JP2010519208A - 緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類 - Google Patents
緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010519208A JP2010519208A JP2009549670A JP2009549670A JP2010519208A JP 2010519208 A JP2010519208 A JP 2010519208A JP 2009549670 A JP2009549670 A JP 2009549670A JP 2009549670 A JP2009549670 A JP 2009549670A JP 2010519208 A JP2010519208 A JP 2010519208A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- another embodiment
- replaced
- compound
- glaucoma
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims description 17
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 title claims description 8
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- -1 CO 2 Me Chemical class 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- VVIZEBSFRQZLJN-CQSZACIVSA-N 5-[[(2r)-1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxymethyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1COC[C@@H]1N(CC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(=O)CC1 VVIZEBSFRQZLJN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C*C(C)CCC(CCCC(F)(F)F)=O Chemical compound C*C(C)CCC(CCCC(F)(F)F)=O 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940123406 CCK B receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- YYVPGRKKLXODNX-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(OCC)c1 Chemical compound CCc1cccc(OCC)c1 YYVPGRKKLXODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022945 Iris adhesions Diseases 0.000 description 1
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029436 dilated pupil Diseases 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical class [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
治療化合物、該化合物に関連する組成物、方法および医薬品を本明細書に開示する。
Description
〔関連出願との相互参照〕
本出願は、2007年2月15日に出願された米国出願第60/890,181号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
本出願は、2007年2月15日に出願された米国出願第60/890,181号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
本明細書において、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩を開示する：
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または-C≡C‐によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または-C≡C‐によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。
また、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩も開示する：
(式中、Yは、カルボン酸またはそのバイオイソスターであり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3-、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3-、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。
これらの化合物は、緑内障または上昇眼内圧を治療するのに有用である。
本明細書において示した定義、説明および例は、本明細書に参考として合体させたいずれかの開示から何らかの不明確さが生じる場合の特定の用語または表現の意味を判断するのに使用すべきである。
本明細書において示した定義、説明および例は、本明細書に参考として合体させたいずれかの開示から何らかの不明確さが生じる場合の特定の用語または表現の意味を判断するのに使用すべきである。
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、14個までの炭素原子を含む上記有機酸の１つのアミドまたはエステルもYに含まれる。エステルでは、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、ヒドロカルビル成分により酸の水素原子が置換されている。
アミドでは、アミン基により、上記酸のOHが置換されている。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換されてなくてもよい。
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487‐3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
従って、限定するつもりはないが、下記の構造は、何が、テトラゾリル；カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、並びにそれらのエステルおよびアミド；ヒドロキシメチルおよびヒドロキシメチルのエステルを意味するかを例示している。これらの構造においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。
下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを示す。
下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを示す。
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性体形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726‐2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417‐425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228‐5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573‐2581)は、非ペプチドCCK‐Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。多くのこれらバイオイソスターの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
従って、限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
従って、限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置きかえられているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子が置き換えられている下記の１つ等のような成分であり得る。
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子が置き換えられている下記の１つ等のような成分であり得る。
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり；Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個のCH2成分、またはb) 0、1または2個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個のCH2成分、またはb) 0、1または2個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) O；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) O；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) S；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) S；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、
2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) S；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) S；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、
2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有する線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびそれらの組合せを含む炭素と水素のみからなる成分；C3までのヒドロカルビルオキシ、即ち‐O‐ヒドロカルビル；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH 2 およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ph‐(CH2)o‐であり；mとoの和は、1、2または3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個のCH2はSまたはOによって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素が、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素が、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリールの置換基は、安定でなければならず、各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記20個の非水素原子には計数しない。
従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、下記であり得る：
ヒドロカルビル、即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル等のような炭素と水素のみからなる成分、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびこれらの組合せを包含する；
OCH3、OCH2CH3、O‐シクロヘキシル等のようなO‐ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；
CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；
S‐ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；
CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロキシアルキルを含むヒドロカルビル‐OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；
アセチル、プロパニル等のようなアシル、即ち、下記：
アシルオキシ、即ち、ホルメート、アセテート、プロパノエート等のような‐O‐アシル；
NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノを包含する窒素置換基；
CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；
クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；
CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；
PO3 2‐等のようなリン置換基；
S‐ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2‐ヒドロカルビル、SO3‐ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基。
OH。
置換基は、同一または異なるものであり得る。
ヒドロカルビル、即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル等のような炭素と水素のみからなる成分、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびこれらの組合せを包含する；
OCH3、OCH2CH3、O‐シクロヘキシル等のようなO‐ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；
CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；
S‐ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；
CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロキシアルキルを含むヒドロカルビル‐OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；
アセチル、プロパニル等のようなアシル、即ち、下記：
NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノを包含する窒素置換基；
CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；
クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；
CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；
PO3 2‐等のようなリン置換基；
S‐ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2‐ヒドロカルビル、SO3‐ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基。
OH。
置換基は、同一または異なるものであり得る。
１つの実施態様においては、Bは、1、2または3個の置換基を有するフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bの少なくとも1個の置換基は、C1‐3アルキル、ClまたはFである。
もう１つの実施態様においては、Bの置換基の全てが、C1‐3アルキル、Cl、Fまたはヒドロキシアルキルである。
もう１つの実施態様においては、Bの少なくとも1個の置換基は、C1‐3アルキル、ClまたはFである。
もう１つの実施態様においては、Bの置換基の全てが、C1‐3アルキル、Cl、Fまたはヒドロキシアルキルである。
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において‐B(‐は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において‐B(‐は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のもののような炭素と水素のみからなる成分である：
１．二重または三重炭素‐炭素結合を含有しないヒドロカルビルであるアルキル；アルキルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキル、環状アルキル、枝分れアルキル、およびこれらの組合せ；
限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、n‐プロピル等のような、１個、2個または3個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐3アルキル；
限定するものではないが、メチル、エチル、各プロピル異性体、シクロプロピル、各ブチル異性体、シクロブチル、各ペンチル異性体、シクロペンチル、各ヘキシル異性体、シクロヘキシル等のような、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐6アルキル；
これらの用語の組合せも可能であり、その意味は、当業者にとって自明であろう；例えば、C1‐6線状アルキルは、線状でもあるC1‐6アルキルを称する；
２．１個以上の炭素‐炭素二重結合を含有するヒドロカルビルであるアルケニル；アルケニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルケニル、環状アルケニル、枝分れアルケニル、およびこれらの組合せ；
1個、2個、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルケニル；
３．１個以上の炭素‐炭素三重結合を含有するヒドロカルビルであるアルキニル；アルキニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキニル、環状アルキニル、枝分れアルキニル、およびこれらの組合せ；
1、2、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルキニル；
４．アリール、但し、環中または置換基としてのいずれであってもヘテロ原子を含有しないことを条件とする；および、
５．上記の任意の組合せ。
１．二重または三重炭素‐炭素結合を含有しないヒドロカルビルであるアルキル；アルキルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキル、環状アルキル、枝分れアルキル、およびこれらの組合せ；
限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、n‐プロピル等のような、１個、2個または3個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐3アルキル；
限定するものではないが、メチル、エチル、各プロピル異性体、シクロプロピル、各ブチル異性体、シクロブチル、各ペンチル異性体、シクロペンチル、各ヘキシル異性体、シクロヘキシル等のような、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐6アルキル；
これらの用語の組合せも可能であり、その意味は、当業者にとって自明であろう；例えば、C1‐6線状アルキルは、線状でもあるC1‐6アルキルを称する；
２．１個以上の炭素‐炭素二重結合を含有するヒドロカルビルであるアルケニル；アルケニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルケニル、環状アルケニル、枝分れアルケニル、およびこれらの組合せ；
1個、2個、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルケニル；
３．１個以上の炭素‐炭素三重結合を含有するヒドロカルビルであるアルキニル；アルキニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキニル、環状アルキニル、枝分れアルキニル、およびこれらの組合せ；
1、2、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルキニル；
４．アリール、但し、環中または置換基としてのいずれであってもヘテロ原子を含有しないことを条件とする；および、
５．上記の任意の組合せ。
C1‐6ヒドロキシアルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し、置換基全部は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；0、1、2または3個のイオウ原子；0、1、2または3個の窒素原子および0〜24個の水素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、置換基全部は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子および0〜24個の水素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、置換基全部は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子および0〜24個の水素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し；式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシアルキル置換基を有し；該ヒドロキシアルキル置換基は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシアルキル置換基を有し；該ヒドロキシアルキル置換基は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。
Bの有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
上記の実施態様において、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
化合物、置換基、成分、またはあり得る構造的特徴は、これらが化合物を室温で通常の大気条件下に少なくとも12時間単離するのに十分に安定である場合或いはこれらが本明細書において開示する少なくとも１つの使用において有用であるように十分に安定である場合に安定である。
芳香族なる用語は、当該技術において一般的に理解されている意味を称する、即ち、この用語は、4N＋2のリング電子(例えば、2、6、10個等)を有する不飽和の十分に共役した環を称する。従って、フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル等は、芳香族である。アリールは、芳香族である成分である。
重原子は、水素ではない原子である。
芳香族なる用語は、当該技術において一般的に理解されている意味を称する、即ち、この用語は、4N＋2のリング電子(例えば、2、6、10個等)を有する不飽和の十分に共役した環を称する。従って、フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル等は、芳香族である。アリールは、芳香族である成分である。
重原子は、水素ではない原子である。
製薬上許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、且つ、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。有用な塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等がある。
特に断らない限り、化合物に関する説明は、開示した構造体の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを包含するものと広く解釈すべきである。
特に断らない限り、化合物に関する説明は、開示した構造体の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを包含するものと広く解釈すべきである。
立体化学特性が明確に示されていない限り、構造体は、純粋または任意の可能性ある混合物中双方の全ての可能性ある立体異性体を包含するものとする。具体的には、下記の構造において示す立体化学特性を有する化合物を意図する。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらにハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
本発明の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、治療、予防における使用を称する。
本発明の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、治療、予防における使用を称する。
本明細書に開示する化合物は、哺乳類の緑内障または上昇眼内圧の治療用医薬品の製造において有用である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を含む医薬品であり、該医薬品は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を哺乳類に緑内障または上昇眼内圧の治療のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または眼内圧上昇の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を含む医薬品であり、該医薬品は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を哺乳類に緑内障または上昇眼内圧の治療のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または眼内圧上昇の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。
本明細書に開示した化合物のような化合物を眼科および他の製薬製剤用に調合する方法は、当該技術において周知である。例えば、2006年9月18日に出願された米国特許出願第10/599,046号(本明細書に参考として合体させる)は、典型的な調合方法を記載している。
合成方法
スキーム１
スキーム１
本明細書に開示した化合物を製造する多くの可能性ある方法が存在するけれども、１つの有力な一般的な方法を上記のスキーム１に概略している。クロロメチルアリール化合物Cl‐CH2‐Bを、塩基を使用して化合物Iの窒素に付加させて、化合物IIを形成する。これらの化合物の多くは商業的に入手可能であり、より多くは、当該技術において既知の方法を使用して、商業的に入手可能な化合物から容易に調製し得る。他のハロメチルアリール化合物、並びにトリフラート、トシレート等のような他の離脱基も使用し得る。その後、化合物IIを、‐CH2‐OTBS基をAに転換することによって特許請求する化合物に転換することができる。この転換を実施する多くの方法が当該技術において公知である。例えば、米国特許出願第10/599,046号は、種々のA基を有する所望化合物を得るように適応化し得る手順を記載している。
スキーム２は、調製する１つの典型的な化合物(５)の合成を説明している。
スキーム２
スキーム２
(R)‐5‐(((1‐(3,5‐ジクロロベンジル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸(５)
工程１：２を得るための１のAによるアルキル化
水素化ナトリウム(40mgの油中60%分散液、1.0ミリモル)を、DMF(5mL)中の１(200mg、0.87ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、DMF(3.7mL)中のA (Acros Chemical社から商業的に入手可能；187mg、0.96ミリモル)の溶液を、次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(32mg、0.087ミリモル)を添加した。混合物を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物をEtOAc (50mL)と水(50mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、70mg (21％)の２を得た。
工程１：２を得るための１のAによるアルキル化
水素化ナトリウム(40mgの油中60%分散液、1.0ミリモル)を、DMF(5mL)中の１(200mg、0.87ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、DMF(3.7mL)中のA (Acros Chemical社から商業的に入手可能；187mg、0.96ミリモル)の溶液を、次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(32mg、0.087ミリモル)を添加した。混合物を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物をEtOAc (50mL)と水(50mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、70mg (21％)の２を得た。
工程２：３を得るための２の脱保護
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.54mLのTHF中1.0M溶液、0.54ミリモル)を、室温のTHF (1.0mL)中の２(70mg、0.18ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、混合物をEtOAc (15mL)で希釈し、水(2×15mL)と塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、40mg (81％)の３を得た。
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.54mLのTHF中1.0M溶液、0.54ミリモル)を、室温のTHF (1.0mL)中の２(70mg、0.18ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、混合物をEtOAc (15mL)で希釈し、水(2×15mL)と塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、40mg (81％)の３を得た。
工程３：４を得るための３のBによるアルキル化
水素化ナトリウム(9mgの油中60%分散液、0.23ミリモル)を、0℃のDMF (0.36mL)中の３(40mg、0.15ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、DMF(0.36mL)中のB(2006年6月14日に出願された米国仮特許出願第60/804,680号(本明細書に参考として合体させる)参照；29mg、0.12ミリモル)の溶液を添加した。10分後、反応物を水(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、20mg (38％)の４を得た。
水素化ナトリウム(9mgの油中60%分散液、0.23ミリモル)を、0℃のDMF (0.36mL)中の３(40mg、0.15ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、DMF(0.36mL)中のB(2006年6月14日に出願された米国仮特許出願第60/804,680号(本明細書に参考として合体させる)参照；29mg、0.12ミリモル)の溶液を添加した。10分後、反応物を水(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、20mg (38％)の４を得た。
工程４：５を得るための４の鹸化
水酸化リチウム(0.30mLの水中1.0M溶液、0.30ミリモル)溶液を、THF(0.20mL)中の４(20mg、0.047ミリモル)の溶液に添加した。混合物を10%HCL (5mL)とEtOAc (5mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
粗残留物を4gのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10％MeOH/CH2Cl2)により精製して、11mg (57%)の５を得た。
水酸化リチウム(0.30mLの水中1.0M溶液、0.30ミリモル)溶液を、THF(0.20mL)中の４(20mg、0.047ミリモル)の溶液に添加した。混合物を10%HCL (5mL)とEtOAc (5mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
粗残留物を4gのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10％MeOH/CH2Cl2)により精製して、11mg (57%)の５を得た。
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書に参考として合体させる)は、下記の表の生体外データを得るのに使用する方法を記載している。
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書に参考として合体させる)は、下記の表の生体外データを得るのに使用する方法を記載している。
Claims (9)
- 下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C−によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。 - 下記の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
Gは、‐CH‐、‐CH2‐、OまたはSである)。 - Gが、Oである、請求項２記載の化合物。
- Gが、‐CH2‐である、請求項２記載の化合物。
- Bが、置換フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
- Bが、ジクロロフェニルである、請求項５記載の化合物。
- 下記の式を有する請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
- 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または上昇眼内圧の治療方法。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の、緑内障または上昇眼内圧の治療用医薬品の製造における使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89018107P | 2007-02-15 | 2007-02-15 | |
| US60/890,181 | 2007-02-15 | ||
| PCT/US2008/053386 WO2008100809A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-02-08 | Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010519208A true JP2010519208A (ja) | 2010-06-03 |
| JP2010519208A5 JP2010519208A5 (ja) | 2011-03-31 |
| JP5566696B2 JP5566696B2 (ja) | 2014-08-06 |
Family
ID=39511007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009549670A Expired - Fee Related JP5566696B2 (ja) | 2007-02-15 | 2008-02-08 | 緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8362054B2 (ja) |
| EP (1) | EP2118094B1 (ja) |
| JP (1) | JP5566696B2 (ja) |
| KR (1) | KR20090109587A (ja) |
| CN (1) | CN101657445B (ja) |
| AU (1) | AU2008216499B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0807600A2 (ja) |
| CA (1) | CA2678191A1 (ja) |
| ES (1) | ES2404169T3 (ja) |
| MX (1) | MX2009008734A (ja) |
| NZ (1) | NZ598945A (ja) |
| WO (1) | WO2008100809A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ585103A (en) * | 2007-10-23 | 2012-04-27 | Allergan Inc | Substituted lactams derivatives and their uses for glaucoma and ocullar hypertension |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030114491A1 (en) * | 2001-10-27 | 2003-06-19 | Youseung Kim | Pyrrolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2003074483A1 (fr) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
| WO2003097596A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-27 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
| WO2003103604A2 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V | Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof |
| WO2004037813A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Merck Frosst Canada & Co. | Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists |
| JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｅｐ４受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
| US20060205800A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-09-14 | Yariv Donde | Therapeutic Compounds |
| WO2006098918A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080249028A1 (en) | 2005-03-09 | 2008-10-09 | Roger Williams Hospital | Thyrotropin-Releasing Hormone Analogs and Method of Use |
| CA2645867A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists |
-
2008
- 2008-02-08 US US12/527,155 patent/US8362054B2/en active Active
- 2008-02-08 AU AU2008216499A patent/AU2008216499B2/en not_active Ceased
- 2008-02-08 EP EP08729358.5A patent/EP2118094B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-08 JP JP2009549670A patent/JP5566696B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 NZ NZ598945A patent/NZ598945A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 CN CN2008800120472A patent/CN101657445B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 WO PCT/US2008/053386 patent/WO2008100809A1/en active Application Filing
- 2008-02-08 ES ES08729358T patent/ES2404169T3/es active Active
- 2008-02-08 CA CA002678191A patent/CA2678191A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-08 MX MX2009008734A patent/MX2009008734A/es active IP Right Grant
- 2008-02-08 KR KR1020097018979A patent/KR20090109587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 BR BRPI0807600-6A patent/BRPI0807600A2/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｅｐ４受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
| US20030114491A1 (en) * | 2001-10-27 | 2003-06-19 | Youseung Kim | Pyrrolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2003074483A1 (fr) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
| WO2003097596A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-27 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
| WO2003103604A2 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V | Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof |
| WO2004037813A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Merck Frosst Canada & Co. | Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists |
| US20060205800A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-09-14 | Yariv Donde | Therapeutic Compounds |
| WO2006098918A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ギリシャ国特許１００４９０５号公報, JPN7013000541, 2005, ISSN: 0002457772 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0807600A2 (pt) | 2014-07-22 |
| MX2009008734A (es) | 2009-08-25 |
| CN101657445A (zh) | 2010-02-24 |
| JP5566696B2 (ja) | 2014-08-06 |
| EP2118094A1 (en) | 2009-11-18 |
| WO2008100809A1 (en) | 2008-08-21 |
| US8362054B2 (en) | 2013-01-29 |
| US20100168189A1 (en) | 2010-07-01 |
| NZ598945A (en) | 2013-08-30 |
| CN101657445B (zh) | 2013-06-05 |
| CA2678191A1 (en) | 2008-08-21 |
| AU2008216499B2 (en) | 2014-04-17 |
| KR20090109587A (ko) | 2009-10-20 |
| ES2404169T3 (es) | 2013-05-24 |
| AU2008216499A1 (en) | 2008-08-21 |
| EP2118094B1 (en) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007272730B2 (en) | Cyclopentane derivatives as antiglaucoma agents | |
| AU2008317107B2 (en) | Therapeutic substituted lactams | |
| JP2010516778A (ja) | 治療薬としての置換アリールシクロペンテン類 | |
| JP5566692B2 (ja) | 治療薬としての置換ガンマラクタム類 | |
| AU2007249443B2 (en) | Isothiazolidines useful in the treatment of ocular hypertensive conditions | |
| JP5570211B2 (ja) | 治療化合物 | |
| JP5566696B2 (ja) | 緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類 | |
| JP5552311B2 (ja) | 治療用ピロリジン化合物 | |
| JP5453111B2 (ja) | 治療薬としての置換アリールシクロペンタン類 | |
| US7498447B2 (en) | Therapeutic compounds | |
| US8440819B2 (en) | Therapeutic substituted beta-lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110207 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110207 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130218 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130520 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130527 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130618 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130625 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130718 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130725 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130819 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130930 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131227 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140331 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140519 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140618 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5566696 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |