JP2008533011A - 治療薬としての置換ガンマラクタム - Google Patents
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Abstract
Description
眼圧降下剤は、手術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧発現、緑内障などの多くの様々な高眼圧状態の治療において、ならびに術前補助として、有用である。
を有するプロスタン酸の誘導体として記載することができる。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物を開示する。
いずれかの医薬的に許容しうる形態のこれらの酸のいずれかの塩もまた意図される。
さらに、これらの化合物のエーテルも可能である。エーテルは、たとえば、Yが、CH2OCH3、CH2OCH2CH3であるなどのヒドロキシルの水素が炭素によって置換される官能基である。
非置換テトラゾリル官能基は、水性または生物媒体中ですばやく相互転換し、したがって、互いに等価である2つの互変異性型を有する。
もう1つの態様において、Yは、CONH−フェニルまたはCONH−シクロヘキシルではない。
限定することを意図するものではないが、Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−であってもよい。
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、3であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、2であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
もう1つの態様では、mおよびoの合計は、4であり、ここで、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい。
C3以下のNH 2 およびアルキルアミン官能基;他のNまたはS含有置換基などであってもよい。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)6−でない。
もう1つの態様では、Aは、−CH2SCH2Arである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)3Arである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2O(CH2)4である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2S(CH2)4である。
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−である。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−である。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−である。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−であり、ここで、Phは、インターフェニレンである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−であり、ここで、mPhは、m−インターフェニレンである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−である。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−であり、ここで、Arは、2,5−インターチエニレンである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−であり、ここで、Arは、2,5−インターフリレンである。
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有する、すなわち、環炭素が、N、OまたはSによって置換されるアリールである。限定することを意図するものではないが、ヘテロアリールの例として、非置換または置換チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミダゾリル、インドリルなどが挙げられる。
S−ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2−ヒドロカルビル、SO3−ヒドロカルビルなどのイオウ置換基などであってもよい。
もう1つの態様では、Bは、Ph−CH(OH)C(CH3)3などのヒドロキシアルキル置換基を有するフェニルを意味するヒドロキシアルキルフェニルである。
[式中、破線は、結合の存在または不在を示す;Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、破線は、結合の存在または不在を示す;R3、R4およびR5は独立して、HまたはC1−6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
たとえば、下記式:
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物が、意図される。
その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物もまた、意図される。
[式中、X1およびX2は独立して、CH、OまたはSである;およびR7は、3〜7個の炭素原子を含む直鎖アルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Dは、フェニルまたはシクロヘキシルである;およびEは、非置換フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはジメチルアミノフェニルである]
で示される化合物は使用されない。
[式中、Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、破線は、結合の存在または不在を示す;
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである;Xは、CH2、OまたはSである;およびGは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、フェニルである。
前述したように、他に特記しない限り、上記態様におけるフェニルは、置換または非置換フェニルを意味する。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(1−ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−S(CH2)3S(CH2)2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、[(1−プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、t−ブチルフェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、インダニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、インダノリルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、インダノニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(2−メチル−3−ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)4OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、cis−CH2CH=CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2CH≡CH−CH2OCH2−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−(CH2)2S(CH2)3−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−Ph−OCH2−(ここで、Phは、インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−mPh−OCH2−(ここで、mPhは、m−インターフェニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−(CH2)4−およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターチエニレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの態様では、Aは、−CH2−O−CH2−Ar−(ここで、Arは、2,5−インターフリレン)およびBは、(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニルである。
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸;
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;および
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸から選ばれる。
代謝物は、開示の化合物からインビボで形成される化合物として広範に定義される。
点眼薬に含まれうる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤を適所で、またはエデト酸二ナトリウムと組み合わせて用いることもできる。
成分 量(% w/v)
活性成分 約0.001−5
防腐剤 0−0.10
ビヒクル 0−40
等張調節剤 1−10
緩衝液 0.01−10
pH調節剤 適量 pH 4.5−7.5
抗酸化剤 必要に応じて
界面活性剤 必要に応じて
純水 100%にするために必要に応じて
本明細書に開示の化合物は、緑内障または他の状態の治療に有用な他の薬物と組み合わせても有用である。
緑内障の治療のために、以下のクラスの薬物との併用療法も意図される:
ホウ酸エピネフリン、エピネフリン塩酸塩およびジピベフリンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどの非選択的アドレナリンアゴニスト;およびアプラクロニジン、ブリモニジンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのα 2 −選択的アドレナリンアゴニストといったようなアドレナリンアゴニスト;
アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどの炭酸脱水素酵素インヒビター;
カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、硝酸ピロカルビン、ピロカルピンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどの直接作動性コリンアゴニスト;デメカリウム、エコチオフェート、フィソスチグミンなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのコリンエステラーゼインヒビターといったようなコリンアゴニスト;
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS−19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬物、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP−101,606、チバロシンン、2309BT、および840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリドなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのグルタミン酸アンタゴニストおよびCa 2+ チャネルブロッカーなどのその他の神経保護薬;
ビマトプロストまたはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのプロスタミド;および
トラボプロスト、UFO−21、クロロプロステノール、フルプロステノール、13,14−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどのプロスタグランジン。
WIN−55212−2およびCP−55940などのCB1アゴニストなど、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグなどのカンナビノイド。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、フェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、アルキルフェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、p−t−ブチルフェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸;
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピル エステル;
3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−安息香酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−((EおよびZ)−3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−アリル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物);
5−{3−[(S)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−プロピル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−[(R)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから);および
4−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ}−安息香酸;
から選ばれる請求の化合物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である;および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である;および
Bは、フェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である;および
Bは、ヒドロキシアルキルフェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、破線は、結合の存在または不在を示す;
Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである;
Xは、CH2、OまたはSである;および
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、フェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、アルキルフェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、p−t−ブチルフェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸;
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピル エステル;
3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−安息香酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−((EおよびZ)−3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−アリル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物);
5−{3−[(S)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−プロピル}−チオフェン−2−カルボン酸;
5−[(R)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(ジアステレオマーの混合物);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(遅溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマーから);
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマーから);および
4−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ}−安息香酸;
から選ばれる請求の化合物である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である;および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である;および
Bは、フェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である;および
Bは、ヒドロキシアルキルフェニルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
[式中、破線は、結合の存在または不在を示す;
Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである;
Xは、CH2、OまたはSである;および
Gは、1,3−インターアリールまたはインターヘテロアリールまたは−(CH2)3−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物である。
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸(4)
ステップ1:1のアリール化により、2を得る。
1,4−ジオキサン(25 mL)中のアミド1(3.30 g、14.4 mmol)の溶液を、4,5−ビス(トリフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントフォス、600 mg、1.04 mmol)、Pd2(dba)3(317 mg、0.35 mmol)およびCs2CO3(6.46 g、19.8 mmol)の混合物に加える。1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼン(2.40 mL、13.8 mmol)を加え、反応混合物を窒素でパージする。混合物を19時間加熱還流し、次いで、室温に冷却する。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%→20% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、3.53 g(71%)の所望生成物2を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(20 mL)中のシリルエーテル2(3.53 g、9.76 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(5 mL)を加える。反応物を室温にて5時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(250 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(150 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.14 g(89%)の所望生成物3を得る。
THF(3 mL)中のアルコール3(100 mg、0.40 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(11 mg、0.46 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて1時間後、5−ブロモバレリアン酸メチル(67 μL、0.47 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。3時間後、tlc分析が、ほとんどの出発アルコールが残っていることを示し、さらに臭化物(67 μL、0.47 mmol)を加える。総反応時間22時間後、反応物に1 N HClを加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、19 mg(13%)の所望エステルを得る。
THF(0.7 mL)中の上記ステップ3からのエステル(12.3 mg、0.034 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.5 mL)を加える。室温にて2.5時間後、反応物を0.25 M HCl(5 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、10.2 mg(86%)の標記化合物(4)を得る。
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸(5)
ステップ1:3のアルキル化により、5のエステルを得る。
THF(3 mL)中のアルコール3(130 mg、0.53 mmol)の溶液に、水素化カリウム(23.4 mg、0.58 mmol)および18−クラウン−6(167 mg、0.63 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、THF(1.5 mL)中の3−(クロロメチル)安息香酸メチル(対応する酸塩化物、ピリジンおよびメタノールから製造:J. Org. Chem. 1988、53、2548−2552を参照;116 mg、0.63 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。22.5時間後、反応物に0.1 N HCl(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた抽出物を、飽和水性NaHCO3(15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、66 mg(32%)の所望エステルを得る。
THF(0.75 mL)中の上記ステップ1からのエステル(33.5 mg、0.085 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.4 mL)を加える。室温にて3.5時間後、反応物を0.25 M HCl(5 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)、次いで、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、6.6 mg(20%)の標記化合物(5)を得る。
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸(6)
ステップ1:3のアルキル化により、6のエステルを得る。
THF(4 mL)中のアルコール3(150 mg、0.61 mmol)の溶液に、水素化カリウム(27 mg、0.67 mmol)および18−クラウン−6(193 mg、0.73 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、THF(1 mL)中の5−クロロメチルフラン−2−カルボン酸エチル(Aldrich Chemical Companyから市販、138 mg、0.73 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。18.5時間後、反応物に0.25 N HCl(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、78 mg(32%)の所望エステルを得る。
THF(0.5 mL)中の上記ステップ1からのエステル(66.7 mg、0.17 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.5 mL)を加える。室温にて3時間後、反応物を1 N HCl(2 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、54.4 mg(88%)の標記化合物(6)を得る。
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸(7)
ステップ1:3のアルキル化により、7のエステルを得る。
THF(4 mL)中のアルコール3(140 mg、0.57 mmol)の溶液に、水素化カリウム(25.2 mg、0.63 mmol)および18−クラウン−6(181 mg、0.68 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1.5時間後、THF(1.5 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(WO2004/037808に記載の手順にしたがって製造;130 mg、0.68 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。20時間後、反応物に0.25 N HCl(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(30 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、40.7 mg(18%)の所望エステルを得る。
THF(0.75 mL)中の上記ステップ1からのエステル(37 mg、0.092 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.4 mL)を加える。室温にて18時間後、反応物を1 N HCl(7 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、22.3 mg(62%)の標記化合物(7)を得る。
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸(10)
ステップ1:3の酸化により、アルデヒド8を得る。
CH2Cl2(15 mL)中のアルコール3(600 mg、2.43 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(4オングストローム、300 mg)、4−メチルモルホリン N−オキシド(427 mg、3.64 mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(250 mg、0.71 mmol)を室温にて連続的に加える。23時間後、反応混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2(10 mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 →10% EtOAc/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、92 mg(15%)の所望アルデヒド8を得る。
THF(2 mL)中のアルデヒド8(86 mg、0.35 mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5 M PhMe溶液、1.92 mL、0.96 mmol)を室温にて加える。室温にて15分後、反応混合物を−55℃にて10分間冷却した後、5−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド(207 mg、0.45 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。−55℃にて10分後、反応物を室温まで温める。室温にて18時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、10.5 mg(9%)の所望アルケン9を得る。
MeOH(1 mL)中のアルケン9(5.8 mg、0.017 mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(10 wt. %、2 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で18時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、4.1 mg(70%)の標記化合物(10)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸(17)
ステップ1:1のアリール化により、12を得る。
1,4−ジオキサン(20 mL)中のアミド1(2.89 g、12.60 mmol)の溶液、次いで、1−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−4−ブロモベンゼン(11:合成については、Allergan docket #17693を参照;3.88 g、12.63 mmol)の溶液を、キサントフォス(877 mg、1.52 mmol)、Pd2(dba)3(463 mg、0.51 mmol)およびCs2CO3(3.2 g、9.82 mmol)の混合物に、カニューレを介して連続的に加える。反応混合物を窒素でパージし、次いで、22時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→25% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、1.70 g(30%)の所望生成物12を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(15 mL)中のシリルエーテル12(1.38 g、3.03 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(5 mL)を加える。反応物を0℃にて3時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(250 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、464 mg(45%)の所望アルコール13を得る。
THF(4 mL)中のアルコール13(315 mg、0.92 mmol)の溶液に、水素化カリウム(44 mg、1.10 mmol)および18−クラウン−6(365 mg、1.38 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、5−クロロメチルフラン−2−カルボン酸エチル(0.28 mL、1.82 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。22時間後、反応物に0.5 N HCl(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、148 mg(32%)の所望生成物14を得る。
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ、82 mg、0.36 mmol)を、CH2Cl2(4 mL)および水(0.2 mL)中の14(143 mg、0.29 mmol)の混合物に加える。3時間後、tlc分析が、出発物質が残っていることを示し、さらなるDDQ(82 mg、0.36 mmol)を加える。さらに1.25時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(20 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、38 mg(35%)の所望アルコール15および61 mgの不純アルデヒド16を得る。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、アルデヒド16をさらに精製して、48.7 mg(45%)のアルデヒド16を得る。
CH2Cl2(1.5 mL)中のアルコール15(26.8 mg、0.072 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(4オングストローム、3 mg)、4−メチルモルホリン N−オキシド(12.6 mg、0.11 mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(2.5 mg、0.007 mmol)を室温にて連続的に加える。20分後、反応混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2(5 mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、9.6 mg(36%)の所望アルデヒド16を得る。
THF(0.4 mL)中のアルデヒド16(21.7 mg、0.058 mmol)の溶液に、ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、32 μL、0.064 mmol)を窒素下−40℃にて加える。25分後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、10.6 mg(41%)の所望エステルを得る。
THF(0.2 mL)中の上記ステップ6からのエステル(8.8 mg、0.02 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.1 mL)を加える。室温にて1時間後、反応物を0.5 N HCl(1 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、8.2 mg(99%)の標記化合物(17)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸(18)
ステップ1:16とのグリニャール反応により、18のエステルを得る。
THF(0.4 mL)中のアルデヒド16(20.5 mg、0.055 mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0 M THF溶液、31 μL、0.062 mmol)を窒素下−40℃にて加える。35分後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、5 mg(22%)の所望エステルを得る。
THF(0.15 mL)中の上記ステップ1からのエステル(3.1 mg、0.007 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.05 mL)を加える。室温にて1時間後、反応物を0.2 N HCl(1 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.5 mg(86%)の標記化合物(18)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸(19)
ステップ1:16とのグリニャール反応により、19のエステルを得る。
THF(0.3 mL)中のアルデヒド16(9.6 mg、0.026 mmol)の溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド(2.0 M THF溶液、14 μL、0.028 mmol)を窒素下−40℃にて加える。45分後、反応物を0℃に温める。0℃にて25分後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(7% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、3.3 mg(28%)の所望エステルを得る。
THF(0.15 mL)中の上記ステップ1からのエステル(2.4 mg、0.005 mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(1 N、0.05 mL)を加える。室温にて2.5時間後、反応物を0.2 N HCl(1 mL)で酸性化し、次いで、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.2 mg(98%)の標記化合物(19)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(23)
ステップ1:13のアルキル化により、20を得る。
THF(5 mL)中のアルコール13(394 mg、1.15 mmol)の溶液に、水素化カリウム(55.5 mg、1.38 mmol)および18−クラウン−6(456 mg、1.73 mmol)を0℃にて連続的に加える。0℃にて1時間後、THF(2 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(439 mg、2.30 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、反応物を室温まで温める。19時間後、tlc分析は、出発物質が残っていることを示す。さらなるKH(20 mg、0.50 mmol)を加え、反応物を50℃にて加熱する。50℃にて2時間後、反応物を冷却し、0.5 N HCl(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、108 mg(19%)の所望生成物20を得る。
DDQ(91 mg、0.40 mmol)をCH2Cl2(3 mL)および水(0.15 mL)中の20(98 mg、0.20 mmol)の混合物に加える。4.5時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(40 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、14.4 mg(19%)のアルコール21および16.2 mg(22%)のアルデヒド22を得る。
THF(0.2 mL)中のアルデヒド22(11 mg、0.029 mmol)の溶液に、ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、22 μL、0.044 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.5時間後、反応物に飽和水性NH4Clを加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して4.8 mg(37%)の所望エステルを得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中の上記ステップ3からのエステル(3.6 mg、0.008 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて16.5時間後、反応物をMeCN(7 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣をCH2Cl2に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、2.0 mg(57%)の標記化合物(23)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(28)
ステップ1:1のアリール化により、24を得る。
1,4−ジオキサン(30 mL)中のアミド1(3.37 g、14.7 mmol)の溶液を、Pd2(dba)3(540 mg、0.59 mmol)、キサントフォス(1.02 g、1.76 mmol)およびCs2CO3(5.74 g、17.6 mmol)の混合物に加える。1,4−ジオキサン(30 mL)中の1−(1−(4−メトキシベンジルオキシヘキシル)−4−ブロモベンゼン(製造例1、4.99 g、13.22 mmol)の溶液を、カニューレを介して加え、次いで、追加の40 mLの1,4−ジオキサンを加える。反応混合物を窒素でパージし、次いで、一夜加熱還流する。20時間後、反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→30% EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製し、5.79 g(83%)の所望生成物24を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(40 mL)中のシリルエーテル24(4.05 g、7.72 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(7 mL)を加える。反応物を0℃にて1時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(300 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、2.3 g(72%)の所望アルコール25を得る。
THF(7 mL)中のアルコール25(1.22 g、2.97 mmol)の溶液に、水素化カリウム(155 mg、3.86 mmol)を0℃にて加える。0℃にて15分後、18−クラウン−6(1.02 g、3.86 mmol)を加える。0℃にて45分長く置いた後、THF(5 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸イソプロピル(製造例2、650 mg、2.97 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。ヨウ化カリウム(50 mg、0.30 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。20時間後、反応物に0.5 N HCl(70 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、296 mg(17%)の所望生成物26および747 mg(61%)の回収された出発アルコール25を得る。
CH2Cl2(4 mL)および水(0.2 mL)中の26(220 mg、0.37 mmol)の溶液に、DDQ(93 mg、0.41 mmol)を窒素下0℃にて加える。35分後、反応物に飽和水性NaHCO3(30 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→70% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、13 mg(7%)のケトン27および108 mg(62%)の標記化合物(28)を得る。
実施例11
3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−安息香酸(31)
ステップ1:13のアルキル化により、29を得る。
THF(1.0 mL)中のアルコール13(112 mg、0.33 mmol)の溶液に、水素化カリウム(16 mg、0.39 mmol)を0℃にて加える。0℃にて1時間後、18−クラウン−6(114 mg、0.43 mmol)、ヨウ化カリウム(5 mg、0.03 mmol)およびTHF(0.5 mL)中の3−クロロメチル安息香酸メチル(121 mg、0.66 mmol)の溶液を連続的に加える。反応物を室温に温める。19時間後、反応物に0.1 N HCl(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、23 mg(14%)の所望生成物29を得る。
DDQ(23 mg、0.10 mmol)をCH2Cl2および水(20:1、0.25 mL)中の29(23 mg、0.047 mmol)の混合物に加える。3.75時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、13 mg(58%)のアルデヒド30を得る。
THF(0.1 mL)中のアルデヒド30(12.4 mg、0.034 mmol)の溶液に、ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、50 μL、0.10 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(7 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、8.6 mg(58%)の所望エステルを得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中の上記ステップ3からのエステル(7.4 mg、0.017 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(7 mL)で希釈し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、1.5 mg(21%)の標記化合物(31)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(32)
ステップ1:22とのグリニャール反応により、32のエステルを得る。
THF(0.1 mL)中のアルデヒド22(20.2 mg、0.054 mmol)の溶液に、n−ブチルマグネシウムクロリド(2.0 M THF溶液、41 μL、0.082 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(10 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、12.3 mg(53%)の所望エステルを得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の上記ステップ1からのエステル(11.2 mg、0.026 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて19時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、10.7 mg(99%)の標記化合物(32)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(33)
ステップ1:22とのグリニャール反応により、33のエステルを得る。
THF(0.12 mL)中のアルデヒド22(24.6 mg、0.054 mmol)の溶液に、n−ヘキシルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、100 μL、0.20 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.5時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(10 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、16.3 mg(54%)の所望エステルを得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の上記ステップ1からのエステル(13 mg、0.028 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、11 mg(87%)の標記化合物(33)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(34)
ステップ1:22とのグリニャール反応により、34のエステルを得る。
THF(0.12 mL)中のアルデヒド22(22.9 mg、0.061 mmol)の溶液に、n−プロピルマグネシウムクロリド(2.0 M Et2O溶液、92 μL、0.18 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.75時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(10 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、13 mg(51%)の所望エステルを得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の上記ステップ1からのエステル(10.8 mg、0.026 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて17時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、10.4 mg(99%)の標記化合物(34)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(35)
ステップ1:22とのグリニャール反応により、35のエステルを得る。
THF(0.1 mL)中のアルデヒド22(5.8 mg、0.016 mmol)の溶液に、エチルマグネシウムクロリド(2.0 M Et2O溶液、24 μL、0.048 mmol)を窒素下−40℃にて加える。1.25時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(5 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、2.5 mg(40%)の所望エステルを得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中の上記ステップ1からのエステル(10.8 mg、0.026 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて17時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を5% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、2.7 mg(99%)の標記化合物(35)を得る。
5−((EおよびZ)−3−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−アリル)−チオフェン−2−カルボン酸(41)
ステップ1:25の酸化により、アルデヒド36を得る。
CH2Cl2(12 mL)中のアルコール25(1.43 g、3.48 mmol)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.63 g、3.83 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて1時間後、反応物に飽和水性NaHCO3および飽和水性NaHSO3(1:1、100 mL)を加えて反応を停止する。混合物をCH2Cl2(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、915 mg(64%)の所望アルデヒド36を得る。
THF(11 mL)中のアルデヒド36(677 mg、1.65 mmol)の溶液に、テッベ試薬(0.5 M THF溶液、4.86 mL、2.43 mmol)を窒素下−40℃にて加える。−40℃にて1時間後、反応物に水性2 N NaOH(1.65 mL)を加えて反応を停止し、THF(15 mL)を添加しながら一夜激しく撹拌する。混合物をセライトで濾過し、過剰のEtOAcで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%→50% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、254 mg(38%)の所望アルケン37を得る。
CH2Cl2(3.0 mL)中のアルケン37(230 mg、0.56 mmol)およびメチル 5−アリルチオフェン−2−カルボン酸(製造例3、206 mg、1.13 mmol)の溶液に、ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)−ルテニウム(グラブス触媒、第二世代、48 mg、0.057 mmol)を加える。反応混合物を4時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、追加の触媒(48 mg、0.057 mmol)および5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル(100 mg、0.55 mmol)を加える。混合物を18時間も長く加熱還流し、次いで、冷却し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、100 mg(32%)の所望アルケン38の他に130 mg(57%)の出発アルケン37を得る。
CH2Cl2(3.1 mL)および水(0.16 mL)中の38(130 mg、0.23 mmol)の混合物に、DDQ(58 mg、0.26 mmol)を窒素下0℃にて加える。45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(40 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 30 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%→75% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、28 mgの出発物質38とケトン39との分離不可能な混合物、および63 mg(62%)の所望アルコール40を得る。
MeCN(0.2 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中のエステル40(3.7 mg、0.008 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて15.5時間後、反応物をMeCN(8 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を10% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、3.0 mg(84%)の標記化合物(41)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(43)
ステップ1:40の水素添加により、エステル42を得る。
メタノール(3.0 mL)中のアルケン40(63 mg、0.14 mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(10 重量%、15 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で撹拌する。室温にて3時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、63 mgの粗生成物を得る。1H NMR分析は、出発物質が残っていることを示すので、粗物質を上記条件に再度付す。室温にて20時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、60 mg(95%)の所望エステル42を得る。
THF(0.38 mL)中のエステル42(17 mg、0.038 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.19 mL、0.19 mmol)を加える。室温にて20時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→25% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、14.4 mg(87%)の標記化合物(43)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(44)
アセトン(0.1 mL)中の酸43(7.5 mg、0.017 mmol)の溶液に、DBU(5.2 μL、0.035 mmol)を窒素下室温にて加える。10分後、2−ヨードプロパン(35 μL、0.35 mmol)を加える。室温にて21時間後、反応物に0.01 N HCl(3 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 4 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、4.6 mg(53%)の標記化合物(44)を得る。
5−{3−[(S)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−プロピル}−チオフェン−2−カルボン酸(46)
ステップ1:38/39の酸化により、39を得る。
CH2Cl2および水(20:1、0.25 mL)中の実施例16ステップ4からのエーテル38およびケトン39(6.8 mg、0.012 mmol)の混合物に、DDQ(5.5 mg、0.024 mmol)を窒素下室温にて加える。1.5時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(5 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、1.5 mg(28%)の所望ケトン39を得る。
メタノール(0.5 mL)中のアルケン39(1.5 mg、0.0034 mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(10 重量%、1 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で撹拌する。室温にて2時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、1.3 mg(86%)の所望エステル45を得る。
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中のエステル45(1.3 mg、0.0029 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて23時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣を10% MeOH/CH2Cl2 に懸濁し、綿栓で濾過する。濾液を減圧濃縮して、1.2 mg(95%)の標記化合物(46)を得る。
5−[(R)−1−(4−ヘキサノイル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸(47)
MeCN(0.1 mL)およびpH 7.2の緩衝液(2.5 mL)中のエステル27(実施例10ステップ4、6.6 mg、0.014 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、1 mg)を加える。室温にて17時間後、反応物をMeCN(8 mL)で希釈し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(4% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、1 mg(17%)の標記化合物(47)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー48)および5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー49)
実施例10の2つのジアステレオマー(28、〜100 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として60% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(48、単離総量32.8 mg)が55−60分に溶出し、第2ジアステレオマー(49、単離総量52.6 mg)が61−70分に溶出する。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(50)
THF(0.1 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー48(2.7 mg、0.0057 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。17時間後、反応物を室温に冷却し、0.05 N 水性HCl(5 mL)で酸性化し、CH2Cl2(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、2.5 mg(100%)の標記化合物(50)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(51)
THF(0.1 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー49(2.8 mg、0.0059 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。23時間後、反応物を室温に冷却し、0.05 N 水性HCl(5 mL)で酸性化し、CH2Cl2(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、1.7 mg(67%)の標記化合物(51)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー52) and 5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー53)
実施例17ステップ1の2つのジアステレオマー(42、〜43 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として55% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(52、16 mg)が69−75分に溶出し、第2ジアステレオマー(53、19 mg)が80−88分に溶出する。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(54)
MeCN(0.2 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー52(16 mg、0.036 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、2 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣をCH2Cl2(5 mL)で希釈し、グラスウール栓で濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(EtOAc→25% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、12 mg(77%)の標記化合物(54)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(55)
MeCN(0.2 mL)およびpH 7.2の緩衝液(3.0 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー53(19 mg、0.043 mmol)の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ(134 ユニット/mg、2 mg)を加える。室温にて18時間後、反応物をMeCN(10 mL)で希釈し、減圧濃縮する。残渣をCH2Cl2(5 mL)で希釈し、グラスウール栓で濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(EtOAc→25% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、10.5 mg(57%)の標記化合物(55)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(56、54および52から)
アセトン(0.15 mL)中の酸54(8 mg、0.019 mmol)の溶液に、DBU(4.2 μL、0.028 mmol)および2−ヨードプロパン(19 μL、0.19 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて18時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.1 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→25% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、1.9 mg(22%)の標記化合物(56)および4 mg(50%)の回収された54を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(57、55および53から)
アセトン(0.2 mL)中の酸55(9 mg、0.021 mmol)の溶液に、DBU(4.7 μL、0.031 mmol)および2−ヨードプロパン(21 μL、0.21 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて18時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.1 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→25% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、2.0 mg(20%)の標記化合物(57)および6 mg(67%)の回収された55を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(61)
ステップ1:1のアリール化により、58を得る。
1,4−ジオキサン(100 mL)中のアミド1(3.45 g、15.0 mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(550 mg、0.60 mmol)、キサントフォス(1.04 g、180 mmol)およびCs2CO3(5.87 g、18.0 mmol)を連続的に加える。1,4−ジオキサン(50 mL)中の1−(1−(4−メトキシベンジルオキシヘプチル)−4−ブロモベンゼン(製造例4、5.30 g、13.54 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。反応混合物を窒素でパージし、次いで、一夜加熱還流する。17時間後、反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→35% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、5.26 g(72%)の所望生成物58を得る。
プラスチックボトルに入れたMeCN(50 mL)中のシリルエーテル58(5.26 g、9.74 mmol)の溶液に、HF−ピリジン(8.8 mL)を加える。0℃にて45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(400 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、3.9 g(94%)の所望アルコール59を淡黄色固体で得る。
丸底フラスコに水素化カリウム(油中30重量%、138 mg、1.03 mmol)を入れる。物質をヘキサン(3 x 1 mL)で洗浄し、次いでTHF(1 mL)に懸濁する。混合物を0℃に冷却し、THF(1.5 mL)中のアルコール59(339 mg、0.80 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。0℃にて1時間後、THF(1.5 mL)中の5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸イソプロピル(製造例2、174 mg、0.80 mmol)の溶液を、カニューレを介して加える。ヨウ化カリウム(14 mg、0.08 mmol)を加え、反応物を室温まで温める。18時間後、反応物に飽和水性NH4Cl(15 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→75% EtOAc/ヘキサン、勾配)、次いで、薄層クロマトグラフィー(65% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、65 mg(14%)の所望生成物60を得る。
CH2Cl2(1.4 mL)および水(0.07 mL)中の60(65 mg、0.11 mmol)の溶液に、DDQ(26 mg、0.12 mmol)を窒素下0℃にて加える。40分後、反応物に飽和水性NaHCO3(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(15 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%→75% EtOAc/ヘキサン、勾配)、次いで、薄層クロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、36 mg(69%)の標記化合物(61)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(速溶離ジアステレオマー62)および5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(遅溶離ジアステレオマー63)
実施例31の2つのジアステレオマー(61、〜36 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として60% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(62、14.8 mg)が50−56.5分に溶出し、第2ジアステレオマー(63、16.4 mg)が56.5−70分に溶出する。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(64)
THF(0.1 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー62(3.5 mg、0.0072 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。18時間後、反応物を室温に冷却し、水(2 mL)で希釈し、1.0 N 水性HCl(1 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、3.0 mg(94%)の標記化合物(64)を得る。
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸(65)
THF(0.1 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー63(3.5 mg、0.0072 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.05 mL、0.05 mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流する。18時間後、反応物を室温に冷却し、水(2 mL)で希釈し、1.0 N 水性HCl(1 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、3.2 mg(99%)の標記化合物(65)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(71)
ステップ1:59の酸化により、アルデヒド66を得る。
ベンゼン(25 mL)中のアルコール59(1.06 g、2.48 mmol)の溶液に、1−(3−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、1.43 g、7.45 mmol)およびDMSO(0.70 mL、9.86 mmol)を窒素下室温にて連続的に加える。室温にて10分後、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(527 mg、2.73 mmol)を加える。室温にて3時間後、溶液を油状残渣から傾冩し、残渣をベンゼン(3 x 15 mL)で洗浄する。合わせたベンゼン相を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配)により、残渣を精製して、1.0 g(95%)の所望アルデヒド66を得る。
THF(16 mL)中のアルデヒド66(1.0 g、2.36 mmol)の溶液に、テッベ試薬(0.5 M THF溶液、7.0 mL、3.5 mmol)を窒素下−40℃にて加える。−40℃にて1時間後、反応物に水性2 N NaOH(5.25 mL)を加えて反応を停止し、THF(20 mL)を添加しながら一夜激しく撹拌する。混合物をセライトで濾過し、過剰のEtOAcで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、195 mg(20%)の所望アルケン67を得る。
CH2Cl2(2.4 mL)中のアルケン67(190 mg、0.45 mmol)および 5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル(製造例3、173 mg、0.95 mmol)の溶液に、グラブス触媒、第二世代(38 mg、0.045 mmol)を加える。反応混合物を2時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、追加の触媒(48 mg、0.057 mmol)および(9 mg、0.011 mmol)および 5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル(165 mg、0.91 mmol)を加える。混合物を22時間も長く加熱還流し、次いで、冷却し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2回、最初に5%→50% EtOAc/ヘキサン、勾配を用い;次いで、2回目にCH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2、勾配を用いる)により、残渣を精製して、180 mg(69%)の所望アルケン68を得る。
CH2Cl2(4.1 mL)および水(0.21 mL)中の68(180 mg、0.31 mmol)の混合物に、DDQ(78 mg、0.34 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(50 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%→66% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、50 mg(35%)の所望アルコール69を得る。
メタノール(2.3 mL)中のアルケン69(50 mg、0.11 mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(10 重量%、12 mg)を加える。吸引によって水素雰囲気を達成し、水素(3x)に入れ替え、反応混合物を水素バルーン下で撹拌する。室温にて20時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、50 mg(99%)の所望エステル70を得る。
THF(0.4 mL)中のエステル70(17 mg、0.038 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.19 mL、0.19 mmol)を加える。室温にて18時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(15% MeOH/CH2Cl2)により、残渣を精製して、5.6 mg(34%)の標記化合物(71)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(速溶離ジアステレオマー72)および5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(遅溶離ジアステレオマー73)
36ステップ5の2つのジアステレオマー(70、〜34 mg)を、Waters 2996 PDA検出器およびWhatman Partisil(登録商標)10 M20/50カラム、22 mm x 500 mm(Cat. No. 4232−220、Q.A. No. 3TA02D80)を用いるWaters 600 HPLC機器で分離する。溶離液として55% EtOAc/ヘキサンおよび流速15 mL/分を用いると、第1ジアステレオマー(72、10.7 mg)が78−87.5分に溶出し、第2ジアステレオマー(73、7.0 mg)が91−101分に溶出する。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(74)
THF(0.3 mL)中の速溶離エステルジアステレオマー72(10.7 mg、0.023 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.12 mL、0.12 mmol)を加える。室温にて66時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、10 mg(96%)の標記化合物(74)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(75)
THF(0.2 mL)中の遅溶離エステルジアステレオマー73(7.0 mg、0.015 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.08 mL、0.08 mmol)を加える。室温にて66時間後、H2O(1.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.0 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 8 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、6.5 mg(96%)の標記化合物(75)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(76、74および72から)
アセトン(0.2 mL)中の酸74(8 mg、0.018 mmol)の溶液に、DBU(4.0 μL、0.027 mmol)および2−ヨードプロパン(36 μL、0.36 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて72時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.5 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→20% MeOH/EtOAc)により、残渣を精製して、7.3 mg(83%)の標記化合物(76)を得る。
5−(3−{(S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘプチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イル}−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(77、from 75 and 73)
アセトン(0.11 mL)中の酸75(5 mg、0.011 mmol)の溶液に、DBU(2.5 μL、0.017 mmol)および2−ヨードプロパン(22.5 μL、0.225 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて72時間後、窒素気流下で溶媒を除去する。残渣をEtOAc(10 mL)で希釈し、0.5 N HCl(2 x 5 mL)および食塩水(5 mL)で希釈し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→20% MeOH/EtOAc)により、残渣を精製して、3.2 mg(58%)の標記化合物(77)を得る。
4−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ}−安息香酸(80)
ステップ1:25および4−ヒドロキシ安息香酸メチルのミツノブ反応により、78を得る。
CH2Cl2(2.5 mL)中のアルコール25(200 mg、0.49 mmol)、トリフェニルホスフィン(191 mg、0.73 mmol)および4−ヒドロキシ安息香酸メチル(87 mg、0.57 mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、194 μL、1.0 mmol)を加える。室温にて18時間撹拌した後、溶媒を窒素気流下で除去し、残渣をEtOAc(75 mL)に懸濁する。混合物を飽和水性NaHCO3(3 x 25 mL)および食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、81mg(31%)の所望エーテル78を得る。
CH2Cl2(2.0 mL)および水(0.1 mL)中の78(81 mg、0.15 mmol)の混合物に、DDQ(37 mg、0.16 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて45分後、反応物に飽和水性NaHCO3(25 mL)を加えて反応を停止する。混合物をEtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(25 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(85% EtOAc/Hex→EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、31 mg(49%)の所望アルコール79を得る。
THF(0.7 mL)中のエステル79(30 mg、0.071 mmol)の溶液に、水性1 N 水酸化リチウム(0.35 mL、0.35 mmol)を加える。室温にて20時間後、水(2.0 mL)を加え、混合物を1 N 水性HCl(1.5 mL)で酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc→10% MeOH/EtOAc、勾配)により、残渣を精製して、11.5 mg(38%)の出発エステル79および8.5 mg(29%)の標記化合物(80)を得る。
1−(1−(4−メトキシベンジルオキシ−ヘキシル)−4−ブロモベンゼン
ステップ1:4−ブロモベンズアルデヒドへのペンチルグリニャール添加
THF(20 mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(5.0 g、27 mmol)の溶液に、n−ペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M THF溶液、27 mL、54 mmol)を窒素下0℃にて加える。1時間後、反応物に3 N HClを加えて反応を停止し、Et2O(3 x 120 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、5.1 g(74%)の1−(4−ブロモフェニル)−ヘキサン−1−オールを得る。
THFおよびDMF(2:1、20 mL)中のステップ1からのアルコール(5.11 g、19.9 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60重量%、0.95 g、23.8 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて1時間後、4−メチルベンジルクロリド(3.23 mL、23.8 mmol)および反応物を室温まで温める。次いで、反応物を80℃にて加熱する。17時間後、反応物を室温まで放冷し、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、7.02 g(94%)の標記化合物を得る。
5−クロロメチルチオフェン−2−カルボン酸イソプロピル
ステップ1:ビス−イソプロピルエステルの製造
アセトン(60 mL)中のチオフェン−2,5−ジカルボン酸(6.0 g、34.9 mmol)の溶液に、DBU(31.3 mL、209 mmol)および2−ヨードプロパン(20.9 mL、209 mmol)を窒素下室温にて加える。室温にて21時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(300 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、7.59g(85%)のジエステルを得る。
CH2Cl2/MeOH(1:1、100 mL)中のジエステル(7.59 g、29.6 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.36 g、88.8 mmol)を窒素下0℃にて加える。氷浴を除去し、反応物を室温にて一夜撹拌する。室温にて20.5時間後、反応物を減圧濃縮し、次いで、水性0.5 N HCl(100 mL)を加える。混合物をCH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→60% EtOAc/ヘキサン、勾配)により、残渣を精製して、738 mg(12%)のアルコールを得る。
CH2Cl2(4.0 mL)中のアルコール(696 mg、3.48 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.67 mL、8.1 mmol)およびトリエチルアミン(1.7 mL、12.2 mmol)を窒素下0℃にて連続的に滴下する。氷浴を除去し、反応物を室温にて一夜撹拌する。17時間後、反応物に飽和水性NaHCO3(30 mL)を加えて反応を停止し、CH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、664 mg(87%)の標記化合物を得る。
5−アリルチオフェン−2−カルボン酸メチル
ステップ1:メチルエステルの製造
メタノール(30 mL)中の5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(4.0 g、19.3 mmol)の溶液に、塩化アセチル(6.9 mL、96.6 mmol)を室温にて加える。室温にて17時間後、反応物を1.5時間加熱還流して、完了させる。次いで、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去する。飽和水性NH4Cl(120 mL)を加え、混合物をCH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、3.57 g(84%)の所望メチルエステルをオフホワイト固体で得る。
THF(10 mL)中のステップ1からのブロミド(3.56 g、16.1 mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0 M Et2O溶液、8.9 mL、17.8 mmol)を窒素下−40℃にて加える。反応混合物を−40℃にて1時間撹拌し、次いで、シアン化銅(I)(144 mg、1.61 mmol)およびアリルブロミド(3.0 mL、35.4 mmol)を連続的に加える。反応混合物を−40℃にて1時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、2.45 g(83%)の標記化合物を淡黄色油状物で得、静置して固化する。
1−(1−(4−メトキシベンジルオキシ−ヘプチル)−4−ブロモベンゼン
ステップ1:4−ブロモベンズアルデヒドへのヘキシルグリニャール添加
THF(20 mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(5.0 g、27 mmol)の溶液に、n−ヘキシルマグネシウムブロミド(2.0 M Et2O溶液、27 mL、54 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて1.5時間後、反応物に3 N HCl(20 mL)を加えてゆっくりと反応を停止し、減圧濃縮する。残渣を水(30 mL)で希釈し、Et2O(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→10% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、5.6 g(76%)の1−(4−ブロモフェニル)−ヘプタン−1−オールを得る。
THFおよびDMF(2:1、30 mL)中のステップ1からのアルコール(5.6 g、20.6 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60重量%、0.991 g、24.8 mmol)を窒素下0℃にて加える。0℃にて5分後、反応物を室温まで温め、4−メチルベンジルクロリド(3.4 mL、25.0 mmol)を加える。次いで、反応物を80℃にて加熱する。80℃にて18時間後、反応物を室温まで放冷し、飽和水性NH4Cl(50 mL)を加えて反応を停止し、減圧濃縮する。残っているものをEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた抽出物を水(2 x 100 mL)および食塩水(75 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2% EtOAc/ヘキサン)により、残渣を精製して、7.5 g(93%)の標記化合物を得る。
結合データ
Ki
ハンクス平衡塩類溶液、Hepes 20 mM、ヒトEP2受容体を安定に発現しているHEK293細胞からの膜(〜60 μg 他)または2x105個の細胞、[3H]PGE2(10 nM)および種々の濃度の試験化合物を含む、総体積300 μlの培地にて競合結合実験を行う。反応混合物を23℃にて60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルターで真空濾過する。50 mM トリス/HCl(pH 7.3)を含む氷冷緩衝液でフィルターを3回洗浄する。過剰の非標識PGE2(10 μM)の存在下で非特異的結合を評価する。結合データは、非線形回帰分析を用いることで、シングルクラスの結合部位に対する結合モデルに適合する。したがって、Ki=(IC50/(1+[L]/KD)(ここで、[L]はPGE2濃度(10 nM)を表し、KDはヒトEP2受容体における[3H]PGE2の解離定数(40 nM)を表す)の方程式を用いて、得られるIC50値をKiに変換する。
EP 1 、EP 2 、EP 4 およびFP受容体を安定に発現している細胞
ヒトもしくはネコFP受容体、またはEP1、EP2もしくはEP4受容体を安定に発現しているHEK−293細胞をTME緩衝液で洗浄し、フラスコの底からこすり取り、Brinkman PT 10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズする。TME緩衝液を加えて、遠心管中で最終的な40 mlの体積を達成する(TMEの組成は、100 mM トリス塩基、20 mM MgCl2、2M EDTAである;10N HClを加えて、pH7.4にする)。
(a)細胞培養
組換えヒトプロスタグランジン受容体の1つのタイプまたはサブタイプを安定に発現している(発現されるプロスタグランジン受容体:hDP/Gqs5;hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5;hFP;hIP;hTP)HEK−293(EBNA)細胞を、100 mmの培養皿にて、10%ウシ胎児血清、2 mM l−グルタミン、選択マーカーとして250 μg/ml ジェネテシン(G418)および200 μg/ml ハイグロマイシンB、ならびに100 ユニット/ml ペニシリンG、100 μg/ml ストレプトマイシンおよび0.25 μg/ml アムホテリシンBを含む高グルコースDMEM培地中で培養する。
Biocoat(登録商標) Poly−D−lysine−coated black−wall、clear−bottom 96−well plates(Becton−Dickinson)に、ウエル当たり5x104個の細胞密度で細胞を播種し、インキュベーター中、37℃にて一夜付着させる。次いで、Denley Cellwashプレート洗浄機(Labsystems)を用い、HBSS−HEPES緩衝液(重炭酸塩およびフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩類溶液、20 mM HEPES、pH 7.4)で細胞を2回洗浄する。最終濃度2 μMでのカルシウム感受性色素Fluo−4 AMを用いる暗闇中での色素添加から45分後、HBSS−HEPES緩衝液で4回プレートを洗浄して、各ウエルに100 μlを残して過剰の色素を除去する。37℃にて2,3分間プレートを再平衡化する。
両性の覚醒下のビーグル犬(10−15 kg)で行うイヌにおける眼内圧試験は、空気眼圧測定を含む。動物は、実験中、覚醒しており、手によってやさしく抑えられている。一方の眼に25 μLの一滴の薬物を局所投与し、コントロールとして他方の眼に25 μLのビヒクル(0.1% ポリソルベート80:10 mM トリス)を投与する。眼圧測定中の角膜の麻酔のためにプロパラカイン(0.1%)を用いる。5日間実験の各日、薬物投与の直前ならびに2、4および6時間後に眼内圧を測定する。最初のIOP読み取り後すぐに薬物を投与する。
Claims (15)
- 炎症性腸疾患の治療用医薬の製造における、式:
[式中、Yは、有機酸官能基または12個以下の炭素原子を含むそのアミドもしくはエステルである;またはYは、ヒドロキシメチルまたは12個以下の炭素原子を含むそのエーテルである;またはYは、テトラゾリル官能基である;
Aは、−(CH2)6−、cis−CH2CH=CH−(CH2)3−または−CH2C≡C−(CH2)3−である(ここで、1または2個の炭素原子は、SまたはOで置換されてもよい);またはAは、−(CH2)m−Ar−(CH2)o−である(ここで、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mおよびoの合計は、1〜4であり、1つのCH2は、SまたはOで置換されてもよい);および
Bは、アリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用。 - Yが、CO2(R2)、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2およびテトラゾリル−R2から選ばれる;ここで、R2は独立して、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである、請求項1に記載の使用。
- Bが、フェニルである請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用。
- Bが、アルキルフェニルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- Bが、p−t−ブチルフェニルである請求項5に記載の使用。
- Bが、ヒドロキシアルキルフェニルである請求項4に記載の使用。
- 5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシ]−ペンタン酸;
3−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−安息香酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−フラン−2−カルボン酸;
5−[(R)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
7−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−2−イル]−ヘプタン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−フラン−2−カルボン酸;および
5−{(R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2−カルボン酸から選ばれる化合物。 - 眼科的に許容しうる液体である、請求項13に記載の化合物を含む組成物。
- 緑内障または高眼圧症の治療用医薬の製造における、請求項13に記載の化合物の使用。
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