。该化合物可能具有或不具有本文公开的任何其他结构限制。
另一种化合物为N-芳基γ-内酰胺或N-杂芳基γ-内酰胺，它们可有效地降低哺乳动物的眼内压。该化合物可能具有或不具有本文公开的任何其他结构限制。
确定一种化合物是否对前列腺素受体有活性完全在本领域普通技术人员的能力范围之内。确定一种化合物是否对前列腺素EP2受体有活性也完全在本领域普通技术人员的能力范围之内。不希望对本发明的范围有任何限制，在本文的实施例中也提供了一种这样的确定方法。
确定一种化合物是否能有效地降低哺乳动物的眼内压完全在本领域普通技术人员的能力范围之内。不希望对本发明的范围有任何限制,本文也给出了在一些示例性哺乳动物中确定一种化合物是否能有效地降低眼内压的方法。
不希望对本发明的范围有任何限制，下面示出了一些可用的化合物及其可药用的盐、前药或代谢物的实例。
在一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-,其中mPh为m-内亚苯基，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为苯基。
如上所述，除非另外指明，上述实施方案中的苯基意为取代的或未取代的苯基。
在一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-,其中mPh为m-内亚苯基，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(1-羟基-2,2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为[(1-丙基环丁基)羟基甲基]苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-,其中Ph为内亚苯基，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-,其中mPh为m-内亚苯基，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(环己基羟基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为茚满基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为茚满醇基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为茚酮基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-,其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(2-甲基-3-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为m-内亚苯基，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚噻吩基，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2,5-内亚呋喃基，B为(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
另一个实施方案包括选自下列的化合物：
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧]-戊酸；
3-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-苯甲酸；
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-呋喃-2-羧酸；
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸；
7-[(S)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-庚酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；以及
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸.
本文公开的化合物可用于预防或治疗哺乳动物的青光眼或高眼压，或者用于制备治疗青光眼或高眼压的药物。它们还可用于治疗本领域中公开的可用前列腺素EP2激动剂治疗的那些疾病，例如上文所列的那些疾病。
“可药用的盐”为保留了母体化合物活性的任何盐，并且该盐与母体化合物相比，在其被给予的受试者体内或在其被给予的环境中不产生任何其他的有害作用或不良反应。可药用的盐还指在给予某种酸、某种其他的盐或某种能转化为酸或盐的前药后，在体内所形成的任何盐。
酸性官能团的可药用的盐可使用有机碱或无机碱产生。所述盐可包括单价或多价的离子。特别关注的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐特别是铵盐可使用胺类来制备，所述胺类例如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或者乙醇胺。也可以使用咖啡因、氨基丁三醇和类似分子来制备盐。盐酸或其他一些可药用的酸可以与含有碱性基团例如胺或吡啶环的化合物形成盐。
“前药”为在给药后可转化为有治疗活性的化合物的化合物，这一术语在本文中应被解释为本领域中理解的广义含义。并非意在限制本发明的范围，转化可通过酯基团或其他生物不稳定基团的水解而发生。通常但不必须的是，前药为无活性的或者比它转化成的有治疗活性的化合物的活性要低。特别考虑的是本文公开的化合物的酯前药。酯可由C1羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)产生，或者酯可由分子的另一部分(如苯环)上的羧酸官能团产生。并非意在限制，酯可为烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有本领域技术人员通常理解的含义，是指直链烷基、带支链的烷基或环烷基部分。特别有用的是C1-6烷基酯，其中酯的烷基部分具有1至6个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和具有1-6个碳原子的上述基团的组合等等。
代谢物的广义定义指的是所公开的化合物在体内形成的化合物。
本领域技术人员容易理解的是，可将本文公开的化合物与本身为本领域所熟知的可药用的赋形剂相混合以便给药或制备药物。具体而言，当药物用于全身给药时，可将其配制为粉剂、丸剂、片剂等等，或者配制为溶液、乳液、悬液、气雾剂、糖浆或酏剂，以适于口服或肠胃外给药或吸入给药。
对于药物的固体剂型，无毒的固体载体包括但不限于药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚亚烷基二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。固体剂型可以没有包衣，或者它们可使用已知技术包被，以延缓崩解和在胃肠道中的吸收，由此在较长的一段时间内提供持续的作用。例如可以使用缓释材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以使用美国专利No.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术来包被它们，以形成用于可控释放的渗透性治疗药片。液体药物学上可给药的剂型，例如可在载体中包括一种或多种本发明有用的化合物和任选的药用辅料的溶液或悬液，所述载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等等，以便形成溶液或悬液。如果需要，待给予的药物组合物还可含有少量的无毒的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等等。这类辅助性试剂的典型实例为乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这类剂型剂量形式的实际方法为本领域技术人员已知或显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,16th Edition,1980。在任何情况下，待给予的制剂组合物都含有有效量的一种或多种本发明有用的化合物，以提供所需的治疗效果。
肠胃外给药通常以注射为特征，可以在皮下、肌内或静脉内注射。可以以常规形式制备可注射的制剂，可以为液体的溶液或悬液，或者适于在注射前在液体中形成溶液或悬液的固体形式，或者为乳液。合适的赋形剂有例如：水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等等。另外，如果需要，待给予的可注射药物组合物还可含有少量的无毒的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等等。
显然，所给予的本发明有用的一种或多种化合物的量取决于下列因素：所需的一种或多种治疗效果、待治疗的具体哺乳动物、哺乳动物的病症的严重程度和性质、给药方式、所使用的一种或多种具体化合物的效力和药效学以及处方医生的判断。本发明有用的一种或多种化合物的治疗有效剂量优选地为约0.5mg/kg/天或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
配制可眼用的液体，使得制剂可被局部给药至眼部。虽然有时处于某些配制时的考虑(例如药物稳定性)，无法使制剂达到最佳的使用舒适程度，但是也应该使制剂在尽可能地使其最舒适。当不能达到最佳的舒适程度时，应配制患者在局部眼用时可以忍受的液体。另外，可眼用的液体可以单独包装供一次性使用，或者含有防腐剂以避免在多次使用的过程中受到污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要的载体来制备溶液或药物。优选地，应使用合适的缓冲系统将眼用溶液维持在舒适的pH值。制剂中还可含有常规的可药用的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可以用于本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂例如Tween 80。类似地，可以在本发明的眼用制剂中使用各种可用的载体。这些载体包括但不限于：聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
如果需要或为了方便，可以加入张力调节剂。张力调节剂包括但不限于：盐类特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或者其他任何合适的可眼用的张力调节剂。
可以使用各种缓冲剂和手段来调节pH值，只要所得的制剂为可以眼用的即可。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。在需要时可以使用酸或者碱来调节这些制剂的pH值。
同样地，用于本发明的可眼用的抗氧化剂包括但不限于：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。
在眼用制剂中还可包括的赋形剂组分有螯合剂。可用的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，当然其他螯合剂也可以用于替代乙二胺四乙酸二钠或与它一起使用。
上述成分通常可按照下列用量来使用：
对于局部应用，可使用含有本文公开化合物的乳膏、软膏剂、凝胶、溶液或悬液等。局部用制剂通常可包括药用的载体、共溶剂、乳化剂、促渗剂、防腐剂系统和润滑剂。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物和待治疗的病症；合适剂量的选择是完全在本领域技术人员的知识范围之内的。
本文公开的化合物还可以与其他可用于治疗青光眼或其他病症的药物组合使用。
对于青光眼的治疗而言，考虑了与以下几类的药物组合起来用于治疗：
β-阻断剂(或β-肾上腺素能拮抗剂)，包括卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、半水化噻吗洛尔(timolol hemihydrate)、马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、β1-选择性拮抗剂例如倍他洛尔(betaxolol)等等，或者它们的可药用的盐或前药；
肾上腺素能激动剂，包括
非选择性肾上腺素能激动剂，例如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林等等，或者它们的可药用的盐或前药；以及
α2-选择性肾上腺素能激动剂，例如阿可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等等，或者它们的可药用的盐或前药；
碳酸酐酶抑制剂，包括乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等等，或者它们的可药用的盐或前药；
胆碱能激动剂，包括
直接作用型胆碱能激动剂，例如卡巴胆碱(carbachol)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、硝酸毛果芸香碱(pilocarbine nitrate)、毛果芸香碱(pilocarpine)等等，或者它们的可药用的盐或前药；
胆碱酯酶(chlolinesterase)抑制剂，例如癸二胺苯酯(demecarium)、二乙氧膦酰硫胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physostigmine)等等，或者它们的可药用的盐或前药；
谷氨酸拮抗剂和其他神经保护性药剂例如Ca2+通道阻断剂，例如美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝酸甘油(nitroglycerin)、右啡烷(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氢吡啶类(dihydropyridines)、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并噻氮卓类(benzothiazepines)、苄普地尔(bepridil)、二苯基丁基哌啶类、二苯基哌嗪类、HOE 166及其相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、CP-101、606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT和840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(lidoflazine)、乳酸普尼拉明(prenylamine lactate)、阿米洛利(amiloride)等等，或者它们的可药用的盐或前药；
前列酰胺(Prostamides)，例如比马前列素(bimatoprost)或其可药用的盐或前药；以及
前列腺素，包括曲伏前列素(travoprost)、UFO-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇(fluprostenol)、13,14-二氢-氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(isopropylunoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)等等。
大麻素类(Cannabinoids)，包括CB1激动剂，例如WIN-55212-2和CP-55940等等,或者它们的可药用的盐或前药。
对于治疗包括青光眼等的侵害眼的疾病而言，可以局部给予、在眼周给予、眼内给予或以本领域已知的其他有效方法给予这些化合物。
通过将本文所述的化合物给予患病的哺乳动物，可以治疗炎性肠病。炎性肠病是指包括各种以肠的炎症为特征的疾病，包括但不限于溃疡性结肠炎和克罗恩病。治疗可以通过口服给药、栓剂或肠胃外给药或某些其他合适的方法来实现。
不希望对本发明的范围有任何限制,本文公开的化合物通过口服剂型向结肠的送递可以通过本领域任何已知的多种方法来实现。例如，Chourasia and Jain in J PharmPharmaceut Sci 6(1):33-66,2003和Shareef et.al(AAPS PharmSci 2003；5(2)Article17)的综述描述了多种可用的方法。不希望对本发明的范围有任何限制，这些方法包括：1)给予前药，包括基于偶氮或糖类的前药；2)将药物用设计为适于送递至结肠的聚合物包被，或将药物包囊于或浸渍于设计为适于送递至结肠的聚合物中，3)药物的定时释放送递，4)使用生物粘附系统等等。
不希望以任何方式拘囿于理论，认为肠内的微生物区系能够还原性切割偶氮键，将两个氮原子分割为两个胺官能团。不希望对本发明的范围有任何限制，在临床试验中已经使用偶氮前药手段将5-氨基水杨酸送递至人的结肠，用于治疗炎性肠病。还认为下胃肠道的细菌具有的酶类可以消化糖苷类、葡萄糖醛酸苷类、环糊精类、葡聚糖类和其他糖类，并且已显示由这些糖类形成的酯前药能将母体活性药物选择性的送递至结肠。例如，使用地塞米松、泼尼松龙、氢化可的松和氟氢可的松的前药，对大鼠和豚鼠进行了体外和体内研究，表明糖苷缀合物可用于将类固醇送递至人类的结肠。其他体内研究表明，类固醇和非类固醇类抗炎药物的葡萄糖醛酸苷前药、环糊精前药和葡聚糖前药可以用于将上述药物送递至下胃肠道。已显示水杨酸酰胺和谷氨酰胺可以用于将水杨酸送递至兔和狗的结肠。
不希望对本发明的范围有任何限制，糖聚合物例如淀粉酶、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素(chondroiton sulfate)、葡聚糖、瓜尔胶,果胶和木聚糖(xylin)等，或者含偶氮基的聚合物，都可以用于包被药物化合物，或者可将药物浸渍于或包囊于上述聚合物中。相信在口服给药后，聚合物在上胃肠道保持稳定，而会被下胃肠道的微生物区系消化并释放出用于治疗的药物。
由于结肠内的pH值高于上胃肠道，因此可以使用对pH值敏感的聚合物。这类聚合物为可商购的。例如，Rohm Pharmaceuticals公司(Darmstadt,Germany)出售商品名为
的pH依赖型的基于甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，根据聚合物中游离的羧酸基团的数目，它们可在不同的pH范围中具有不同的溶解性。目前已经应用一些
剂型来送递salsalazine，以用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。还研究了定时释放系统、生物粘附系统和其他送递系统。
一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途,所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团，或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为芳基或杂芳基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团，或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为苯基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团，或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为烷基苯基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团，或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为对叔丁基苯基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途，所声称的化合物选自：
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧]-戊酸；
3-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-苯甲酸；
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-呋喃-2-羧酸；
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸；
7-[(S)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-庚酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯；
3-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-苯甲酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-戊基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-丁基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-((E和Z)-3-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-烯丙基)-噻吩-2-羧酸；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(非对映体混合物)；
5-{3-[(S)-1-(4-己酰基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-丙基}-噻吩-2-羧酸；
5-[(R)-1-(4-己酰基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(早期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(早期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(非对映体混合物)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(早期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(早期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由晚期洗脱的非对映体得到)；以及
4-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧}-苯甲酸.
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途,所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
G为1,3-内芳基或内杂芳基，或为-(CH2)3-；以及
B为芳基或杂芳基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途,所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或为-(CH2)3-；以及
B为苯基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途,所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或为-(CH2)3-；以及
B为羟基烷基苯基。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途,所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中虚线表示键存在或不存在；
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基；
X为CH2、O或S；以及
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或为-(CH2)3-。
另一个实施方案为一种化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途,所述化合物包括可以有效降低哺乳动物的眼内压的N-芳基γ-内酰胺或N-杂芳基γ-内酰胺。
一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-,其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基,m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为芳基或杂芳基。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-,其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基,m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为苯基。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-,其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基,m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为烷基苯基。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被O或S取代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基,m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被O或S取代；以及
B为对叔丁基苯基。
另一个实施方案为选自下列的声称的化合物：
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧]-戊酸；
3-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-苯甲酸；
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-呋喃-2-羧酸；
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸；
7-[(S)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-庚酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯；
3-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-苯甲酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-戊基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-丁基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-((E和Z)-3-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-烯丙基)-噻吩-2-羧酸；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(非对映体混合物)；
5-{3-[(S)-1-(4-己酰基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-丙基}-噻吩-2-羧酸；
5-[(R)-1-(4-己酰基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(早期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(早期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(非对映体混合物)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(早期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(早期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(晚期洗脱的非对映体)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(由晚期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由早期洗脱的非对映体得到)；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(由晚期洗脱的非对映体得到)；以及
4-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧}-苯甲酸。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或为-(CH2)3-；以及
B为芳基或杂芳基。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或为-(CH2)3-；以及
B为苯基。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
G为1,3-内芳基或内杂芳基，或为-(CH2)3-；以及
B为羟基烷基苯基。
另一个实施方案为一种化合物，所述化合物包括
或其可药用的盐、前药或代谢物；
其中虚线表示键存在或不存在；
Y为有机酸官能团,或其包括最多12个碳原子的酰胺或酯；或Y为羟基甲基或其包括最多12个碳原子的醚；或Y为四唑基官能团；
R为具有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基；
X为CH2、O或S；以及
G为1,3-内芳基或内杂芳基,或为-(CH2)3-。
另一个实施方案为一种这样的化合物，所述化合物包括可以有效降低哺乳动物的眼内压的N-芳基γ-内酰胺或N-杂芳基γ-内酰胺。
对于本文公开的每种化合物，都考虑了所述化合物用于制备治疗青光眼或高眼压的药物的用途的实施方案。
对于本文公开的每种化合物，都考虑了所述化合物用于制备治疗炎性肠病的药物的用途的实施方案。
对于本文公开的每种化合物，都考虑了包括将有效量的所述化合物给予哺乳动物以治疗青光眼或高眼压的方法的实施方案。
对于本文公开的每种化合物，都考虑了包括将有效量的所述化合物给予哺乳动物以治疗炎性肠病的方法的实施方案。
对于本文公开的每种化合物，都考虑了含有所述化合物的组合物的实施方案，其中所述组合物为可眼用的液体。
实施例1
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧]-戊酸(4)
步骤1对1进行芳基化得到2
向酰胺1(3.30g,14.4mmol)的溶于1,4-二噁烷(25mL)溶液中加入4,5-双(三苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xantphos,600mg,1.04mmol)、Pd2(dba)3(317mg,0.35mmol)和Cs2CO3(6.46g,19.8mmol)的混合物。加入1-溴-4-叔丁基苯(2.40mL,13.8mmol)，用氮气吹扫反应混合物。将混合物加热回流19h，然后冷却至室温。然后用硅藻土过滤反应混合物，用CH2Cl2洗涤，并将滤液在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为10％→20％EtOAc/己烷)，得到3.53g(71％)的所需产物2。
步骤2对2进行脱保护得到3
在塑料瓶中向硅醚(silyl ether)2(3.53g,9.76mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入HF-吡啶(5mL)。在室温将反应搅拌5h，然后加入饱和NaHCO3水溶液(250mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物用盐水(150mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩后得到2.14g(89％)的所需产物3。
步骤3对3进行烷基化得到4的酯
在0℃、氮气气氛下，向醇3(100mg,0.40mmol)的THF(3mL)溶液中加入氢化钠(11mg,0.46mmol)。在0℃放置1h后加入5-溴戊酸甲酯(67μL,0.47mmol)，并使反应回温至室温。3小时后，tlc分析显示还剩余大部分的起始的醇，再加入一部分的溴化物(67μL,0.47mmol)。在总反应时间达到22小时后，用1N HCl停止反应，并用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为40％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到19mg(13％)的所需酯。
步骤4经皂化作用得到4
将上述步骤3中得到的酯(12.3mg,0.034mmol)溶于THF(0.7mL)中，并向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.5mL)。在室温放置2.5h后，用0.25M HCl(5mL)酸化反应，然后用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩，得到10.2mg(86％)题述化合物(4)。
实施例2
3-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-苯甲酸(5)
步骤1对3进行烷基化得到5的酯
将醇3(130mg,0.53mmol)溶于THF(3mL)中，在0℃向溶液中连续加入氢化钾(23.4mg,0.58mmol)和18-冠醚-6(167mg,0.63mmol)。在0℃放置1h后，通过套管加入含有3-(氯甲基)苯甲酸甲酯(用相应的酰基氯、吡啶和甲醇制备：参见J.Org.Chem.1988,53,2548-2552；116mg,0.63mmol)的THF(1.5mL)溶液，使反应回温至室温。在22.5h后，加入0.1N HCl(10mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为30％→50％EtOAc/己烷)，得到66mg(32％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到5
将上述步骤1得到的酯(33.5mg,0.085mmol)溶于THF(0.75mL)中，向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.4mL)。在室温放置3.5h后，将反应物用0.25M HCl(5mL)酸化，并用CH2Cl2萃取(3×10mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，在通过制备型薄层色谱(10％MeOH/CH2Cl2)后得到6.6mg(20％)的题述化合物(5)。
实施例3
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-呋喃-2-羧酸(6)
步骤1对3进行烷基化得到6的酯
将醇3(150mg,0.61mmol)溶于THF(4mL)中，在0℃向溶液中连续加入氢化钾(27mg,0.67mmol)和18-冠醚-6(193mg,0.73mmol)。在0℃放置1h后，通过套管加入含有5-氯甲基呋喃-2-羧酸乙酯(可由Aldrich Chemical Company商购，138mg,0.73mmol)的THF(1mL)溶液，使反应回温至室温。在18.5h后，用0.25N HCl(10mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→50％EtOAc/己烷)，得到78mg(32％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到6
将上述步骤1得到的酯(66.7mg,0.17mmol)溶于THF(0.5mL)中，向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.5mL)。在室温放置3h后，用1N HCl(2mL)酸化反应，并用CH2Cl2萃取(3×10mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩，得到54.4mg(88％)的题述化合物(6).
实施例4
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸(7)
步骤1对3进行烷基化得到7的酯
将醇3(140mg,0.57mmol)溶于THF(4mL)中，在0℃条件下向溶液中连续加入氢化钾(25.2mg,0.63mmol)和18-冠醚-6(181mg,0.68mmol)。在0℃放置1.5h后，通过套管加入含有5-氯甲基噻吩-2-羧酸甲酯(根据WO2004/037808所述方法制备；130mg,0.68mmol)的THF(1.5mL)溶液，并使反应回温至室温。在20h后，用0.25N HCl(15mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→50％EtOAc/己烷)得到40.7mg(18％)的所需酯.
步骤2经皂化作用得到7
将上述步骤1所得的酯(37mg,0.092mmol)溶于THF(0.75mL)中，向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.4mL)。在室温放置18h后，用1N HCl(7mL)酸化反应并用CH2Cl2萃取(3×10mL)。将合并萃取物的干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩，得到22.3mg(62％)的题述化合物(7)。
实施例5
7-[(S)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-庚酸(10)
步骤1对3氧化得到醛8
将醇3(600mg,2.43mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，在室温下向溶液中连续加入分子筛(
300mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(427mg,3.64mmol)和四丙基过钌酸铵(250mg,0.71mmol)。在23h后，用硅藻土过滤反应混合物，并用CH2Cl2(10mL)洗涤。在真空条件下浓缩滤液。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为CH2Cl2→10％EtOAc/CH2Cl2)得到92mg(15％)的所需醛8。
步骤2用8进行Wittig反应得到9
将醛8(86mg,0.35mmol)溶于THF(2mL)中，在室温下向溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.5M于PhMe中,1.92mL,0.96mmol)。在室温放置15min后，将反应混合物冷却至-55℃放置10min，然后通过套管加入溴化5-羧基戊基三苯基鏻(207mg,0.45mmol)的溶液。在-55℃放置10min后使反应回温至室温。在室温放置18h后，用饱和NH4Cl水溶液(15mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×15mL)。合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到10.5mg(9％)的所需烯9。
步骤3对9进行氢化得到10
将烯9(5.8mg,0.017mmol)溶于MeOH(1mL)中，并向溶液中加入钯-碳(10重量％,2mg)。通过抽气并重新填充氢气(3×)来制造氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌18h。用硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤，在真空条件下浓缩滤液，得到4.1mg(70％)的题述化合物(10)。
实施例6
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸(17)
步骤1对1进行芳基化得到12
将酰胺1(2.89g,12.60mmol)溶于1,4-二噁烷(20mL)中，然后用套管将该溶液加至xantphos(877mg,1.52mmol)、Pd2(dba)3(463mg,0.51mmol)和Cs2CO3(3.2g,9.82mmol)的混合物中，再用套管向该混合物中加入1-(4-甲氧基苯甲氧基甲基)-4-溴苯(11，其合成过程见Allergan文档#17693；3.88g,12.63mmol)的溶液。用氮气吹扫反应混合物，然后使反应混合物加热回流22h。使反应混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，并在真空条件下浓缩滤液。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→25％EtOAc/己烷)，得到1.70g(30％)的所需产物12。
步骤2对12脱保护得到13
在塑料瓶中将硅醚12(1.38g,3.03mmol)溶于MeCN(15mL)中，在0℃下加入HF-吡啶(5mL)。在0℃将反应搅拌3h，然后用饱和NaHCO3水溶液(250mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物用盐水(100mL)然洗涤后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为1％→3％MeOH/CH2Cl2)，得到464mg(45％)的所需醇13。
步骤3对醇13进行烷基化得到14
将醇13(315mg,0.92mmol)溶于THF(4mL)中，在0℃连续加入氢化钾(44mg,1.10mmol)和18-冠醚-6(365mg,1.38mmol)。在0℃放置1h后，加入5-氯甲基呋喃-2-羧酸乙酯(0.28mL,1.82mmol)，并使反应回温至室温。在22h后，用0.5N HCl(20mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到148mg(32％)的所需产物14。
步骤4对14进行氧化脱保护得到15和16
将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,82mg,0.36mmol)加入到14(143mg,0.29mmol)和CH2Cl2(4mL)和水(0.2mL)的混合物中。在3h后，tlc显示起始物质还有剩余，加入另一部分DDQ(82mg,0.36mmol)。再经过1.25h后，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为CH2Cl2→3％MeOH/CH2Cl2)，得到38mg(35％)的所需醇15和61mg的不纯的醛16。将醛16用制备型薄层色谱进一步纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到48.7mg(45％)的醛16。
步骤5将15氧化得到16
将醇15(26.8mg,0.072mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中，在室温下向溶液中连续加入分子筛(
3mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(12.6mg,0.11mmol)和四丙基过钌酸铵(2.5mg,0.007mmol)。在20min后，将反应混合物用硅藻土过滤，用CH2Cl2(5mL)洗涤。将滤液在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到9.6mg(36％)的所需醛16。
步骤6对16进行Grignard反应得到17的酯
将醛16(21.7mg,0.058mmol)溶于THF(0.4mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入溴化戊基镁(2.0M溶于Et2O，32μL，0.064mmol)。在25min后，用饱和NH4Cl水溶液停止反应并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到10.6mg(41％)的所需酯。
步骤7经皂化作用得到17
将上述步骤6得到的酯(8.8mg,0.02mmol)溶于THF(0.2mL)中，向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.1mL)。在室温放置1h后，用0.5N HCl(1mL)酸化反应，并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩，得到8.2mg(99％)的题述化合物(17)。
实施例7
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸(18)
步骤1对16进行Grignard反应得到18的酯
将醛16(20.5mg,0.055mmol)溶于THF(0.4mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入氯化异丙基镁(2.0M溶于THF,31μL,0.062mmol)。在35min后，用饱和NH4Cl水溶液停止反应并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到5mg(22％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到18
将上述步骤1所得的酯(3.1mg,0.007mmol)溶于THF(0.15mL)中，向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.05mL)。在室温放置1h后，用0.2N的HCl(1mL)酸化反应，并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩，得到2.5mg(86％)的题述化合物(18)。
实施例8
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-呋喃-2-羧酸(19)
步骤1对16进行Grignard反应得到19的酯
将醛16(9.6mg,0.026mmol)溶于THF(0.3mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入氯化苯甲基镁(2.0M溶于THF,14μL,0.028mmol)。在45min后，使反应回温至0℃。在0℃放置25分钟后，用饱和NH4Cl水溶液停止反应并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备性薄层色谱纯化(7％MeOH/CH2Cl2)，得到3.3mg(28％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到19
将上述步骤1所得的酯(2.4mg,0.005mmol)溶于THF(0.15mL)中，向溶液中加入氢氧化锂水溶液(1N,0.05mL)。在室温放置2.5h后，用0.2N的HCl(1mL)酸化反应，并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩，得到2.2mg(98％)的题述化合物(19)
实施例9
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(23)
步骤1对13进行烷基化得到20
将醇13(394mg,1.15mmol)溶于THF(5mL)中，在0℃下向溶液中连续加入氢化钾(55.5mg,1.38mmol)和18-冠醚-6(456mg,1.73mmol)。在0℃放置1h后，通过套管加入含5-氯甲基噻吩-2-羧酸甲酯(439mg,2.30mmol)的THF(2mL)溶液，并使反应回温至室温。在19h后，tlc分析显示起始物质还有剩余。加入另一部分KH(20mg,0.50mmol)，在50℃加热反应。在50℃加热2h后，使反应冷却，并用0.5N HCl(20mL)停止反应，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为15％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到108mg(19％)的所需产物20。
步骤2对20进行氧化性脱保护得到21和22
将DDQ(91mg,0.40mmol)加入到20(98mg,0.20mmol)、CH2Cl2(3mL)和水(0.15mL)的混合物中。在4.5h后，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的萃取物用盐水(40mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备性薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到14.4mg(19％)的醇21和16.2mg(22％)的醛22。.
步骤3对22进行Grignard反应得到23的酯
将醛22(11mg,0.029mmol)溶于THF(0.2mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入溴化戊基镁(2.0M溶于Et2O,22μL,0.044mmol)。在1.5h后，用饱和NH4Cl水溶液停止反应并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到4.8mg(37％)的所需酯。
步骤4经皂化作用得到23
将上述步骤3所得的酯(3.6mg,0.008mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(2.5mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置16.5h后，用MeCN(7mL)稀释反应，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于CH2Cl2中，并用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到2.0mg(57％)的题述化合物(23)。
实施例10
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(28)
步骤1对1进行芳基化得到24
将酰胺1(3.37g,14.7mmol)溶于1,4-二噁烷(30mL)中，向溶液中加入Pd2(dba)3(540mg,0.59mmol)、xantphos(1.02g,1.76mmol)和Cs2CO3(5.74g,17.6mmol)的混合物。然后通过套管加入含1-(1-(4-甲氧基苯甲氧基己基)-4-溴苯(制备例1,4.99g,13.22mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液，再另外加入40mL的1,4-二噁烷。用氮气吹扫反应混合物，并加热回流过夜。在20h后，将反应物冷却至室温并用硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液在真空条件下浓缩并将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→30％EtOAc/己烷)，得到5.79g(83％)的所需产物24。
步骤2对24的脱保护得到25
在塑料瓶中将硅醚24(4.05g,7.72mmol)溶于MeCN(40mL)中，在0℃下向溶液中加入HF-吡啶(7mL)。将反应物在0℃搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液(300mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为CH2Cl2→3％MeOH/CH2Cl2)，得到2.3g(72％)的所需醇25.
步骤3对25进行烷基化得到26
将醇25(1.22g,2.97mmol)溶于THF(7mL)中，在0℃向溶液中加入氢化钾(155mg,3.86mmol)。15min后，在0℃加入18-冠醚-6(1.02g,3.86mmol)。再过45min后，在0℃通过套管加入含5-氯甲基噻吩-2-羧酸异丙酯(制备例2,650mg,2.97mmol)的THF(5mL)溶液。加入碘化钾(50mg,0.30mmol)并使反应物回温至室温。在20h后，用0.5N HCl(70mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到296mg(17％)的所需产物26，同时还回收了747mg(61％)的原料醇25。
步骤4对26进行氧化性脱保护得到27和28
将26(220mg,0.37mmol)溶于CH2Cl2(4mL)和水(0.2mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入DDQ(93mg,0.41mmol)。在35min后，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→70％EtOAc/己烷)，得到13mg(7％)的酮27和108mg(62％)的题述化合物(28)。
实施例11
3-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-苯甲酸(31)
步骤1对13进行烷基化得到29
将醇13(112mg,0.33mmol)溶于THF(1.0mL)中，在0℃向溶液中加入氢化钾(16mg,0.39mmol)。在0℃，1h后连续加入18-冠醚-6(114mg,0.43mmol)、碘化钾(5mg,0.03mmol)和含有3-氯甲基苯甲酸甲酯(121mg,0.66mmol)的THF(0.5mL)溶液。使反应物回温至室温。在19h后，用0.1N HCl(10mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到23mg(14％)的所需产物29。
步骤2对29进行氧化性脱保护得到30
将DDQ(23mg,0.10mmol)加入到29(23mg,0.047mmol)、CH2Cl2和水(20:1,0.25mL)的混合物中。在3.75h后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×7mL)。合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(80％EtOAc/Hex)，得到13mg(58％)的醛30。
步骤3对30进行Grignard反应得到31的酯
将醛30(12.4mg,0.034mmol)溶于THF(0.1mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入溴化戊基镁(2.0M溶于Et2O,50μL,0.10mmol)。在1h后用饱和NH4Cl水溶液(7mL)停止反应并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到8.6mg(58％)的所需酯。
步骤4皂化作用得到31
将上述步骤3所得的酯(7.4mg,0.017mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(2.5mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置18h后，将反应物用MeCN(7mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到1.5mg(21％)的题述化合物(31)。
实施例12
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-戊基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(32)
步骤1对22进行Grignard反应得到32的酯
将醛22(20.2mg,0.054mmol)溶于THF(0.1mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入氯化正丁基镁(2.0M溶于THF,41μL,0.082mmol)。在1h后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)停止反应并用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备性薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到12.3mg(53％)的所需酯。
步骤2皂化作用得到32
将上述步骤1所得的酯(11.2mg,0.026mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(3.0mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置19h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于5％MeOH/CH2Cl2中，用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到10.7mg(99％)的题述化合物(32)。
实施例13
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(33)
步骤1对22进行Grignard反应得到33的酯
将醛22(24.6mg,0.054mmol)溶于THF(0.12mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入溴化正己基镁(2.0M溶于Et2O,100μL,0.20mmol)。在1.5h后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)停止反应，用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到16.3mg(54％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到33
将上述步骤1所得的酯(13mg,0.028mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(3.0mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置18h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于5％MeOH/CH2Cl2中，用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到11mg(87％)的题述化合物(33)。
实施例14
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-丁基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(34)
步骤1对22进行Grignard反应得到34的酯
将醛22(22.9mg,0.061mmol)溶于THF(0.12mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入氯化正丙基镁(2.0M溶于Et2O,92μL,0.18mmol)。在1.75h后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)停止反应，用CH2Cl2萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到13mg(51％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到34
将上述步骤1所得的酯(10.8mg,0.026mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(3.0mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置17h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于5％MeOH/CH2Cl2中，用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到10.4mg(99％)的题述化合物(34)。
实施例15
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-丙基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(35)
步骤1对22进行Grignard反应得到35的酯
将醛22(5.8mg,0.016mmol)溶于THF(0.1mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入氯化乙基镁(2.0M溶于Et2O,24μL,0.048mmol)。在1.25h后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)停止反应，用CH2Cl2萃取(3×5mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备性薄层色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到2.5mg(40％)的所需酯。
步骤2经皂化作用得到35
将上述步骤1所得的酯(2.8mg,0.007mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(2.5mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置17h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于5％MeOH/CH2Cl2中，用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到2.7mg(99％)的题述化合物(35)。
实施例16
5-((E和Z)-3-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-烯丙基)-噻吩-2-羧酸(41)
步骤1对25进行氧化得到醛36
将醇25(1.43g,3.48mmol)溶于CH2Cl2(12mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入Dess-Martin periodinane(1.63g,3.83mmol)。在室温放置1h后，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaHSO3水溶液(1:1,100mL)停止反应。将混合物用CH2Cl2萃取(3×150mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到915mg(64％)的所需醛36。
步骤2对36进行亚甲基化得到烯37
将醛36(677mg,1.65mmol)溶于THF(11mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入Tebbe试剂(0.5M溶于THF,4.86mL,2.43mmol)。在-40℃放置1h后，加入2N NaOH(1.65mL)停止反应，加入THF(15mL)并强烈搅拌过夜。将混合物用硅藻土过滤，用过量的EtOAc洗涤。将滤液在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(30％→50％EtOAc/Hex)，得到254mg(38％)的所需烯37。
步骤3对37进行易位反应得到烯38
将烯37(230mg,0.56mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(制备例3,206mg,1.13mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)中，向溶液中加入苯亚甲基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)-钌(Grubbs’催化剂，第二代,48mg,0.057mmol)。将反应混合物加热回流4h。使反应混合物冷却至室温，再加入催化剂(48mg,0.057mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(100mg,0.55mmol)。将混合物再回流加热18h，然后冷却并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→50％EtOAc/Hex)，得到100mg(32％)的所需烯38，同时还有130mg(57％)的原料烯37。
步骤4对38进行氧化性脱保护得到39和40
在0℃、氮气气氛下将DDQ(58mg,0.26mmol)加入到38(130mg,0.23mmol)、CH2Cl2(3.1mL)和水(0.16mL)的混合物中。在45min后，用饱和NaHCO3水溶液(40mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为50％→75％EtOAc/Hex)，得到28mg无法分离的原料38和酮39的混合物，以及63mg(62％)的所需醇40。
步骤5对40进行皂化反应得到41
将酯40(3.7mg,0.008mmol)溶于MeCN(0.2mL)和pH 7.2的缓冲溶液(2.5mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置15.5h后，将反应物用MeCN(8mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于10％MeOH/CH2Cl2中，用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到3.0mg(84％)的题述化合物(41)。
实施例17
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(43)
步骤1对40进行氢化作用得到酯42
将烯40(63mg,0.14mmol)溶于甲醇(3.0mL)中，向溶液中加入钯碳(10重量％,15mg)。通过抽气并重新填充氢气(3×)来制造氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。室温搅拌3h后，用硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤，在真空条件下浓缩滤液，得到63mg粗产物。1H NMR分析显示原料还有剩余，于是对粗产物再次进行上述反应。在室温反应20h后，将反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤，并在真空条件下浓缩滤液，得到60mg(95％)的所需酯42。
步骤2对42进行皂化作用得到43。
将酯42(17mg,0.038mmol)溶于THF(0.38mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.19mL,0.19mmol)。在室温放置20h后，加入H2O(1.0mL)并将混合物用1N HCl水溶液(1.0mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并萃取物，用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为EtOAc→25％MeOH/EtOAc)，得到14.4mg(87％)的题述化合物(43)。
实施例18
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(44)
将酸43(7.5mg,0.017mmol)溶于丙酮(0.1mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入DBU(5.2μL,0.035mmol)。在10min后加入2-碘丙烷(35μL,0.35mmol)。在室温放置21h后，用0.01N HCl(3mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×4mL)。合并萃取物，用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(CH2Cl2→1％MeOH/CH2Cl2)，得到4.6mg(53％)的题述化合物(44)。
实施例19
5-{3-[(S)-1-(4-己酰基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-丙基}-噻吩-2-羧酸(46)
步骤1对38/39进行氧化得到39
将实施例16的步骤4所得的醚38和酮39混合物(6.8mg,0.012mmol)与CH2Cl2和水(20:1,0.25mL)混合，在室温、氮气气氛下，向上述混合物中加入DDQ(5.5mg,0.024mmol)。在1.5h后，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备性薄层色谱纯化(60％EtOAc/Hex)，得到1.5mg(28％)的所需酮39。
步骤2对39进行氢化作用得到酯45
将烯39(1.5mg,0.0034mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向溶液中加入钯-碳(10重量％,1mg)。通过抽气并重新填充氢气(3×)来制造氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。室温下，2h后，用硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤，在真空条件下浓缩滤液，得到1.3mg(86％)的所需酯45。
步骤3对45进行皂化作用得到46
将酯45(1.3mg,0.0029mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH 7.2的缓冲溶液(2.5mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置23h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物悬于10％MeOH/CH2Cl2中，用棉塞过滤。将滤液在真空条件下浓缩，得到1.2mg(95％)的题述化合物(46)。
实施例20
5-[(R)-1-(4-己酰基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸(47)
将酯27(实施例10,步骤4,6.6mg,0.014mmol)溶于MeCN(0.1mL)和pH7.2的缓冲溶液(2.5mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,1mg)。在室温放置17h后，将反应物用MeCN(8mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物用制备性薄层色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到1mg(17％)的题述化合物(47)。
实施例21和22
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(早期洗脱的非对映体48)和5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(晚期洗脱的非对映体49)
使用带有Waters 2996PDA检测器和Whatman
10M20/50柱(22mm×500mm)的Waters 600HPLC仪器(Cat.No.4232-220,Q.A.No.3TA02D80)来分离实施例10中的两种非对映体(28，约100mg)。用60％EtOAc/己烷作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映体(48，共分离出32.8mg)在55-60min时被洗脱，第二种非对映体(49，共分离出52.6mg)在61-70min时被洗脱。
实施例23
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(50)
将早期洗脱的酯的非对映体48(2.7mg,0.0057mmol)溶于THF(0.1mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.05mL,0.05mmol)，将混合物加热回流过夜。在17h后使反应物冷却至室温，用0.05N HCl水溶液(5mL)酸化，并用CH2Cl2萃取(3×5mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到2.5mg(100％)的题述化合物(50)。
实施例24
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(51)
将晚期洗脱的酯的非对映体49(2.8mg,0.0059mmol)溶于THF(0.1mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.05mL,0.05mmol)，将混合物加热回流过夜。在23h后使反应物冷却至室温，用0.05N HCl水溶液(5mL)酸化，并用CH2Cl2萃取(3×5mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到1.7mg(67％)的题述化合物(51)。
实施例25和26
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(早期洗脱的非对映体52)和5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(晚期洗脱的非对映体53)
使用带有Waters 2996PDA检测器和Whatman
10M20/50柱(22mm×500mm)的Waters 600HPLC仪器(Cat.No.4232-220,Q.A.No.3TA02D80)来分离实施例17中的两种非对映体(42，约43mg)。用55％EtOAc/己烷作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映体(52，16mg)在69-75min时被洗脱，第二种非对映体(53，19mg)在80-88min时被洗脱。
实施例27
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(54)
将早期洗脱的酯的非对映体52(16mg,0.036mmol)溶于MeCN(0.2mL)和pH 7.2的缓冲溶液(3.0mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,2mg)。在室温放置18h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物用CH2Cl2(5mL)稀释，用玻璃棉塞过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(梯度为EtOAc→25％MeOH/EtOAc)，得到12mg(77％)的题述化合物(54)。
实施例28
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(55)
将晚期洗脱的酯的非对映体53(19mg,0.043mmol)溶于MeCN(0.2mL)和pH 7.2的缓冲溶液(3.0mL)中，向溶液中加入兔肝酯酶(134单位/mg,2mg)。在室温放置18h后，将反应物用MeCN(10mL)稀释，并在真空条件下浓缩。将残留物用CH2Cl2(5mL)稀释，用玻璃棉塞过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(梯度为EtOAc→25％MeOH/EtOAc)，得到10.5mg(57％)的题述化合物(55)。
实施例29
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(56,用54和52制备)
将酸54(8mg,0.019mmol)溶于丙酮(0.15mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入DBU(4.2μL,0.028mmol)和2-碘丙烷(19μL,0.19mmol)。在室温放置18h后，在氮气气流中除去溶剂。将残留物用EtOAc(10mL)稀释并用0.1N HCl(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(CH2Cl2→25％MeOH/CH2Cl2)，得到1.9mg(22％)的题述化合物(56)，同时回收到4mg(50％)的54。
实施例30
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(57,用55和53制备)
将酸55(9mg,0.021mmol)溶于丙酮(0.2mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入DBU(4.7μL,0.031mmol)和2-碘丙烷(21μL,0.21mmol)。在室温放置18h后，在氮气气流中除去溶剂。将残留物用EtOAc(10mL)稀释并用0.1N HCl(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(CH2Cl2→25％MeOH/CH2Cl2)，得到2.0mg(20％)的题述化合物(57)，同时回收到6mg(67％)的55。
实施例31
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(61)
步骤1对1进行芳基化得到58
将酰胺1(3.45g,15.0mmol)溶于1,4-二噁烷(100mL)中，向溶液中连续加入Pd2(dba)3(550mg,0.60mmol)、xantphos(1.04g,180mmol)和Cs2CO3(5.87g,18.0mmol)。通过套管加入含1-(1-(4-甲氧基苯甲氧基庚基)-4-溴苯(制备例4,5.30g,13.54mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液。用氮气吹扫反应混合物，然后使反应混合物加热回流过夜。在17h后使反应物冷却至室温并用硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液在真空条件下浓缩，将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→35％EtOAc/己烷)，得到5.26g(72％)的所需产物58。
步骤2对58脱保护得到59
在塑料瓶中将硅醚58(5.26g,9.74mmol)溶于MeCN(50mL)中，在0℃向溶液中加入HF-吡啶(8.8mL)。在0℃放置45min后，用饱和NaHCO3水溶液(400mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×200mL)。合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为CH2Cl2→5％MeOH/CH2Cl2)，得到3.9g(94％)淡黄色固体形式的所需醇59。
步骤3对59烷基化得到60
在圆底烧瓶中装入氢化钾(30重量％溶于油中，138mg,1.03mmol)。将原料用己烷(3×1mL)洗涤，然后悬于THF(1mL)中。使混合物冷却至0℃，并通过套管加入含醇59(339mg,0.80mmol)的THF(1.5mL)溶液。在0℃放置1h后，通过套管加入含5-氯甲基噻吩-2-羧酸异丙酯(制备例2,174mg,0.80mmol)的THF(1.5mL)溶液。加入碘化钾(14mg,0.08mmol)并使反应物回温至室温。在18h后，用饱和NH4Cl水溶液(15mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→75％EtOAc/己烷)，再用制备型薄层色谱纯化(65％EtOAc/己烷)，得到65mg(14％)的所需产物60。
步骤4对60进行氧化性脱保护得到61
将60(65mg,0.11mmol)溶于CH2Cl2(1.4mL)和水(0.07mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入DDQ(26mg,0.12mmol)。在40min后，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×20mL)。合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为50％→75％EtOAc/己烷)，再用制备性薄层色谱纯化(60％EtOAc/己烷)，得到36mg(69％)的题述化合物(61)。
实施例32和33
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(早期洗脱的非对映体62)和5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯(晚期洗脱的非对映体63)
使用带有Waters 2996PDA检测器和Whatman
10M20/50柱(22mm×500mm)的Waters 600HPLC仪器(Cat.No.4232-220,Q.A.No.3TA02D80)来分离实施例31中的两种非对映体(61，约36mg)。用60％EtOAc/己烷作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映体(62,14.8mg)在50-56.5min时被洗脱，第二种非对映体(63,16.4mg)在56.5-70min时被洗脱。
实施例34
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(64)
将早期洗脱的酯的非对映体62(3.5mg,0.0072mmol)溶于THF(0.1mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.05mL,0.05mmol)，将混合物加热回流过夜。在18h后使反应物冷却至室温，用水(2mL)稀释并用1.0N HCl水溶液(1mL)酸化，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到3.0mg(94％)的题述化合物(64)。
实施例35
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸(65)
将晚期洗脱的非对映体63(3.5mg,0.0072mmol)溶于THF(0.1mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.05mL,0.05mmol)，将混合物加热回流过夜。在18h后使反应物冷却至室温，用水(2mL)稀释并用1.0N HCl水溶液(1mL)酸化，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到3.2mg(99％)的题述化合物(65)。
实施例36
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(71)
步骤1对59进行氧化得到醛66
将醇59(1.06g,2.48mmol)溶于苯(25mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中连续加入1-(3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,1.43g,7.45mmol)和DMSO(0.70mL,9.86mmol)。在室温放置10min后，加入三氟乙酸吡啶鎓(527mg,2.73mmol)。在室温放置3h后，倾出溶液剩下油状残留物，将残留物用苯(3×15mL)洗涤。合并苯相并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为CH2Cl2→3％MeOH/CH2Cl2)，得到1.0g(95％)的所需醛66。
步骤2对66进行亚甲基化得到烯67
将醛66(1.0g,2.36mmol)溶于THF(16mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入Tebbe试剂(0.5M溶于THF,7.0mL,3.5mmol)。在-40℃放置1h后，加入2N NaOH(5.25mL)停止反应，再加入THF(20mL)并强烈搅拌过夜。将混合物用硅藻土过滤，用过量EtOAc洗涤。将滤液在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(40％EtOAc/Hex)，得到195mg(20％)的所需烯67。
步骤3对67进行易位反应得到烯68
将烯67(190mg,0.45mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(制备例3,173mg,0.95mmol)溶于CH2Cl2(2.4mL)中，向溶液中加入Grubbs’第二代催化剂(38mg,0.045mmol)。将反应混合物加热回流2h。使反应混合物冷却至室温并再次加入催化剂(9mg,0.011mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(165mg,0.91mmol)。将混合物再加热回流22h，然后冷却并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(2次，第一次使用的梯度为5％→50％EtOAc/Hex，第二次使用的梯度为CH2Cl2→3％MeOH/CH2Cl2)，得到180mg(69％)的所需烯68。
步骤4对68进行氧化性脱保护得到69
在0℃、氮气气氛下，将68(180mg,0.31mmol)、CH2Cl2(4.1mL)和水(0.21mL)的混合物中加入DDQ(78mg,0.34mmol)。在0℃放置45min后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为50％→66％EtOAc/Hex)，得到50mg(35％)的所需醇69。
步骤5对69进行氢化作用得到酯70
将烯69(50mg,0.11mmol)溶于甲醇(2.3mL)，向溶液中加入钯-碳(10重量％,12mg)。通过抽气并重新填充氢气(3×)来制造氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。室温下，20h后，用硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤，在真空条件下浓缩滤液，得到50mg(99％)的所需酯70。
步骤6对70进行皂化作用得到71
将酯70(17mg,0.038mmol)溶于THF(0.4mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.19mL,0.19mmol)。在室温放置18h后，加入H2O(1.0mL)，将混合物用1N HCl水溶液(1.0mL)酸化并用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(15％MeOH/CH2Cl2)，得到5.6mg(34％)的题述化合物(71)。
实施例37和38
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(早期洗脱的非对映体72)和5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯(晚期洗脱的非对映体73)
使用带有Waters 2996PDA检测器和Whatman
10M20/50柱(22mm×500mm)的Waters 600HPLC仪器(Cat.No.4232-220,Q.A.No.3TA02D80)来分离实施例36中的两种非对映体(70，约34mg)。用55％EtOAc/己烷作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映体(72,10.7mg)在78-87.5min时被洗脱，第二种非对映体(73,7.0mg)在91-101min时被洗脱。
实施例39
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(74)
将早期洗脱的酯的非对映体72(10.7mg,0.023mmol)溶于THF(0.3mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.12mL,0.12mmol)。在室温放置66h后加入H2O(1.0mL)，并将混合物用1N HCl水溶液(1.0mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到10mg(96％)的题述化合物(74)。
实施例40
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(75)
将晚期洗脱的酯的非对映体73(7.0mg,0.015mmol)溶于THF(0.2mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.08mL,0.08mmol)。在室温放置66h后加入H2O(1.0mL)，并将混合物用1N HCl水溶液(1.0mL)酸化，用EtOAc萃取(3×8mL)。合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到6.5mg(96％)的题述化合物(75)。
实施例41
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(76,用74和72制备)
将酸74(8mg,0.018mmol)溶于丙酮(0.2mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入DBU(4.0μL,0.027mmol)和2-碘丙烷(36μL,0.36mmol)。在室温放置72h后，在氮气气流中除去溶剂。将残留物用EtOAc(10mL)稀释并用0.5N HCl(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(EtOAc→20％MeOH/EtOAc)，得到7.3mg(83％)的题述化合物(76)。
实施例42
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-庚基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯(77,用75和73制备)
将酸75(5mg,0.011mmol)溶于丙酮(0.11mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入DBU(2.5μL,0.017mmol)和2-碘丙烷(22.5μL,0.225mmol)。在室温放置72h后，在氮气气流中除去溶剂。将残留物用EtOAc(10mL)稀释并用0.5N HCl(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(EtOAc→20％MeOH/EtOAc)，得到3.2mg(58％)的题述化合物(77)。
实施例43
4-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧}-苯甲酸(80)
步骤1用25和4-羟基苯甲酸甲酯进行Mitsunobu反应得到78
将醇25(200mg,0.49mmol)、三苯基膦(191mg,0.73mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(87mg,0.57mmol)溶于CH2Cl2(2.5mL)中，向溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,194μL,1.0mmol)。在室温下搅拌18h后，在氮气气流下除去溶剂并将残留物悬于EtOAc(75mL)中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后干燥有机相(Na2SO4)，过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为50％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到81mg(31％)的所需醚78。
步骤2对78进行氧化性脱保护得到79
在0℃、氮气气氛下，向78(81mg,0.15mmol)、CH2Cl2(2.0mL)和水(0.1mL)的混合物中，加入DDQ(37mg,0.16mmol)。在0℃放置45min后，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为85％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到31mg(49％)的所需醇79。
步骤3对79进行皂化作用得到80
将酯79(30mg,0.071mmol)溶于THF(0.7mL)中，向溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.35mL,0.35mmol)。在室温放置20h后，加入水(2.0mL)，将混合物用1N HCl水溶液(1.5mL)酸化，并用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为EtOAc→10％MeOH/EtOAc)，得到11.5mg(38％)的原料酯79和8.5mg(29％)的题述化合物(80)。
制备例1
1-(1-(4-甲氧基苯甲氧基己基)-4-溴苯
步骤1用grignard加成反应将戊基加成到4-溴苯甲醛上
将4-溴苯甲醛(5.0g,27mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入溴化正戊基镁(2.0M溶于THF,27mL,54mmol)。在1h后，用3N HCl停止反应并用Et2O萃取(3×120mL)。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到5.1g(74％)的1-(4-溴苯基)-1-己醇。
步骤2以醇的MPM醚的形式对醇进行保护
将步骤1所得的醇(5.11g,19.9mmol)溶于THF和DMF(2:1,20mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入氢化钠(60重量％溶于油中,0.95g,23.8mmol)。在0℃放置1h后，加入4-甲氧基苯甲基氯(3.23mL,23.8mmol)并使反应物回温至室温。然后将反应物在80℃加热。在17h后使反应物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(2％EtOAc/Hex)，得到7.02g(94％)的题述化合物。
制备例2
5-氯甲基噻吩-2-羧酸异丙酯
步骤1二异丙酯的制备
将噻吩-2,5-二羧酸(6.0g,34.9mmol)溶于丙酮(60mL)中，在室温、氮气气氛下向溶液中加入DBU(31.3mL,209mmol)和2-碘丙烷(20.9mL,209mmol)。在室温放置21h后，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到7.59g(85％)的二酯。
步骤2还原得到羟基甲基酯
将上述二酯(7.59g,29.6mmol)溶于CH2Cl2/MeOH(1:1,100mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入硼氢化钠(3.36g,88.8mmol)。移去冰浴并在室温下将反应物搅拌过夜。在室温，20.5h后，将反应物在真空条件下浓缩，然后加入0.5N HCl水溶液(100mL)。将混合物用CH2Cl2萃取(3×100mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→60％EtOAc/Hex)，得到738mg(12％)的醇。
步骤3将醇转化为氯化物
将上述醇(696mg,3.48mmol)溶于CH2Cl2(4.0mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中连续滴加甲磺酰氯(0.67mL,8.1mmol)和三乙胺(1.7mL,12.2mmol)。移去冰浴并在室温下将反应物搅拌过夜。在17h后，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)停止反应并用CH2Cl2萃取(3×50mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到664mg(87％)的题述化合物。
制备例3
5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯
步骤1甲酯的制备
将5-溴-2-噻吩羧酸(4.0g,19.3mmol)溶于甲醇(30mL)中，在室温下向溶液中加入乙酰氯(6.9mL,96.6mmol)。在室温放置17h后，将反应物加热回流1.5h，以使反应进行完全。然后使反应物冷却至室温，在真空条件下浓缩以除去甲醇。加入饱和NH4Cl水溶液(120mL)并将混合物用CH2Cl2萃取(3×100mL)。合并萃取物并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩，得到3.57g(84％)灰白色固体形式的的所需甲酯。
步骤2对溴噻吩进行烯丙基化
将步骤1所得的溴化物(3.56g,16.1mmol)溶于THF(10mL)中，在-40℃、氮气气氛下向溶液中加入氯化异丙基镁(2.0M溶于Et2O,8.9mL,17.8mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌1h，然后连续加入CuCN(144mg,1.61mmol)和烯丙基溴(3.0mL,35.4mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到2.45g(83％)淡黄色油状的题述化合物，该化合物在放置时逐渐固化。
制备例4
1-(1-(4-甲氧基苯甲氧基庚基)-4-溴苯
步骤1用grignard加成反应将己基加成到4-溴苯甲醛上
将4-溴苯甲醛(5.0g,27mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入溴化正己基镁(2.0M溶于Et2O,27mL,54mmol)。在0℃，1h后，用3N HCl(20mL)缓慢停止反应并在真空条件下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释并用Et2O萃取(3×150mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(5％→10％EtOAc/己烷)，得到5.6g(76％)的1-(4-溴苯基)-1-庚醇。
步骤2以醇的MPM醚的形式对醇进行保护
将步骤1所得的醇(5.6g,20.6mmol)溶于THF和DMF(2:1,30mL)中，在0℃、氮气气氛下向溶液中加入氢化钠(60重量％溶于油中,0.991g,24.8mmol)。在0℃放置5min后，使反应物回温至室温并加入4-甲氧基苯甲基氯(3.4mL,25.0mmol)。然后将反应物在80℃加热。在80℃加热18h后使反应物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)停止反应并在真空条件下浓缩。将剩余物用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物，用水(2×100mL)和盐水(75mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空条件下浓缩。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(2％EtOAc/己烷)，得到7.5g(93％)的题述化合物。
生物学分析方法
结合数据
Ki
在下述培养基中进行竞争性结合实验，所述培养基总体积为300μl，其中含有Hank’s平衡盐溶液，20mM的Hepes(pH 7.3)、膜(约60μg蛋白质)或2×105个来源于稳定表达人类EP2受体的HEK 293细胞，[3H]PGE2(10nM)和各种浓度的待测化合物。将反应混合物在23℃培养60min，然后在真空条件下用Whatman GF/B滤器过滤。用含有50mM Tris/HCl(pH7.3)的5ml冰冷缓冲液洗涤滤器三次。在存在过量的未标记PGE2(10μM)的条件下评估非特异性结合。使用非线性回归分析，按照单类结合位点的结合模型来拟合结合数据。由此获得IC50值，并用公式Ki＝(IC50/(1+[L]/KD)将其转化为Ki，其中[L]表示PGE2浓度(10nM)，KD为[3H]PGE2对人类EP2受体的解离常数(40nM)。
放射性配体结合
稳定表达EP1、EP2、EP4和FP受体的细胞
将稳定表达人类或猫FP受体,或EP1、EP2或EP4受体的HEK-293细胞用TME缓冲液洗涤，从培养瓶的底部刮下，用Brinkman PT 10/35polytron匀浆仪匀浆30秒。向离心管中加入TME缓冲液使终体积为40ml(TME的组成为100mM TRIS碱,20mM MgCl2,2M EDTA；加10NHCl调至pH为7.4)。
使用Beckman Ti-60离心机，将细胞匀浆液在4℃以19000rpm离心20分钟。将得到的沉淀重悬于TME缓冲液中，使最终的蛋白质浓度达到1mg/ml(用Biorad分析测得)。在100μl体积中针对[3H-]17-苯基PGF2(5nM)进行放射性配体竞争性结合分析，分析进行60min。通过加入质膜级分开始结合反应。通过加入4ml的冰冷TRIS-HCl缓冲液并用Brandel细胞收集器经玻璃纤维GF/B滤器的快速过滤，从而终止反应。将滤器用冰冷的缓冲液洗涤三次，烘干一小时。
使用[3H-]PGE2(放射性比度为180Ci mmol)作为EP受体的放射性配体。将[3H]17-苯基PGF2用于FP受体结合分析。对于使用EP1、EP2、EP4和FP受体的结合分析，要至少进行三次独立的实验，每次实验设两个平行样。使用200μl的分析体积。在25℃培养60min，并通过加入4ml冰冷的50mM TRIS-HCl，然后迅速用WhatmanGF/B滤器过滤，并在细胞收集器(Brandel)中再用4ml洗涤三次，从而终止反应。使用终浓度为5nM的[3H]-PGE2或5nM的[3H]17-苯基PGF2进行竞争性分析，根据所研究的受体亚型，使用10-5M的未标记的PGE2或17-苯基PGF2α测定非特异性结合。
FLIPRTM研究方法
(a)细胞培养
将稳定表达一种类型或一种亚型的重组人类前列腺素受体(所表达的前列腺素受体：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)的HEK-293(EBNA)细胞置于100mm培养皿中培养，使用含有如下成分的高糖DMEM培养基：10％胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、250μg/ml遗传霉素(G418)和200μg/ml潮霉素B作为选择标记，还含有100单位/ml青霉素G、100μg/ml链霉素和0.25μg/ml两性霉素B。
(b)利用FLIPR T M 的钙信号研究
在
多聚D-赖氨酸包被的、黑色壁和透明底的96孔培养板(Becton-Dickinson)上，以5×104细胞/孔的密度接种细胞，在37℃，于培养箱中使细胞贴壁过夜。然后用Denley Cellwash培养板洗涤器(Labsystems)和HBSS-HEPES缓冲液(不含碳酸氢盐和酚红的Hanks平衡盐溶液，20mMHEPES,pH7.4)洗涤细胞两次。使用钙敏感性染料Fluo-4AM染色，使其终浓度为2μM，置于暗处45分钟用染料着色(dye-loading)后，用HBSS-HEPES缓冲液洗涤板四次以除去过量的染料，在每孔中剩余100μl缓冲液。将板置于37℃重新平衡几分钟。
使用488nm的氩激光激发细胞，用510-570nm带宽的发射光滤光片(FLIPRTM,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)测量发射光。在每孔中加入50μl体积的药物溶液以达到所需的终浓度。记录每孔中的荧光强度的峰值增加。在每块板中留四个孔作为阴性对照(HBSS-HEPES缓冲液)和阳性对照(根据不同受体使用标准激动剂：BW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；carbacyclin(hIP)；U-46619(hTP))。这样可将每个含有药物的孔中的峰值荧光变化表示为相对于对照的值。
以高通量(HTS)模式或浓度-反应(CoRe)模式来测试化合物。在HTS模式中，每块板可测试44种化合物，每种化合物的浓度为10-5M，各设两个平行样。为产生浓度-反应曲线，每块板测试4种化合物，每种化合物的浓度在10-5M至10-11M的范围内，设两个平行样。取两个平行样的平均值。对于HTS或CoRe模式，每种化合物的测试都至少使用3块独立的板，使用的细胞为不同的传代数，以获得n≥3。
眼内压(IOP)
对狗的眼内压研究包括对两种性别的清醒小猎犬(Beagle dog)(10-15kg)进行的充气眼内压测量(pneumatonometry)。在整个研究过程中使动物保持清醒，并用手轻轻地按住动物。向动物的一只眼局部滴入25μL体积的药物，另一只眼滴入25μL的载体(0.1％聚山梨醇酯80，10mM TRIS)作为对照。在眼压测量过程中使用丙美卡因(Proparacaine)(0.1％)用于角膜麻醉。在5天的研究中，每天在即将给药前和给药后的2小时、4小时、6小时测量眼内压。在第一次测出IOP读数之后立即给药。
结合研究和活性研究的结果示于下表1，表明本文公开的化合物是选择性的前列腺素EP2激动剂，因此可以用于治疗青光眼、高眼压、炎性肠病和本文公开的其他疾病或病症
前文对具体方法和组合物的详细描述可以用于实施本发明，并且代表了所考虑的最佳方式。然而，本领域普通技术人员显而易见的是，通过相同的方法还可以制备出具有所需药理活性的其他化合物，并且本文公开的化合物也可以使用不同的起始化合物通过不同的化学反应获得。类似地，可以制备和使用具有基本相同效果的不同药物组合物。因此，虽然前文已作了详细描述，但它不应被解释为对本发明总体范围的限制，本发明的范围仅由随附的权利要求的法律上的解释而确定。
Claims (7)
1.一种具有以下通式的化合物或其可药用的盐
其中
Y为羧基，或其包括1至6个碳原子的酯基团，
X1独立地为CH2或O，并且X2独立地为S；并且
R7为包括3至7个碳原子的直链烷基。
2.一种具有以下通式的化合物或其可药用的盐
其中
Y为CO2(R2)，其中R2独立地为H或C1-C6烷基；
X1独立地为CH2或O，并且X2独立地为S。
3.一种选自下列的化合物：
5-[(R)-1-(4-叔丁基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基]-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸；
5-{(R)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧甲基}-噻吩-2-羧酸异丙酯；
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；以及
5-(3-{(S)-1-[4-(1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸异丙酯。
4.一种选自下列的化合物：
5.一种选自下列的化合物：
6.一种含有根据权利要求1至5任一项的化合物的组合物，其中所述组合物为可眼用的液体。
7.权利要求1至5任一项的化合物用于制备治疗青光眼或高眼压的药物的用途。
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