BRPI0807600A2 - Gama-lactamas para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GAMALACTAMAS PARA O TRATAMENTO DE GLAUCOMA OU PRESSÃO INTRAOCULAR ELEVADA".
REFERÊNCIA CRUZADA O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente
U.S. No. de série 60/890.181 depositado em 15 de fevereiro de 2007, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de várias condições hipertensivas oculares, tal como episódios hipertensivos oculares de trabeculectomia pós-cirúrgica e pós-laser, glaucoma e como adjuntos précirúrgicos.
O glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão intraocular alta. Com base em sua etiologia, o glaucoma foi classificado co15 mo primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adultos (glaucoma congênito) pode ser ou de ângulo aberto ou de fechamento de ângulo agudo ou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexistentes tal como uveíte, tumor intraocular ou uma catarata grande (enIarged cataract).
As causas de base de glaucoma primário não são ainda conhe
cidas. A tensão intraocular alta é devido à obstrução de fluxo do humor aquoso. Em glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas drenagem do humor aquoso é impedida. Em glaucoma de fechamento de ângulo agudo ou crônico, a câ25 mara anterior está inchada, o ângulo de filtragem é estreitado, e a íris pode obstruir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. Dilatação da pupila pode empurrar a raiz da íris para a frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar e então precipitar um ataque agudo. Olhos com ângulos de câmara anterior estreitos estão predispostos a ataques de glaucoma 30 de fechamento de ângulo agudo de vários graus de severidade.
Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com
o fluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e subsequentemente para o canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmento anterior pode prevenir escape aquoso ao causar ajuntamento posterior completo na íris arqueada, e pode tampar o canal de drenagem com exudatos. Outras causas comuns são tumores intraoculares, cataratas grandes, oclu5 são da veia retinal central, trauma ao olho, procedimentos operatórios e hemorragia intraocular.
Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma acontece em cerca de 2% de todas as pessoas com mais de 40 anos e pode ser assintomático por anos antes de progredir para perda de visão rápida. Em casos onde cirurgia não é indicada, antagonistas β-adrenorreceptores tópicos têm tradicionalmente sido os fármacos de escolha para tratamento de glaucoma.
Certos eicosanoides e seus derivados estão atualmente comercialmente disponíveis para uso em tratamento de glaucoma. Eicoisanoides e derivados incluem vários compostos biologicamente importantes tal como prostaglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritas como derivados de ácido prostanoico que têm a fórmula estrutural que segue:
10
13 15 17 19
Vários tipos de prostaglandina são conhecidos, dependendo da estrutura e dos substituintes carregados no anel alicíclico do esqueleto do ácido prostanoico. Classificação adicional é baseada no número de ligações 20 insaturadas na cadeia lateral indicado por subscritos numéricos após o tipo genérico de prostaglandina [por exemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)] e na configuração dos substituintes no anel alicíclico indicado por α ou β (por exemplo, prostaglandina F2a (PGF2p).
É aqui descrito um composto da fórmula O
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Y é um grupo funcional ácido orgânico ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter da mesma compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3Ou -CH2CeC-(CH2)3-, onde
1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é (CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointearileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O1 e 1 -CH2- CH2- pode ser substituído por-CH=CH- ou -CeC; e
B é arila ou heteroarila substituída.
É também descrito um composto da fórmula
O
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
Y é ácido carboxílico ou um bioisóstere do mesmo;
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3 ou -CH2CeC-(CH2)3-, em
que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é (CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por-CH=CH- ou -CeC-; e B é arila ou heteroarila substituída.
Esses compostos são úteis para tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada.
As definições, explicações e exemplos providos neste documento devem ser usados para determinar o significado de um termo ou expressão particular onde houver qualquer ambigüidade surgindo de qualquer des5 crição incorporada a título de referência aqui.
"Bioisósteres são substituintes ou grupos que têm similaridades químicas ou físicas, e que produzem propriedades biológicas amplamente similares". Silverman, Richard, B., The Orqanic Chemistrv of Druq Desiqn and Druq Action. 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29.
Embora não pretendendo ser limitante, grupos funcionais de ácido orgânico são bioisósteres de ácidos carboxílicos. Um grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional ácido em uma molécula orgânica. Embora não pretendendo ser limitante, grupos funcionais de ácido orgânico po15 dem compreender um óxido de carbono, enxofre ou fósforo. Então, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, em certos compostos Y é um grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico ou ácido fosfônico.
Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgânicos mencionados acima compreendendo até 14 átomos de carbono é também compreendido para Y. Em um éster, uma porção hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster do ácido carboxílico, por exemplo, CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. E25 xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2 e COnH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, Ci-C6 alquila, fenila ou bifenila. Porções tal como CONHSO2R2 são também amidas do ácido carboxílico sem importar o fato que elas podem ser também consideradas ser amidas do ácido sulfônico R2-SOsH. As amidas que seguem são também es30 pecificamente compreendidas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila, CONSO2- heteroarila e C0NS02-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila ou naftila pode ser substituída ou não-substituída. Han e outros (Biorganic & Medicinai Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) recentemente mostraram que os grupos mostrados abaixo são bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. A atividade de compostos com esses grupos em inibição de HCV NS3 protease era comparável a ou superior a compostos similares onde o grupo é substituído por CO2H. Então,
Y poderia ser qualquer grupo mostrado abaixo.
BIOISÓSTERES DE ÁCIDO CARBOXÍLICO DE ACORDO COM HAN E
OUTROS
QO
V
V OH
./Ί
Wn
H
AV
\ P Me
X Vo
VVvCF3
I V0
' H
xy
Ph
0 V0
I Vv
■-'U
H U
I V0
vVs·
' H
A V0
λ H
NO2
Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, Y pode ser também hidroximetila ou um éter da mesma compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional onde um hidrogênio de uma hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Esses grupos são também bioisósteres de um 10
15
ácido carboxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que toda a porção Y, incluindo o carbono carbonila de um éster ou amida do ácido carboxílico, e ambos os átomos de carbono no -CH2O-C de um éter têm 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9, 10, 11, 12,13 ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila.
Então, embora não pretendendo ser limitantes, as estruturas abaixo exemplificam o que se quer dizer por tetrazolila; ácido carboxílico, ácido fosfônico, ácido sulfônico e seus ésteres e amidas; hidroximetila e éter de hidroximetila. Nessas estruturas, R é H ou hidrocarbila, submetidos às restrições definidas aqui.
Cada estrutura abaixo representa uma modalidade específica que é individualmente compreendida, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos que são representados pelas estruturas.
M1=
Ácidos Orgânicos Ésteres Amidas
M1-CO2H M1-CO2R M1-CO2NR2
Ácido Carboxílico Éster do Ácido Carboxílico Amida do Ácido Carboxílico
M1-P(O)(OH)OR M1-P(O)(OH)NR2
Éster do Ácido Fosfônico Amida do Ácido Fosfônico
M1-SO3R M1-SO3NR2
Éster do Ácido Sulfônico Amida do Ácido Sulfônico
M1-P(O)(OH)2 Ácido Fosfônico M1-SO3H Ácido Sulfônico
M1-CH2OH
Hidroximetila
M1-CH2OR
Éter
R
\
N'
N
Ji
N
Tetrazolila
Um grupo funcional tetrazolila é outro bioisóstere de um ácido carboxílico. Um grupo funcional tetrazolila tem duas formas tautoméricas, que podem interconverter rapidamente em meios aquosos ou biológicos, e são então equivalentes um ao outro. Esses tautômeros são mostrados abaixo.
Adicionalmente, se R2 for C1-C6 alquila, fenila ou bifenila, outras
formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila tal como as mostrado abaixo são também possíveis, tetrazolilas não-substituída e substituída com hidrocarbila até Ci2 são consideradas estar dentro do escopo do termo "tetrazolila".
R2
Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo
algum, em uma modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR21
onde R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída ou bifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (p. 30), as porções mostradas abaixo são também bioisósteres de um ácido carboxílico.
BIOISÓSTERES DE ÁCIDO CARBOXÍLICO DE ACORDO COM SILVERMAN V
CN
HnC
\ /
Orlek e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descrevem oxadiazóis como bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. Essas substituições de éster foram mostradas ser agonistas muscarínicos potentes tendo estabilidade metabólica aperfeiçoada. Oxadiazóis foram também descritos por Anderson e outros (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituições de carboxamida tendo eficácia in vivo aperfeiçoada no receptor de benzodiazepina.
BIOISÓSTERES DE ÁCIDO CARBOXÍLICO DE ACORDO COM ORLEK E OUTROS
V
N
CH3
I Kohara e outros (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descrevem heterociclos ácidos como bioisósteres adequados para um tetrazol. Essas substituições de ácido carboxílico foram mostradas ser antagonistas de receptor de angiotensina Il potentes tendo estabilidade metabólica aperfeiçoada.
BIOISÓSTERES DE TETRAZOL DE ACORDO COM KOHARA E OUTROS N S N--O N~-o N--O
νΛΑβ νΛΑ-ο νΛΑο
H H H H
Drysdale e outros (J. Med. Chem 1992, 35, 2573-2581) descreveram imitações de ácido carboxílico de antagonistas de receptor CCK-B não-peptídeo. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteres são similares ao ácido carboxílico de origem.
BIOISÓSTERES DE ÁCIDO CARBOXÍLICO DE ACORDO COM DRYSDALE E OUTROS
HSV .. . N—n
'O N H
VO Υ-.Ό M?
5O
HHH
A é -(CH2)6-, CiS-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, onde
1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é (CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 CH2-CH2 pode ser substituído por-CH=CH- ou -CeC-.
Então, embora não pretendendo ser limitante, A pode ser (CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que está relacionado
com uma dessas três porções pelo fato de que qualquer carbono é substituído com S ou O. Por exemplo, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, A pode ser uma porção onde S substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos que seguem ou similar.
Alternativamente, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, A pode ser uma porção onde O substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos que seguem ou similar.
Alternativamente, embora não pretendendo limitar o escopo da
invenção de modo algum, A pode ter um O substituindo um átomo de carbono e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como um dos que seguem ou similar. Alternativamente, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O, e 1 -CH2-CH2- pode ser 5 substituído por -CH=CH- ou -C=C. Em outras palavras, embora não pretendendo Iimitaro escopo da invenção de modo algum, em uma modalidade, A compreende:
1) a) 1, 2, 3 ou 4 porções-CH2-ou
b) 0, 1 ou 2 porções -CH2- e -CH=CH- ou -CeC; e
2) Ar;
por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar, -CH=CH-Ar, -CEC-Ar, -CH2-Ar-CH2-, CH2Ar-(CH2)2-, -CH2Ar-CH=CH-, -CH2Ar-CHC-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2- e similar; em outra modalidade A compreende:
1) a) O; e 0, 1, 2 ou 3 porções -CH2-; ou
b) O; e 0 ou 1 porções -CH2- e -CH=CH- ou -CeC; e
2) Ar;
por exemplo, -Ο-Ar-, -Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -OAr-CH=CH-, -O-Ar-CEC, O-CH2-Ar, -O-CH2-Ar-(CH2)2, -O-CH2Ar-CH=CH, -O-CH2Ar-CsC e similar; ou em outra modalidade A compreende:
1) a) S; e 0, 1, 2 ou 3 porções -CH2-; ou
b) S; e O ou 1 porção -CH2- e -CH=CH- ou -C=C; e
2) Ar;
por exemplo, -S-Ar-, -Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -SAr-CH=CH-, -S-Ar-CEC, S-CH2-Ar, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -S-CH2Ar-CH=CH-, -S-CH2Ar-CEC e similar.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3 ou 4 em que um
CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C-.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 3 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por CH=CH- ou CeC.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O ou 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por CH=CH- ou -C=C.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 4 onde um CH2 pode
ser substituído com S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por CH=CH- ou -C=C.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel arila ou sistema de anel ou um anel heteroarila ou sistema de anel que conecta duas 10 outras partes de uma molécula, isto é, duas partes são ligadas ao anel em duas posições no anel distintas. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não-substituído. Interarileno ou heterointerarileno nãosubstituído não tem quaisquer substituintes outros que não as duas partes da molécula que ele conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituído 15 tem substituintes em adição às duas partes da molécula que ele conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno substituído ou nãosubstituído. Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra modalidade, A é -(CH2)2-Ph. Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesados, pnde os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogênio requerido para um substituinte particular será também incluído. Em adição aos átomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal -0"Na+ ou CO2H pode formar um sal C02'K+. Nenhum cátion do sal é contado nos "4 ou menos átomos pesados". Então, o substituinte pode ser hidrocarbila. isto é, uma porção consistindo em apenas carbono e hidrogênio, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações das mesmas; tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila e similar; hidrocarbilóxi, isto é. -O-hidrocarbila. até C3; ácido orgânico tal como CO2H1 SO3H, P(O)(OH)2, e similar, e sais dos mesmos;
halo, tal como F1 Cl ou Br; hidroxila;
grupos funcionais NH? e alguilamina até C3;
outros substituintes contendo N ou S tal como CN1 NO2 e similar;
e similar.
Em uma modalidade, A é -(CH2)m-Ph-(CH2)0- em que a soma de
m e 0 é 1, 2 ou 3, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-. Em outra modalidade, Ph está ligado nas posições 1 e
3, de outro modo conhecido como m-interfenileno, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo.
Em outra modalidade, A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou
-CH2CeC-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é-(CH2)2-Ph- onde um -CH2- pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou
-CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em uma modalidade, Ar é tienila.
Em outras modalidades, A tem uma das estruturas que seguem. é -CH2OCH2Ar-. é -CH2SCH2Ar-. é -(CH2)3Ar. é -CH2O(CH2)4-. é -CH2S(CH2)4-. é -(CH2)6-.
é cis -CH2CH=CH-(CH2)3-. é -CH2CEC-(CH2)3-. é -S(CH2)3S(CH2)2-. é -(CH2)4OCH2-. é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. é -CH2CHeCH-CH2OCH2-. é -(CH2)2S(CH2)3-.
Em outra modalidade, A é -CH2-Ph-OCH2-, onde pH é interfeni
leno.
Em outra modalidade, A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é minterfenileno.
Em outra modalidade, A é -CH2-O-(CH2)4-.
Em outra modalidade, A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- intertienileno.
Em outra modalidade, A é -CH2-O-CH2-Ar, onde Ar é 2,5- interfurileno.
Em outra modalidade, A é (3-metilfenóxi)metila.
Em outra modalidade, A é (4-but-2-iniióxi)metila.
Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A
Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A
Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A Em outra modalidade, A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Em outra modalidade, Ã é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Em outra modalidade, A é 3-(metoximetil)fenila.
Em outra modalidade, A é 3-(3-propilfenila).
Em outra modalidade, A é 3-metilfenetila.
Em outra modalidade, A é 4-(2-etil)fenila.
Em outra modalidade, A é 4-fenetila.
Em outra modalidade, A é 4-metoxibutila.
Em outra modalidade, A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Em outra modalidade, A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade, A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Em outra modalidade, A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade, A é 6-hexila.
Em outra modalidade, A é (Z)-6-hex-4-enila.
B é arila ou heteroarila substituída.
Arila é um anel aromático ou sistema de anel tal como fenila, naftila, bifenila e similar.
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N, O ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos no anel são substituídos por N, O e/ou S. Embora não pretendendo ser limitante, exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidazolila, indolila e similar.
Um substituinte de arila ou heteroarila deve ser estável e pode ter até 20 átomos de não-hidrogênio cada um e muitos átomos de hidrogênio quanto necessário, onde os átomos de não-hidrogênio são C, N, O, S, P, F, 25 Cl, Br e/ou I em qualquer combinação estável. No entanto, o número total de átomos de não-hidrogênio em todos os substituintes combinados deve ser também 20 ou menos. Em adição aos átomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for está30 vel. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de C02 K+. Nenhum cátion do sal é contado nos 20 átomos de nãohidrogênio. Então, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, um substituinte pode ser:
hidrocarbila. isto é, uma porção consistindo em apenas carbono e hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila e similar, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações dos mesmos;
acilóxi, isto é, -O-acila, incluindo formiato, acetato, propanoato e similar;
Em uma modalidade, B é fenila com 1, 2 ou 3 substituintes.
Em outra modalidade, pelo menos um substituinte de B é C1-3 alquila, Cl ou F.
Em outra modalidade, todos os substituintes de B são C1-3 alquiIa, Cl, F ou hidroxialquila.
Arila ou heteroarila substituída pode ter tantos quantos substitu
5
hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tal como OCH3, OCH2CH3, O-ciclohexila, etc., até 19 átomos de carbono;
outros substituintes éter tal como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2,
e similar;
substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituin
tes tioéter;
hidróxi hidrocarbila. significando hidrocarbil-OH, incluindo hidroxialquila, tal como CH2OH, C(CH3)2OH1 etc., até 19 átomos de carbono; acila, isto é
20
substituintes nitrogênio tal como NO2, CN e similar, incluindo amino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 e similar; substituintes carbonila. tal como CO2H, éster, amida e similar; halogênio. tal como cloro, flúor, bromo e similar fluorcarbila, tal como CF3, CF2CF3, etc; substituintes fosforosos, tal como PO32' e similar; substituintes enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH1 SO3H, SO2-
hidrocarbila, S03-hidrocarbila e similar.
25
OH.
Substituintes podem ser iguais ou diferentes. intes o anel ou sistema de anel vai carregar, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Então, por exemplo, um anel arila ou um anel heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH e F; CN1 NO2 e etila; e similar incluindo qualquer substituinte ou combinação de substituinte concebível possível à Iuz da presente descrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sistema de anel bicíclico ou policíclico onde um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanolila, tetralonila e similar são arila substituída e são também fenila substituída. Para 10 este tipo de sistema de anel policíclico, um anel aromático ou heteroaromático, não um anel não-aromático, deve ser ligado ao restante da molécula, isto é, a parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qualquer estrutura mostrando -B aqui, onde - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático.
Hidrocarbila é uma porção consistindo em carbono e hidrogênio,
incluindo, mas não limitado a:
1. alquila, que é hidrocarbila não contendo quaisquer ligações carbono-carbono duplas ou triplas; alquila inclui, mas não está limitada a:
• alquila linear, alquila cíclica, alquila ramificada e combinações das mesmas;
• C1-3 alquila, que refere-se à alquila tendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono, incluindo, mas não limitado a, metila, etila, isopropila, ciclopropila, /7-propila e similar;
• C1-6 alquila, que refere-se à alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; incluindo, mas não limitado a, metila, etila, isômeros de
propila, ciclopropila, isômeros de butila, ciclobutila, isômeros de pentila, ciclopentila, isômeros de hexila, ciclohexila e similar;
• combinações desses termos são possíveis, e seus significados devem ser óbvios para aqueles versados na técnica; por exemplo, Ci_6alqui
Ia linear refere-se a C-|.6 alquila que é também linear;
2. alquenila, que é hidrocarbila contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono; alquenila inclui, mas não está limitada a: • alquenila linear, alquenila cíclica, alquenila ramificada e combinações das mesmas;
• alquenila tendo 1, 2, 3 ou mais ligações duplas carbono
carbono;
3. alquinila, que é hidrocarbila contendo uma ou mais ligações
triplas carbono-carbono; alquinila inclui, mas não está limitada a:
• alquinila linear, alquinila cíclica, alquinila ramificada e combinações das mesmas;
• alquinila tendo 1, 2, 3 ou mais ligações duplas carbono
carbono;
4. arila, contanto que ela não contenha quaisquer heteroátomos ou em um anel ou como um substituinte; e
5. combinações de qualquer um dos acima.
C1-6 hidroxialquila é hidroxialquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos
de carbono.
Em outra modalidade, B é fenila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, B é tienila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, B é naftila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, B é furila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é piridrnila substituída ou não
substituída.
Em outra modalidade, B é benzotienila substituída ou não
substituída.
Em outra modalidade, B é indanila substituída ou não
substituída.
Em outra modalidade, B é tetralonila substituída ou não
substituída.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, onde cada substituinte tem um ou mais carbono, flúor, cloro, bromo, oxigênio, enxofre ou átomos; e onde todos os substituintes tomados juntos consistem em
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou
9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2, ou 3 átomos de bromo, 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio; 0, 1, 2 ou 3 átomos de enxofre; 0, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; e de a partir de 0 a 24 átomos de nitrogênio.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, onde cada substituinte tem um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo ou oxigênio; e onde todos os substituintes tomados juntos consistem em 0, 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo; 0,
1, 2 ou 3 átomos de oxigênio; e de a partir de 0 a 24 átomos de hidrogênio.
Em outra modalidade, B tem um substituinte da fórmula CaHbOc; onde a é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, b é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19; e c é 0, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, B tem 1, 2, 3 ou 4 substituintes alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Em outra modalidade, B tem um substituinte hidroxialquila; o dito substituinte hidroxialquila tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 porções hidróxi.
Em outra modalidade, B tem um substituinte alquila tendo 0, 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Exemplos de porções úteis para B são mostrados abaixo. Cada um está individualmente compreendido como uma modalidade._
Estrutura I / OH I OH Nome 4-(1 -hidroxieptil)fenila 4-(1-hidróxi-2,2- dimetilpropil)fenila Estrutura νΛΛ OH I OH Nome 4-(1 -hidroxiexil)fenila 4-(1-hidróxi-2- metilpropil)fenila Estrutura OH Nome 4-(1-hidroxipentil)fenila 4-(3-hidróxi-2- metiloctan-2-il)fenila Estrutura /Y%i OH /\ Nome 4-(1 -hidroxibutil)fenila 4-(3-hidróxi-2- metilheptan-2-il)fenila Estrutura VvI UJ I /\ OH Nome 4-(1-hidroxipropil)fenila 4-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)fenila Estrutura OH Nome 4-(hidróxi(1- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- po!iciclobutil)metil)fenila ila Estrutura aCjV aCu^ Nome 3-(hidróxi(1- 4-hexilfenila propilciclobutil)metil)fenila Estrutura aOA aOy^y OH OH ' Nome 4-(hidróxi(1- 4-(1-hidróxi-5,5- (hidroximetil)ciclobutil)metil)fenila dimetilhexíl)fenila Estrutura 'ΌγΑ OH Nome 4-(3-ciclohexil-1- 4-(1-hidróxi-3- hidroxipropil)fenila fenilpropil)fenila Estrutura yVt Λ OH Ia^ Nome 4-(hidróxi(1- 4-terc-butilfenila hidroxiciclobutil)metil)fenila Estrutura /γχ I OH OH Nome 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila 4- (hidróxi(fenil)metil)fenila Estrutura /γχ Íh U 0H Nas modalidades acima, xé5, 6ou7ey + zé2x + 1.
Em uma modalidade, xé5ey + zé11.
Em outra modalidade, xé6ey + zé 13.
Em outra modalidade, xé7ey + zé15.
Um composto, substituinte, porção ou qualquer característica
estrutural é estável se ele for suficientemente estável para o composto a ser isolado por pelo menos 12 horas em temperatura ambiente sob condições atmosféricas normais, ou se ele for suficientemente estável para ser útil para pelo menos um uso descrito aqui.
O termo aromático refere-se ao significado geralmente conhecido na técnica, isto é, ele refere-se a um anel completamente conjugado, insaturado, tendo 4N+2 elétrons no anel (por exemplo, 2, 6, 10, etc.). Então, fenila, piridinila, tienila, furila e similar são aromáticas. Arila é uma porção que é aromática.
Um átomo pesado é um átomo de não é hidrogênio.
Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a atividade do composto de origem e não cause quaisquer efeitos prejudici10 ais ou desagradáveis adicionais no indivíduo ao qual ele é administrado e no contexto onde ele é administrado comparado com o composto de origem. Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal que possa se formar in vivo como um resultado de administração de um ácido, outro sal ou um profármaco que é convertido em um ácido ou sal. Exemplos 15 de sais úteis incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de amônio e similares.
A menos que de outro modo indicado, referência a um composto deve ser considerada amplamente incluir sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis da estrutura mostrada.
A menos que a estereoquímica seja explicitamente mostrada,
uma estrutura pretende incluir todo estereoisômero possível, ambos puro ou em qualquer mistura possível. Em particular, compostos tendo a estereoquímica indicada na estrutura abaixo são compreendidos.
o
Uma pessoa versada na técnica compreende o significado da 25 estereoquímica associada às características estruturais cunha hachurada/cunha sólida. Por exemplo, um livro de química orgânica introdutório (Francis, A., Carey, Organic Chemistry, Nova York: McGraw-HiII Book Company, 1987, p. 63) declara que "uma cunha indica uma ligação vinda do plano do papel para o observador" e a cunha hachurada "representa uma ligação que retrocede para o observador".
Para os propósitos da presente revelação, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se ao uso de um composto, uma composição, um agente terapeuticamente ativo ou um fármaco no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, prevenção ou doença ou outra condição indesejável.
Os compostos descritos aqui são úteis na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada em um mamífero.
Outra modalidade é uma composição compreendendo um composto descrito aqui, onde a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
Outra modalidade é um medicamento compreendendo um composto descrito aqui, onde o dito medicamento é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
Outra modalidade é um método compreendendo administrar um
composto descrito aqui a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada.
Outra modalidade é um kit compreendendo uma composição compreendendo composto descrito aqui, um recipiente e instruções para administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada.
Métodos de formulação de compostos tal como aqueles descritos aqui para preparações oftálmicas e outras farmacêuticas são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, O Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 10/599.046, incorporado aqui a título de referência, depositado em 18 de setembro, 2006, descreve métodos de formulação típicos.
MÉTODOS SINTÉTICOS
Esquema 1
cr
OTBS
B US 10/599046
Embora haja vários métodos potenciais de fabricação dos com10
15
postos descritos aqui, uma estratégia geral possível é mostrada no Esquema
1 acima. Os compostos clorometilarila CI-CH2-B são adicionados ao nitrogênio do Composto I usando uma base para formar Composto II. Muitos desses compostos estão disponíveis comercialmente, e podem ser mais facilmente preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos na técnica. Outros compostos halometilarila poderiam ser usados, bem como outros grupos de saída tal como triflato, tosilato, etc. O composto Il pode ser então convertido nos compostos reivindicados através de conversão do grupo -CH2-OTBS em A. Vários métodos para fazer esta transformação são conhecidos na técnica. Por exemplo, o Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 10/599.046 descreve um procedimento que pode ser adaptado para dar os compostos desejados com uma variedade de grupos A.
O Esquema 2 descreve a síntese de um composto exemplar (5) que foi preparado.
Esquema 2
Ácido(R)-5-((((1-(3,5-diclorobenzil)-5-oxopirrolidin-2- il)metóxi)metil)tiofeno-2-carboxílico (5)
Etapa 1. Alquilação de 1 com A para dar 2 Hidreto de sódio (40 mg de uma dispersão a 60% em óleo, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 (200 mg, 0,87 mmol) em DMF (5 ml_). Após 30 minutos em temperatura ambiente, uma solução de A (comercialmente disponível da Acros Chemical, 187 mg, 0,96 mmol) em DMF (3,7
3
A
2
(a) NaH, TBAI1 A, DMF; (b) TBAF, THF; {c) NaH1 B1 DMF; (d) LiOH, H2O1 THF. mL) foi adicionada, seguida por iodeto de tetrabutilamônio (32 mg, 0,087 mmol). A mistura foi aquecida a 40° C por 18 horas, então esfriada para temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc 5 (2x20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida em 12 g de sílica (hexano —> EtOAc, gradiente) para dar 70 mg (21 %) de 2.
Etapa 2. Desproteção de 2 para dar 3 Fluoreto de tetrabutilamônio (0,54 mL de uma solução 1,0M em
THF, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução de 2 (70 mg, 0,18 mmol) em THF (1,0 mL) em temperatura ambiente. Após 18 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água (2x15 mL) e salmoura (10 mL), seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. O 15 resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida em 4 g de sílica (hexano —► EtOAc, gradiente) para dar 40 mg (81%) de 3.
Etapa 3. Alquilação de 3 com B para dar 4 Hídreto de sódio (9 mg de uma dispersão a 60% em óleo, 0,23 mmol) foi adicionado a uma solução de 3 (40 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,36 mL) a O0 C. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após minutos em temperatura ambiente, uma solução de B (vide Pedido de Patente Provisório US No. 60/804.680, depositado em 14 de junho de 2006, incorporado aqui a título de referência, 29 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,36 mL) foi adicionada. Após 10 minutos, a reação foi dividida entre água (10 mL) e CH2CI2 (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida em 4 g de sílica (hexano —► EtOAc, gradiente) para dar 20 mg (38%) de 4.
Etapa 4. Saponificação de 4 para dar 5
Uma solução de hidróxido de lítio (0,30 mL, de uma solução a 1,0M em água, 0,30 mmol) foi adicionada a uma solução de 4 (20 mg, 0,047 10
mmol) em THF (0,20 mL). A mistura foi dividida entre HCI a 10% (5 mL) e EtOAc (5 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secos (MgSO4)1 filtrados e concentrados a vácuo.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida em 4 g de sílica-gel (MeOH/CH2CI2a10%) para dar 11 mg (57%) de 5. TESTE IN VITRO
O Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 11/553.143 depositado em 26 de outubro de 2006, incorporado a título de referência aqui,
Estrutura Dad os de EP2 Dados de EP4 flirp cAMP Ki flirp Ki EC50 EC50 EC50 ,,-O,,, 8508 81 2569 >10000 7303 Continuação...
Estrutura Outros Receptores (EC50 em nM) hFP hEP1 hEP3A hTP hIP hDP ".A„ NA NA 6448 NA NA NA
Claims (9)
1. Composto tendo uma fórmula <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éter do mesmo, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éster da mesma compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que 1 -CH2- pode ser substituído por S ou O e 1 -CH2-CH2- pode ser substituído por -CH=CH- ou -C=C\ e B é arila ou heteroarila substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que uma linha pontilhada indica a presença ou a ausência de uma ligação; e G é -CH-, -CH2-, O ou S.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que G é O.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que G é CH2-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B é fenila substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que B é diclorofenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, tendo uma fórmuIa <formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Ra é H, alquila a partir de 1 a 6 átomos de carbono ou fenila.
8. Método de tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada compreendendo administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a um mamífero com necessidade do mesmo.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou pressão intraocular elevada.
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