MX2007010818A - Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeuticos. - Google Patents

Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeuticos.

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Abstract

El uso de un compuesto de formula (I) o una sal, farmaco precursor o un metabolito farmaceuticamente aceptable del mismo se describe en la presente, en donde Y, A y B son como se describen en la presente, para uso como medicamentos en el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio o glaucoma. Algunos compuestos de formula (I) son nuevos.

Description

GAMMA LACTAMAS SUSTITUIDAS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de muchas condiciones hipertensoras oculares tales como episodios hipertensores oculares posquirúrgicos y posteriores a trabeculectomía láser, glaucoma y como adyuvantes prequirúrgicos . El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por presión intraocular aumentada. En base en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o crónico de ángulo cerrado. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, humor intraocular o una catarata agrandada. Las causas subyacentes del glaucoma primario aún no se conocen. La tensión intraocular aumentada se debe a la obstrucción de flujo de salida de humor acuoso. El glaucoma crónico de ángulo abierto la cámara anterior y sus estructuras anatómicas presentan una apariencia normal pero se impide el drenaje del humor vitreo. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es de poca profundidad, el ángulo de filtración se estrecha y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Ref. :185498 Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo y puede producir un bloqueo pupilar y por lo tanto precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos en la cámara anterior estrecha están predispuestos a ataque de glaucoma de ángulo cerrado de diversos grados de gravedad. El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo de humor vitreo de la cámara posterior al interior de la cámara anterior y subsecuentemente en el canal de Schlemm. Las enfermedades inflamatorias del segmento anterior pueden evitar el escape acuoso al causar isquemia posterior completa en iris bombe, y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retinal central, traumatismo al ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular. Al considerar todos los tipos juntos, el glaucoma se presenta en aproximadamente 2% de todas las personas con una edad mayor de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una pérdida rápida de visión. En casos en donde no está indicada la cirugía, los antagonistas de ß-adrenorreceptor tópico tradicionalmente han sido los medicamentos de elección para tratar glaucoma. Algunos eicosanoides y sus derivados actualmente están disponibles comercialmente para uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados de ácido prostanoico los cuales tienen la siguiente fórmula estructural: Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, en base en la estructura y sustituyentes presentados sobre el anillo alicíclico de la estructura principal de ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina Ei (PGEi) , prostaglandina E2 (PGE2)], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado por a o ß [por ejemplo prostaglandina F2o¡ (PGF2ß) ] . Se considera que los agonistas selectivos de prostaglandina EP2 tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,437,146 describe el uso de agonistas selectivos de prostaglandinas EP2 "para tratar o evitar inflamación y dolor en articulaciones y músculo (por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), condición cutánea inflamatoria (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis, etc.), condición ocular inflamatoria (por ejemplo conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el cual está involucrada inflamación (por ejemplo asma, bronquitis, alveolitis alérgica de los avicultores, neumopatía del granjero, etc.), condición del tracto gastrointestinal relacionado con inflamaciones (por ejemplo úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerativa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome de intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de operación o daño, pirexia, dolor y otras condiciones relacionadas con inflamación, enfermedades alérgicas, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliomiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjógrens, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia grave, uveitis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad de intestino inflamatorio, etc.), choque, osteopatía caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente osteoporosis postmenopáusica) , hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget, osteólisis, hipercalcemia de cáncer maligno con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, osteoalgia, osteopenia, cáncer, caquexia, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa del mesangio, edema (por ejemplo edema cardíaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similar, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la causada por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfaturia o similares" . La patente de Estados Unidos No. 6,710,072 describe el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de "osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastornos de la regulación inmunológica ... varias enfermedades patofisiológicas incluyen infarto agudo al miocardio, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva y angina de pecho".
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras 1-17 muestran ejemplos de métodos que se pueden utilizar para preparar los compuestos que se describen en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describe un compuesto en la presente que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-f cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u O; y B es arilo o heteroarilo. Y es un grupo funcional de ácido orgánico o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo. Un grupo funcional de ácido orgánico es un grupo funcional ácido o una molécula orgánica. Aunque no se pretende estar limitados, los grupos funcionales de ácido orgánico pueden comprender un óxido de carbono, azufre o fósforo. Así, aunque no se pretende ni limitar el alcance de la invención de manera alguna, en algunos compuestos Y es un grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido fosfónico, es decir, una de las estructuras que se muestran a continuación.
Las sales de cualquiera de estos ácidos de cualquier forma farmacéuticamente aceptables también se contemplan. Adicionalmente, una amida o éster de uno de los ácidos orgánicos que se muestran en lo anterior que comprende hasta 12 átomos de carbono también se contempla. En un éster, la porción hidrocarbilo sustituye a un átomo de hidrógeno de un ácido tal como en un éster de ácido carboxílico, por ejemplo C02Me, C02Et, etc. En una amida, un grupo amina sustituye a un OH del ácido. Los ejemplos de amidas incluyen CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, y CONH(CH2CH2OH) en donde R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bifenilo. Las porciones tales como CONHS02R2 también son amidas del ácido carboxilico sin importar el hecho de que también se les puede considerar como amidas del ácido sulfónico R2-S03H. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, Y también puede ser hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono. Por lo tanto, son posibles compuestos que tengan la estructura que se muestra a continuación.
Adicionalmente, los éteres de estos compuestos también son posibles. Un éter es un grupo funcional en donde un hidrógeno de un hidroxilo está sustituido por carbono, por ejemplo Y es CH20CH3, CH20CH2CH3, etc. Finalmente, aunque no se desea limitar el alcance de la invención de manera alguna, Y puede ser un grupo funcional tetrazolilo, tales como los compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula siguiente.
Un grupo funcional tetrazolilo no sustituido tiene dos formas tautoméricas, las cuales se pueden interconvertir rápidamente en medios acuosos o biológicos y por lo tanto son equivalentes entre sí. Estos tautómeros se muestran a continuación.
Adicionalmente, si R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bifenilo son posibles otras formas isoméricas del grupo funcional tetrazolilo tales como las mostradas en lo siguiente, un tetrazolilo no sustituido y sustituido con hidrocarbilo hasta C?2 se considera dentro del alcance del término "tetrazolilo".
Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, en una modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste de C02(R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH) , CH20H, P(0) (OH)2, CONHS02R2, S02N(R2)2, S02NHR2 y tetrazolil-R2; en donde R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bifenilo. En otra modalidad, Y no es CONH-fenilo o CONH-ciclohexilo . En relación a la identidad de A descrita en las estructuras químicas que se presentan en este documento, A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0. Aunque no se pretende ser limitante, A puede ser -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C- (CH2) 3- . De manera alternativa, A puede ser un grupo el cual se relacione con una de estas tres porciones en cualquier carbono que está sustituida con S y/u 0. Por ejemplo, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, A puede ser una porción sustituida con S, tal como una de las siguientes, o similares. s^ ^s- ,S^ .CH; ,CH2 H?C -CH: H,C, .CH- H?C, .CH2 H .CH; H C ,S -CH; H,C -CH; H,C .CH; .CH; .=/ ^S' HoC De manera alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención e manera alguna, A puede ser una porción sustituida con 0 tal como una de las siguientes, o similares.
O. .CH; 0' H7C .CH; H,0 -CH; cr ~cr De manera alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, A puede tener O y S sustituidos en la cadena, tal como uno de los siguientes, o similares.
De manera alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, en ciertas modalidades A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u O. En otras palabras, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, en una modalidad A comprende de 1 a 4 porciones CH2 y Ar, por ejemplo -CH2-Ar, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2-Ar-(CH2)2-, - (CH2) 2-Ar- (CH2) 2-, y similares; A comprende O, de 0 a 3 porciones CH2 y Ar, por ejemplo, -O-Ar, Ar-CH2-0-, -O-Ar- (CH2) 2-, -0-CH2-Ar-, -0-CH2-Ar-(CH2)2 y similares; o A comprende S, de 0 a 3 porciones CH2 y Ar, por ejemplo -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar- (CH2) 2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar y similares. En otra modalidad, la suma de m y o es de 2 a 4 , en donde CH2 puede estar sustituido con S u O.
En otra modalidad, la suma de m y o es 3, en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0. En otra modalidad, la suma de m y o es 2, en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0. En otra modalidad, la suma de m y o es 4, en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0. Los términos interarileno o heterointerarileno se refieren a un anillo arilo o un sistema de anillo o un anillo heteroarilo o un sistema de anillo el cual conecta otras dos partes de una molécula, es decir, las dos partes están unidas al anillo en dos posiciones distintas del anillo. Interarileno o heterointerarileno pueden estar sustituidos o sin sutituir. El interarileno o heterointerarileno no sustituidos no tienen sustituyentes diferentes de las dos partes de la molécula que conectan. El interarileno o heterointerarileno sustituido tiene uno o más sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conectan. En una modalidad, Ar es la forma sustituida o no sustituida de interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno . En otra modalidad, Ar es interfenileno (Ph) . En otra modalidad A es -(CH2)2-Ph. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, los sustituyentes pueden tener 4 o menos átomos pesados, o en otras palabras, sin átomos de hidrógeno. También se incluye cualquier número de átomos de - hidrógeno necesarios para un sustituyente particular. De esta manera, el sustituyente puede ser hidrocarbilo, es decir, una porción que consiste de únicamente carbono e hidrógeno tal como alquilo, que tiene hasta 4 átomos de carbono, que incluye alquilo de hasta 4 átomos de carbono, alquenilo, alquinilo y similar; hidrocarbiloxi con hasta 3 átomos de carbono; CF3; halo, tal como F, Cl, o Br; hidroxilo; NH2 y grupos funcionales alquilamina de hasta 3 átomos de carbono; otros sustituyentes que contienen N o S; y similares. El interarileno o interheteroarileno sustituidos pueden tener uno o más sustituyentes, hasta una cantidad como pueda sostener el anillo o sistema de anillo, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Así, por ejemplo, el anillo de interarileno o el anillo de interheteroarileno puede estar sustituido con cloro y metilo; metilo, OH y F; CN, N02, y etilo; y similares que incluyen cualquier sustituyente concebible o combinación de sustituyente posible en base en esta descripción. En una modalidad, A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interfenileno, la suma de m y o es de 1 a 3 y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0. En otra modalidad, A es -CH2-Ar-OCH2- . En otra modalidad, A es -CH2-Ar-OCH2- y Ar es interfenileno. En otra modalidad, Ar es 1, 3-interarilo o interheteroarilo, en donde Ar es unido en las posiciones 1 y 3, tal como cuando A tiene la estructura que se muestra a continuación.
Otros ejemplos de 1, 3-interarilo o interheteroarilo se ejemplifican en los siguientes ejemplos de A-Y.
En otra modalidad, A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es -(CH2)2-Ph- en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0. En otra modalidad, A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono - pueden estar sustituidos con S u 0; o A es -(CH2)2-Ph-. En otra modalidad, A no es -(CH2)6-- En otras modalidades, A tiene una de las siguientes estructuras, en donde Y está unido al anillo oxazolilo o tiazolilo .
En otras modalidades, A es una de las estructuras que se muestran a continuación, en donde Y está unido al anillo fenilo o heteroarilo.
- En otra modalidad A es -CH2OCH2Ar. En otra modalidad A es -CH2SCH2Ar. En otra modalidad A es -(CH2)3Ar. En otra modalidad A es -CH20(CH2)4. En otra modalidad A es -CH2S(CH2)4. En otra modalidad A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- . En otra modalidad A es -(CH2)4OCH2. En otra modalidad A es cis-CH2CH=CH-CH2OCH2, En otra modalidad A es -CH2C=CH-CH2OCH2- . En otra modalidad A es - (CH2) 2S (CH2) 3- . En otra modalidad A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno . En otra modalidad A es -CH2mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno . En otra modalidad A es, -CH2-0- (CH2) -4. En otra modalidad A es, -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno. En otra modalidad A es, -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-interfurileno . B es arilo o heteroarilo. Arilo es un anillo o sistema de anillo aromático no sustituido o sustituido tal como fenilo, naftilo, bifenilo y similares . Heteroarilo es arilo que tiene uno o más átomos de N, 0 o S, en el anillo, es decir, un carbono en el anillo - está sustituido por N, 0 o S. Aunque no se pretende limitar, los ejemplos de heteroarilo incluyen las formas no sustituidas o sustituidas de tienilo, piridinilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, imidazololilo, indolilo y similares. Los sustituyentes de arilo o heteroarilo pueden tener hasta 12 átomos diferentes de hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sean necesarios. Así, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, los susituyentes pueden ser: hidrocarbilo, es decir una porción que consiste de únicamente carbono e hidrógeno tal como alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, que incluye hidrocarbilo lineal, ramificado o cíclico y combinaciones de los mismos; hidrocarbiloxi, que significa O-hidrocarbilo tal como OCH3, OCH2CH3-0-ciclohexilo, etcétera de hasta 11 átomos de carbono; otros sustituyentes éter tales como CH20CH3, (CH2)2OCH (CH3)2 y similares; sustituyentes tioéter que incluyen S-hidrocarbilo y otros sustituyentes tioéter; hidroxihidrocarbilo, que significa hidrocarbilo-OH tal como CH20H, C(CH3)2OH, etcétera de hasta 11 átomos de carbono; sustituyentes nitrógeno tales como N02, CN y similares, que incluyen amino tales como NH2, NH (CH2CH3OH) , NHCH3 y similares de hasta 11 átomos de carbono; sustituyentes carbonilo, tales como C02H, éster, amida y similares; halógeno, tal como cloro, fluoro, bromo y similares, fluorocarbilo, tal como CF3, CF2CF3, etcétera; sustituyentes de fósforo tales como P032" y similares; sustituyentes de azufre que incluyen S-hidrocarbilo, SH, S03H, S02-hidrocarbilo, S03-hidrocarbilo y similares . En algunas modalidades el número de átomos diferentes de hidrógeno es 6 o menos en un sustituyente. En otras modalidades el número de átomos diferentes de hidrógeno es 3 o menos en un sustituyente. En otras modalidades el número de átomos diferentes de hidrógeno en un sustituyente es 1. En algunas modalidades, los sustituyentes contienen únicamente hidrógeno, carbono, oxígeno, halógeno, nitrógeno y azufre. En otras modalidades, los sustituyentes contienen únicamente hidrógeno, carbono, oxígeno y halógeno. A menos que se indique de otra manera, las referencias a arilo, heteroarilo, fenilo, tienilo, benzotienilo y similares se pretende que signifiquen las porciones tanto sustituidas como no sustituidas. Arilo o heteroarilo sustituidos pueden tener uno o más sustituyentes, tantos como el anillo o sistema de anillo pueda soportar y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Así, por ejemplo, un anillo arilo o un anillo heteroarilo puede estar sustituido con cloro y metilo; metilo, OH y F; CN, N02 y etilo; y similares que incluyen cualquier sustituyente o combinación de sustituyentes concebible posible en base en esta descripción. Así, los compuestos en donde B es cualquiera de las clases o especies anteriores de arilo o heteroarilo se contemplan en la presente. Además, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, en una modalidad B es fenilo. En otra modalidad B es clorofenilo, lo que significa fenilo con uno o más sustituyentes cloro. En otra modalidad D es 3, 5-diclorofenilo. En otra modalidad B es fenilo no sustituido. En otra modalidad B es alquilfenilo . En otra modalidad B es terbutilfenilo. En otra modalidad B es fenilo no sustituido. En otra modalidad B no es clorofenilo. En otra modalidad B no es fluorofenilo . En otra modalidad B no es dimetilaminofenilo. En otra modalidad B no son las formas no sustituidas de fenilo, clorofenilo, fluorofenilo o dimetilaminofenilo.
En otra modalidad B es hidroxialquilfenilo, lo que significa fenilo con un sustituyente hidroxialquilo tal como Ph-CH(OH)C(CH3)3. B también puede ser cualquiera de los grupos que se muestran en lo siguiente, en donde el resto de la molécula se une al anillo fenilo. Los nombres de estas porciones se muestran a la derecha de la estructura. tertubilfenilo (ciclohexilhidroximetil) fenilo 10 (ciclohexilmetil) fenilo indanilo 15 indanolilo 20 indanonilo 25 Un compuesto comprende: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde una línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace. R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Otra modalidad comprende: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde una línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace; R3, R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Dado que la línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace, R4 y R5 pueden ser dos porciones separadas. Por ejemplo, aunque no se pretende ser limitante, en una modalidad R4 y R5 es metilo y no está presente un enlace cuando se indica por la línea con guiones. Por ejemplo, se contempla un compuesto de acuerdo con la fórmula siguiente o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, R4 y R5 pueden formar un anillo. En otras palabras, un compuesto tal como uno mostrado en lo siguiente es posible, en donde x es También se contempla una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad comprende: También se contempla una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos útiles comprenden: También se contempla una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros ejemplo útiles de compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es cicloalquilo que comprende de 3 a 10 átomos de carbono. Otros compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es alquilo lineal que comprende de 3 a 7 átomos de carbono. Otros compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 son independientemente CH, O o S; y R7 es alquilo lineal que comprende de 3 a 7 átomos de carbono. Otros compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos comprenden: - o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 son independientemente CH, 0 o S; Otros compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, Otros compuestos comprenden: o una sal, farmacoprecursor un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, Otro compuesto útil es: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, Otro compuesto útil es: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, no se utiliza un compuesto que comprende : en donde D es fenilo o ciciohexilo; y E es la forma no sustituida de fenilo, clorofenilo, fluorofenilo o dimetilaminofenilo . Otro compuesto comprende: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo, o -(CH2)3-. Otro compuesto comprende: Y o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo, o -(CH2)3-. Otro compuesto comprende: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde una línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace: R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; X es CH2, 0 o S; y G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo, o -(CH2)3-. Otro compuesto es una N-arilo o N-heteroaril ? lactama la cual es activa en el receptor de prostaglandina. Este compuesto puede o no incorporar cualquier otra limitación estructural descrita en la presente. Otro compuesto es una N-arilo o N-heteroarilo ? lactama la cual es selectivamente activa como un receptor de prostaglandina EP2. Este compuesto puede o no incorporar cualquier otra limitación estructural descrita en la presente. Otro compuesto es una N-arilo o N-heteroarilo ? la cual es eficaz para reducir la presión intraocular en un mamífero. Este compuesto puede o no incorporar cualquier otra limitación estructural descrita en la presente. La determinación de si un compuesto es activo en un receptor de prostaglandina está dentro de la capacidad de una persona habitualmente experta en la técnica. La determinación de si un compuesto es activo como un receptor de prostaglandina EP2 también está dentro de la capacidad de una persona habitualmente experta en la técnica. Aunque no se desea limitar el alcance de la invención de manera alguna, también se proporciona en los ejemplos en la presente un método para elaborar dichas determinaciones. La determinación de si un compuesto es eficaz para reducir la presión intraocular en un mamífero está dentro de la capacidad de una persona habitualmente experta en la técnica. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, se proporcionan métodos para determinar si un compuesto es eficaz para reducir la presión intraocular para algunos mamíferos ejemplares en la presente. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, los ejemplos de compuestos útiles se muestran a continuación así como sus sales, fármacos precursores o metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es fenilo, En otra modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es fenilo.
En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es fenilo . En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es fenilo. Como se menciona en lo anterior, fenilo en las modalidades anteriores significa fenilo sustituido o no sustituido a menos que se indique de otra manera. En una modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (1-hidroxihexil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (1-hidroxihexil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (1-hidroxihexil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es ( 1-hidroxihexil) fenilo.
En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (1-hidroxihexil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es ( 1-hidroxihexil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es ( 1-hidroxihexil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (1-hidroxihexil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es ( 1-hidroxihexil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es ( 1-hidroxihexil) fenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (1-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (1-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (l-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (l-hidroxi-2, 2-dimetilpropilfenilo . En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (1-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es ( l-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es /n-interfenileno y B es (l-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (1-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es (l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es ( l-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (1-hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (1-hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es ( l-hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es ( l-hidroxi-2-metilpropil) fenilo . En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (1-hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es ( l-hidroxi-2-metilpropil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es ?j-interfenileno y B es ( l-hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (1- hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es (l-hidroxi-2-metilpropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es ( l-hidroxi-2-metilpropil) fenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (hidroximetil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (hidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (hidroximetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (hidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (hidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es (hidroximetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es (hidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (hidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-intertienileno y B es (hidroximetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es (hidroximetil) fenilo .
En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es [ ( 1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es [ (1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es in-interfenileno y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-intertienileno y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es [(1-propilciclobutil) hidroximetil] fenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es terbutilfenilo . En una modalidad, A es -(CH2)40CH2- y B es terbutilfenilo . En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es terbutilfenilo . En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es terbutilfenilo . En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es terbutilfenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es terbutilfenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es terbutilfenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es terbutilfenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es terbutilfenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es terbutilfenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (ciclohexilhidroximetil ) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo .
En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph s interfenileno y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh s ííí-interfenileno y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar s 2 , 5-intertienileno y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar s 2, 5-interfurileno y B es (ciclohexilhidroximetil) fenilo. En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (ciclohexilmetil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (ciclohexilmetil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B s (ciclohexilmetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (ciclohexilmetil) fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (ciclohexilmetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph s interfenileno y B es (ciclohexilmetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es íii-interfenileno y B es (ciclohexilmetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) - y B es (ciclohexilmetil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-intertienileno y B es (ciclohexilmetil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es (ciclohexilmetil) fenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es indanilo . En otra modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es indanilo . En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es indanilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es indanilo . En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es indanilo . En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es indanilo. En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es indanilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es indanilo.
En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-intertienileno y B es indanilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es indanilo. En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -(CH2) OCH2- y B es indanolilo . En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es indanolilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es indanolilo . En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es ííi-interfenileno y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH ) 4- y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-intertienileno y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2 , 5-interfurileno y B es indanolilo. En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es indanonilo . En otra modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es indanonilo . En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es indanonilo. En otra modalidad, A es -CH2CH =CH-CH2OCH2- y B es indanonilo . En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es indanonilo . En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es indanonilo. En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es indanonilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es indanonilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2 , 5-intertienileno y B es indanonilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es indanonilo. En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (1-hidroxiciclobutil) fenilo. En otra modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (1-hidroxiciclobutil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es ( 1-hidroxiciclobutil) fenilo .
En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (1-hidroxiciclobutil) fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (1-hidroxiciclobutil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es ( 1-hidroxiciclobutil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es íii-interfenileno y B es ( 1-hidroxiciclobutil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (1-hidroxiciclobutil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es (1-hidroxiciclobutil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es ( 1-hidroxiciclobutil) fenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2)4OCH2- y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es (2-metil-3-hidroxipropil) fenilo . En otra modalidad, A es -S (CH2) 3S (CH2) 2- y B es (1-hidroxi-2-feniletil) fenilo. En una modalidad, A es -(CH2) OCH2- y B es (1-hidroxi-2-feniletil) fenilo. En otra modalidad, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (l-hidroxi-2-feniletil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2CH=CH-CH2OCH2- y B es (l-hidroxi-2-feniletil) fenilo. En otra modalidad, A es - (CH2) 2S (CH2) 3- y B es (1-hidroxi-2-feniletil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno y B es (l-hidroxi-2-feniletil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-mPh-OCH2-, en donde mPh es m-interfenileno y B es (l-hidroxi-2-feniletil) fenilo. En otra modalidad, A es -CH2-0- (CH2) 4- y B es (1-hidroxi-2-feniletil) fenilo .
En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar-, en donde Ar es 2, 5-intertienileno y B es ( l-hidroxi-2-feniletil) fenilo . En otra modalidad, A es -CH2-0-CH2-Ar, en donde Ar es 2, 5-interfurileno y B es ( l-hidroxi-2-feniletil) fenilo . Otra modalidad comprende un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi] -pentanoico; ácido 3- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -benzoico; ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -furán-2-carboxílico; ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico ; ácido 7- [ (S) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-il] -heptanoico; ácido 5-{ (R) -l-[4-(l-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -furan-2-carboxílico; ácido 5-{ (R) -1- [4- ( l-hidroxi-2-metilpropil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -furan-2-carboxílico; ácido 5-{ (R)-l-[4- ( l-hidroxi-2-feniletil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -furan-2-carboxílico; y ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico . Los compuestos descritos en la presente son útiles para la prevención o tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en mamíferos, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. También son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades descritas en la técnica y que son susceptibles de tratamiento por agonista de prostaglandina EP2, tales como las que se han incluido previamente. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto de origen y que no imparte efectos adicionales perjudiciales o no deseados al sujeto al cual se administra y en el contexto en el cual se administra en comparación con el compuesto de origen. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal la cual se puede formar in vivo como resultado de administración de un ácido, otra sal o un farmacoprecursor el cual se convierte en un ácido o sal. Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos se pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ion mono o polivalente. Son de interés particular los iones inorgánicos de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas se pueden elaborar con aminas, particularmente sales de amonio tales como monoalquilaminas, dialquilaminas y trialquilaminas o aminas de etanol. Las sales también se pueden formar con cafeína, trometamina y moléculas similares.
El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable puede formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico tal como una amina o un anillo piridina. Un "farmacoprecursor11 es un compuesto el cual se convierte a un compuesto terapéuticamente activo después de administración y el término debe interpretarse tan ampliamente en la presente como se entiende de manera general en la técnica. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención, la conversión se puede producir por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente lábil. Generalmente, aunque no de manera necesaria, un farmacoprecursor es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo al cual se convierte. Los farmacoprecursores de éster de los compuestos descritos en la presente se contemplan específicamente. Un éster se puede derivar de un ácido carboxílico de un átomo de carbono (es decir, el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural) o un éster se puede derivar de un grupo funcional de ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo fenilo. Aunque no se pretende limitar, un éster puede ser un alquiléster, un ariléster o un heteroariléster . El término alquilo tiene el significado generalmente entendido por aquellos expertos en la técnica y se refiere a porciones alquilo lineales, ramificadas o cíclicas. Los esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son particularmente útiles, en donde la parte alquilo del éster tiene de 1 a6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terbutilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y combinaciones de los mismos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, etc. Un metabolito se define ampliamente como un compuesto el cual se forma in vivo a partir del compuesto descrito. Aquellos expertos en la técnica comprenderán fácilmente que para la administración o la elaboración de medicamentos los compuestos descritos en la presente se pueden mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales, por si mismos, son bien conocidos en la técnica. Específicamente, un medicamento que se va a administrar por vía sistémica se puede confeccionar como un polvo, pildora, comprimido o similar, o como una solución, emulsión, suspensión aerosol, jarabe o elíxir adecuado para administración oral o parenteral o por inhalación. Para formas de dosificación sólida o medicamentos, los portadores sólidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, los polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y - carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólidas pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo se puede utilizar un material para retraso en tiempo tal como monoestearato de glicerilo o discarato de glicerilo. También se pueden recubrir por la técnica descrita en las patentes de E.U.A. números 4,526,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Las formas de dosificación administrables farmacéuticamente líquidas pueden comprender, por ejemplo, una solución o suspensión de uno o más compuestos útiles actualmente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares o de esta manera formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar también contiene cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH y similares. Los ejemplos típicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales de preparación de dichas formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para los expertos en la técnica; véase, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., décima sexta edición, 1980. La composición de la formulación que se va a administrar, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más compuestos útiles actualmente en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La administración parenteral generalmente se caracteriza por inyección, ya sea por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se pueden preparar soluciones inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables que se van a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH y similares. La cantidad del compuesto o los compuestos útiles actualmente administrados, por supuesto, depende del efecto o los efectos terapéuticos que se desean, del mamífero específico que es tratado o de la gravedad y naturaleza de la condición del mamífero, respecto a la manera de administración sobre la potencia y la farmacodinámica de un compuesto o compuestos particulares utilizados y del juicio del médico quien prescribe. La dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto o los compuestos actualmente útiles preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Un líquido el cual es oftálmicamente aceptable se formula de manera que se puede administrar tópicamente al ojo. Se debe maximizar la comodidad tanto como se pueda, aunque algunas veces las consideraciones de la formulación (por ejemplo estabilidad del medicamento) pueden requerir menos que la comodidad óptima. En el caso de que no se pueda maximizar la comodidad, el líquido se debe formular de manera que el líquido sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. De manera adicional, un líquido oftálmicamente aceptable debe ser envasado para uso una vez, o contener un conservador para evitar contaminación por usos múltiples . Para aplicaciones oftálmicas, las soluciones o medicamentos con frecuencia se preparan utilizando solución salina fisiológica como un vehículo principal. Las soluciones oftálmicas preferiblemente se pueden mantener a un pH cómodo con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservadores, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.
Los conservadores que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato Fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. De igual manera, se pueden utilizar diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada. Se pueden agregar sustancias que ajusten la tonicidades según se necesite o según sea conveniente. Estas incluyen pero no se limitan a sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina o cualquier otra sustancia que ajusta la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuada. Se pueden utilizar diversos amortiguadores y medios para ajustar el pH en la medida en que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. En consecuencia, los amortiguadores incluyen amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Se pueden utilizar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones, según se necesite. En un aspecto similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para uso en la presente invención incluye, pero no se limita a metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Otros componentes excipientes los cuales se pueden incluir en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato disódico, aunque también se pueden utilizar otros agentes quelantes en lugar o junto con el mencionado. Los ingredientes habitualmente se utilizan en las siguientes cantidades: Para uso tópico se utilizan cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contengan el compuesto que se describe en la presente. Generalmente, las formulaciones tópicas pueden estar constituidas de un portador farmacéutico, un cosolvente, emulsificante, mej orador de penetración, sistema conservador y emoliente. La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la condición que va a ser tratada; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Los compuestos descritos en la presente también son útiles en combinación con otros medicamentos útiles para el tratamiento de glaucoma u otras condiciones. Para el tratamiento de glaucoma, se contempla el tratamiento de combinación con las siguientes clases de medicamentos : Bloqueadores ß (o antagonistas ß-adrenérgicos) que incluyen carteolol, levobunolol, metiparanolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas selectivos ßl tales como betaxolol y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; Agonistas adrenérgicos que incluyen: agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina e dipivefrina y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; y Agonistas adrenérgicos selectivos ou tales como apraclonidina, brimonidina y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; Inhibidores de anhidrasa carbónica que incluyen acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; Los agonistas colinérgicos incluyen: agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; inhibidores de colinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; Antagonistas de glutamato y otros agentes neuroprotectores tales como bloqueadores del canal de Ca2+ tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrófano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y medicamento relacionados, fluspirileno, eliprodil, ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT y 840S, flumarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, lactato de prenilamina, amoloride y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; Prostamidas tales como bimatoprost o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos; y Prostaglandinas que incluyen travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13 , 14-dihidro-cloprostenol, isopropil unoprostona, latanoprost y similares. Canabinoides que incluyen agonistas CB1 tales como IN-55212-2 y CP-55940 y similares o sales o fármacos precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para tratamiento de enfermedades que afectan al ojo que incluye glaucoma, estos compuestos se pueden administrar por vía tópica, periocular, intraocularmente o por cualquier otro medio eficaz conocido en la técnica. El tratamiento de la enfermedad de intestino inflamatorio se puede llevar a cabo por la administración de los compuestos descritos en la presente al mamífero que padece. La enfermedad de intestino inflamatorio describe una diversidad de enfermedades caracterizadas por inflamación de los intestinos que incluyen, pero que no se limitan a colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. El tratamiento se puede llevar a cabo por administración oral, por supositorios o por administración parenteral o algún otro método adecuado. Aunque no se intenta limitar el alcance de la invención de manera alguna, el suministro de los compuestos que se describen en la presente al colon vía formas de dosificación oral se puede llevar a cabo por cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las revisiones por Chourasia y Jain en J Pharm Pharmaceut Sci 6(l):33-66; 2003 y Shareef et al (AAPS PharmSci 2003: 5(2) Artículo 17) describen numerosos métodos útiles. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, estos métodos incluyen: 1) administración de un fármaco precursor, que incluye un fármaco precursor basado en azo o un carbohidrato; 2) recubrimiento del medicamento, o encapsulamiento o impregnación del medicamento en un polímero diseñado para suministro al colon, 3) suministro de liberación en tiempo del medicamento, 4) uso de un sistema bioadhesivo y similares. Aunque no se pretende unirse a teoría alguna, se considera que la microflora intestinal es capaz de separación reductiva de un enlace azo lo que deja los dos átomos de nitrógeno como grupos funcionales amina. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de manera alguna, el enfoque del fármaco precursor azo se ha utilizado para suministrar ácido 5-aminosalicílico a los colones de humanos en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio. También se considera que las bacterias del tracto gastrointestinal inferior también tienen enzimas las cuales pueden digerir glucósidos, glucurónicos, ciclodextrinas, dextranos y otros carbohidratos y fármacos precursores éster formados a partir de estos carbohidratos se ha demostrado que suministran los medicamentos activos de origen selectivamente al colon. Por ejemplo, los estudios in vivo e in vitro en ratas y cobayos con fármacos precursores de dexametasona, prednisolona, hidrocortisona y fludrocortisona sugieren que los conjugados de glucósido pueden ser útiles para el suministro de esteroides al colon humano. Otros estudios in vivo han sugerido que los fármacos precursores de glucurónido, ciclodextrina y dextrano o esteroides o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son útiles para el suministro de estos medicamentos en el tracto Gl inferior. Se ha demostrado que una amida de ácido salicílico y ácido flutámico es útil para el suministro de ácido salicílico al colon de conejo y perro. Aunque no se pretende liminar el alcance de la invención de manera alguna, los polímeros de carbohidrato tales como amilasa, arabinogalactano, quitosana, sulfato de condroitina, dextrano, goma guar, pectina, xilina y similares o polímeros que contienen grupo azo se pueden utilizar para recubrir un compuesto de medicamento, o un medicamento se puede impregnar o encapsular en el polímero. Se considera que después de la administración oral, los polímeros permanecen estables en el tracto gastrointestinal superior pero son digeridos por la microflora del tracto gastrointestinal inferior y por lo tanto liberan el medicamento para tratamiento. Los polímeros los cuales son sensibles a pH también se pueden utilizar dado que el colon tiene un pH mayor que el tracto gastrointestinal superior. Dichos polímeros están disponibles comercialmente. Por ejemplo, Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt, Alemania comercializa polímeros y copolímeros basados en metacrilato dependientes de pH los cuales tienen solubilidades variables sobre intervalos de pH diferentes en base en el número de grupos carboxilato libres en el polímero bajo el nombre comercial EudragitMR. Actualmente se utilizan varias formas de dosificación de EudragitMR para suministrar salsalazina para el tratamiento de colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. También se han estudiado sistemas de liberación en tiempo, sistemas bioadhesivos y otros sistemas de suministro. Una modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, el compuesto comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0; y B es arilo o heteroarilo. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, el compuesto comprende : o una sal, fármaco precursor un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es - (CH2) m_Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0; y B es fenilo. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, el compuesto comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0; y B es alquilfenilo . Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, el compuesto comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0; y B es p-terbutilfenilo . Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, dicho compuesto de reivindicación se selecciona del grupo que consiste de: ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi] -pentanoico; ácido 3- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -benzoico; ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] furan-2-carboxílico ; ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico; ácido 7- [ (S) -1- ( 4-terbutilfenil) -5-oxo-pirrolidin-2-il] -heptanoico; ácido 5-{ (R) -l-[4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -furan-2-carboxílico; ácido 5-{ (R) -1- [4- ( l-hidroxi-2-metilpropil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -furan-2-carboxílico; ácido 5-{ (R) -1- [4- (l-hidroxi-2-hexiletil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -furan-2-carboxílico; ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxihexil)fenil]-5- oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico; éster propílico del ácido 5- { (R) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-{ (R) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -benzoico; ácido 5-{ (R) -1- [4- ( 1-hidroxipentil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{ (R) -l-[4-(l-hidroxibutil) fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxipropil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-((E y Z) -3-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il }alil) -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-(3-{ (S) -l-[4- (1-hidroxihexil) fenil]-5-oxopirrolidin-2-il } -propil) -tiofen-2-carboxílico; éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il } -propil) -tiofen-2-carboxílico (mezcla de diastereoisómeros); ácido 5- (3-{ (S) -1- (4-hexanoilfenil) -5-oxopirrolidin-2-il] -propil) -tiofen-2-carboxílico; ácido 5- [ (R) -1- ( 4-hexanoilfenil) -5-oxopirrolidin-2- ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico; éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5-{ (R) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- ( 1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico (mezcla de diastereoisómeros) ; éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5- { (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) tiofen-2 -carboxílico ; éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2- carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2 -carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il } -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- ( 1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il) -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; y ácido 4- [ (R) -1- [4- ( 1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi] -benzoico. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, dicho compuesto comprende : o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-; y B es arilo o heteroarilo. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, dicho compuesto comprende : o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-; y B es fenilo. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, dicho compuesto comprende : o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-; y B es hidroxialquilfenilo. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, el compuesto comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde una línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace; Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono; X es CH2, O o S; y G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-. Otra modalidad es el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio, el compuesto comprende una N-aril o N-heteroaril y lactama la cual es eficaz en reducir la presión intraocular en un mamífero.
- Una modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)d-/ Cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; o A es - (CH2)m-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u O; y B es arilo o heteroarilo. Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2) 3- , O CH2C=C-CH2 ) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; o A es - (CH2 ) m-Ar- (CH2) 0-en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u O; y B es fenilo . Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)5-, Cis-CH2CH = CH- (CH2) 3- , o CH2C=C-CH2 ) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; o A es - ( CH2 ) m-Ar- ( CH2 ) 0-en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4 , y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u O; y B es alquilf enilo . Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2) 3- , o CH2C=C-CH2 ) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u 0; o A es - ( CH2 ) m-Ar- (CH2 ) 0-en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u 0; y B es p-terbutilfenilo. Otra modalidad es un compuesto de reivindicación que se selecciona del grupo que consiste de: ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi] -pentanoico; ácido 3- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -benzoico; ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil ] furan-2-carboxílico; ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico; ácido 7- [ (S) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-il] -heptanoico; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -furan-2-carboxílico; ácido 5-( (R) -1- [4- (l-hidroxi-2-metilpropil) fenil] - 5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -furan-2-carboxílice- ácido 5-{ (R) -1- [4- (l-hidroxi-2-feniletil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -furan-2-carboxílico; ácido 5-{ (R)-l- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico; éster propílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico; ácido 3-( (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -benzoico; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxipentil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílice- ácido 5-{ (R)-l- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{ (R)-l-[4- (1-hidroxibutil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico,- ácido 5-( (R) -1- [4- (1-hidroxipropil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-((E y Z)-3-{ (R)-l-[4-(l-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}alil) -tiofen-2-carboxílico; ácido 5-(3-{ (S)-l-[4-(l-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico; éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il } -propil ) -tiofen-2-carboxílico (mezcla de diastereoisómeros); ácido 5- (3-{ (S) -1- (4-hexanoilfenil) -5-oxopirrolidin-2-il] -propil) -tiofen-2-carboxílico; ácido 5- [ (R) -1- (4-hexanoilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico; éster isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- (1-hidroxihexil ) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ,- éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster metílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5-(3-{ (S)-l-[4-(l-hidroxihexil)fenil]-5-oxopirrolidin-2-il}-propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5-(3-{ (S)-l-[4-(l-hidroxihexil)fenil]-5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1- hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil ) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (mezcla de diastereoisómeros); éster isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5-( (R) -l-[4- (1-hidroxiheptil ) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ,- ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil ) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; ácido 5-(3-{ (S)-l-[4-(l-hidroxiheptil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-il} -propil) tiofen-2-carboxílico; éster metílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}-propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster metílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}-propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ,- ácido 5-(3-{ (S)-l-[4-(l-hidroxiheptil)fenil]-5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; éster isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido) ; éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il) -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento) ; y ácido 4- [ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi] -benzoico . Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-; y B es arilo o heteroarilo. Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono,- o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es 1 , 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-; y B es fenilo. Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; G es 1 , 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-; y B es hidroxialquilfenilo . Otra modalidad es un compuesto que comprende: o una sal, fármaco precursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde una línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace; Y es un grupo funcional de ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; - R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; X es CH2, 0 o S; y G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo o -(CH2)3-. Otra modalidad es un compuesto que comprende una N-aril o N-heteroaril ? lactama la cual es eficaz para reducir la presión intraocular en un mamífero. Las modalidades contempladas para cada compuesto descrito en la presente son el uso del compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Las modalidades contempladas para cada compuesto descrito en la presente son el uso del compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio. Las modalidades contempladas para cada compuesto descrito en la presente son métodos que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto a un mamífero para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Las modalidades contempladas para cada compuesto descrito en la presente son métodos que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto a un mamífero para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio.
Las modalidades contempladas para cada compuesto descrito en la presente son composiciones que comprenden el compuesto, en donde las composiciones son líquidos oftálmicamente aceptables.
Ejemplo 1 ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi]pentanoico (4) Etapa 1. Arilación de 1 para proporcionar 2 Una solución de amida 1 (3.30 g, 14.4 mmoles) en 25 mi de 1,4-dioxano se agrega a una mezcla de 4,5-bis (trifenilfosfino) -9, 9-dimetilxantano (xantphos, 600 mg, 1.04 mmoles), Pd2(dba)3 (317 mg, 0.35 mmoles) y Cs2C03(6.46 g, 19.8 minóles) . Se agrega l-bromo-4-terbutilbenceno (2.40 mi, 13.8 mmoles) y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno. La mezcla se calienta a reflujo durante 19 h y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se filtra a través de Celite, se lava con CH2C12 y el filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 10% —> 20% de EtOAc/hexano) proporciona 3.53 g (71%) del producto deseado 2. Etapa 2. Desprotección de 2 para proporcionar 3 Se agregan 5 mi de HF-piridina a una solución de sililéter 2 (3.53 g, 9.76 mmoles) en 20 mi de MeCN en una botella de plástico. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, después se suspende con 250 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (100 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 150 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 2.14 g (89%) del producto deseado 3. Etapa 3. Alquilación de 3 para proporcionar el éster de 4 Se agrega hidruro de sodio (11 mg, 0.46 mmoles) a una solución de alcohol 3 (100 mg, 0.40 mmoles) en 3 mi de THF a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1 h a 0°C se agrega 5-bromovalerato de metilo (67 µl, 0.47 mmoles) y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 3 h, el análisis por CCD muestra principalmente el alcohol inicial que permanece y se agrega otra porción de bromuro (67 µl , 0.47 mmoles) . Después de un tiempo de reacción total de 22 h, la reacción se suspende con HCl 1N y se extrae con EtOAc (25 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 40% de EtOAC/hexano -?EtOAc) proporciona 19 mg (13%) del éster deseado . Etapa 4. Saponificación para proporcionar 4 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1N, 0.5 mi) a 56 - una solución del éster de la etapa 3 anterior (12.3 mg, 0.034 mmoles) en 0.7 mi de THF. Después de 2.5 h a temperatura ambiente, la reacción se acidifica con 5 mi de HCl 0.25 M, después se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 10.2 mg (86%) del compuesto del título (4) .
Ejemplo 2 ácido 3- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -benzoico (5) Etapa 1. Alquilacion de 3 para proporcionar el éster de 5 Se agregan secuencialmente hidruro de potasio (23.4 mg, 0.58 mmoles) y 18-corona~6 (167 mg, 0.63 mmoles) a una solución del alcohol 3 (130 mg, 0.53 mmoles) en 3 mi de THF a 0°C. Después de 1 h a 0°C se agrega por medio de una cánula una solución de 3- (clorometil) benzoato de metilo (preparada a partir del cloruro de ácido correspondiente, piridina y metanol; véase J. Org. Chem . 1988, 53, 2548-2552; 116 mg, 0.63 mmoles) en 1.5 mi de THF y se permite que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. Después de 22.5 h, la reacción se suspende con 10 mi de HCl 0.1 N y se extrae con EtOAc (15 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 15 mi de NaHC03 acuoso saturado y 15 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente 30% —> 50% de EtOac/hexano) proporciona 66 mg (32%) del éster deseado. Etapa 2. saponificación para proporcionar 5 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.4 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (33.5 mg, 0.085 mmoles) en 0.75 mi de THF. Después de 3.5 h a temperatura ambiente, la reacción se acidifica con 5 mi de HCl 0.25 M y después se extrae con CH2C12 (10 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (2% de MeOH/CH2Cl2) seguido por cromatografía preparativa en capa delgada (10% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 6.6 mg (20%) del compuesto del título (5) .
EJEMPLO 3 ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -furan-2-carboxílico (6) Etapa 1. Alquilación de 3 para proporcionar el éster de 6 se agregan secuencialmente hidruro de potasio (27 mg, 0.67 mmoles) y 18-corona-6 (193 mg, 0.73 mmoles) a una solución del alcohol 3 (150 mg, 0.61 mmoles) en 4 mi de THF a 0°C. Después de 1 h a 0°C se agrega una solución de 5- clorometilfuran-2-carboxilato de etilo (disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, 138 mg, 0.73 mmoles) en 1 mi de THF, por medio de una cánula y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 18.5 h, la reacción se suspende con 10 mi de HCl 0.25N y se extrae con EtOAc (15 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 20 mi de salmuera y después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente 20% —> 50% de EtOAc/hexano) proporciona 78 mg (32%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 6 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1N, 0.5 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (66.7 mg, 0.17 mmoles) en 0.5 mi de THF. Después de 3 h a temperatura ambiente, se acidifica la reacción con 2 mi de HCl 1N y después se extrae con CH2C12 (10 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 54.4 mg (88%) del compuesto del título (6) .
Ejemplo 4 ácido 5- [ (R) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico (7) ¡9 - Etapa 1. alquilación de 3 para proporcionar el éster de 7 Se agregan secuencialmente hidruro de potasio (25.2 mg, 0.63 mmoles) y 18-corona-6 (181 mg, 0.68 mmoles) a una solución del alcohol 3 (140 mg, 0.57 mmoles) en 4 mi de THF a 0°C. Después de 1.5 h a 0°C se agrega una solución de 5-clorometiltiofen-2-carboxilato de metilo (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2004/037808; 130 mg, 0.68 mmoles) en 1.5 mi de THF vía una cánula, y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 20 horas, se suspende la reacción con 15 mi de HCl 0.25 N y se extrae con EtOAc (20 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 30 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 20% -> 50% de EtOAc/hexano) proporciona 40.7 mg (18%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 7 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.4 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (37 mg, 0.092 mmoles) en 0.75 mi de THF. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se acidifica con 7 mi de HCl 1 N y después se extrae con CH2C12 (10 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 22.3 mg (62%) del compuesto del título (7) .
Ejemplo 5 ácido 7- [ (S) -1- (4-terbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-il] -heptanoico (10) Etapa 1. Oxidación de 3 para proporcionar el aldehido 8 Se agregan secuencialmente tamices moleculares (4Á, 300 mg) N-óxido de 4-metilmorfolina (427 mg, 3.64 mmoles) y perrutenato de tetrapropilamonio (250 mg, 0.71 mmoles) a una solución de alcohol 3 (600 mg, 2.43 mmoles) en 15 mi de CH2C12 a temperatura ambiente. Después de 23 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con 10 mi de CH2C12. El filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de CH2C12 ? 10% de EtOAc/CH2Cl2) proporciona 92 mg (15%) del aldehido deseado 8. Etapa 2. Reacción de Wittig de 8 para proporcionar 9 Se agrega bis (trimetilsilil) amida de potasio (0.5 M en PhMe, 1.92 mi, 0.96 mmoles) a una solución del aldehido 8 (86 mg, 0.35 mmoles) en 2 mi de THF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfría a -55°C durante 10 minutos antes de que se agregue por medio de una cánula una solución de bromuro de 5-carboxipentiltrifenilfosfonio (207 mg, 0.45 mmoles). Después de 10 min a -55°C, se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se suspende con 15 mi de NH4C1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (15 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 20 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 10.5 mg (9%) del alqueno 9 deseado. Etapa 3. Hidrogenación de 9 para proporcionar 10 Se agrega paladio en carbón (10% en peso, 2 mg) a una solución de alqueno 9 (5.8 mg, 0.017 mmoles) en 1 mi de MeOH. Se establece una atmósfera de hidrógeno al evacuar y volver a llenar con hidrógeno 3 veces y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con MeOH y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 4.1 g (70%) del compuesto del título (10).
Ejemplo 6 ácido 5{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -furan-2-carb?XÍlico ( 17 ) Etapa 1. arilación de 1 para proporcionar 12 Una solución de la amida 1 (2.89 g, 12.60 mmoles) en 20 mi de 1,4-dioxano seguido por una solución de l-(4-metoxibenciloximetil) -4-bromobenceno (11: para síntesis véase Allergan expediente #17693; 3.88 g, 12.63 mmoles) se agregan secuencialmente a una mezcla de xantphos (877 mg, 1.52 mmoles), Pd2(dba)3 (463 mg, 0.51 mmoles) y Cs2C03 (3.2 g, 9.82 mmoles) vía una cánula. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno y después se calienta a reflujo durante 22 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente y después se filtra a través de Celite, se lava con CH2C12 y el filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 5% -? 25% de EtOAc/hexano) proporciona 1.70 g (30%) del producto deseado 12. Etapa 2. Desprotección de 12 para proporcionar 13 Se agregan 5 mi de HF-piridina a una solución de sililéter 12 (1.38 g, 3.03 mmoles) en 15 mi de MeCN en una botella de plástico a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 3 horas y después se suspende con 250 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (100 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 100 mi de salmuera, después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 1% ? 3% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 464 mg (45%) del alcohol deseado 13. Etapa 3. alquilación del alcohol 13 para proporcionar 14 Se agregan secuencialmente hidruro de potasio (44 mg, 1.10 mmoles) y 18-corona-6 (365 mg, 1.38 mmoles) a una solución de alcohol 13 (315 mg, 0.92 mmoles) en 4 mi de THF a 0°C. Después de 1 h a 0°C se agrega 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etilo (0.28 mi, 1.82 mmoles) y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 22 horas, la reacción se suspende con 20 mi de HCl 0.5 N y se extrae con EtOAc (25 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 50 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 20% de EtOAc/hexano -» EtOAc) proporciona 148 mg (32%) del producto deseado 14. Etapa 4. Desprotección oxidativa de 14 para proporcionar 15 y 16 Se agregan 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l, -benzoquinona (DDQ, 82 mg, 0.36 mmoles) a una mezcla de 14 (143 mg, 0.29 mmoles) en 4 mi de CH2C1 y 0.2 mi de agua. Después de 3 horas, la CCD indica que el material inicial permanece y se agrega otra porción de DDQ (82 mg, 0.36 mmoles) . Después de 1.25 h adicionales la reacción se suspende con 20 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (20 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 20 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente CH2C12 ? 3% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 38 mg (35%) del alcohol deseado 15 y 61 mg del aldehido impuro 16. El aldehido 16 se purifica adicionalmente por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 48.7 mg (45%) del aldehido 16. Etapa 5. Oxidación de 15 para proporcionar 16 Se agregan secuencialmente tamices moleculares (4Á, 3 mg) , N-óxido de 4-metilmorfolina (12.6 mg, 0.11 mmoles) y perrutenato de tetrapropilamonio (2.5 mg, 0.007 mmoles) a una solución de alcohol 15 (26.8 mg, 0.072 mmoles) en 1.5 mi de CH2C12 a temperatura ambiente. Después de 20 minutos la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con 5 mi de CH2C12. El filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporciona .6 mg (36%) del aldehido deseado 16. Etapa 6. reacción de Grignard con 16 para proporcionar el éster de 17 Se agrega bromuro de pentilmagnesio (2.0 M en Et20, 32 µl , 0.064 mmoles) a una solución de aldehido 16 (21.7 mg, 0.058 mmoles) en 0.4 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 25 min la reacción se suspende con NH4C1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 10.6 mg (41%) del éster deseado. Etapa 7. Saponificación para proporcionar 17 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.1 mi) a una solución del éster de la etapa 6 anterior (8.8 mg, 0.02 mmoles) en 0.2 mi de THF. Después de 1 hora a temperatura ambiente la reacción se acidifica con 1 mi de HCl 0.5 N y después se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 8.2 mg (99%) del compuesto del título (17) .
Ejemplo 7 ácido 5-{ (R) -1- [4- (l-hidroxi-2-metilpropil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico (18) Etapa 1. reacción de Grignard con 16 para proporcionar el éster de 18 Se agrega cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF, 31 µl, 0.062 mmoles) a una solución del aldehido 16 (20.5 mg, 0.055 mmoles) en 0.4 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 35 minutos la reacción se suspende con NHC1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces) .
Los extractos combinados se secan con NaS04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 5 mg (22%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 18 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.05 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (3.1 mg, 0.007 mmoles) en 0.15 mi de THF. Después de 1 hora a temperatura ambiente la reacción se acidifica con 1 mi de HCl 0.2 N, después se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 2.5 mg (86%) del compuesto del título (18) .
Ejemplo 8 ácido 5-{ (R) -1- [4- (l-hidroxi-2-feniletil ) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico (19) Etapa 1. reacción de Grignard con 16 para proporcionar el éster de 19 Se agrega cloruro de bencilmagnesio (2.0 M en THF, 14 µl, 0.028 mmoles) a una solución de aldehido 16 (9.6 mg, 0.026 mmoles) en 0.3 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 45 minutos la reacción se calienta a 0°C. Después de 25 minutos a 0°C la reacción se suspende con NH4C1 acuoso saturado y se extrae con CH2Cl2 (7 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (7% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 3.3 mg (28%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 19 Se agrega hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.05 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (2.4 mg, 0.005 mmoles) en 0.15 mi de THF. Después de 2.5 horas a temperatura ambiente la reacción se acidifica con 1 mi de HCl 0.2 N y después se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 2.2 mg (98%) del compuesto del título (19).
Ejemplo 9 ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (23 ) Etapa 1. alquilación de 13 para proporcionar 20 Se agregan secuencialmente hidruro de potasio (55.5 mg, 1.38 mmoles) y 18-corona-6 (456 mg, 1.73 mmoles) a una solución de alcohol 13 (394 mg, 1.15 mmoles) en 5 mi de THF a 0°C. Después de 1 hora a 0°C se agrega por medio de una cánula una solución de 5-clorometiltiofen-2-carboxilato de metilo (439 mg, 2.30 mmoles) en 2 mi de THF y se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 19 horas el análisis por CCD muestra que permanece el material inicial. Se agrega otra porción de KH (20 mg, 0.50 mmoles) y la reacción se calienta a 50°C. Después de 2 horas a 50°C la reacción se enfría y se suspende con 20 mi de HCl 0.5 N y se extrae con EtOAc (25 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 50 mi de salmuera y después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 15% de EtOAc/hexano —> EtOAc) proporciona 108 mg (19%) del producto deseado 20. Etapa 2. Desprotección oxidativa de 20 para proporcionar 21 y 22 Se agrega DDQ (91 mg, 0.40 mmoles) a una mezcla de 20 (98 mg, 0.20 mmoles) en 3 mi de CH2C12 y 0.15 mi de agua. Después de 4.5 h la reacción se suspende con 15 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (25 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 40 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 14.4 mg (19%) del alcohol 21 y 16.2 mg (22%) del aldehido 22. Etapa 3. Reacción de Grignard con 22 para proporcionar el éster de 23 Se agrega bromuro de pentilmagnesio (2.0 M en Et20, 22 µl , 0.044 mmoles) a una solución del aldehido 22 (11 mg, 0.029 mmoles) en 0.2 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.5 h la reacción se suspende con NH4C1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces) . Los extractos - combinados se secan con Na2S0 , se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 4.8 mg (37%) del éster deseado. Etapa 4. Saponificación para proporcionar 23 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 3 anterior (3.6 mg, 0.008 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 2.5 mi de amortiguador pH 7.2. Después de 16.5 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 7 mi de MeCN y se concentra al vacío. El residuo se suspende en CH2C12 y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 2.0 mg (57%) del compuesto del título (23).
Ejemplo 10 Éster isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil ) fenil ] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil } -tiofen-2-carboxílico (28) Etapa 1. Arilación de 1 para proporcionar 24 Se agrega una solución de amida 1 (3.37 g, 14.7 mmoles) en 30 mi de 1,4-dioxano a una mezcla de Pd2(dba)3 (540 mg, 0.59 mmoles), xantphos (1.02 g, 1.76 mmoles) y CsC03 (5.74 g, 17.6 mmoles). Se agrega por medio de una cánula una solución de 1- (1- (4-meroxibenciloxihexil) -4-bromobenceno - (preparación 1, 4.99 g, 13.22 mmoles) en 30 mi de 1,4-dioxano seguido por 40 mi adicionales de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno y después se calienta a reflujo durante la noche. Después de 20 h la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite, se lava con CH2Cl2. El filtrado se concentra al vacío u el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 5% —>30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 5.79 g (83%) del producto deseado (24) . Etapa 2. Desprotección de 24 para proporcionar 25 Se agregan 7 mi de HF-piridina a una solución de sililéter 24 (4.05 g, 7.72 mmoles) en 40 mi de MeCN en una botella de plástico a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 1 hora, después se suspende con 300 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (150 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 200 mi de salmuera después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de CH2C12 —>3% de MeOH/CHCl2) proporciona 2.3 g (72%) del alcohol deseado 25. Etapa 3. Alquilación de 25 para proporcionar 26 Se agrega hidruro de potasio (155 mg, 3.86 mmoles) a una solución del alcohol 25 (1.22 g, 2.97 mmoles) en 7 mi de THF a 0°C. Después de 15 minutos a 0°C se agrega 18- corona-6 (1.02 g, 3.86 mmoles). Después de 45 minutos adicionales a 0°C se agrega por medio de una cánula una solución de 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato de isopropilo (preparación 2,650 mg, 2.97 mmoles) en 5 mi de THF. Se agrega yoduro de potasio (50 mg, 0.30 mmoles) y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 20 horas la reacción se suspende con 70 mi de HCl 0.5N y se extrae con EtOAc (100 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 100 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 20% de EtOAc/hexano ?EtOAc) proporciona 296 mg (17%) del producto deseado 26 junto con 747 mg (61%) del alcohol 25 inicial recuperado. Etapa 4. Desprotección oxidativa de 26 para proporcionar 27 y 28 Se agrega DDQ (93 mg, 0.41 mmoles) a una solución de 26 (220 mg, 0.37 mmoles) en 4 mi de CH2C12 y 0.2 mi de agua a 0°C bajo nitrógeno. Después de 35 min, la reacción se suspende con 30 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (30 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con '50 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 20%?70% de EtOAc/hexano) proporciona 13 mg (7%) de la cetona 27 y 108 mg (62%) del compuesto del título (28) .
Ejemplo 11 Ácido 3-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} enzoico (31 ) Etapa 1. Alquilación de 13 para proporcionar 29 Se agrega hidruro de potasio (16 mg, 0.39 mmoles) a una solución de alcohol 13 (112 mg, 0.33 mmoles) en 1.0 mi de THF a 0°C. Después de 1 hora a 0°C se agrega secuencialmente 18-corona-6 (114 mg, 0.43 mmoles), yoduro de potasio (5 mg, 0.03 minóles) y una solución de 3-clorometilbenzoato de metilo (121 mg, 0.66 mmoles) en 0.5 mi de THF. Se permite que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. Después de 19 horas la reacción se suspende con 10 mi de HCl 0.1N y se extrae con EtOAc (10 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 15 mi de salmuera después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 20% de EtOAc/hexano ?EtOAc) proporciona 23 mg (14%) del producto 29 deseado. Etapa 2. Desprotección oxidativa de 29 para proporcionar 30 Se agrega DDQ (23 mg,. 0.10 mmoles) a una mezcla de 29 (23 mg, 0.047 mmoles) en CH2C12 y agua (20:1, 0.25 mi).
- Después de 3.75 h la reacción se suspende con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (7 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 10 mi de salmuera y después se secan con Na2S04 se filtran y concentran al vacío. La purificación y el residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (80% de EtOAc/hex) proporciona 13 mg (58%) del aldehido 30. Etapa 3. Reacción de Grignard con 30 para proporcionar el éster de 31 Se agrega bromuro de pentilmagnesio (2.0 M, en Et20, 50 µl, 0.10 mmoles) a una solución del aldehido 30 (12.4 mg, 0.034 mmoles) en 0.1 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 hora, la reacción se suspende con 7 mi de NHC1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 8.6 mg (58%) del éster deseado. Etapa 4. Saponificación para proporcionar 31 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 3 anterior (7.4 mg, 0.017 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 2.5 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 18 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 7 mi de MeCN y se concentra al vacío. La purificación del residuo por - cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 1.5 mg (21%) del compuesto del título (31).
Ejemplo 12 Ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxipentil)fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (32) Etapa 1. Reacción de Grignard con 22 para proporcionar el éster de 32 Se agrega cloruro de N-butilmagnesio (2.0 M en THF, 41 µl, 0.082 mmoles) a una solución de aldehido 22 (20.2 mg, 0.054 mmoles) en 0.1 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 hora la reacción se suspende con 10 mi de NH4C1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH(CH2Cl2) proporciona 12.3 mg (53%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 32 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (11.2 mg, 0.026 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 3.0 mi de amortiguador pH 7.2. Después de 19 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. El residuo se suspende en 5% de MeOH/CH2Cl2 y se filtra a través de un tapón de algodón. El - filtrado se concentra al vacío para proporcionar 10.7 mg (99%) del compuesto del título (32) .
Ejemplo 13 Ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxiheptil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (33 ) Etapa 1. Reacción de Grignard con 22 para proporcionar el éster de 33 Se agrega bromuro de n-hexilmagnesio (2.0 M en Et20, 100 µl, 0.20 mmoles) a una solución de aldehido 22 (24.6 mg, 0.054 mmoles) en 0.12 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.5 horas se suspende la reacción con 10 mi de NHC1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 16.3 mg (54%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 33 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (13 mg, 0.028 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 3.0 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 18 horas a temperatura ambiente se diluye la reacción con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. Se suspende el residuo en 5% de Me0H/CH2Cl2 y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 11 mg (87%) del compuesto del título (33).
Ejemplo 14 Ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxibutil)fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (34) Etapa 1. Reacción de Grignard con 22 para proporcionar el éster de 34 Se agrega cloruro de n-propilmagnesio (2.0 M en Et20, 92 µl, 0.18 mmoles) a una solución de aldehido 22 (22.9 mg, 0.061 mmoles) en 0.12 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.75 h la reacción se suspende con 10 mi de NH4C1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (7 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de Me0H/CH2Cl2 proporciona 13 mg (51%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 34 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (10.8 mg, 0.026 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 3.0 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 17 horas a temperatura ambiente se diluye la reacción con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. Se suspende el residuo en 5% de MeOH/CH2Cl2 y se filtra a través de un tapón de algodón. El - filtrado se concentra al vacío para proporcionar 10.4 mg (99%) del compuesto del título (34) .
Ejemplo 15 Ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxipropil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (35) Etapa 1. Reacción de Grignard con 22 para proporcionar el éster de 35 Se agrega cloruro de etilmagnesio (2.0 M en Et20, 24 µl, 0.048 inmoles) a una solución de aldehido 22 (5.8 mg, 0.016 mmoles) en 0.1 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.25 h la reacción se suspende con 5 mi de NH4C1 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (5 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (5% de MeOH/CHCl2) proporciona 2.5 mg (40%) del éster deseado. Etapa 2. Saponificación para proporcionar 35 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (2.8 mg, 0.007 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 2.5 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 17 horas a temperatura ambiente se diluye la reacción con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. Se suspende el residuo en 5% de MeOH/CH2Cl2 y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 2.7 mg (99%) del compuesto del título (35) .
Ejemplo 16 Ácido 5-((E y Z) -3- { (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}alil) -tiofen-2-carboxílico (41) Etapa 1. Oxidación de 25 para proporcionar el aldehido 36 Se agrega peryodinano de Dess-Martin (1.63 g, 3.83 mmoles) a una solución de alcohol 25 (1.43 g, 3.48 mmoles) en 12 mi de CH2C12 a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 1 hora a temperatura ambiente la reacción se suspende con NaHC03 acuoso saturado y NaHS03 acuoso saturado (1:1; 100 mi). La mezcla se extrae con CH2C12 (150 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación de residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (2% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 915 mg (64%) del aldehido deseado 36.
Etapa 2. Metilenación de 36 para proporcionar el alqueno 37 Se agrega el reactivo de Tebbe (0.5 M en THF, 4.86 mi, 2.43 mmoles) a una solución del aldehido 36 (677 mg, 1.65 mmoles) en 11 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 hora a -40°C la reacción se suspende por adición de 1.65 mi de NaOH 2N y se agita vigorosamente durante la noche con la adición de 15 mi de THF. La mezcla se filtra a través de Celite, se lava con exceso de EtOAc. El filtrado se concentra - al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (30% ?50% de EtOAc/hex) proporciona 254 mg (38%) del alqueno deseado 37. Etapa 3. Reacción de metátesis de 37 para proporcionar el alqueno 38 Se agrega benciliden[l, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil) -2-imidazolidiniliden] dicloro ( triciclohexilfosfin) -rutenio (catalizador de Grubbs , segunda generación, 48 mg, 0.057 inmoles) a una solución de alqueno 37 (230 mg, 0.56 mmoles) y 5-aliltiofeno-2-carboxilato de metilo (preparación 3, 206 mg, 1.13 mmoles) en 3.0 mi de CH2C12. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se agrega más catalizador (48 mg, 0.057 mmoles) y 5-aliltiofen-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.55 mmoles). La mezcla se calienta durante 18 horas más a reflujo y después se enfría y concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de 5% ?50% de EtOAc/hex) proporciona 100 mg (32%) del alqueno deseado 38 junto con 130 mg (57%) del alqueno 37 inicial . Etapa 4. Desprotección oxidativa de 38 para proporcionar 39 y 40 Se agrega DDQ (58 mg, 0.26 mmoles) a una mezcla de 38 (130 mg, 0.23 mmoles) en 3.1 mi de CH2C12 y 0.16 mi de agua a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 min, la reacción se suspende con 40 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (30 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 25 mi de salmuera y después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de 50%—>75% de EtOAc/hex) proporciona 28 mg de una mezcla inseparable de material inicial 38 y cetona 39, y 63 mg (62%) del alcohol deseado 40. Etapa 5. Saponificación de 40 para proporcionar 41 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster 40 (3.7 mg, 0.008 mmoles) en 0.2 mi de MeCN y 2.5 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 15.5 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 8 mi de MeCN y se concentra al vacío. El residuo se suspende en 10% de MeOH/CH2Cl2 y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 3.0 mg (84%) del compuesto del título (41).
Ejemplo 17 Ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}propil) -tiofeno-2-carboxílico (43 ) Etapa 1. Hidrogenación de 40 para proporcionar el éster 42 Se agrega paladio en carbón (10% en peso, 15 mg) a una solución del alqueno 40 (63 mg, 0.14 inmoles) en 3.0 mi de metanol. Se establece una atmósfera de hidrógeno al evacuar y volver a llenar con hidrógeno 3 veces y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de hidrógeno. Después de 3 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con MeOH y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 63 mg del producto crudo. El análisis por RMN XH muestra que el material inicial permanece, de manera que el material crudo se vuelve enviar a las condiciones anteriores. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con MeOH y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 60 mg (95%) del éster deseado 42. Etapa 2. Saponificación de 42 para proporcionar 43 Se agrega hidróxido de litio 1N acuoso (0.19 mi, 0.19 mmoles) a una solución del éster 42 (17 mg, 0.038 mmoles) en 0.38 mi de THF. Después de 20 horas a temperatura ambiente se agregan 1.0 mi de H20 y la mezcla se acidifica con 1.0 mi de HCl acuoso 1N y se extrae con EtOAc (10 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 10 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de EtOAc ? 25% de MeOH/EtOAc) proporciona 14.4 mg (87%) del compuesto del título (43).
- Ejemplo 18 Éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil ) fenil ] -5-oxopirrolidin-2-il}propil ) -tiofen-2-carboxílico (44) Se agrega DBU (5.2 µl, 0.035 mmoles) a una solución de ácido 43 (7.5 mg, 0.017 mmoles) en 0.1 mi de acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 10 minutos se agrega 2-yodopropano (35 µl, 0.35 mmoles). Después de 21 horas a temperatura ambiente se suspende la reacción con 3 mi de HCl 0.01 N y se extrae con EtOAc (4 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 5 mi de salmuera, se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (CH2C1 ?1% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 4.6 mg (53%) del compuesto del título (44).
Ejemplo 19 Ácido 5-{3- [ (S) -1- (4-hexanoilfenil) -5-oxopirrolidin-2-il]propil} -tiofen-2-carboxílico (46) Etapa 1. Oxidación de 38/39 para proporcionar 39 Se agrega DDQ (5.5 mg, 0.024 mmoles) a la mezcla del éter 38 y la cetona 39 del ejemplo 16, etapa 4 (6.8 mg, 0.012 mmoles) en CH2C12 y agua (20:1, 0.25 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 1.5 horas, la reacción se suspende con 5 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (5 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 5 mi de salmuera, después se secan con Na2S04 se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (60% de EtOAc/hex) proporciona 1.5 mg (28%) de la cetona 39 deseada. Etapa 2. Hidrogenación de 39 para proporcionar el éster 45 Se agrega paladio en carbón (10% en peso, 1 mg) a una solución del alqueno 39 (1.5 mg, 0.0034 mmoles) en 0.5 mi de metanol. Se establece una atmósfera de hidrógeno al evacuar y volver a llenar con hidrógeno tres veces y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de hidrógeno. Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con MeOH y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 1.3 mg (86%) del éster deseado 45. Etapa 3. Saponificación de 45 para proporcionar 46 Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster 45 (1.3 mg, 0.0029 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 2.5 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 23 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. El residuo se suspende en 10% de MeOH/CH2Cl2 y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 1.2 mg (95%) del compuesto del título (46).
Ejemplo 20 Acido 5- [ (R) -1- (4-hexanoilfenil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil] -tiofen-2-carboxílico (47) Se agrega esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster 27 (ejemplo 10, etapa 4, 6.6 mg, 0.014 mmoles) en 0.1 mi de MeCN y 2.5 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 17 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 8 mi de MeCN y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (4% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 1 mg (17%) del compuesto del título (47) .
Ejemplos 21 y 22 Ester isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil ) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido 48) y éster isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento 49). Los dos diastereoisómeros del ejemplo 10 (28, ~ 100 mg) se separan en un instrumento Waters 600 HPLC utilizando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil^ 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Utilizando 60% de EtOAc/Hex como el eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereoisómero (48, 32.8 mg - aislado total) eluye a 55-60 min y el segundo diastereoisómero (49, 52.6 mg aislado total) eluye a 61-70 min.
Ejemplo 23 Acido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxihexil)-fenil]-5-oxopirrolídin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (50) Se agrega hidróxido de litio acuoso 1 N (0.05 mi, 0.05 mmoles) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más rápido 48 (2.7 mg, 0.0057 mmoles) en 10 mi de THF y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Después de 17 horas la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se acidifica con 5 mi de HCl acuoso 0.05 N y se extrae con CH2C12 (5 mi, tres veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 2.5 mg (100%) del compuesto del título (50).
Ejemplo 24 Acido 5-{ (R) -l-[4-(l-hidroxihexil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (51 ) Se agrega hidróxido de litio acuoso 1 N (0.05 mi, 0.05 mmoles) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más lento 49 (2.8 mg, 0.0059 mmoles) en 0.1 mi de THF y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche.
Después de 23 horas la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se acidifica con 5 mi de HCl acuoso 0.05 N y se extrae con CH2C12 (5 mi, tres veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 1.7 mg (67%) del compuesto del título (51).
Ejemplos 25 y 26 Ester metílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido 52) y éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}-propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento 53) . Los dos diastereoisómeros del ejemplo 17 etapa 1 (42, ~ 43 mg) se separan en un instrumento Waters 600 HPLC utilizando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisilm 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Utilizando 55% de EtOAc/Hex como el eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereoisómero (52, 16 mg) eluye a 69-75 min y el segundo diastereoisómero (53, 19 mg) eluye a 80-88 min.
Ejemplo 27 Acido 5- (3-{ (R)-l-[4- ( 1-hidroxihexil) -fenil] -5- - oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (54) Se agrega hidróxido de esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 2 mg) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más rápido 52 (16 mg, 0.036 mmoles) en 0.2 mi de MeCN y 3.0 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 18 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 5 mi de CH2C12, se filtra a través de un tapón de lana de vidrio y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (gradiente de EtOAc ? 25% de MeOH/EtOAc) proporciona 12 mg (77% del compuesto del título (54) .
Ejemplo 28 Acido 5- (3-{ (S)-l-[4-(l-hidroxihexil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiofen-2-carboxílico (55) Se agrega hidróxido de esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 2 mg) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más lento 53 (19 mg, 0.043 mmoles) en 0.2 mi de MeCN y 3.0 mi de amortiguador, pH 7.2. Después de 18 horas a temperatura ambiente la reacción se diluye con 10 mi de MeCN y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 5 mi de CH2C12, se filtra a través de un tapón de lana de vidrio y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (gradiente de EtOAc ? 25% de MeOH/EtOAc) proporciona 10.5 mg (57% del compuesto del título (55) .
Ejemplo 29 Ester isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}-propil) -tiofen-2-carboxílico (56, a partir de 54 y 52) Se agregan DBU (4.2 µl, 0.028 mmoles) y 2-yodopropano (19 µl, 0.19 mmoles) a una solución del ácido 54 (8 mg, 0.019 mmoles) en 0.15 mi de acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se separa el solvente bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava con HCl 0.1 N (5 mi, dos veces) y 5 mi de salmuera y después se seca con Na2S0 ) , se filtra y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (CH2C12? 25% Me0H/CH2Cl2) proporciona 1.9 mg (22%) del compuesto del título (56) y 4 mg (50%) recuperado 54.
Ejemplo 30 Ester isopropílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxihexil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}-propil) -tiofen-2-carboxílico (57, a partir de 55 y 53) Se agregan DBU (4.7 µl, 0.031 mmoles) y 2- yodopropano (21 µl, 0.21 mmoles) a una solución del ácido 55 (9 mg, 0.021 mmoles) en 0.2 mi de acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 horas a temperatura ambiente, el solvente se separa bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava con HCl 0.1 N (5 mi, dos veces) y 5 mi de salmuera, después se seca con Na2S04) , se filtra y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (CH2C12— 25% MeOH/CH2Cl2) proporciona 2.0 mg (20%) del compuesto del título (57) y 6 mg (67%) recuperado de 55.
Ejemplo 31 Ester isopropílico del ácido 5- { (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxílico (61) Etapa 1. Arilación de 1 para proporcionar 58 Se agregan secuencialmente Pd2(dba)3 (550 mg, 0.60 mmoles), xantphos (1.04 g, 180 mmoles) y Cs2C03 (5.87 g, 18.0 mmoles) a una solución de amida 1 (3.45 g, 15.0 inmoles) en 100 mi de 1,4-dioxano. Se agrega por medio de una cánula una solución de 1- (1- (4-metoxibenciloxiheptil) -4-bromobenceno (preparación 4, 5.30 g, 13.54 mmoles) en 50 mi de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno y después se calienta a reflujo durante la noche. Después de 17 horas, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite, se lava con CH2C12. el filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 5%? 35% de EtOAc/hexano) para proporcionar 5.26 g (72%) del producto deseado 58. Etapa 2. Desprotección de 58 para proporcionar 59 Se agregan 8.8 mi de HF-piridina a una solución de sililéter 58 (5.26 g, 9.74 mmoles) en 50 mi de MeCN en una botella de plástico a 0°C. Después de 45 min a 0°C se suspende la reacción con 400 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (200 mi, tres veces). Los extractos combinados se lavan con 200 mi de salmuera después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de CH2C12? 5% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 3.9 g (94%) del alcohol deseado 59 como un sólido amarillo claro. Etapa 3. Alquilación de 59 para proporcionar 60 Un matraz de fondo redondo se carga con hidruro de potasio (30% en peso en aceite, 138 mg, 1.03 mmoles). El material se lava con hexanos (1 mi, tres veces), después se suspenden en 1 mi de THF. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega por medio de una cánula una solución del alcohol 59 (339 mg, 0.80 mmoles) en 1.5 mi de THF. Después de 1 hora a 0°C se agrega por medio de una cánula una solución de 5-clorometiltiofen-2-carboxilato de isopropilo (preparación 2, 174 mg, 0.80 mmoles) en 1.5 mi de THF. Se agrega yoduro de potasio (14 mg, 0.08 mmoles) y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 18 horas la reacción se suspende con 15 mi de NHC1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (25 mi, tres veces). Los extractos combinados se lavan con 15 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 20% —» 75% de EtOAc/hexano) seguido por cromatografía preparativa en capa delgada (65% de EtOAc/hexano) proporciona 65 mg (14%) del producto deseado 60. Etapa 4. Desprotección oxidativa de 60 para proporcionar 61 Se agrega DDQ (26 mg, 0.12 mmoles) a una solución de 60 (54 mg, 0.11 mmoles) en 1.4 mi de CH2C12 y 0.07 mi de agua, a 0°C bajo nitrógeno. Después de 40 minutos se suspende la reacción con 20 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (20 mi, tres veces). Los extractos combinados se lavan con 15 mi de salmuera después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 50% ? 75% de EtOAc/hexano) seguido por cromatografía preparativa en capa delgada (60% de EtOAc/hexano) proporciona 36 mg (69%) del compuesto del título (61) Ejemplos 32 y 33 Ester isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido 62) y éster isopropílico del ácido 5-{ (R) -1- [4- (1-hidroxiheptil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento 63) . Los dos diastereoisómeros del ejemplo 31 (61, ~ 36 mg) se separan en un instrumento Waters 600 HPLC utilizando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil" 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Utilizando 60% de EtOAc/Hex como el eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereoisómero (62, 14.8 mg) eluye a 50-56.5 min y el segundo diastereoisómero (63, 16.4 mg) eluye a 56.5-70 min.
Ejemplo 34 Acido 5-{ (R)-l-[4- (l-hidroxiheptil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico (64) Se agrega hidróxido de litio acuoso 1 N (0.05 mi, - 0.05 mmoles) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más rápido 62 (3.5 mg, 0.0072 mmoles) en 0.1 mi de THF y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Después de 18 horas la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 2 mi de agua, se acidifica con 1 mi de HCl acuoso 1.0 N y se extrae con EtOAc (5 mi, tres veces) . Los extractos combinados se lavan con 5 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 3.0 mg (94%) del compuesto del título (64).
Ejemplo 35 Acido 5-í (R)-l-[4-(l-hidroxiheptil) -fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -tiofen-2-carboxílico ( 65) Se agrega hidróxido de litio acuoso 1 N (0.05 mi, 0.05 mmoles) a una solución del diastereoisómero de éster que eluye más lento 63 (3.5 mg, 0.0072 mmoles) en 0.1 mi de THF y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Después de 18 horas la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 2 mi de agua, se acidifica con 1 mi de HCl acuoso 1.0 N y se extrae con EtOAc (5 mi, tres veces) . Los extractos combinados se lavan con 5 mi de salmuera, se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 3.2 mg (99%) del compuesto del título (65) .
Ejemplo 36 Acido 5- (3-{ (S)-l-[4- (l-hidroxiheptil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-il} -propil) -tiof en- 2 -carboxíl ico (71) Etapa 1. Oxidación de 59 para proporcionar el aldehido 66 Se agregan secuencialmente clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI, 1.43 g, 7.45 mmoles) y DMSO (0.70 mi, 9.86 mmoles) a una solución del alcohol 59 (1.06 g, 2.48 mmoles) en 25 mi de benceno a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 10 minutos a temperatura ambiente se agrega trif luoroacetato de piridinio (527 mg, 2.73 mmoles) . Después de 3 horas a temperatura ambiente, la solución se decanta del residuo oleoso y el residuo se lava con benceno (15 mi, tres veces) . Las fases de benceno combinadas se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de CH2C12 — > 3% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 1.0 g (95%) del aldehido deseado 66. Etapa 2. Metilenación de 66 para proporcionar el alqueno 67 Se agrega el reactivo de Tebbe (0.5 M en THF, 7.0 mi, 3.5 mmoles) a una solución del aldehido 66 (1.0 g, 2.36 mmoles) en 16 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 hora a -40°C la reacción se suspenden por adición de 5.25 mi - - de NaOH 2 N acuoso y se agita vigorosamente durante la noche con la adición de 20 mi de THF. La mezcla se filtra a través de Celite, se lava con exceso de EtOAc. El filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (40% de EtOAc/Hex) proporciona 195 mg (20%) del alqueno deseado 67. Etapa 3. Reacción de metátesis de 67 para proporcionar el alqueno 68 Se agrega catalizador de la segunda generación de Grubbs (38 mg, 0.045 mmoles) a una solución del alqueno 67 (190 mg, 0.45 mmoles) y 5-aliltiofen-2-carboxilato de metilo (preparación 3, 173 mg, 0.95 mmoles) en 2.4 mi de CH2C12. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega más catalizador (9 mg, 0.011 mmoles) y 5-aliltiofen-2-carboxilato de metilo (165 mg, 0.91 mmoles). La mezcla se calienta durante 22 horas más a reflujo y después se enfría y concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (2 veces, primero utilizando un gradiente de 5% — 50% de EtOAc/Hex, después en segundo lugar utilizando un gradiente de CH2C12 —> 3% de MeOH/CH2Cl2) proporciona 180 mg (69% del alqueno deseado 68) .
Etapa 4. Desprotección oxidativa de 68 para proporcionar 69 Se agrega DDQ (78 mg, 0.34 mmoles) a una mezcla de 68 (180 mg, 0.31 mmoles) en 4.1 mi de CH2C12 y 0.21 mi de agua a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 min a 0°C, la reacción se suspende con 50 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (50 mi, tres veces) . Los extractos combinados se lavan con 50 mi de salmuera, después se secan con Na2S0 , se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de 50% —> 66% de EtOAc/Hex) proporciona 50 mg (35%) del alcohol deseado 69. Etapa 5. Hidrogenación de 69 para proporcionar el éster 70. Se agrega paladio en carbón (10% en peso, 12 mg) a una solución del alqueno 69 (50 mg, 0.11 mmoles) en 2.3 mi de metanol. Se establece una atmósfera de hidrógeno al evacuar y volver a llenar con hidrógeno tres veces y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de hidrógeno. Después de 20 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con MeOH y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 50 mg (99%) del éster deseado 70. Etapa 6. Saponificación de 70 para proporcionar 71 Se agrega hidróxido de litio acuoso 1 N (0.19 mi, 0.19 mmoles) a una solución del éster 70 (17 mg, 0.038 mmoles) en 0.4 mi de THF. Después de 18 horas a temperatura - - ambiente se agrega 1.0 mi de H20 y la mezcla se acidifica con 1.0 mi de HCl acuoso 1 N y se extrae con EtOAc (10 mi, tres veces) . Los extractos combinados se lavan con 10 mi de salmuera, después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía preparativa en capa delgada (15% de Me0H/CH2Cl2) proporciona 5.6 mg (34%) del compuesto del título (71) .
Ejemplos 37 y 38 Éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil)pentil] -5-oxopirrolidin-2-il}propil) -tiofen-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más rápido 72) y éster metílico del ácido 5- (3- { (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil ) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}propil ) -tiofeno-2-carboxílico (diastereoisómero que eluye más lento 73) Los dos diastereoisómeros del ejemplo 36, etapa 5 (70, -34 mg) se separan en un instrumento Waters 600 HPLC utilizando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil^ 10 M20/50' 22 mm x 500 mm (cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Utilizando 55% de EtOAc/hex como el eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereoisómero (72, 10.7 mg) eluye a 78-87.5 min y el segundo diastereoisómero (73, 7.0 mg) eluye a 91-101 min.
Ejemplo 39 Ácido 5-(3-{ (S) -l-[4-(l-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}propil) tiofen-2-carboxílico (74) Se agrega hidróxido de litio 1N acuoso (0.12 mi, 0.12 mmoles) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más rápido 72 (10.7 mg, 0.023 mmoles) en 0.3 mi de THF. Después de 66 horas a temperatura ambiente se agrega 1.0 mi de H20 y la mezcla se acidifica con 1.0 mi de HCl acuoso 1N y se extrae con EtOAc (10 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 5 mi de salmuera, después se secan con Na2S0 , se filtran y concentran al vacío para proporcionar 10 mg (96%) del compuesto del título (74) .
Ejemplo 40 Ácido 5- (3-{ (S) -l-[4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}popil) tiofen-2-carboxílico (75) Se agrega hidróxido de litio 1N acuoso (0.08 mi, 0.12 mmoles) a una solución del diastereoisómero del éster que eluye más lento 73 (7.0 mg, 0.015 mmoles) en 0.2 mi de THF. Después de 66 horas a temperatura ambiente se agrega 1.0 mi de H20 y la mezcla se acidifica con 1.0 mi de HCl acuoso 1N y se extrae con EtOAc (8 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 5 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar 6.5 mg (96%) del compuesto del título (75).
Ejemplo 41 Éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il}propil) -tiofen-2-carboxílico (6 a partir de 74 y 72) Se agregan DBU (4.0 µl, 0.027 mmoles) y 2-yodopropano (36 µl, 0.36 mmoles) a una solución de ácido 74 (8 mg, 0.,018 mmoles) en 0.2 mi de acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 72 horas a temperatura ambiente, el solvente se separa bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava con HCl 0.5 N (5 mi, 2 veces), y 5 mi de salmuera, después se seca con Na2S04 se filtra y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice EtOAc ?20% de MeOH/EtOAc) proporciona 7.3 mg (83%) del compuesto del título (76).
Ejemplo 42 Éster isopropílico del ácido 5- (3-{ (S) -1- [4- (1-hidroxiheptil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-il]propil) -tiofeno-2-carboxílico (77 a partir de 75 y 73) Se agregan DBU (2.5 µl, 0.017 mmoles) y 2-yodopropano (22.5 µl, 0.225 mmoles) a una solución de ácido 75 (5 mg, 0.011 mmoles) en 0.11 mi de acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 72 horas a temperatura ambiente, el solvente se separa bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava con HCl 0.5 N (5 mi, 2 veces), y 5 mi de salmuera, después se seca con Na2S0 se filtra y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice EtOAc ?20% de MeOH/EtOAc) proporciona 3.2 mg (58%) del compuesto del título (77).
Ejemplo 43 Ácido 4-{ (R) -1- [4- (1-hidroxihexil) fenil] -5-oxopirrolidin-2-ilmetoxi}benzoico (80) Etapa 1. Reacción de Mitsunobu de 25 y 4-hidroxibenzoato de metilo para proporcionar 78 Se agrega azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 194 µl, 1.0 mmoles) a una solución del alcohol 25 (200 mg, 0.49 mmoles), trifenilfosfina (191 mg, 0.73 mmoles) y 4-hidroxibenzoato de metilo (87 mg, 0.57 mmoles), en 2.5 mi de CH2C12. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente se separa el solvente bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se suspende en 75 mi de EtOAc. La mezcla se lava con NaHC0 acuoso saturado (25 mi, 3 veces) y 25 mi de salmuera, y después la fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. La purificación de residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente de 50% de EtOAc/hexano ?EtOAc) proporciona 81 mg (31%) del éter deseado 78.
Etapa 2. Desprotección oxidativa de 78 para proporcionar 79 Se agrega DDQ (37 mg, 0.16 mmoles) a una mezcla de 78 (81 mg, 0.15 mmoles) en 2.0 mi de CH2C12 y 0.1 mi de agua a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 minutos a 0°C la reacción se suspende con 25 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (25 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 25 mi de salmuera y después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de 85% de EtOAc/hex ?EtOAc) proporciona 31 mg (49%) del alcohol deseado 79. Etapa 3. Saponificación de 79 para proporcionar 80 Se agrega hidróxido de litio 1N acuoso (0.35 mi, 0.35 mmoles) a una solución del éster 79 (30 mg, 0.071 mmoles) en 0.7 mi de THF. Después de 20 horas a temperatura ambiente se agregan 2.0 mi de agua y la mezcla se acidifica con 1.5 mi de HCl acuoso 1N y se extrae con EtOAc (10 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 10 mi de salmuera y después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de EtOAc ? 10% de MeOH/EtOAc) proporciona 11.5 mg, (38%) del éster inicial 79 y 8.5 mg (29%) del compuesto del título (80) .
PREPARACIÓN 1 1- (1- (4-metoxibenciloxihexil) -4-bromobenceno Etapa 1. Adición de pentil Grignard a 4-bromobenzaldehído Se agrega bromuro de n-pentilmagnesio (2.0 M en THF, 27 mi, 54 inmoles) a una solución de 4-bromobenzaldehído (5.0 g, 27 mmoles) en 20 mi de THF a 0°C bajo nitrógeno.
Después de 1 hora la reacción se suspende con HCl 3N y se extrae con Et20 (120 mi, 3 veces). Los extractos combinados se lavan con 100 mi de salmuera, se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hex) proporciona 5.1 g (74%) de l-(4-bromofenil) hexan-1-ol . Etapa 2. Protección del alcohol y su éter MPM Se agrega hidruro de sodio (60% en peso, en aceite, 0.95 g, 23,8 mmoles) a una solución del alcohol de la etapa 1 (5.11 g, 19.9 mmoles) en THF y DMF (2:1, 20 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1 h a 0°C cloruro de 4-metoxibencilo (3.23 mi, 23.8 mmoles) y se permite que la reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. La reacción después se caliente a 80°C. Después de 17 horas se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, se suspende con 100 mi de NHC1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (100 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 100 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (2% de EtOAc/hex) proporciona 7.02 g (94%) del compuesto del título.
PREPARACIÓN 2 5-clorometiltiofen-2-carboxilato de isopropilo Etapa 1. Preparación del éster bis-isopropílico Se agregan DBU (31.3 mi, 209 mmoles) y 2-yodopropano (20.9 mi, 209 mmoles) a una solución de ácido tiofen-2 , 5-dicarboxílico (6.0 g, 34.9 mmoles) en 60 mi de acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 21 horas a temperatura ambiente la reacción se suspende con 300 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (150 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 200 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 7.59 g (85%) del diéster. Etapa 2. Reducción del éster hidroximetílico Se agrega borohidruro de sodio (3.36 g, 88.8 mmoles) a una solución del diéster (7.59 g, 29.6 mmoles) en CH2Cl2/MeOH (1:1, 100 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se retira el baño de hielo y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. Después de 20.5 horas a temperatura ambiente la reacción se concentra al vacío y después se agregan 100 mi de HCl acuoso 0.5N. La mezcla se extrae con CH2C12 (100 mi, 3 veces). Los extractos combinados - - se lavan con Na2S04/ se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (gradiente de 5% ?60% de EtOAc/hex) proporciona 738 mg (12%) del alcohol. Etapa 3. Conversión del alcohol al cloruro Se agregan secuencialmente y a gotas cloruro de metansulfonilo (0.67 mi, 8.1 mmoles) y trietilamina (1.7 mi, 12.2 mmoles) a una solución del alcohol (696 mg, 3.48 mmoles) en 4.0 mi de CH2C12 a 0°C bajo nitrógeno. Se retira el baño de hielo y se permite que la reacción se agite durante la noche a temperatura ambiente. Después de 17 horas se suspende la reacción con 30 mi de HC03 acuoso saturado y se extrae con CH2C12 (50 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (5% de EtOAc/hex) proporciona 664 mg (87%) del compuesto del título.
PREPARACIÓN 3 5-aliltiofen-2-carboxilato de metilo Etapa 1. Preparación del éster metílico Se agrega cloruro de acetilo (6.9 mi, 96.6 mmoles) a una solución de ácido 5-bromo-2-tiofencarboxílico (4.0 g, 19.3 mmoles) en 30 mi de metanol a temperatura ambiente. Después de 17 horas a temperatura ambiente la reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas para llevarla a finalización. La reacción después se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío para eliminar metanol. Se agregan 120 mi de NH4C1 acuoso saturado y la mezcla se extrae con CH2C12 (100 mi, 3 veces). Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 3.57 g (84%) del metiléster deseado como un sólido blancuzco. Etapa 2. Alilación del bromotiofeno Se agrega cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M, en Et20, 8.9 mi, 17.8 mmoles) a una solución del bromuro de la etapa 1 (3.56 g, 16.1 mmoles) en 10 mi de THF a -40°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a -40°C durante 1 hora después se agregan secuencialmente cianuro de cobre (I) (144 mg, 1.61 mmoles) y bromuro de alilo (3.0 mi, 35.4 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a -40°C durante 1 hora y después se suspende con 100 mi de NHC1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc (100 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con 100 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hex) proporciona 2.45 g (83%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro que solidifica al dejar reposar.
- PREPARACIÓN 4 1- ( 1- (4-metoxibenciloxiheptil ) -4-bromobenceno Etapa 1. Adición de hexil Grignard a 4-bromo benzaldehído Se agrega bromuro de n-hexilmagnesio (2.0 M en Et20, 27 mi, 54 mmoles) a una solución de 4-bromobenzaldehído (5.0 g, 27 mmoles) en 20 mi de THF a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1.5 horas a 0°C la reacción se suspende lentamente con 20 mi de HCl 3N y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 30 mi de agua y se extrae con Et20 (150 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (5% ?10% de EtOAc/hex) proporciona 5.6 g (76%) de l-(4-bromofenil) -heptan-1-ol Etapa 2. Protección del alcohol como su éter MPM Se agrega hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 0.991 g, 24.8 mmoles) a una solución del alcohol de la etapa 1 (5.6 g, 20.6 mmoles) en THF y DMF (2:1, 30 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 5 min a 0°C, se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agrega cloruro de 4-metoxibencilo (3.4 mi, 25.0 mmoles). La reacción después se calienta a 80°C. Después de 18 horas a 80°C se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, se suspende con 50 mi de NHC1 acuoso saturado y se concentra al vacío. El resto se extrae con EtOAc (100 mi, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con agua (100 mi, 2 veces) y 75 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (2% de EtOAc/hex) proporciona 7.5 g (93%) del compuesto del título. o co o o o o o o o o o o co o o o o o o o o o o o o o o o o o o o s o o s o o o o o o o en co o o o o o o -3- oo o co 5- LD o o o o o o o o o co en o co cv¡ oo en co co o co O LD o co CM o co o o co o m - O ID ID - ID L? 10 15 - Métodos de Análisis Biológico Datos de Unión Ki Se realizaron experimentos de unión por competencia en un medio que contiene solución salina balanceada de Hank, Hepes 20 20 mM, pH 7.3, membranas (-60 µg de proteína) o 2 x 105 células de células HEK 293 que expresan de manera estable receptores EP2 humanos, [3H]PGE2 (10 nM) y diversas concentraciones de los compuestos de prueba en un volumen total de 300 µl . Las mezclas de reacción se incuban a 23°C durante 60 min y se filtran sobre filtros Whatman GF/B bajo vacío. Los filtros se lavan tres veces con 5 mi de amortiguador enfriado con hielo que contiene 50 M de Tris/HCl (pH 7.3). Se calcula la unión no específica en presencia de exceso de PGE2 no marcado (10 µM) . Los datos de unión se ajustan al modelo de unión para una clase única de sitios de unión, utilizando análisis de regresión no lineal. Los valores CI50 obtenidos de esta manera se convierten a Ki utilizando la ecuación de Ki= (CI50/ (1+ [L] KD) en donde [L] representa la concentración de PGE2 (10 nM) y KD la constante de disociación para [3H]PGE2 en los receptores humanos EP2 (40 nM) .
- Unión de Radioligando Las Células Expresan de Manera Estable Receptores BPi, EP2, EP4 y FP Las células HEK-293 que expresan de manera estable el receptor FP humano o felino o los receptores EPi, EP2 o EP4 se lavan con amortiguador TME, se raspan del fondo de los matraces y se homogeneizan durante 30 segundos utilizando un equipo Brinkman PT 10/35 polytron. Se agrega amortiguador TME para obtener un volumen final de 40 mi en los tubos de centrífuga (la composición de TME es base TRIS 100 mM, MgCl2 20 mM, EDTA 2M; se agrega HCl ION para obtener un pH de 7.4) . El homogeneizado celular se centrifuga a 19000 rpm durante 20 min a 4°C utilizando un rotor Beckman Ti-60. El sedimento resultante se resuspende en amortiguador TME para proporcionar una concentración final de 1 mg/ml de proteína, determinado por el análisis Biorad. Los análisis de competencia de unión de radioligando vs . [3H-] 17-fenil PGF2?( (5 nM) se realizan en un volumen de 100 µl durante 60 minutos . Las reacciones de unión se inician al agregar la fracción de membrana plasmática. La reacción finaliza por la adición de 4 mi de amortiguador TRIS-HCl enfriado con hielo y filtración rápida a través de filtros GF/B de fibra de vidrio utilizando un cosechador de células Brandel . Los filtros se lavan tres veces con amortiguador enfriado con hielo y se secan en horno durante una hora.
Se utiliza [3H-] PGE2 (actividad específica, 180 Ci mmol) como el radioligando para receptores EP. Se utiliza [3H] 17-fenil PGF2a para estudios de unión de receptor FP. Los estudios de unión que utilizan los receptores EPi, EP2, EP4 y FP se realizan por duplicado en por lo menos tres experimentos separados. Se utiliza un volumen de análisis de 200 µl . Las incubaciones son durante 60 minutos a 25°C y finalizan por la adición de 4 mi de TIRS-HC1 50 mM, enfriado con hielo, seguido por filtración rápida a través del filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales de 4 mi en cosechador de células (Brandel) . Los estudios de competencia se realizan utilizando una concentración final de [3H]-PGE2 5 nM o [3H] 17-fenil PGF2a 5 nM y la unión no específica determinada con 10"5M de PGE2 sin marcar o 17-fenil PGF2a, de acuerdo con el subtipo de receptor estudiado.
MÉTODOS PARA ESTUDIOS FLIPR*1 (a) CULTIVO CELULAR Se cultivan células HEK-293 (EBNA) , que expresan de manera estable un tipo o subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expresados: hDP/Gqs5; hEPi; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP) , en placas de cultivo de 100 mm en un medio DMEM con alta concentración de glucosa que contiene suero bovino fetal 10%, 1-glutamina 2 mM, geneticina (G418) 200 µg/ml e higromicina B 200 µg/ml como marcadores de selección, y 100 unidades/ml de penicilina G, 100 µg/ml de estreptomicina y 0.25 µg/ml de anfotericina B. (b) ESTUDIOS DE SEÑAL DE CALCIO EN FLIPR MR Las células se siembran a una densidad de 5 x 104 células por pozo en placas de 96 pozos de fondo transparente, de pared negra recubiertos con Poly-D-lisina Biocat" (Becton-Dickinson) y se permite que se unan durante la noche en una incubadora a 37 °C. Las células después se lavan dos veces con amortiguador HBSS-HEPES (solución salina balanceada de Hank sin bicarbonato y rojo de fenol, HEPES 20 mM, pH 7.4) utilizando un lavador de placa Denley Cellwash (Labsystems) . Después de 45 minutos de cargado de colorante en la oscuridad, utilizando un colorante sensible a calcio Fluo-4 AM a una concentración final de 2 µM se lavan las placas cuatro veces con amortiguador HBSS-HEPES para eliminar el exceso de colorante dejando 10 µl en cada pozo. Las placas se vuelven a equilibrar a 37°C durante algunos minutos. Las células se excitan con un láser de argón a 488 nm y se mide la emisión a través de un filtro de emisión de ancho de banda de 510-570 nm (FLIPR^, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . La solución de medicamento se agrega en un volumen de 50 µl a cada pozo para proporcionar la concentración final deseada. Se registra para cada pozo el - incremento pico en la intensidad de fluorescencia. Sobre cada placa cuatro pozos sirven cada uno como controles negativos (amortiguador HBSS-HEPES) y positivos (agonistas estándar: BW245C (hDP) ; PGE2 (hEP?; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2a (hFP) ; carbaciclina (hIP) ; U-46619 (hTP) , dependiendo del receptor) . Después el cambio de fluorescencia pico en cada pozo que contiene medicamento se expresa en relación a los controles . Se prueban los compuestos con un formato de alto rendimiento (HTS) o de respuesta de concentración (CoRe) . En el formato HTS se examinan 44 compuestos por placa en duplicados a una concentración de 10~5 M. Para generar curvas de concentración-respuesta, se prueba cuatro compuestos por placa en duplicado en un intervalo de concentración entre 10"5 y 10"11 M. Los valores por duplicado se promedian. Cualquiera de los formatos HTS o CoRe cada compuesto se prueba en por lo menos tres placas separadas utilizando células de diferentes pasajes para proporcionar n > 3.
Presión Intraocular (IOP) Los estudios de presión intraocular en perros involucran neumatonometría realizada en perros Beagle concientes de ambos sexos (10-15 kg) . Los animales permanecen concientes durante el estudio y se sujetan suavemente con la mano. Los medicamentos se administran tópicamente en el ojo - como una gota con un volumen de 25 µl, el otro ojo recibe 25 µl de vehículo (polisorbate 80 0.1%:TRIS 10 mM) . Se utiliza proparacaína 0.1% para anestesia de la córnea durante la fonometría. La presión intraocular se determina justo antes de la administración del medicamento y a las 2, 4 y 6 horas después en cada día del día 5 de estudio. El medicamento se administra inmediatamente después de la primera lectura de IOP. Los resultados de los estudios de unión y actividad, que se presentan en la tabla 1 posteriormente, demuestran que los compuestos que se describen en la presente son agonistas selectivos de prostaglandina EP2 y por lo tanto son útiles para el tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular, enfermedad de intestino inflamatorio y otras enfermedades o condiciones descritas en la presente. La descripción precedente detalla métodos y composiciones específicas que se pueden utilizar para llevar a la práctica la presente invención y representa el mejor modo contemplado. No obstante, es evidente para una persona habitualmente experta en la técnica que se pueden preparar compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de una manera análoga, y que los compuestos descritos también se pueden obtener de compuestos iniciales diferentes vía reacciones químicas diferentes. Similarmente, se pueden preparar composiciones farmacéuticas diferentes y se pueden utilizar con sustancialmente el mismo resultado. Por lo tanto, no obstante lo detallado en lo anterior lo que pueda aparecer en el texto, no debe considerarse como limitante del alcance general de la misma; en vez de esto, el ámbito de la presente invención está gobernado únicamente por la construcción legal de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal, fármaco precursor o metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Y es un grupo funcional de ácido orgánico o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C=C-CH2) 3- , en donde 1 a 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; o A es - (CH2)m-Ar- (CH2)0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en donde un CH2 puede estar sustituido con S u O; y B es arilo o heteroarilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de: C02(R2), CON(R")2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH) , CH2OH, P(0)(OH)2 CONHS02R2 , S02N(R2)2, S02NHR2, y tetrazolil-R2 ; en donde R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bifenilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde G es 1, 3-interarilo o interheteroarilo, o -(CH2)3-.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque B es fenilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque B es alquilfenilo .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque B es p-terbutilfenilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque B es hidroxialquilfenilo .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es un alquilo lineal que comprende 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde una línea con guiones indica la presencia o ausencia de un enlace; R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; X es CH2, O o S; y G es 1 , 3-interarilo o interheteroarilo, o -(CH2)3-.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 son independientemente CH, O o S; y R7 es alquilo lineal que comprende de 3 a 7 átomos de carbono .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal, farmacoprecursor o un metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal, farmacoprecursor un metabclito farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 son independientemente CH, 0 o S;
13. Un compuesto, caracterizado porque se 0 selecciona del grupo que consiste de: ácido 5-[ (R)-l- (4-terb?tilfenil!~5-oxopirrolidin-2- il etoxi] -pentanoico; ácido 3- [ (R) -1- (4- terbutiifer.il) -5-axoj>irrolidin-2- ilmetoximetxl] -benzoico; 5 ácido 5-[<R) -1- ¡4-terbutilfen?l)~5-oxop-.rrolidin-2- ilmetoximetilj -furán-2-carboxílico ; ácido 5-[(R) -1~ (4- erbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2- ilmetoximetil] -tiofen-2~carboxílico,• ácido 7- [ (sa - 1- (4- erbutilfenil) -5-oxopirrolidin-2-C ill-heptanoico; ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxihexil)-fenil]-5- oxopirrolidin-2-ilmeto?j.roetil} -furan-2-carboxílic?' ácido >- { (R)-l-f4~ (l- idroxi-2-metilpropil)-£e?ü.p- 5-o opirrolidin- - iltretoximetil}-furan-2- carboxílico; 5 ácido 5~{(R)-l-(4-(l-hidroxi~2-feniletil)-fenil]-5- oxopirrolidin-2-ilmetoximetil} -furan-2-carboxílico; y ácido 5-{ (R)-l-[4-(l-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil }-tiofen-2-carboxílico .
14. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición es un líquido el cual es oftálmicamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio.
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