TR201802759T4 - Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. - Google Patents
Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802759T4 TR201802759T4 TR2018/02759T TR201802759T TR201802759T4 TR 201802759 T4 TR201802759 T4 TR 201802759T4 TR 2018/02759 T TR2018/02759 T TR 2018/02759T TR 201802759 T TR201802759 T TR 201802759T TR 201802759 T4 TR201802759 T4 TR 201802759T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- implant
- eye
- intraocular
- biodegradable
- lactide
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 419
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 title claims abstract description 173
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 title claims abstract description 169
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 82
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 79
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims abstract description 78
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 44
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 208
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 34
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 26
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 22
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 12
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 12
- -1 alkenylene radical Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229920003178 (lactide-co-glycolide) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 abstract 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 68
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 22
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 13
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 8
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 8
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 8
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 7
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 7
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 7
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 7
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000021957 Ocular injury Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 102100027187 Solute carrier organic anion transporter family member 2A1 Human genes 0.000 description 2
- 101710095536 Solute carrier organic anion transporter family member 2A1 Proteins 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002174 soft lithography Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N (3R)-beta,beta-caroten-3-ol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004212 Cryptoxanthin Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241001212789 Dynamis Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000259229 Grindelia squarrosa Species 0.000 description 1
- 235000005717 Grindelia squarrosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035015 Pigmentary glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GKKWUSPPIQURFM-IGDGGSTLSA-N Prostaglandin E2 ethanolamide Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)NCCO GKKWUSPPIQURFM-IGDGGSTLSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002360 beta-cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N beta-cryptoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CCCC2(C)C DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019216 blueberry extract Nutrition 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940069275 cosopt Drugs 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 235000019244 cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025887 endotheliitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N γ-glutamylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses, corneal implants; Implanting instruments specially adapted therefor; Artificial eyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
Gözde biyobozunan ve gözdeki intraoküler basıncı sürekli bir periyot boyunca azaltmada etkili olan prostamid içeren intraoküler implantlardır. Bu implantlar genel olarak bimatoprost gibi bir prostamid ve polilaktid ve poli(laktid-ko-glikolid) polimerlerinden seçilen en az üç farklı biyobozunur polimeri içerir ve gözün ön kamarası, özellikle ön kamara açısına yerleşim ve bununla uyumluluk için optimize edilir. Bir hastada oküler hipertansiyonu ve intraoküler basıncı azaltmak üzere implantların yapımına ve kullanımına yönelik yöntemler açıklanır.
Description
TARFNAME
PROSTAMID IÇEREN INTRAOKÜLER IMPLANTLAR VE KULLANIM
YÖNTEMLERI
ILGILI BASVURULARAK ÇAPRAZ REFERANS
Bu basvuru, tüm içeriginin buraya referans olarak eklendigi, 31 Ekim 2013ite
basvurusu yapttan U.S. Provizyonel Basvuru No. 61/898,241'in faydalarjijtalep
ALT YAPI
Burada, oküler bir durum, özellikle glokom ve oküler hipertansiyon ve yüksek
intraoküler basmiç gibi glokom ile iliskili durumlarln tedavisinde etkili bir miktarda
uzatrlmîs bimatoprost saIFmF saglayan biyobozunur intraoküler implantlar
açtklanî. Bir ekstrüzyon prosesi ile üretilebilen bu implantlar, implantIi
prostamidi direkt olarak göz siîißEüretimini ve dSa akßmEregüle eden dokulara
uygulayabildigi gözün ön kamarasßia yerlestirilecek sekilde boyutlandi. ve
konfigüre edilir. Önemli oldugu üzere burada açRlanan intraoküler implantlar
sadece, 2 ay veya daha uzun süren sürekli bir periyot boyunca intraoküler
basmc: düsürücü bimatoprost seviyelerine sahip bir hasta saglamak için
tasarlanmaz, ayni Izamanda kornea epiteline zarar vermeden ve görmeyi
engellemeden gözün ön kamara aç si l(aynl Zamanda iridokorneal aç lolarak da
adlandirilir) içine sigacak sekilde boyutlandinilin. Bimatoprost uygulamas iiçin
gelistirilmelerine ragmen bu bulus ile uyumlu implantlar, diger prostamidlerin
sürekli uygulamasi için de faydali olabilir. Oküler bir durumu tedavi etmek üzere
bu implantlarm yapEmasIia ve kullan [[masmia yönelik yöntemler açtElanE
Prostamidler, glokom, yüksek intraoküler basIiç ve ameliyat sonrasüve lazer
sonraslîoküler hipertansif epizotlar da dahil diger oküler hipertansif epizotlar gibi
çesitli oküler hipertansif durumlarn tedavisinde faydalü olan güçlü oküler
hipotansif ajanlardl (1, 4). Bunlar, sürekli büyüyen prostaglandin F2,, C-1
amidler ailesine aittir (1-5). Prostamidlerin biyosentezi ve farmakolojisi ayrIJitJD
olarak açtklanmßtî (1-3, 9). Örnegin prostamid F2Ol gibi dogal olarak görülen
prostamidler, sadece COX-2'yi içeren bir yolak ile anandamidden
biyosentezlenir. COX-1 yer almaz (1, 2, 15).
Pn'isii'igI-.milin IQU- etanolamld
(ayrica l'mstamid 173:.. olarak da bilinir)
Oküler terapide yaygmi olarak kullanman bir prostamid bimatoprosttur. Diger
prostamidler gibi bimatoprost da, prostaglandin (PG) duyarlüreseptörler ile
anlamlEbir etkilesim sergilemez (3, 10). Bununla birlikte bimat0prost, güçlü bir
oküler anti-hipertansif ajandl ve açik açmglokom veya oküler hipertansiyonu
olan hastalarda yüksek intraoküler baslicii azaltütnasmida oldukça etkilidir (1,
6-8). Bimatoprost tipik olarak, hastalar taraflidan LUMIGAN® markasjile
bilinen oftalmik bir solüsyon formunda kullanürnak üzere reçete edilir. Normal
terapi sürecinde Hastalar, yüksek intraoküler basanL azaltmak amacLyIa
etkilenen gözlerin yüzeyine her gün bir damla LUMIGAN® solüsyonu uygular.
Bimatoprostun, üveoskleral yol araciligiyla göz sivisinin d Sari iakisini artt narak
intraoküler basmcmOP) düsürdügüne inanilmaktadn (1, 3).
intraoküler basmcmi azaltitmasmida oldukça etkili iken bimatoprost göz
damlalarmm düzenli olarak her gün damlatltnasü hasta tarafndan günlük
yönetim gerektirir. BazE hastalarmi, böylelikle hipertansif gözdeki intraoküler
basmcEZ ay veya daha fazla olmak üzere daha uzun süreler boyunca sürekli
olarak azaltmak amacßila terapötik olarak etkili bir miktarda bimatoprostu göze
uzun bir periyot boyunca sabit bir hzda uygulayabilen, intraoküler implantlar
gibi implante edilebilir ilaç uygulama sistemlerine erisebilmesi avantaji. i
olacaktir. Göze güvenli ve rahat bir sekilde yerlestirilecek sekilde boyutland iiilan
ve konfigüre edilen ve terapötik bir miktardaki bimatoprostu gözdeki dokulara
uygulayacak sekilde uygun biçimde formüle edilen biyobozunur intraoküler bir
implant, hastanli günlük göz damlalarnjuygulamasma gerek kalmayacak
olmasi nedeniyle hasta uyumuna yönelik gereksinimi etkili bir sekilde elimine
edecektir ve intraoküler bas nic ,i uzun bir periyot boyunca (2 ay veya daha fazla
olmak üzere) Sürekli olarak topikal uygulama ile tipik olarak elde edilen
seviyelerde veya bu seviyelerin altinda muhafaza ederek intraoküler bir implant
glokom terapisini gelistirebilir ve bazEhastalarda daha iyi terapötik sonuçlar elde
edilmesini saglayabilir. Glokom gibi oküler bir durumu tedavi etmek üzere
bimatoprost gibi bir prostamidin uzatttmß saliînmla yönelik biyobozunur bir
polimeri ve prostamid bilesenini içeren intraoküler implantlar açKIanmStE
(örnegin Referans 4).
Glokom genel olarak, ilgili görme alani Ikayiplari iile birlikte progresif optik
nöropati ile karakterize edilen progresif bir göz hastaligidiri. Glokom ayrica,
artmis intraoküler basinç ile iliskili olabilir. Etiyolojisine göre glokom primer veya
sekonder olarak smifiandnfimstn Yetiskinlerdeki primer glokom, açk açiliî
glokom veya akut veya kronik açEi kapanmasE glokomu olabilir. Sekonder
glokom, üveit, intraoküler tümör veya genislemis katarakt gibi önceden var olan
oküler hastaltklardan kaynaklan m.
Primer glokomun altmda yatan nedenler henüz bilinmemektedir. Risk faktörleri,
yüksek veya yükselmis intraoküler basnç, ilerlemis yas ve aile öyküsünü içerir.
Artmis veya yükselmis intraoküler basiniç, göz sivsnn disa akisini ni
engellenmesinden kaynaklanir. Primer açik açili iglokomda ön kamara ve
anatomik yapilari normal gözükür, ancak göz 5 v 3 ni ni tahliyesi engellenir. Akut
veya kronik aç kapanmas iglokomunda ön kamara sigdiri, filtrasyon aç 3 daralin
ve iris, Schlemm kanal igirisindeki trabeküler agi itikayabilir. Göz bebeginin
büyümesi, iris kökünü, açgia karsü ileri dogru ittirebilir ve pupiller blok
olusturabilir ve bu sekilde akut ataga zemin hazîlayabilir. Ön kamara açüarEdar
olan gözler, çesitli siddet derecelerindeki akut açE kapanmasü glokomu
ataklarma yatkmdl.
Sekonder glokom, göz smßlimi arka kamaradan ön kamaraya ve akabinde
Schlemm kanaIIiia akßmda engellenme olmasmdan kaynaklanl Ön segmentin
inflamatuar hastalEgÇ iris bombesinde tam arka sinesiye neden olarak göz sîlßj
kaçisini engelleyebilir ve göz sivisiniini göz bebegi araciligiyla hareketini
engelleyebilir, bu da yükselmis intraoküler basinca neden olur. Diger yayg ni
nedenler, intraoküler tümörler, genislemis kataraktlar, santral retinal ven
tikanikligr, gözde travma, ameliyat prosedürleri ve intraoküler hemorajidir. Tüm
tipler birlikte degerlendirildiginde glokom, 40 yasiîi üzerindeki tüm kisilerin
yaklasik %273inde görülür ve fark edilebilir periferik görme kayb] akabinde
merkezi görme kaybma dogu ilerlemeden önce yÜJarca asemptomatik olabilir.
Glokom, glokom tedavisinin klinik amacmili ön kamaradan dßarüengellenmis
göz sýßE akßj nedeniyle yükselmis intraoküler bashcjazaltmak degil ayn:
zamanda gözün arkas nida optik sinir hücrelerinde (yani ganglion hücreleri) veya
retina hücrelerinde hasardan veya kayiptan kaynaklanan görme kaybinin
önleyebilmek veya görme kayb rii ni görülme durumunu azaltabilmek oldugundan
(yani nörolojik korunma) potansiyel olarak ön ve arka oküler durum olarak kabul
edilebilir. Klinik çalßmalar, lOP'nin azaltlmasmimi, glokom ilerlemesinin
geoiktirilmesine yardmncü olabildigini ve sürekli IOP azalmasnm, optik sinir
hasarmm gelismesine ve ilerlemesine iliskin azalmiîs risk ile iliskili oldugunu
göstermistir (11-13).
Hastanm topikal tedaviye uymamasj glokomdan kaynaklanan görme kaybmili
önlenmesindeki majör zorluklardan biridir. Ilaç kullanmayan hastalar, glokom
nedeniyle yüksek görme kaybi iriski tas ri; ancak ilaçlar rii lara sira alan hastalar
da, IOP dalgalanmasinin, bazi ihastalarda ilerlemeye yönelik olas irisk faktörü
olarak tanimlanmasi nedeniyle risk altimdadin (14).
Buna baglEiolarak bimatoprost gibi anti-hipertansif bir ilacn terapötik olarak etkili
bir miktariî'iEdirekt olarak gözün ön kamarasiia sürekli bir sekilde uygulayabilen
biyobozunur intraoküler implantlar gibi sürekli salînljiilaç uygulama sistemleri,
intraoküler baslicjkontrol etmek ve glokom ile iliskili semptomlarEyönetmek
üzere hastanm topikal oküler anti-hipertansiflere veya diger anti-glokom ilaçlara
bagiInlÜJgmIi azaltüîmasîjla yard Ithblabilir.
Mevcut bulus, bu tür ilaç uygulama sistemlerini saglar ve var olan bazü
biyobozunur intraoküler implantlara göre ek gelismeler sunar. Kars last nilabilir
bazi intraoküler implantlara göre daha az sisen ve daha hizli biyobozunan
ancak terapötik olarak etkili miktardaki bimatoprostu, sürekli bir periyot boyunca
(yaklasrk 60 gün) neredeyse lineer veya sabit bir oranda salan, böylelikle
hastalarda uzun süreli oküler hipertansiyon rahatlamasm saglayan ve
muhtemelen hastalarü yüksek veya yükselmis intraoküler baslicmi neden
oldugu advers etkilerden koruyan biyobozunur bir implant formülasyonu
kesfedilmistir.
Bu tür girisimler özellikle, gözün ön kamarasßia (göz içinde iris ile kornea epiteli
olan en iç korneal yüzey arasindaki slv idolu bosluk) yerlestirilen implantlar için
degerlidir. Çogu ön kamara implantlarinin, göz sivisinidan daha yogun olmas i
nedeniyle bunlar, ön kamaraya enjeksiyon sonrasinda ön kamara açisina (irisin
ön yüzeyi ile korneanin arka yüzeyi arasTiidaki baglantr; aynF zamanda
iridokorneal açEolarak da adlandlmj) kötü bir sekilde yerlesme egilimindedir,
burada bunlar, kornea epiteline temas edebilir ve muhtemelen buna zarar
verebilir. Burada açtklananlar gibi küçük, az sisen, hiîlü sekilde bozunan
implantlar (yani, ön kamaraya yerlestirildiginde baslangg boyutunun 3 katiidan
(<3X) daha az sisen implantlar), kornea epitelinin mekanik irritasyonu nedeniyle
hastanm kornea ödemi gelistirme riskini azaltabilir. Buna karsm ön kamaraya
yerlestirildiginde baslangiç boyutunun 3 katindan daha fazla (>3X) sisen
implantlar, daha yüksek kornea endotelyal hücresine dokunma ve kornea ödemi
olusturma riskine sahiptir. Kornea ödemi, normalde saydam olan korneada
bulanikliga neden olabilir ve santral korneaya dogru genislemesi halinde görme
kaybi ile sonuçlanabilir. Ayrica Boyut olarak küçülmeden önce daha kisa bir
süre maksimum sisme durumunda kalan küçük, az sisen bir implant, doktorlarn
implanti: küçük veya dar ön kamara açîarlia sahip olanlar da dahil daha genis
bir hasta popülasyonuna güvenli bir sekilde uygulamasmüsaglayabilir. Ilaç
yükünü uyguladßtan sonra bir implantmi hâl: bir sekilde biyobozunmasü
hastanm, görmelerini veya rahatlarmiE tehlikeye atan rezidüel implantlar
hakkmda endiselenmelerine gerek olmadan devam eden terapilerinin bir
parçasEolarak gerektikçe bir veya birkaç ek implant alabildigi anlamîta gelir.
Implantin optimal boyutu (örnegin, uzunlugu, çapi iveya genisligi ve toplam
kütlesi) da dahil tüm bu faktörler, halihazirda açiklanan implantlarni
gelistirilmesinde dikkate al nim st n.
AlmtEyapftan referanslar:
1. Woodward et al. (2001) "The pharmacology of Bimatoprost (Lumigan®)"
2. Woodward et al. (2008) "Prostamides (prostaglandin ethanolamides) and
3. Woodward et al. (2004) "Bimatoprost A novel antiglaucoma agent"
Cardiovascular Drug Reviews 22(2):103-120.
4. U.S. Patent 7,799,336
. U.S. Patent 6,395,787
6. Coleman et al. (2003) “A 3-M0nth Randomized Controlled Trial of
Bimatoprost (LUMIGAN®) versus Combined TimoloI/Dorzolamide
(Cosopt®) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension"
7. Laibovitz et al. (2001) "Comparison of the ocular hypotensive lipid AGN
192024 with timolol. Dosing, efficacy and safety evaluation of a novel
8. Cantor (2008) "An update on bimatoprost in glaucoma therapy" Expert
agent, on aqueous dynamis" Am. J. Ophthalmol. 131:19-24.
.80huster et al. (2000) "Synthetic modification of prostaglandin F2d
indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin
F receptor versus the prostaglandin transporter" Mol. Pharmacology
11.COIlaborative Normal-tension glaucoma study group. The effectiveness
of intraocular pressure reduction in the treatment of normal-tension
12.Heijl et al. (2002) "Reduction of intraocular pressure and glaucoma
progression: results from the early manifest glaucoma trial." Arch.
13.Kass et al. (2002) "The ocular hypertension treatment study: a
randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication
delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma" Arch.
Ophthalmol 120:?01-713.
14.Caprioli et al. (2008) "Intraocular pressure fluctuation" Ophthalmology
.Yu et al. (1997) "Synthesis of prostaglandin E2 ethanolamide from
KISA AÇIKLAMA
Mevcut tarifname, bir gözdeki intraoküler basncHUOP) en az 2 ay azaltmaya
yönelik bimatoprost içeren biyobozunur intraoküler bir implantjsaglar. Implant,
göze yerlestirildikten sonra gözdeki intraoküler basIiCj4 ay, 4-6 ay veya 6-12
ay boyunca veya 12 aydan daha uzun bir süre düsük seviyede (implantn
takttmasmdan önce gözdeki intraoküler basiîiica göre) tutmada etkili olabilir.
Implantm taktlrnasiîidan sonra bir gözdeki lOP'deki nispi azalma yüzdesi,
implantm boyutuna (ve bu nedenle ilaç yüküne) ve hastaya baglE olarak
degisebilir, ancak baslangiç lOP (implantin takilmasinidan önce gözdeki
bazi durumlarda tek bir implantin implante edilmesinden sonra en az 2 ay, 2-3
ay, 4 ay veya daha uzun bir süre ve bazi idurumlarda 6-12 ay veya daha uzun
bir süre baslangiç IOP degerinin %20-30 alt nida kalabilir.
Implant, gözdeki intraoküler basiicüazaltmak ve böylelikle oküler hipertansiyon
ve glokom da dahil yüksek intraoküler basmç ile iliskili oküler durumlarjtedavi
etmek üzere bir hastanli gözünün oküler bölgesine yerlestirilebilir. Burada
açtklanan bimatoprost içeren implant, gözün ön kamarasîjla yerlesim için
spesifik olarak boyutlandiIEE ve formüle edilir, ancak istenmesi halinde ve
küçük veya dar ön kamara açßîiia sahip bazühastalarda veya açDkapanmasj
glokomu olan hastalarda gerekli olabildigi üzere gözün camsj cisminde
(intravitreal enjeksiyon yoluyla) kullanim için adapte edilebilir. Ön kamara açis i
genislikleri, Shaffer Sistemine (Shaffer RN. (1960) "Primary glaucomas.
Gonioscopy, ophthaimoscopy, and perimetry" Trans Am Acad Ophthalmol
aç[[ar, dar olarak kabul edilebilir. Shaffer Derece 1 ve Derece 2 açisina sahip
hastalarm, kornea toksisite sansIiEazaltmak amacjila implantiîi ön kamara
yerine gözün camsücismine yerlestirilmesi ile tedavi edilmesi tercih edilebilir.
Shaffer Derece 3 ve 4 açüarüolan hastalar gibi açik açilhrjolan hastalar,
intrakameral implant veya intravitreal implant için adaylar olabilir.
Baslangiçta bimatoprostun sürekli uygulanmasi. için gelistirilirken burada
açiklanan intraoküler implantlar veya ilaç uygulama sistemleri, bunlarla s ninl i
olmamak üzere asagida verilen Formüle (I) sahip bilesikler de dahil diger
prostamidlerin uygulanmasîçin faydaiFolabiiir.
Genel olarak bu tarifname ile uyumlu intraoküler bir implant, aktif ajan olarak
bimatoprost, biyobozunur polimer bir matriks ve istege baglüolarak polietilen
glikol içerir veya bunlardan olusur. Bimatoprost (veya diger prostamid),
implantm ag Eltkça %5 ila %QO'mEveya implantIJi agEIRça %5 ila %30'unu veya
implantm agilkça %18-22'sini olusturabilir, ancak tercihen implantm agmltkça
(PLA) polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan
gruptan bagimsiz olarak seçilen en az üç farkli biyobozunur polimer kar s m ni i
içerecektir. Örnegin biyobozunur polimer matriks, birbirinden tekrarlama
birimleri, içsel viskoziteleri veya uç gruplari veya bunlarm herhangi bir
kombinasyonu bakmnlidan farliJE gösteren birinci, ikinci ve üçüncü
biyobozunur polimerleri içerebilir veya bunlardan olusabilir. BazEdurumlarda
mevcut tarifnameye göre biyobozunur polimer matriks, poli(D,L-Iaktid) (PLA)
polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan gruptan
bagiînsâ olarak seçilen birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü biyobozunur
polimerleri içerebilir, burada birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü biyobozunur
polimerler birbirlerinden, tekrarlama birimleri, içsel viskoziteleri veya uç gruplar:
veya bunlarmi herhangi bir kombinasyonu bakînmdan farklmk gösterir.
Polimerin sentezi esnas nda kullanilan zincir sonland nma ajan na bagli olarak
bir PLA veya PLGA polimer, serbest karboksilik asit uç grubuna veya alkil ester
uç grubuna sahip olabilir ve burada sirtasiyla asit uçlu veya ester uçlu (veya
ester baslikli) PLA veya PLGA polimer olarak refere edilebilir.
Bir düzenlemede biyobozunur polimer matriks, birinci, ikinci ve üçüncü
biyobozunur polimerleri içerir veya bunlardan olusur, burada birinci biyobozunur
polimer,
polimerdir, ikinci polimer, 0.16-024 dI/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu
poli(D,L-laktid) polimerdir ve üçüncü polimer, 73:27 ila 77:23 veya yaklasR
sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) polimerdir, burada her polimerin içsel
viskozitesi, 25°Cide kloroform içindeki %0.1 w/v polimer solüsyonu için
belirlenir.
Implantlîi içerdigi prostamid, biyobozunur polimer matrikste homojen veya
homojen olmayan bir sekilde dagIJIlabilir. Prostamid, biyobozunur polimer
matriks içinde dagtmabilir.
YukarEla belirtildigi üzere implant ayrßa polietilen glikol içerebilir. Implantm
içerdigi polietilen glikol, 3000 ile 20,000 g/mol olan ortalama molekül aginl ginia
sahip olabilir. Bir düzenlemede implant, polietilen glikol içerir.
Polietilen glikol genel olarak, biyobozunur polimer matriks ile iliskili olacakt ri.
Örnegin polietilen glikol, biyobozunur polimer matriks içinde dag tl Iabilir.
Bu tarifname ile uyumlu prostamid içeren implantlar, i) implantli gözün sümolu
iç ksmjida sismesini minimize etmek, ii) ilaç yükünün tüketilmesinden sonra
implant parçalanmasjiühâlandîmak ve iii) ilac: büyük ölçüde sabit (veya
lineere yakit) oranda, göze yerlestirilme sonraslida 2 ay veya daha uzun süre
olabilen uzun bir periyot boyunca salmak üzere formüle edilir. Bu tür implantlar,
hipertansif bir gözde intraoküler basncm uzun süreli azaltImasüiçin oldukça
uygun olarak kabul edilir. Önceden tartSEldEgj üzere implant, kornea
endotelyumu ile temas etmeden veya buna zarar vermeden gözün (özelikle
insan gözü) ön kamara açlSlna (ayn izamanda iridokorneal açiiolarak
adlandirilir) sigacak sekilde boyutlandinilir. Implant ile kornea endotelyumu
arasmdaki temasin minimize edilmesi, hastan ni, görmeyi bozabilen ve
muhtemelen görme kaybTtia yola açabilen bir durum olan kornea ödemi
gelistirme olasmgmtazaltabilir veya elimine edebilir.
Bu baglamda bir düzenlemei bir hastada intraoküler bashcmi veya oküler
hipertansiyonun azalttlh'iasmia yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttE, bu
implant, biyobozunur polimer matriks ve biyobozunur polimer matriks ile iliskili
aktif ajan olarak prostamid içerir, biyobozunur polimer matriks, asagilakileri
içerir veya bunlardan olusur
R2038,
b) 0.16-024 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid) olan
R202H,
içsel viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid) olan RG?528
d) Polietilen glikol 3350;
burada prostamid, implantin ag nlikça %20'sini olusturur, ester uçlu poli(D,L-
laktid), implantmi agirlllkça %20'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-Iaktid), implant ni
agirllkça %15'ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid), implantni
agirlikça %40”lni iolusturur ve polietilen glikol (PEG) 3350, implantin aginlikça
birine yönelik içsel viskoziteler, 25°C'de kloroform içindeki %O.1 polimer
solüsyonu için ölçülür.
Baz: düzenlemelerde prostamid, Formüle (l) sahip bir bilesiktir. Bir
düzenlemede prostamid, bimatoprosttur.
Bu tarifname ile uyumlu oküler bir durumu tedavi etme yönteminde kullan [limaya
yönelik intraoküler implantlar ni örnekleri,, asagidaki Tablolar 1 ve 2'de
verilenleri içerir. Örnegin bir hastada intraoküler basinç ve oküler
hipertansiyonun azaltilmasirta yönelik intraoküler bir implant, agirilikça %20
glikolid oranlia sahip ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glik0lid)“dir.
Bir baska düzenleme, bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi
edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttl, bu implant, agEIRça
Ek bir düzenleme, bir hastanin gözündeki oküler bir durumun tedavi edilmesine
yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttiî, bu implant, agFrlmça %20 (w/w)
RG7528 ve agmltlâça %5 polietilen glikol içerir.
Bir baska düzenleme, bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi
edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttl, bu implant, agEIEça
grubuna, yaklas'k O.50-0.70 dl/g'lik (25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon
olan D,L-Iaktid:glik0lid molar oranina sahip bir poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir.
solüsyon için ölçüldügü üzere) içsel viskoziteye ve 48:52 ila 52:48 veya yaklasR
50:50 olan D,L-laktid:glik0lid oran a sahip bir poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid),dir.
Bir baska düzenleme, bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi
edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttE, bu implant agmlRça
016-024 dI/g,lik (25°C,de kloroform içindeki %O.1 solüsyon için ölçüldügü
üzere) içsel viskoziteye ve yaklask olan D,L-
laktidzglikolid oran na sahip bir poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir.
Baska bir düzenleme, aglTlrRça %20 (w/w) bimatoprost, aglTllrRça %20 RG7528,
biyobozunur intraoküler bir implanttl.
Bir baska düzenleme, agîltlgça %20 (w/w) bimatoprost, agllERça %25 RG7528,
agîlmça %50 RG7558 ve agEIEça %5 RGSOZ içeren biyobozunur intraoküler
bir implanttE.
Baska bir düzenleme, agirlikça %20 (w/w) bimatoprost, aginlikça %30 RG752S,
bir implanttFr.
YukarEla verildigi üzere bu tarifnameye göre bir implant, bimatoprost veya
baska bir prostamid içerebilir. BazEldüzenlemelerde implantlIi içerdigi prostamid,
Formüle (l) sahip bir bilesigi içerir
burada kesikli baglar, cis veya trans konfigürasyonda olabilen tekli veya çift bag. i
temsil eder, A, iki ila alti-karbon atomuna sahip alkilen veya alkenilen radikalidir,
bu radikal, bir veya birkaç oksit radikali ile engellenebilir ve bir veya birkaç
hidroksi, okso, alkiloksi veya alkilkarboksi grubu ile sübstitüe edilebilir, burada
söz konusu alkil radikali, bir ila altükarbon atomu içerir; B, üç ila yedi karbon
atomuna sahip sikloalkil radikali veya dört ila on karbon atomuna sahip
hidrokarbil aril ve heteroaril radikallerinden olusan gruptan seçilen aril
radikalidir, burada heteroatom, nitrojen, oksijen ve sülfür atomlar mdan olusan
gruptan seçilir; X, -N(R4)2'dir, burada R4 bagimslz olarak, hidrojen ve bir ila alt l
karbon atomuna sahip düsük alkil radikalinden olusan gruptan seçilir; Z, =O”dur;
R1 ve Rz'den biri, :0, -OH veya -O(CO)R6 grubudur ve digeri, -OH veya -
O(CO)R6'dIl veya R1, =O'dur ve R2, H'dir, burada RS, 1 ila yaklask 20 karbon
atomuna sahip doymus veya doymamis asiklik hidrokarbon grubu veya -
(CH2)mR7'dir, burada mi 0 veya 1 ila 10 arasmda bir tamsayßlî ve R7, yukarEja
tanînlandgüüzere üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya
hidrokarbil aril veya heteroaril radikalidir.
Daha spesifik bir düzenlemede implantlni içerdigi prostamid, asagidaki kimyasal
yapiya sahip bimatoprosttur:
Bimatoprosl
CAS Kayit No. 155206-00-1
Prostamidlerin (prostaglandin [:20 amidler) diger örnekleri, bunlarla snmli
olmamak üzere Woodward et al. (2008) "Prostamides (prostaglandin
ethanolamides) and their pharmacology" British J. Pharmacology 153:410-419
ve Schuster et al. (2000) "Synthetic modification of prostaglandin F2d indicates
different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor
versus the prostaglandin transporter" Molecular Pharmacology 58:1511-
1516'da açtlîlanan prostaglandin FZG amidleri ve U.S. Patenti
Bu tarifnameye göre bir implantIJt biyobozunur polimer matriksi, implantm gözün
oküler bir bölgesine yerlestirildigi süreden itibaren iki aylik bir periyot b yunca
implanttan terapötik olarak etkili bir miktarda prostamid sal mini lsürdürecek bir
oranda prostamid salabilir. Baz idurumlarda implant, bir gözdeki intraoküler
basmcm, implantm bir göze yerlestirilmesinden sonra en az 4 ay, 4-6 ay veya
daha uzun bir süre, 6-12 ay veya 12 ila 24 ay boyunca azalttlmasmida etkili
olabilir. Implant, gözün ön kamaraslia yerlesim için Spesifik olarak tasarlani
ancak, glokom ve oküler hipertansiyon gibi durumlarjtedavi etmek üzere veya
genel olarak gizdeki lOP'yi azaltmak üzere diger oküler bölgelere yerlesim için
de uygun olabilir. Buna bagljolarak bu tarifnameye göre bir implant örnegin,
gözün ön kamarasma, arka kamarasmia veya camsücismine yerlestirilebilir.
Bazi durumlarda bir implant, gözdeki subkonjunktival veya subtenon bosluga
yerlestirilebilir.
Yukarßlaki düzenlemelerden herhangi birindeki polietilen glikol (PEG), 3,000 ila
,000 g/mol olan ortalama molekül kütlesine sahip olabilir. Tercih edilen
düzenlemelerde implanttaki polietilen glikol PEG 3350`dir. Örnegin bir
düzenlemede mevcut bulus, agllkça %20 (w/w) bimatoprost, agElERça %20
glikol içeren biyobozunur intraoküler bir implantüsaglar.
Daha genel olarak implant, ag I Eça %18-22 (w/w) bimatoprost, agîltkça %18-
Bu tarifnameye göre intraoküler implantlar, normotansif veya hipertansif bir
gözdeki intraoküler bas nicni uzun bir periyot boyunca azaltilmasinda etkili
olabilir. Mevcut yöntemlerin bazüdüzenlemelerinde bir hasta, intraoküler basnç
11 ila 21 mm Hg arasiida degismek üzere normal tansiyonlu glokoma (NTG)
sahip olabilir. Bu tür hastalar, progresif optik sinir hasarüve görme alanükaybj
riskini azaltmak amacßlla daha düsük göz basnçlarmEgerektirebilir ve bu
tarifnameye göre bir implantmi intraoküler uygulamasmdan faydalanabilir.
Dolayßwla bu tarifnameye göre bir implant, bu hastalarm da intraoküler
basmçtaki daha fazla düsüsten potansiyel olarak faydalanabilmesi nedeniyle
düsük tansiyonlu veya normal tansiyonlu glokomun yanDsma yüksek intraoküler
basinç ile karakterize edilen glokom da dahil tüm formlar ndaki glokomun tedavi
edilmesinde etkili olabilir.
Implant, bir gözdeki intraoküler basiTiicîi implantTl takilmasindan önce gözdeki
intraoküler basmca (IOP) göre implantn göze yerlestirilmesinden sonra 2 ay
veya daha uzun, 4 ay veya daha uzun ve potansiyel olarak 6 ay veya daha
fazla (daha yüksek ilaç salEn oranlarjile) azaltJInasIida etkili olabilir. Bu tür
implantlar ayrîia, bir hastanm gözünde glokoma baglEhasar gelisme riskinin
azaltmnasi: bu hasarli baslangîcnm geciktirilmesi veya hasarli ilerlemesinin
yavaslatllmasinda etkili olabilir. Gözde glokoma bagli i hasar, optik sinir
fonksiyonunda ve/veya yapisinda hasar ive ganglion hücresi ölümünü içerebilir,
bu da periferik görme alanlarinin kaybina ve son olarak total körlüge neden olan
merkezi görme kaybTta yol açabilir. Yüksek IOP, glokoma baglîalan kaybiîiçin
majör risk faktörüdür.
Buna baglEolarak halihazmda açiklanan implantlar, glokom, açk açEglokom,
primer açik aç]]:igl0kom, açEkapanmasüglokomu (bazen kapalüaçilijglokom
olarak da refere edilir), normal tansiyonlu glokom, düsük tansiyonlu glokom,
psödoeksfolyatif glokom, gelisimsel glokom veya pigmenter glokomdan seçilen
oküler bir durumdan sikayet eden veya bu durum tanisinin konuldugu bir
hastanin tedavi edilmesinde etkili olabilir. Mevcut implantlardan biri veya birkaç' i
ayni zamandai oküler hipertansiyon veya yüksek intraoküler bas nc ni
azaltilmasinda ve böylelikle tedavi edilmesinde faydal iolabilir. Örnegin bu
tarifnameye göre bir implant, açik açili iglokom, açi ikapanmas iglokomu veya
oküler hipertansiyonu olan bir hastada intraoküler bas non azaltmnaslida etkili
olabilir. Hasta insan veya insan dßEbir memeli olabilir. Yöntem genel olarak,
implantmi oküler durumdan etkilenen gözün oküler bir bölgesine yerlestirilmesi
adînmüçerecektir.
Terapötik olarak etkili bir miktardaki bimatoprostu uzun bir periyot (örnegin 60
gün veya daha uzun) boyunca salabilme kapasiteleri nedeniyle bu tarifname ile
uyumlu implantlarîii, bir hastadaki intraoküler basncj topikal terapi ile gerekli
olabildigi üzere oküler yüzeye sik intraoküler enjeksiyonlara veya düzenli göz
damlasi damlat Imas ne gerek olmadan uzun periyotlar (örnegin 4 ay veya daha
uzun) boyunca azaltabiimesi beklenir. Buna bagli iolarak mevcut bulusun baz i
formlarihda burada açklanan implantlar, bir hastadaki intraoküler bas-mc?
azaltman ve böylelikle burada açklanan oküler bir durumu tedavi etmek üzere
monoterapi olarak kullanim (yani, birlesik antihipertansif göz damlalar:
kullanEl'madan lOP'yi kontrol etmek üzere tek baslia kullanmI). Bununla birlikte
bu tarifname ile uyumlu bir implant, istenmesi halinde topikal olarak uygulanan
aynEveya farklEterapötik ajan ile birlikte ikili terapide kullan Jabilir.
Dolayisiyla bir düzenleme, bir hastadaki oküler durumun tedavi edilmesine
yönelik bir yöntemdir, bu yöntem, bu harifnameye göre biyobozunur intraoküler
bir implantirii, oküler durumdan etkilenen gözlere yerlestirilmesini, böylelikle
gözlerdeki oküler durumun tedavi edilmesini içerir. Implant tercihen, gözün ön
kamarasma yerlestirilir, ancak gözün arka kamaraslia (yani, siliyer sulkusta
irisin hemen arkaslidaki göz bölgesi) veya camsEcismine yerlestirilebilir. Camsj
cisme (intravitreal yerlesim) yerlesim, Shaffer Derece 1 veya 2 açilhrjolan
hastalar gibi dar ön kamara açilarmia sahip hastalarda tercih edilebilir, burada
iris, göz sýBIimi diîsa akßînüengellemeye baslamak üzere esige yaklasan
trabeküler aga çok yaklasE, bu da intraoküler basmcm yükselmesi ile
sonuçlanir. Shaffer Derece 1 ve 2 hastalari,l kornea toksisitesi sansini iazaltmak
üzere intrakameral implant yerine intravitreal implantlar kullanmalidir. 0 olan bir
Shaffer derecesi, kapal iaç iolarak kabul edilir, burada iris, trabeküler ag i
tamamen kapat ri, bu da yüksek intraoküler basinca ve optik sinir hasari ve
körlük potansiyeline neden olur. Yaklask 400 pm veya daha fazla maksimal
intrakameral implant çapEsismelerine uyum saglayabilen veya bunlarEtolere
edebilen hastalar genel olarak Shaffer Derece 3 ila 4 (genis açik) açitara sahip
olacakken, Shaffer Derece 1 ve 2 olan açüar sadece, yaklasik 200 um ila
yaklasik 400 um'den az maksimum çap sismesine sahip implantlarj
barmdîabilir.
Implant tercihen, göze yerlestirildikten sonra prostamidin terapötik olarak etkili
bir dozunu gözlere en az iki ay boyunca saglayacaktir ve implantin ön
kamaraya yerlestirilmesinden sonra oküler durumu veya en az bir belirti veya
semptomu veya oküler durum ile iliskili risk faktörünü en az 1 ay veya en az 2
veya 4 ay boyunca azaltacaktm. istenmesi halinde birden fazla implant göze
yerlestirilebilr. Örnegin iki implant, daha fazla prostamid dozunu uygulamak
üzere gözün ön kamarasîiia veya camsücismine yerlestirilebilir. Örnegin bir
yöntemde göz, 100 ug'lik tek bir implant kullanilmasE yerine 50 ug'lik iki
implantm (her biri, agIlEça %20 bimatoprost içerir) gözün ön kamarasmia aynj
anda yerlestirilmesi yoluyla 20 ug bimatoprost ile dozlanabilir. Daha küçük iki
implantm kullanînîrnuhtemelen, implantlarm gözde tolere edilebilme durumunu
gelistirebilir ve ayr da implantini kornea endotelyumu ile temas etme riskini
azaltabilir, böylelikle gözün, kornea endotelyal hücre yogunlugu kaybi ive kornea
ödemi baslangicini yasayacak olma sansim azalt il veya elimine eder.
Bu tarifnameye göre prostamid içeren intraoküler bir implantn bir örnegi,
asag maki Tablo 1'de verildigi üzere Formülasyonu 2 içeren ekstrüde intraoküler
bir implanttE. BazEldüzenlemelerde bir implant, Formülasyonlardan 2-8 herhangi
birini içerir ve gözün ön kamarasma yerlestirilecek sekilde boyutlandEJE. Ön
kamara implant: göze yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmeden
veya buna sürtünmeden tercihen ön kamara açBEiçine sgacaktü
Önceden bahsedildigi üzere bu yönteme göre oküler bir durumun örnekleri,
yüksek intraoküler basinç, oküler hipertansiyon ve örnegin açik açili iglokom
veya aç ikapanmasi glokomu da dahil glokomu içerir. Çesitli prostamidler,
mevcut yöntem ile uygulanabilirken burada aç klanan implantlar özellikle
bimatoprost uygulamasüiçin faydalEolacaktI (ve bu nedenle tek aktif ajan
olarak içerecektir).
Bir düzenleme, bir memelinin gözündeki oküler basîiicmi azaltIrnasîiia yönelik
bir yöntemdir, bu yöntem, bu tarifnameye göre biyobozunur intraoküler bir
implantm memelinin gözüne yerlestirilmesini içerir, böylelikle implant göze,
gözdeki oküler basmcm azaltitmasmda etkili bir miktarda prostamid saglar. Bu
yöntemin bazü formlarIJida memeli, yüksek intraoküler basnca, oküler
hipertansiyona veya glokoma sahip insan hastadir ve implant, hastanni
etkilenen gözlerinin ön kamaraSina yerlestirilir. Implant, gözün ön kamaras nia
yerlestirildikten sonra gözdeki intraoküler bas nicirti en az iki ay azalt Imas nda
etkili olabilir. Baz“idurumlarda implant, implantm göze yerlestirilmesinden sonra
gözdeki intraoküler basIicE 6-12 ay veya 12 aydan daha uzun bir süre
azaltabilir. Bir düzenlemede implant tarafndan saglanan prostamid,
bimatoprosttur. Tercihen implant, gözün ön kamarasma yerlestirilecek sekilde
boyutlandEÜJI ve formüle edilir ve örnegin insan gözü gibi bir gözün ön
kamarasma yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmez ve/veya buna
zarar vermez. Implant ile kornea endotelyumu arasindaki temasm ortadan
kaldirllmasi, gözde kornea endotelyal hücre yogunlugu azalmasl Ive kornea
ödemi baslanglcl riskini azaltabilir.
Mevcut tarifname aynîzamanda, bir hastaki intraoküler basmicm azaItTmasTlia
veya düsürülmesine yönelik bir yöntemi saglar, bu yöntem hastanli gözüne
biyobozunur intraoküler bir implantmi yerlestirilmesini, böylelikle gözdeki
intraoküler baslîtcm, örnegin en az bir ay, iki ay veya en az dört ay gibi uzun bir
periyot boyunca azalttlmasmEiçerir. BazEdurumlarda hasta, açK açmjglokoma
veya daha spesifik olarak primer açü's aÇJD glokoma ve/veya oküler
hipertansiyona sahip olabilir. Yöntemde kullanman implant, burada açRlanan
prostamid içeren implantlardan herhangi biri olabilir. Tercih edilen bir
düzenlemede yöntem, Formülasyonu 2 içeren ekstrüde intraoküler bir implantini
hastanin gözüne yerlestirilmesini içerir. Implant, örnegin gözün ön kamarasina,
camsl cismine veya arka kamarasina yerlestirilebilir. Bazi !durumlarda implant
spesifik olarak gözün ön kamara açlslna (iridokorneal açi), ve daha da spesifik
olarak gözün inferior iridokorneal açßma yerlestirilebilir.
Mevcut tedavi yöntemleri ile üretilebilen tEbbi olarak faydaljletkilerin örnekleri,
bununla sliîlüolmamak üzere intraoküler basnçtaki azalmayEiçerebilir. Bazj
durumlarda yöntem muhtemelen, implant takÜTnayan hastalar ile
karstlastîttdgmda gözdeki glokom veya glokoma baglEhasarm ilerlemesini
geciktirebilir veya inhibe edebilir ve/veya bir hastadaki görme alanEkaybIi]
geciktirebilir veya erteleyebilir.
Mevcut bulusun implantlar igöze, uygun oküler implant uygulama cihazi
kullanilarak çesitli yöntemler ile yerlestirilebilir. Bir örnek, U.S. Patent
6,899,717'de açtklanan cihazjçerebilir.
Bir düzenlemede implant gözlere, intraoküler bir uygulama aparatEkullanüjarak
yerlestirilir, bu aparat uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasmia uzanan bir
kanülü içerir, kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca sahiptir ve bunlarIJi
içinden uzanan bir lümene sahiptir, bu lümen, implantmi takmnaslia ve
implantln Iümen araciligiyla hastan ni gözüne geçmesine izin vermeye yeterli
olan bir iç çapa sahiptir. Aparat ayrica, implantln Iümen araclig yla göze
takilmasina yönelik kullanict tarafindan çalistinilan bir baglanti ile islevsel olarak
bagiroian bir itme çubugunu veya pistonu içerebiiir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesi, biyobozunur intraoküler bir implantjbir
hastanm gözüne uygulamaya yönelik bir aparattl, bu aparat, burada
açtklananlardan herhangi birine göre intraoküler bir implant: uzun bir gövdeyi
ve gövdeden boylamasma uzanan bir kanülü içerir, kanül, proksimal bir uca ve
distal sivri bir uca sahiptir ve bunlarIi içinden uzanan bir lümene sahiptir, bu
lümen, implantln takilmas na ve implantln Iümen araciligiyla hastanin gözüne
çevrilmesine izin vermeye yeterli olan bir iç çapa sahiptir. Kanül, 25 gauge, 26
esdeger iç ve dis çaplara sahip olacak sekilde açiklanin. Igne ayrica, ince
duvarlEveya ultra ince duvarlEbir igne olabilir.
Mevcut tarifname aynEizamanda, prostamidin terapötik olarak etkili bir miktarnj
bir göze en az 60 gün (iki ay) boyunca salacak olan prostamid içeren
biyobozunur intraoküler bir implantn yapmn yöntemlerini saglar. Yöntem genel
olarak, bilesenlerin bir kombinasyonunu olusturmak üzere bir prostamid, en az
üç biyobozunur polimer ve istege baglü olarak polietilen glikolü ri kombine
edilmesi, karStIJInS bir karSBij olusturmak üzere kombinasyonun
karistlr'ilmasl, karlstinilmls' kariSlmini s ti'lmasi,i akabinde bir filament olusturmak
üzere isitiilan karisimin ekstrüde edilmesi ve bir hasta gözünün oküler bir
bölgesine yerlestirlmeye uygun bir implanti olusturmak üzere filamentin
kesilmesini içerir. Örnegin implant, hastanin gözünün ön kamarasTta veya
camsEcismine yerlestirilmeye uygun bir uzunlukta kesilebilir (boyutland Eßbilir).
Bilesenlerden her biri, kuru tozlar veya kuru kat]1ar olarak kombine edilebilir.
Karßtîma adEnEbu nedenle, kuru toz karStEma islemini içerebilir. Biyobozunur
en az üç polimer, poli(D,L-laktid) (PLA) polimers ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid)
(PLGA) polimerlerden olusan gruptan seçilebilir. Örnegin biyobozunur en az üç
polimer, birbirlerinden tekrarlama birimleri, içsel viskoziteleri ve/veya uç gruplar:
bakimindan farkl lik gösteren birinci, ikinci ve üçüncü biyobozunur polimerlerden
olusabilir. Bazi durumlarda biyobozunur en az üç polimer, birbirinden farkli olan
birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü biyobozunur polimerlerden olusabilir. Birinci,
ikinci, üçüncü ve istege baglîolarak dördüncü biyobozunur polimerler, asit uçlu
ve ester uçlu PLA ve PLGA polimerlerden seçilebilir. Örnegin yukarda
açtklanan yönteme göre implantlarüyapmak amacßila kullanman birinci, ikinci,
üçüncü ve istege baglüolarak dördüncü biyobozunur polimerler, RESOMER®
ve RG8588'den olusan gruptan seçilebilir, burada RG502, bir ester uç grubuna
laktidzglikolid oran nia sahip poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir, RGSOZH, asit uç
laktid:glikolid oran na sahip poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir ve RG7558, 0.50-0.7O
dI/g'lik içsel viskoziteye ve yaklasik 75:25 olan bir D,L-Iaktidzglikolid oranina
sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir. Bir düzenlemede polietilen glikol,
polietilen glikol .
Dolayßgila bir düzenleme, biyobozunur intraoküler bir implantîi yapBiIJia
yönelik olarak bir prostamidin a) 025-035 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip ester
uçlu poli(D,L-Iaktid), b) 0.16-0.24 dI/g”lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu
bir D,L-Iaktid ila glikolid molar oranîta sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-
glikolid) ve polietilen glikol 3350 ile karßtîttmasmü bir filament olusturmak
üzere karisim ni ekstrüde edilmesini, akabinde filamentin, böylelikle intraoküler
bir implant olusturmak üzere gözün ön kamarasima veya cams lcismine
yerlestirilmeye uygun uzunlukta kesilmesini içeren bir yöntemdir, burada
prostamid, implantiTl agîlikça yaklask %2075ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-
laktid), implantiîii agmlkça yaklasik %20'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-Iaktid),
implantm agiltkça yaklask %15`ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-
glikolid), implantn agEIRça yaklastlî %40'müolusturur ve polietilen glikol 3350,
implantm yaklastk %5'ini olusturur.
Bir diger düzenleme, yukarmla açlilanan yöntemlerden herhangi biri ile yapIan
biyobozunur intraoküler bir implanttin.
Aksi belirtilmedikçe burada verilen PLA ve PLGA polimerlere yönelik içsel
viskozite, 25°C'de kloroform içindeki %01 polimer solüsyonu için ölçülür.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1, implantD 37°C'de 0.01 M fosfat tamponlu salin (pH 7.4) içine
yerlestirilmesinden sonra bimatoprostun zaman içinde Formülasyona 1 veya
Formülasyona 2 (bakim Tablo 1) sahip ekstrüde bir implanttan in vitro
kümülatif salim mi I(implanta yüklenen toplam bimatoprost miktar nijri yüzdesi
olarak) gösterir. Her veri noktasi,i3 ila 4 kopyal numunelerin ortalamasini temsil
eder. Bu çal smadaki implantlardan her biri yaklasik 50 ug agiriligindadiri ve
yaklasik 1.05 mm'lik bir uzunluga ve yaklasik 200 um'lik bir çapa sahiptir.
Sekil 2A ve B, 37°C'de 0.01 M fosfat tamponlu salin (pH 7.4) içinde
Formülasyona 1 veya Formülasyona 2 sahip ekstrüde bir implantiî'i çapEve
uzunlugunda zaman içinde meydana gelen degisikligi (yani sisme) gösterir.
Implantlari baslangß agilgü yaklask 50 ug*dir ve bu çalSmalardaki
implantlarm baslangm uzunlugu ve çapü smasßila yaklasik 1.05 mm ve yaklask
200 um'dir.
Sekil 3, implantlarîii 37°C'de fosfat tamponlu salin (pH 7.4) içine
yerlestirilmesinden sonra Formülasyona 1 veya Formülasyona 2 sahip ekstrüde
implantlarin zaman içinde in vitro sismesini ve parçalanmasini igösterir. Implant
görüntüleri, çesitli zaman noktalarinda 150X büyütmede kaydedilmistir ve
uzunluklar ve çaplar ölçülmüstür. Her implant baslangiçta 1.05 mm uzunlukta ve
200 um çapmdadî ve her implantIi baslanggtaki toplam agîilgjyaklask 50
Sekil 4, bimatoprost içeren bir implantmi intrakameral enjeksiyonu sonrasîiida
köpek gözünde IOP'deki azalmangösterir.
Sekil 5, bimatoprost içeren bir implantin intrakameral enjeksiyonu sonras nda
köpek gözünde gözbebegi çapindaki degisikligi gösterir.
Sekil 6, ön kamaraya bimatoprost içeren ekstrüde bir implantn takilmasindan
sonra bir gözde ortalama kornea endotelyal hücre yogunlugundaki degisikligi
gösterir. Bir implant, Gruplar 2, 3, 4 ve 5'te her köpegin sag gözüne
yerlestirilmistir. Her implant, parantezlerde gösterildigi üzere Formülasyon 1 ve
, 30, 40 veya 50 ug bimatoprost içerir. Enjekte edilen implantIJi toplam
agîlgÇ her implantiît agmlüiça yaklasE %20 bimatoprost içermesi nedeniyle
(bakmâ Tablo 1'deki Formülasyon 1) bimatoprost agmltgmmi yaklasüî 5 katEI
(5X). Buna bagli olarak Gruplar 2, 3, 4 ve 5'teki hayvanlara s riasiyla yaklas R
dozlamadan itibaren geçen süreyi gösterir.
Sekil 7, memeli gözünün enine kesitini gösterir.
DETAYLI AÇIKLAMA
Tanmnlar
Bu tarifnamenin amaçlarma yönelik olarak kelime içerigi farkljbir anlamjifade
etmedikçe bu bölümde tanînlanan asagîlaki terimler kullanJInStE
Terimler
Burada kullanildigi iüzere “intraoküler implant” ve “intraoküler ilaç uygulama
sistemi”, göze yerlestirilecek sekilde yaoWandiTWan, boyutlandîlan veya
konfigüre edilen ve ilacm terapötik bir seviyesini göze uygulayabilen bir cihaza
veya elemana refere eder. Mevcut tarifname ile uyumlu intraoküler implantlar ve
ilaç uygulama sistemleri genel olarak gözün fizyolojik kosullarü ile biyo-
uyumludur ve advers yan etkilere veya immünolojik reaksiyona neden olmaz.
implantlar tercihen tamamen biyobozunurdur. Intraoküler implantlar bir göze,
gözün görüsü bozulmadan yerlestirilebilir. Smllayîcü olmayan örnekler,
biyobozunur polimer bir matriksi ve bimatoprost gibi polimer matriks ile iliskili
aktif bir ajan i içeren ve ön kamara gibi gözün oküler bir bölgesine
yeriestiriimeye uygun bir uzunluga ve çapa sahip ekstrüde filamentleri veya
çubuklarüçerir.
yapüandîitan, boyutlandlüan veya konfigüre edilen intraoküler bir implantti.
Gözün ön kamarasü gözün içinde iris ile en iç kornea yüzeyi (kornea
endotelyumu) arasmda süt ile dolu bosluga refere eder. Intrakameral bir
implant tercihen, kornea endotelyumu ile temas etmeden ve böylelikle kornea
travmasi, inflamasyonu veya ödemi veya iris hasar riia neden olmadan irisin ön
yüzeyi ile korneanin arka yüzeyinin baglantisi olan ön kamara aç 3 nia uyacakt n.
boyutlandiriian intraoküler bir implantt n.
Burada kullanildgü üzere “biyobozunur polimer matriks ile Iliskili”, bununla
karßtiîil'mß, bunun içinde dagEtElmS, buna baglanmß, bunu kaplayan veya
çevreleyen anlamlarlidan herhangi birini ifade edebilir. Genellikle prostamid,
polimer matriks ile kovalent olmayan bir sekilde iliskilidir ve matriks içinde
ve/veya boyunca dag [tmz
Burada kullanildigi iüzere “oküler bölge” veya “oküler alan”, gözün ön ve arka
segmenti de dahil göz yuvarinin herhangi bir bölgesine refere eder ve genel
olarak bunlarla sininli i olmamak üzere göz yuvarimda bulunan her türlü
fonksiyonel (örnegin görme için) veya yastal dokulariîveya göz yuvarTiiTt iç
kßmm: veya dß ksmnü kßmen veya tamamen kaplayan dokularü veya
hücresel katmanlarü içerir. Gözdeki oküler bölgelerin spesifik örnekleri, ön
kamara, arka kamara, vitreus boslugu, camsj cisim, koroid, suprakoroidal
bosluk, konjunktiva, subkonjunktival bosluk, sub-tenon bosluk, episkleral bosluk,
intrakorneal bosluk, epikorneal bosluk, sklera, pars plana, cerrahi olarak
indüklenmis avasküler bölgeler, maküla ve retinayüçerir.
Burada kullan ldigi iüzere “oküler durum", gözü veya gözün k simlar ndan veya
bölgelerinden birini etkileyen veya tutan bir hastalik, rahatsizlik veya tibbi bir
durumdur. Oküler bir durum, ön veya arka oküler durum olarak sTiiTland mlabilir.
Genel olarak göz, göz yuvarmEve göz yuvarmEolusturan dokularüve sîlüîarü
perioküler kaslarE(0blik ve rektus karlarEgibi) ve göz yuvarEiçinde veya buna
bitisik olan optik sinirin bir kâmhjiçerir. Bu tarifname kapsammdaki oküler
durumun örnekleri, yüksek intraoküler basEiiç, oküler hipertansiyon ve glokomu
içerir. Bir hastadaki glokom ayrßa, açk açmglokom veya açjkapanmasj
glokomu olarak smmandîüabilir. Bir hastaya spesifik olarak primer açÜ: aÇJD
glokom tanisi konulabilir.
Ön oküler durum, perioküler kas, göz kapagi iveya lens kapsülü veya siliyer
kaslarin ön ila arka duvar mda bulunan göz yuvar idokusu veya sivisi gibi ön
(yani, gözün ön kismi) oküler bölge veya alan ietkileyen veya bunu içeren bir
hastalik, rahatsültk veya durumdur. Dolaysgila anterior oküler durum ilk olarak,
konjunktiva, kornea, ön kamara, iris, kirpiksi cisim, arka kamara, lens veya lens
kapsülü ve anterior oküler bölgeyi veya alaanaskülarize veya inerve eden kan
damarlarEve siniri etkiler veya bunlarüiçerir. Glokom aynüzamanda, glokom
tedavisinin klinik amacmm, gözün ön kamaraslidaki aköz sm:
hipertansiyonunun azaltüîmasü (yani, intraoküler basmcm azaltImasDi
olabildiginden anterior oküler durum olarak da kabul edilebilir.
Posterior oküler durum çogunlukla, koroid veya sklera (lens kapsülünün arka
duvarindan geçen bir düzleme göre posterior konumda), vitröz, vitreus boslugu,
retina, optik sinir (yani optik disk) ve posterior oküler bölge veya alan i
vaskülarize veya inerve eden kan damarlarFlve sinirler gibi posterior oküler bir
bölge veya alanEetkileyen veya içeren bir hastalE, rahatsâlk veya durumdur.
Glokom ayn: zamanda, terapötik amacm, retina hücreleri veya Optik sinir
hücrelerinde hasar veya kaym nedeniyle görme kaybDIji ortaya çkmashj
önlemek veya azaltmak (yani nörolojik koruma) oldugundan posterior oküler bir
Intraoküler bas niç, gözdeki sivi bas nic na refere eder ve göz s vis lsalg Ianma
ve disari iat Ima oranindaki fark ile belirlenir. Salgilanan göz s v 3 mm yaklas I(
yüksek intraoküler basmca neden olabilir. Normal tansiyonlu (yani normotansif)
glokomu olan bazEpopülasyonlar veya hasta gruplar: yaklastk 11 ila 21 mm Hg
olan IOP degerine sahip olabilir. Yüksek oküler basmc: veya oküler
hipertansiyonu olan bazEhasta gruplarjveya hastalar, tonometre ile ölçüldügü
üzere 20 veya 21 mm Hg'den daha büyük lOP degerlerine sahip olabilir. Mevcut
tarifname implantlarliîi, normotansif ve hipertansif glokom hastalarnda
intraoküler basmcEazaltabilmesi beklenir.
parçalanan bir polimere veya intraoküler implanta refere eder ve burada polimer
veya implantin zaman içindeki erozyonu, terapötik ajanin saliml ile ayn ianda
veya sonrasinda meydana gelir. “Biyobozunur” ve “biyoas riilrl* terimleri
esdegerdir ve burada birbirinin yerine kullan]}abilir. Biyobozunur bir polimer, bir
homopolimer, kopolimer veya ikiden fazla farklE polimerik birim içeren bir
polimer olabilir. Bu tarifname kapsamlidaki biyobozunur polimerleirn örnekleri,
poli(D,L-Iaktid) polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) kopolimerleridir.
Burada kullanldgüüzere “tedavi etmek , tedavi etme" veya “tedavi" terimleri,
oküler bir durum, oküler yaralanma veya hasarîii azaltttmasma veya
iyilestirilmesine veya önlenmesine veya yaralanmß veya hasar görmüs oküler
dokunun iyilesmesinin desteklenmesine refere eder. Tedavi, oküler durumun en
az bir belirtisinin veya semptomunun veya oküler durum ile iliskili risk faktörünün
azaltilmasinda etkili olabilir.
Burada kullanÜDEgEüzere “terapötik olarak etkili miktar” terimi, göz veya göz
bölgesinde önemli olumsuz veya advers yan etkilere neden olmadan oküler bir
durumun tedavi edilmesi veya oküler yaralanma veya hasarmi azaltü'masEveya
önlenmesi için gerekli olan ajan seviyesine veya miktarDa refere eder.
olarak aktif ajan”, uygulandigi hastada terapötik bir etki olusturan ve hastadaki
oküler durumun tedavisi için kullan labilen kimyasal bilesige refere eder. Mevcut
bulus baglamlnida terapötik olarak aktif bir ajan veya terapötik ajanlni bir örnegi,
bimatoprosttur. Tercih edilen düzenlemelerde terapötik etki, bilesigin bir göze
uygulanmasDve intraoküler baslicli uygulama sonrasmda düsüp düsmediginin
degerlendirilmesi yoluyla tan mnlanabilen intraoküler basncE (IOP) düsürücü
etkidir.
Aksi belirtilmedikçe bir “hasta”, oküler duruma yönelik tedaviye ihtiyaç duyan bir
insan özne veya insan dSîrnemeliye refere eder. Örnegin bir hasta ayria insan
hasta olarak siniflandlrilabilir. “Memeli” terimi, insan hastalar Ive insan disi
memelileri içerir. Halihazlrda aç klanan yöntemlerden herhangi birine yönelik
özneler olabilen insan disi imemelilerin sinlrlayici olmayan örnekleri, atlar,
köpekler, maymunlar, domuzlar, tavsanlar ve benzerlerini içerebilir.
anlam ma gelir. Biyouyumlu implantlar ve polimerler, aza veya sm] toksik etkiler
olusturur, zararljdegildir veya canlEdoku ile fizyolojik olarak reaktif degildir ve
immünolojik bir reaksiyona neden olmaz.
veya zaman içinde in vitro olarak spesifik bir salim ortamina salinan aktif bir
ajanin (bimatoprost gibi) kümülatif toplam yüzdesi anlam na gelir.
Bir implanta iliskin olarak “oküler bir bölgeye (veya içine) eklenme, implantasyon
veya yerlesim için uygun olan (veya konfigüre edilen) veya boyutlandîttan
ifadesi, implantli implante edildigi veya yerlestirildigi hastanm var olan
görmesini fiziksel olarak bozmadan veya asIEidoku hasarha neden olmadan
göze eklenebilecek, implante edilebilecek veya yerlestirilebilecek sekilde boyuta
(boyutlara) sahip bir implant anlamma gelir.
Açiklama
Halihazirda aç klanan intraoküler implantlar, yüksek intraoküler basinç ile iliskili
oküler bir durum da dahil bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi
edilmesinde ve daha spesifik olarak glokomun en az bir belirtisinin veya
semptomunun veya risk faktörünün azalttimasmida etkili olabilir. Yöntem genel
olarak, oküler durumdan etkilenen hastanm gözlerindeki oküler bir bölgeye
biyobozunur intraoküler bir implantin yerlestirilmesini içerir. Bir düzenleme,
yüksek intraoküler basmç, oküler hipertansiyon veya glokomdan sikayet eden
bir hastada intraoküler basîjicli azaltmnasîiia yönelik olarak, böylelikle gözdeki
intraoküler basinci i azaltmak amaciyla bu bulusa göre prostamid içeren
biyobozunur intraoküler bir implantin hastanin gözüne yerlestirilmesini içeren bir
yöntemdir. Bimatoprost gibi bir prostamidin, burada açiklanan prostamid içeren
intraoküler implantlar n bir veya birkaç n n kullanilmasi yoluyla göze kontrollü ve
sürekli uygulamasi,i glokom veya oküler hipertansiyondan sikayet eden bir
hastada intraoküler basmcm, implantli göze yerlestirilmesinden sonra 4, 5 veya
6 ay veya daha fazla süre olmak üzere uzun bir süre azalttlmasjyoluyla glokom
tedavisini gelistirebilir. Mevcut tarifnamedeki bir veya iki implantii bir hastann
gözüne enjeksiyonu muhtemelen, gözdeki intraoküler basnçtaki (IOP) günlük
dalgalanmayü bir göze günde bir kez topikal bimatoprost uygulamasjile tedavi
edilen bir gözdeki günlük dalgalanma ile karshstjmgîiida yaklastk iki ay veya
daha uzun süre azaltabilir.
Yukarida aç'kland g iüzere implantlar, bir prostamid ve prostamidi 60 gün veya
daha uzun bir süre olmak üzere uzun bir zaman periyodu boyunca salacak
sekilde formüle edilen biyobozunur polimer bir matriksi içerir veya bunlardan
olusur. PEG 3350 gibi polietilen glikol istege bagli'olarak implanta eklenebilir.
Prostamid, Formüle (l) sahip bir bilesigi içerebilir. Tercih edilen bir düzenlemede
prostamid, bimatoprosttur.
intraoküler implantlar, terapötik olarak etkili bir miktardaki prostamidi direkt
olarak gözün oküler bir bölgesine, tercihen ön kamarasîiia 2-4 ay veya daha
uzun bir süre boyunca saglamayj hedefler. DolayBglla implantîii tek bir
uygulamasi ile terapötik olarak etkili bir miktardaki prostamid, gerekli oldugu
bölgede mevcut olacaktin ve hastan rii tekrarli Enjeksiyonlara veya kendi kendine
uygulanabilen göz damlalari durumunda günlük dozlama yüküne tabi tutulmas i
yerine uzun bir zaman periyodu boyunca muhafaza edilecektir.
Implant monolitik olabilir, yani, aktif ajan (örnegin bimat0prost), polimerik
matriks boyunca homojen olarak dagmühbilir. Alternatif olarak aktif ajan, polimer
matrikste homojen olmayan bir yapIa dagIJIabilir. Örnegin bir implant,
implantm ikinci kßm na göre prostamid bilesiginin daha fazla konsantrasyonuna
sahip bir kßmüçerebilir.
Mevcut bulus kapsamindaki intraoküler implantini (yani, ilaç uygulama sistemi)
bir örnegi, gözün ön kamarasinia implante edilecek sekilde boyutland nilms
ekstrüde biyobozunur intraoküler bir implantt ri, bu implant, agirlikça %20 (w/w)
viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-laktid) polimer olan R203S, agîltkça %15
0.16- polimer olan
olan RG7528 içerir veya bunlardan olusur, burada her polimerin içsel
viskozitesi, 25°C'de kloroform içindeki %0.1 w/v solüsyon için ölçülür. Implant,
göze terapötik olarak etkili bir miktardaki bimatoprost salEnnDiki ay veya daha
uzun bir süre boyunca sürdürebilir.
Bazi düzenlemelerde intraoküler implant, gözün ön kamarasima yerlesim (yani
intrakameral uygulama) için boyutlandiTiiiiT ve formüle edilir. Gözün ön
kamarasiîia yerlesim için boyutlandiîitan ve terapötik olarak etkili bir miktardaki
bimatoprostu memeli gözüne bu tarifnameye göre uzun bir süre boyunca
uygulayabilen bir implant genel olarak toplam agElEk bakînmdan 20 pg ila 200
ug, uzunluk bakmndan 0.5 ila yaklasik 3.0 mm ve çap bakînmidan 0.1 ila 0.5
mm'dir (veya silindirik olmayan implantlar için uygun olabildigi üzere diger en
küçük boyut). Baz: düzenlemelerde ön kamaraya yerlestirilecek sekilde
boyutlandlrllan bir implant (intrakameral bir implant), yaklas I( 30 ila yaklas'k
150 pg aginliginida olabilir (bu nedenle bu miktarda toplam ag nliga sahiptir) ve
yaklasik 6 ug ila yaklasik 30 pg bimatoprost veya baska bir prostamid içerebilir.
Tercih edilen bir düzenlemede intrakameral implant, 30 ila 150 pg olan toplam
uzunlugundadm. Daha çok tercih edilen bir düzenlemede bu tarifnameye göre
biyobozunur intrakameral implant, 30 pg ila 100 pg olan toplam agElEga sahiptir
düzenlemelerde implant, yaklastk 150 ila yaklasik 300 pm çapmda veya
genisliginde, yaklasik 1.0 mm ila yaklasik 2.5 mm uzunlugunda ve yaklastR 30
pg ila yaklas lt 100 pg toplam agirligindadiri. Baz idüzenlemelerde implant, 150
ila yaklasik 300 pm çapinda veya genisliginde, 1.0 mm ila 2.5 mm uzunlugunda
ve 30 iJg ila 75 pg veya 30 ila 90 pg toplam agirligindadir. Implant, ekstrüde bir
implant olabilir (yani implant, ekstrüzyon prosesi ile üretilebilir). Baz i
düzenlemelerde implant, ekstrüzyon prosesi ile olusturulur ve 150 ila 300 pm
toplam ag IlEgmdadE.
olmayan örnekler, yaklasik 6 pg, 10 pg, 15 pg veya 20 pg (±%5) bimatoprost
agEligEia sahip ekstrüde implantlarEiçerir. Belirli formlarda ekstrüde implant,
yaklasik 200 um veya 250 um (±%5) çapina (göze veya baska bir likit veya sivi' i
ortama yerlestirilmeden önce) ve yaklasik 2.3 mm, 1.5 mm veya 1.0 mm (±%5)
uzunluguna sahip olabilir. Tercihen implant, göze 27, 28 veya 30 gauge ultra
ince duvarliîbir igne araciiig _yla takilabilir ve enjekte edilebilir. Bunlar gibi küçük
çapIEigneler, implantlarii gözün ön kamarasiia uygulama için istenebilir.
Burada açiklanan belirli boyuta sahip implantlar, kornea travmasna (örnegin
ödem) neden olmadan ve irise hasar vermeden gözün ön kamara açßma
yerlesmeye iliskin ek bir avantaja sahip olabilir. Bir düzenlemede intrakameral
implant, yaklasÜg 200 um ila yaklasük 300 um çapmda ve yaklasük 1.0 ila
yaklasik 2.3 mm uzunlugundadm. Bu tarifnameye göre ve yukardaki
düzenlemelerden herhangi birine göre bir gözün ön kamarasina yerlestirilecek
sekilde boyutlandiriilan bir implant, %20 (w/w) bimatoprost, %20 (w/w) R203S,
3350 içerebilir. implantlar, gözün ön kamarasma yerlestirildikten sonra kornea
endotelyumu ile temasü önlemek amacßila (yani böylece implant, kornea
endotelyumu ile temas etmez) bu tarifname ile uyumlu olarak ön kamaraya
yerlesim için boyutlandiîm ve formüle edilir. Kornea endotelyumu ile temas,
kornea endotelyal hücrelerin kaybE(y0gunluk azalmasi) ve kornea ödeminin
baslamasEile sonuçlanabilir. Bu tür advers etkilere yönelik riskler genel olarak,
artan implant boyutu ile artar. Daha büyük implantlar ile örnegin Schwalbe
çizgisine anterior olan endotelyuma dokunularak kornea endotelyumu ile temas
Bir düzenleme, gözün ön kamarasina yerlestirilecek sekilde boyutlandirilan bu
tarifnameye göre ekstrüde biyobozunur intraoküler bir implanttin, böylelikle
toplam agEIigmdadE. Bir baska düzenleme, gözün ön kamaraSIiia
yerlestirilecek sekilde boyutland Han bu tarifnameye göre ekstrüde biyobozunur
ila 75 ug toplam agiligmidadmlki düzenlemeden birine göre implant genellikle,
i) ester uçlu poli(D,L-Iaktid), ii) asit uçlu poli(D,L-laktid) ve iii) yaklasik 75:25 olan
D,L-Iaktid:glikolid oran Da ve 0.16-0.24 dI/g”lik içsel viskoziteye sahip ester uçlu
poli(D,L-laktid-ko-glikolid) içeren veya bunlardan olusan biyobozunur polimer bir
matriks ile iliskili aktif ajan olarak agirlikça %20 bimatoprost içerecektir, burada
içsel viskozite, 25°C'de kloroform içinde %O.1 polimer solüsyonu için ölçülür.
Daha spesifik bir düzenlemede ester uçlu poli(D,L-Iaktid), 0.25-0.35 dI/g”lik içsel
viskoziteye sahiptir ve asit uçlu poli(D,L-laktid), O.16-0.24 dl/gtlik içsel
viskoziteye sahiptir.
mm ila 3 mm arasîlida ve boylarüö ila 10 mm araslîida olan nispeten daha
büyük implantlarEbarhdBabilir. istenmesi halinde ön kamaraya yerlestirilecek
sekilde boyutlandnlms bir implant aynllzamanda, gözün camsl cismine
yerlesim için kullanilabilir.
Implantm boyutu ve geometrisi aynHzamanda, saIFm oranm tedavi süresi ve
implantasyon bölgesindeki ilaç konsantrasyonunu kontrol etmek amacyla
kullanttabilir. Daha büyük implantlar, oransal olarak daha fazla olan bir dozu
uygulayabilir ancak yüzey ila kütle oranIia baglüolarak daha yavas bir salIh
oranma sahip olabilir. Implantm belirli boyutu ve sekli, implantasyon bölgesine
uyacak sekilde seçilir ve aynEzamanda implantîji göze enjekte edilmesi için
kullanElan igne ile uyumlu olabilir.
Bu bulusun implantlari,i çubuk, levha, film, pul veya slklstinilmls tablet de dahil
çesitli sekillerde üretilebilir ancak tercihen, ekstrüde bir çubuk formundad n.
Ekstrüde bir çubuk, sekil bakimindan silindirik olabilir veya silindirik olmayabilir.
Implantlar monolitik olabilir yani, polimerik matrikste homojen olarak dag Im 3.
aktif ajana veya ajanlara sahip olabilir.
Bu tarifnameye göre bir implant istendigi üzere, implantm kullanmn ömrü
boyunca implanttan büyük ölçüde sabit oranda prostamid sallInEsaglayabilir.
Örnegin prostamidin, ilaç yükünün %80-100'ü salnana kadar günde 0.01 pg ile
2 ug arasîjidaki bir miktarda salnmasj istenebilir. Ancak sallIin oran]
biyobozunur polimer matriksin formülasyonuna baglEolarak arts veya düsüs
seklinde degisebilir. Ayrßa prostamid bileseninin saIEn profili, bir veya birkaç
lineer kismi içerebilir.
Bir hastan ni gözündeki intraoküler basincini azalt lmasiriia yönelik bimatoprostun
terapötik olarak etkili miktari-,i gözde yaklask 50 ila 500 ng/gün bimatoprost
saliî'n oranmia karsilik gelebilir. Örnegin toplam agllgüyaklastk 25 ug olan ve
agîlikça yaklastk %20 bimatoprost (yani yaklask 5 ug bimatoprost) içeren
Formülasyona 2 göre bir implant (Tablo 1), göze yerlestirilmesinden sonra
günde yaklastR 50 ng bimatoprost salabilir. Toplam ag EIEgEyaklasüî 250 pg olan
ve yaklasEK 50 ug bimatoprost içeren Formülasyon 2 implant] göze
yerlestirilmesinden sonra günde yaklasm 500 ng bimatoprost salabilir.
Biyobozunur polimer matriksten prostamid salimi,i polimerden difüzyon,
polimerin parçalanmasi ile/veya polimerin erozyonu veya parçalanmasi da dahil
birkaç prosesin bir fonksiyonu olabilir. Implanttan aktif ajanTii salmn kinetiklerini
etkileyen bazE faktörler, implantn boyutu ve sekli, aktif ajan partiküllerinin
boyutu, aktif ajani çözünürlügü, aktif ajani-ji polimerlere oranj üretim yöntemi,
açtkta kalan yüzey alanEve polimerlerin erozyon oranmEiçerebilir. Örnegin
polimerler, hidroliz (diger mekanizmalar arasmidan) ile parçalanabilir ve bu
nedenle implant tarafindan su almnmiüarttîlan implant bilesimindeki herhangi bir
degisiklik, muhtemelen hidroliz oranmiü arttîiacakti, böylelikle polimer
parçalanma ve erozyon oran. Iartar ve bu sekilde aktif ajan salimi Iartar.
Polimerin biyobozunmasiniin ve bu nedenle implantini uzat lmis salim profilinin
kontrol edilmesi ile esit oranda önemli olan, implantta kullanilan polimerik
bilesimin nispi ortalama molekül ag ril g d ri. Ayni iveya farkli polimerlerin farki i
molekül agirliklari, salim profilini modüle etmek amaciyla implanta eklenebilir.
Burada açRlanan implantlarli saliî'n kinetikleri, kßmen implantlarm yüzey
alanma bagljolabilir. Daha genis bir yüzey alan: oküler smüiçin daha fazla
polimer ve aktif ajan açga çügarabilir ve polimer matriksin erozyonunun ve süt:
içinde aktif ajan partiküllerinin çözünmesinin daha hiîlüolmasiîia neden olabilir.
Bu nedenle implantmi boyutu ve sekli aynüzamanda, saliIn oranü tedavi süresi
ve implantasyon bölgesindeki aktif ajan konsantrasyonunu kontrol etmek
amacg/la kullanIabilir. Burada açtklandEgDüzere intraoküler implant matriksi,
bimatoprost veya baska bir prostamid miktarinin göze implantasyon sonras iki
ay boyunca salinmasinl sürdürmede etkili bir oranda parçalanabilir.
Bimatoprost gibi aktif bir ajann bir implanttan saIlTn orani? çesitli yöntemler ile
ampirik olarak belirlenebilir. Çözünme veya saliIin testine yönelik USP onayIEbir
yöntem, saIIh oranmEölçmek amacýla kullanttabilir (USP 23; NF 18 (1995) pp.
1790-1798). Örnegin sonsuz batma yöntemi kullanEarak tartEtmS bir ilaç
uygulama sistemi numunesi (örnegin implant), su (veya fosfat tamponlu salin
gibi diger uygun salih ortamL) içinde %09 NaCI içeren bir solüsyonun ölçülmüs
bir hacmine eklenir, bu solüsyon hacmi, saliIn sonraslidaki ilaç konsantrasyonu
37°C”de muhafaza edilir ve ilaç salimini isaglamak üzere yavasça karistiriiliri.
Zamanin bir fonksiyonu olarak ortama salinan ilaç miktari, spektrofotometrik
olarak, HPLC, kütle spektroskopisi ve benzeri olmak üzere teknikte bilinen
çesitli yöntemler ile ölçülebilir.
Burada açtklanan intraoküler implantlar, poli(D,L-laktid) (PLA) polimerler ve
poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan gruptan seçilen en az
üç farkljbiyobozunur polimer karSînîijiçerir. Üç polimer arasmdaki farklar, uç
grup, içsel viskozite veya tekrarlama birimi veya bunlarm herhangi bir
kombinasyona göre olabilir.
Poli (D,L-laktid) veya PLA, CAS Numarasi i26680-10-4 ile tanimlanabilir ve
asagidaki formül ile temsil edilebilir:
tanimlanabilir ve asagidaki formül ile temsil edilebilir:
Dolayiîsßila poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid), D,L-Iaktid tekrar birimlerinin (x) bir veya
birkaç blogunu ve glikolid tekrar birimlerinin (y) bir veya birkaç blogunu içerir,
burada ilgili bloklarm boyutu ve sayßjdegisebilir. Poli(laktid-k0-glikolid) (PLGA)
kopolimerindeki her tekrar biriminin molar yüzdesi bagimsiz olarak %0-100,
düzenlemelerde D,L-Iaktid, molar bazda PLGA polimerin yaklasik %50'si ile
yaklasik %85? olabilir. Polimer dengesi esas olarak glikolid tekrar birimleri
olabilir. Örnegin glikolid, molar bazda PLGA polimerin yaklask %15'i ila
yaklastk %50'si olabilir.
Daha spesifik olarak bu tarifnameye göre intraoküler bir implanta eklenen en az
üç farklEbiyobozunur polimer bagiîinsü olarak asagdakilerden olusan gruptan
seçilir:
a) asit uç grubuna ve 25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon için
ölçüldügü üzere 0.16-024 dI/g'lik içsel viskoziteye sahip poli(D,L-
laktid) (örnegin R202H gibi);
b) ester uç grubuna ve 25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon için
ölçüldügü üzere 0.25-0.35 dI/g'lik içsel viskoziteye sahip poli(D,L-
laktid) (örnegin RZOSS gibi);
o) asit uç grubu, 0.16-024 dl/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform
içindeki %0.1 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasER 50:50 olan
bir D,L-laktidzglikolid molar oranIJia sahip poli(D,L-laktid-k0-glikolid)
(örnegin RG502H gibi);
d) ester uç grubu, 016-024 dl/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform
içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasik 50:50 olan
D,L-Iaktid:glikolid molar oranma sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid)
(örnegin RG502 gibi);
e) ester uç grubu, 016-024 dI/g*lik içsel viskozite (25°C'de kloroform
içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasEE 75:25 olan
D,L-Iaktidzglikolid molar oranmia sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid)
(örnegin RG7528 gibi);
f) ester uç grubu, 050-070 dl/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform
içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasik 75:25 olan
D,L-Iaktidzglikolid molar oranlnia sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid)
(örnegin RG755S gibi); ve
g) ester uç grubu, 1.3-1.7 dI/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform
içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklastk 85:15 olan
D,L-Iaktidzglikolid molar oranmia sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid)
(örnegin RG8588 gibi).
Aksi belirtilmedikçe bu tarifnamede refere edilen PLA ve PLGA polimerlerin
içsel viskozitelerii 25°C'de kloroform (CHCI3) içindeki %01 (w/v) polimer
solüsyonu için belirlenir. RESOMER® Biyobozunur Polimerler R2038, R202H,
Evonik Industries, AG, Almanya (Evonik Rohm Pharma GmbH) ve Sigma-
Aldrich gibi kaynaklardan ticari olarak temin edilebilir.
Bimatoprost ve en az üç farkljbiyobozunur polimere ek olarak bu tarifnameye
göre bainmplantlar ayrna, 300 Da ila 20,000 Da olan molekül agjltgna sahip
polietilen glikol içerir. Örnegin bir implant, polietilen glikol
veya alternatif olarak polietilen glikol içerebilir.
Implantm prostamid bileseni, parçacERIJ veya toz formunda olabilir ve
biyobozunur polimer matriks taraf nidan tutulabilir, bunun içine gömülebilir veya
tamaminda homojen veya homojen olmayan bir sekilde dagitilabilir. Halihaz rda
açiklanan implantlarda prostamid genellikle, agirlik ila agirlik (w/w) baz riida
implantm yaklasik %20'sini olusturacaktFr. Diger bir deyisle prostamid, implantTii
agîlikça yaklasim %20'sini olusturacaktî. Daha genel olarak prostamid,
implantm agIIEça %18 ve %22'sini olusturabilir (yani, bu miktarlarda bulunabilir
veya bu miktarlartolusturur).
Bimatoprost veya bir baska prostamide ek olarak burada açiklanan intraoküler
implantlar ve diger ilaç uygulama sistemleri (örnegin mikrosferler) istege baglj
olarak bir veya birkaç tamponlama ajani, koruyucu, antioksidan veya baska
eksipiyanlari veya bunlarri kombinasyonlariniiiiçerebilir. Suda çözünebilen
uygun tamponlama ajanlari,i sinirlama olmaksizin alkali ve toprak alkali
karbonatlar, fosfatlar, bikarbonatlar, sitratlar, boratlar, asetatlar, süksinatlar ve
benzerlerini örnegin sodyum fosfat, sitrat, borat, asetat, bikarbonat, karbonat ve
benzerlerini içerir. Bu ajanlar avantajlEolarak, sistemin pH degerini 2 ila 9
arasmda ve daha çok tercih edildigi üzere 4 ila 8 arasnda tutmaya yetecek
miktarlarda bulunur. Suda çözünebilen uygun koruyucular, sodyum bisülfit,
sodyum bisülfat, sodyum tiyosülfat, askorbat, benzalkonyum klorid,
klorobütanol, timerosal, fenilmerkürik asetat, fenilmerkürik borat, fenilmerkürik
nitrat, parabenler, metilparaben, polivinil alkol, benzil alkol, feniletanol ve
benzerlerini ve karisimlarini i içerir. Bu tamponlama ajanlari,i koruyucular,
antioksidanlar ve diger eksipiyanlar, implantin ag nlikça %0.001 ila 10'u kadar
olan miktarlarda bulunabilir.
Antioksidan ajanlarli örnekleri, askorbat, askorbik asit, alfa-tokoferol, mannitol,
indirgenmis glutatyon, çesitli karotenoidler, sistein, ürik asit, taurin, tirozin,
süperoksit dismutaz, Iutein, zeaksantin, kriptoksantin, astaksantin, Iikopen, N-
asetilsistein, karnozin, gama-glutamilsistein, kersitin, Iaktoferrin, dihidrolipolik
asit, sitrat, Ginkgo Biloba ekstraktEi çay katesinleri, yaban mersini ekstrakt] E
vitamini veya E vitamini esterleri ve retinil palmitatüçerir.
Bu bulusa göre bir implant, tek aktif ajan olarak tek tip prostamid bilesigi
(örnegin bimatoprost) içerebilir veya iki veya daha fazla prostamidin
kombinasyonunu içerebilir.
Mevcut bulusun biyobozunur implantlariîi gama veya elektron demeti
radyasyonu ile sterilize edilebilir ve gözün oküler bölgesine implantütakabilen
igneli uygulama cihazlarüda dahil çesitli yöntemler ve cihazlar ile gözün ön
kamarasma veya camsjcismine taklabilir veya yerlestirilebilir. Sterilizasyona
yönelik radyasyonun etkili dozu yaklasik 20-30 kGy olabilir. Bir implantmi göze
takilmasEiçin kullanilabilen bir cihazît bir örnegi, U.S. Patent Yaym No.
6,899,717'de açtklanE. Oküler aplikatör veya enjeksiyon cihazügenel olarak,
uygun sekilde boyutlandirilmis bir igne içerecektir. Gözde travmayi minimize
etmek amac yla daha küçük igneler (örnegin 25, 27, 28 veya 30 gauge igne)
tercih edilir. Baz idüzenlemelerde elde tasinabilir bir aplikatör, 25-30 gauge
paslanmaz çelik igne, kol, aktüatör ve implantTii cihazdan göze takilmasrnî
desteklemek üzere bir piston veya itme çubugunu içerir. Bazüdüzenlemeler,
örnegin gözün ön kamarasEi/eya camsEcismi gibi gözün oküler bir bölgesine iki
implantiîi yerlestirilmesini içerir.
Glokomdan sikayet eden de dahil bir hastada hedeflenen terapötik etkiyi
(örnegin intraoküler basliçta uzun süreli azalma) saglamak amacwla mevcut
bulusa göre bir implant, gözün ön kamarasina yerlestirilebilir. Ön kamara, göz
içinde iris ile en iç kornea yüzeyi (endotelyum) arasindaki bosluga refere eder.
Ancak dar bir ön kamara açisi iolan hastalar gibi baz ihastalarda implantni
gözün camsi icismine yerlestirilmesi tercih edilebilir. Bir implanta yönelik diger
olasi iokasyonlar, subkonjunktival bosluk, subtenon boslugu ve göz içinde irisin
arkasEile vitrözün ön yüzü araslidaki bosluk olan arka kamarayjiçerir. Arka
kamara, lens ile kornea, iris ve Iensi destekleyen ve intraoküler baslicj
muhafaza eden göz siîißmiüüreten kirpiksi çtRDtiPar arasmdaki boslugu içerir.
Sekil 7 referans aliîtdtgmda gözün (100) bu ve diger oküler bölgeleri enine
kesitte gösterilmektedir. Gözün (100) belirli bölgeleri, ön kamaray] (106)
çevreleyen kornea (102) ve irisi (104) içerir. Irisin (104) arkasmda arka kamara
(108) ve lens (110) bulunur. Ön kamara içinde ön kamara açßE(112) ve
trabeküler ag (114) yer aIE. Aynüzamanda, kornea epitelyumu (118), sklera
gösterilir. Gözün arka kamarasi, göz yuvarlnin (lensler arkasinda)arka üçte ikilik
kismidir ve vitröz, retina ve optik siniri içerir.
implantasyon yöntemi, oküler bölgedeki hedef bölgeye igne veya implantasyon
cihainle ulasmnasliüiçerebilir. Hedef bölge örnegin ön kamara veya camsj
cisim içinde elde tasDabilir cihaz üzerindeki bir kola, bir aktüatörün pistonu veya
itme çubugunu veya uygun diger bir aracEileri dogru ittirmesini saglamak
amacwla basüabilir. Piston ileri dogru hareket ettikçe implantEiveya implant:
hedef bölgeye dogru ittirebilir. Implant lokasyonu, implantüçevreleyen ilaci)
konsantrasyon gradyanlarlnll etkileyebilir ve bu nedenle salm oranlarini
(örnegin, vitröz veya viskoz jele yerlestirilen bir implant, göz svsna (yani
viskoz olmayan su) yerlesim ile kars Iast nldig riida daha yavas bir sallm oran i
ile sonuçlanabiiir) etkileyebilir. Bu tarifnameye göre bir hastanîii tedavi
edilmesine yönelik yöntemin baz: formlariida implantm anterior vitröze
yerlestirilmesi istenebilir. Vitröz yerlesimi için anterior vitröz, hastann yasam:
boyunca viskoz kalmasE nedeniyle ideal olabilir. Sonuç olarak viskoz ortam
implantEtutar ve implantEi farmakolojik prostamid aktivitesini maksimize etmek
amaciyla hedef dokulara (yani, kirpiksi cisim) bitisik olarak muhafaza eder.
Buna karsmi posterior vitröz, yas ile birlikte sßlüîasabilir ve implantli farmakolojik
performansini optimize etmek üzere kirpiksi cisme makul bir implant yakinlig. I
saglamasina gerek yoktur.
Biyobozunur intraoküler implantlarii yapmak amaciyla çesitli teknikler
kullanilabilir. Faydali teknikler, ekstrüzyon yöntemleri (örnegin seak eriyik
ekstrüzyon), skstima yöntemleri, pellet presleme, solvent dökme, baskj
teknolojisi, smak kabartma, yumusak Iitografi kaliplama yöntemleri, enjeksiyon
kalmlama yöntemleri, BD pres yöntemleri ve benzerlerini içerir. Önceden
açEKIandEgEüzere bu tarifnameye göre biyobozunur intraoküler bir implant, bir
çubuk, pul, levha, film veya SEStBIms tablet olarak konfigüre edilebilir. Dökme
filmler veya levhalar, mikropartiküller halinde ögütülebilir, bu da baz:
uygulamalarda faydalEolabilir. Bir emülsiyon yöntemi ile olusturulan ve burada
açtklanan formülasyonlardan herhangi birine sahip olan biyobozunur
mikrosferler ayni zamanda bu tarifnameye göre bir yöntemde kullan Iabilir.
Tercihen bu tarifnamenin intraoküler implanti, bir ekstrüzyon prosesi ile
olusturulan çubuk seklinde sert bir implanttm (ekstrüde çubuk) ve gözün ön
kamarasiîia yerlesim için boyutlandiImI. Ekstrüzyon prosesi ile bimat0prost
içeren intraoküler bir implantmi yapmnmia yönelik yöntemler, teknikte uzman
Ekstrüde bir implant (örnegin ekstrüde çubuk), tek veya iki ekstrüzyon yöntemi
ile yapilabilir. Teknik seçimi ve implantlarü üretmek için kullanman teknik
parametrelerinin manipülasyonu, ilacm salmn oranlarnj etkileyebilir. Oda
sicakligindaki sikistiiima yöntemleri, ayri iilaç ve polimer mikropartiküllerinin
serpistirildigi bir implant ile sonuçlanabilir. Ekstrüzyon yöntemleri, üretim
sicakligi arttiild kça kesintisiz bir polimer matriks içinde ilac ni progresif olarak
daha homojen dagiidrgrimplantiar ile sonuçlanabilir. Ekstrüzyon yöntemlerinin
kullanEnÇ büyük ölçekli implant üretimine olanak saglayabilir ve ilacmi polimer
matriks içinde homojen olarak dagidtgümplantlar ile sonuçlanabilir.
Ekstrüzyon yöntemi esnaslida kullanilan sEaklE, polimeri yumusatacak kadar
yüksek ancak prostamid aktivitesinde büyük kaybj önleyecek kadar düsük
olmam& Bu baglamda ekstrüzyon yöntemleri, 50°C ila 130°C`lik sBaklÜglarj
kullanabilir ancak daha çok tercih edildigi üzere ekstrüzyon sicakligi,i özellikle
bimat0prost içeren implantlarin üretimi için 50°C ile 80°C veya daha çok tercih
edildigi üzere 55°C ila 70°C arasindadir. Örnegin bimat0prost içeren bir implant i
veya baska bir prostamid içeren implant iyapmak için kullanilan ekstrüzyon
sicakligi, 60°C ila 75°C veya 60°C ila 70°C olabilir. Bunlar gibi düsük sicakliklar,
nihai ekstrüde implanttaki güçlerini en iyi sekilde korumak amacßila bimat0prost
da dahil çesitli prostamidler için tercih edilebilir.
FarklEekstrüzyon yöntemleri, bunlarla snEIEolmamak üzere aktif ajanli polimer
matriks içindeki dagJJBimm homojenligi de dahil farklEkarakteristikleri olan
implantlarE saglayabilir. Örnegin bir piston ekstrüder kullanüarak, tek vidalj
ekstrüder ve çift vidaljekstrüder, aktif ajanm progresif olarak daha homojen bir
dagmînma sahip implantlarjüretebilir. Bir ekstrüzyon yöntemi kullanmghda
sicaklik, besleme orani, sirkülasyon süresi, çekme orani '(varsa), ekstrüzyon
hizi, kal p geometrisi ve kalip yüzey Cilasi gibi ekstrüzyon parametreleri, üretilen
implantlarin saiim profili üzerinde etkiye sahip olacakt n.
Bir piston veya çift vidalEekstrüzyon yöntemleri ile implantlarin üretilmesine
iliskin bir varyasyonda gerekli olmasjhalinde herhangi bir polietilen glikol de
dahil ilaç ve polimerler ilk olarak oda sßakIEgIida karStImI ve akabinde,
karßiInEyumusatmak ve karßîh] yarjerimis bir duruma dönüstürmek üzere 0
dakika veya 10 dakika uygun siraklga em.. implantlar akabinde, 50°C ile
80°C arasindaki bir sicaklikta ekstrüde edilir. Bazi varyasyonlarda ekstrüzyon
sicakligi, 60-75°C veya 60-65°C arasinda degisebilir. Bazi vidali iekstrüzyon
yöntemlerinde aktif ajan ve polimerin toz karisimi,i önceden 50°C ila 130°C'ye
ayariaans tek veya çift vidaiiîekstrüdere eklenir ve ekstrüderde kalma süresi
minimum olmak üzere direkt olarak filament veya çubuk seklinde ekstrüde edilir.
Ekstrüde filament akabinde gözün ön kamarasma veya vitrözüne yerlestirilmeye
uygun bir uzunlukta kesilir. Implantiîi toplam ag Eltgü implantiIi uzunlugu ve çapj
ile orantili: olacaktE ve implantlar, istenen hedef agilkta ve bu nedenle
bimatoprost dozajnda kesilebilir. Örnegin bu tarifname ile uyumlu intrakameral
bir implant, 20 ile 150 ug (±%5) arasindaki hedef agEIEEta kesilebilir. Baz:
hedef agirilikta kesilebilir, burada implant ni ag riI kça %20”si bimatoprosttur.
Sikistirma yöntemleri, 50-150 psi, daha çok tercih edildigi üzere 70-80 psi, daha
çok tercih edildigi üzere yaklasik 76 psi olan bas riiçlar ikuilanabiiir ve O°C ila
115°C, daha çok tercih edildigi üzere yaklasik 25°C olan snaklklarlullanabilir.
Bir düzenlemede Implantlarli yapmnlia yönelik yöntem, uygun polimerlerin ve
terapötik prostamidin bir solvent içinde çözülmesini içerir. Solvent seçimi,
seçilen polimerlere ve terapötik ajanlara bagID olacaktî. Bimatoprost gibi
terapötik bir ajanEiiçeren burada açÜglanan implantlar için diklorometan (DCM)
uygun bir solventtir. Diger solventler, metilen klorid ve etil asetatEiçerebilir.
Polimerler ve terapötik ajanlar çözüldügünde, ortaya çkan karSEn, uygun
sekildeki bir kalma dökümlenir. Dökümlendiginde polimerleri ve terapötik
ajanlari çözmek amaciyla kullanilan solvent, 20°C ile 30°C arasinda, tercihen
°C olan bir sicaklikta buharlastinlin. Polimer, oda 5 deki g nida veya vakumda
kurutulabilir. Örnegin terapötik ajanlari içeren dökme polimerler, vakumda
buharlastirma ile kurutulabilir. Dökme polimerler kurutuldugunda bunlar, teknikte
bunun yapmnüiçin bilinen herhangi bir yöntem kullanttarak bir implant halinde
islenebilir. Örnek bir düzenlemede kurutulmus dökme polimer, küçük parçalar
veya partiküller halinde kesilebilir ve/veya ögütülebilir ve 50°C ile 80°C
araslî'idaki bir sßakltkta yuvarlak veya kare çubuk seklindeki yapEar olarak
ekstrüde edilebilir.
Var olan implantlar ile karsilastlrlldlglnda bu bulusun bir implantl, göze
yerlestirilmesinden sonra tercihen 5 aydan az, 10 aydan az veya 12 aydan az
bir sürede büyük ölçüde tamamen parçalanin. Bir implant, orijinal implant
kütlesinin %5”inden fazla olmayan bir szmmiFn gözde kalmasFldurumunda veya
parçalanan polimerin molekül agîllgiiji 1000 Daltoniun altma düsmesi
durumunda büyük ölçüde tamamen parçalani. Parçalanma oranjve sonuç
olarak bir implantm in vitro öngörülen kullanmi süresi örnegin, implant için
37°Cide sürekli çalkalama ile içinde ölçülebilir.
Var olan implantlar ile karsmastimghda bu bulusun implant: göze
yerlestirildiginde tercihen, orijinal çap ni ni dört katinidan fazla olmayan bir çapa
ve/veya orijinal uzunlugunun iki katindan fazla olmayan bir uzunluga kadar
Bu tarifnamenin intraoküler implantl, gözün ön kamaraslna veya vitrözüne
yerlestirilmesinden bagEnsü olarak, gözdeki intraoküler baslicji kornea
ödemine neden olmadan göze yerlestirilmesinden sonra 2-6 ay veya 2-9 ay
veya 2-12 ay veya daha uzun bir süre boyunca azaltJInasIida etkili olabilir. Bir
düzenleme, görme alan Ekaybmm geciktirilmesine, yavaslattlîmaslia veya inhibe
edilmesine yönelik olarak veya glokomu olan bir hastanIJi gözündeki görmenin
düzeltilmesine yönelik olarak bu tarifnameye göre biyobozunur intraoküler bir
implantm, gözün ön kamarasma veya camsücismine yerlestirilmesini, böylelikle
gözdeki intraoküler baslicîit, 4-12 ay veya 6-12 ay boyunca sürekli olarak
azaltilmasini içeren bir yöntemi içerir.
Mevcut tarifname, bir gözde intraoküler basincin (IOP) azaltilmasina yönelik
olarak biyobozunur polimer matriks, polietilen glikol 3350 ve aktif ajan olarak bir
prostamid içeren biyobozunur intraoküler bir implantjsaglar, burada prostamid
poli(D,L-laktid), 0.16-024 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid)
molar oranma sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) içeren biyobozunur
polimer matriks ile iliskilidir, prostamid, implantli agmltkça %18 ila 22'sini
olusturur, ester uçlu poli(D,L-Iaktid), implant ni aglrllkça %18 ila 22'sini olusturur,
asit uçlu poli(D,L-Iaktid), implantin ag nl kça %135 ila 16.5'ini olusturur, ester
uçlu poIi(D,L-Iaktid-ko-glikolid), implantin agirlikça %36 ila 44'ünü olusturur ve
polietilen glikol 3350, implantmi agmlikça %35 ila 6.5'ini olusturur, poli(D,L-
laktid) ve poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) polimerlerinden her birinin içsel viskozitesi,
°C'de kloroform içindeki %0.1 polimer solüsyonu için belirlenir. Spesifik bir
düzenlemede prostamid, implantli agîltkça %20,sini olusturur, ester uçlu
poli(D,L-laktid), implantli agilkça %20'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-laktid),
implantm agîlmça %151ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid),
implantm aglltkça %40'IiE0lusturur ve polietilen glikol 3350, implantli ag EIKça
Bazl düzenlemelerde yukarida aç klanan implant, çubuk seklinde degildir ve
uzunlugunda ve 30 ila 100 ug toplam ag nl ginda olacak sekilde sicak eriyik
ekstrüzyon prosesi ile olusturulur, böylelikle implant, gözün ön kamarasria
yerlestirildikten sonra kornea endotelyumu ile temas etmez. Implant tercihen,
gözdeki intraoküler basmcli göze yerlestirildikten sonra 2 ay veya daha uzun
bir süre boyunca azaltmnaslida etkilidir. Implantn bir formunda prostamid,
bimatoprosttu r.
Bimatoprost ve biyobozunur polimer matriks içeren intrakameral
implantlarFn üretimi ve test edilmesi
Sadece terapötik olarak etkili bir seviyede bimatoprostu uzun bir periyot
(tercihen iki ay veya daha uzun) boyunca salacak olan ancak aynüzamanda
kornea endotelyumunu zedelemeden veya irise hasar vermeden gözün ön
kamarasma yerlesecek sert biyobozunur intrakameral bir implantütanmlamak
üzere girisimlerde bulunulmustur. Muhtemelen kornea endotelyumunda
implantm neden oldugu mekanik travma nedeniyle imflamasyona ve
muhtemelen kornea opaklgha ve kornea ödemine yol açabilmesi nedeniyle
kornea endotelyumunda hasarin önlenmesinin önemli oldugunun fark na
varilmistir. Buna bagli iolarak implant n boyutu ve bu nedenle implantin çap i
(veya genisligi) ve uzunlugu, implant gelistirme esnas nda dikkatli bir sekilde
degerlendirilmistir.
Degerlendirilen diger özellikler, 1) implanttan ilaç salmnmili oranüve süresi;
lineer bir ilaç salmn profili tercih edilir; 2) aköz ortama yerlestirildiginde implantîji
sisme derecesi (implantD baslanggtaki boyutuna göre); daha az sßitalan veya
absorbe eden polimer formülasyonlamlîi ön kamara açßha sEgma ve implantIJi
kullanEn ömrü boyunca bu bosluk ile uyumlu kalma olasmgtdaha fazladI ve 3)
implantin, ilaç salimi tamamland ktan sonra tamamen parçalanmasi için geçen
süreyi (yani, implantin biyozbozunma süresi) içermistir. Ideal olarak implant, ilaç
tedariki tüketildikten uzun süre sonra gözde kalmaz ancak ilaç tedariki bittikten
kisa süre sonra parçalan n ve gözden elimine edilir.
Bu çalßmadaki bimatoprost intrakameral implantlar: Haake veya DSM çift
vidaIEmikro-bilesik yapDIekstrüderde sEtak eriyik ekstrüzyon ile yathiStE.
OlasEdiger yöntemler, direkt stkßtîma, tek vidalüekstrüzyon, solvent dökme,
enjeksiyon kaliblama, yumusak litografi, sßak kabartma ve basküteknolojisini
içerebilir. Bu çalSmadaki ekstrüde implantlar, çubuk seklindedir ancak
ekstrüzyon veya smßtmma kaimmm degistirilmesi ile herhangi bir geometrik
sekilde yapmabilirler. Biyobozunur polimerler (asagöaki Tablolardaki polimer
numarasDile gösterilen RESOMER® polimerleri gibi), Evonik Industries gibi
polimer tedarikçilerinden alindigi sekilde kullan lmlst ri.
implantlar, 10 mm'lik paslanmaz çelik iki bilyesi olan paslanmaz çelik kap içinde
bimatoprostun biyobozunur polimerler ile kombine edilmesi ve Turbula
kargtmîziîsmda 15 dakika karstilmasjyoluyla yaplmsti. Kap, karßtliîtîilan
almmiîstî ve toz karSEn, bir spatül ile karStEJInStE. Toz kariîsîn, homojenlik
yönünden kontrol edilmistir ve karßtlma prosedürü tekrar edilmistir. Çift vidalj
mikro-bilesik yapßlekstrüder, üretici talimatlarlia göre kurulmustur. Ekstrüderin
çÜKSÇ ekstrüde filamentin kalmltgiîiükontrol etmek amacgila lazer mikrometre
ve çekici ile donatüîmistî. Çift vidalümikro-bilesik yapßîekstrüder, ekstrüzyon
sicakligina dengelenmistir; akabinde toz karisim, sabit bir yük ve torku koruyan
bir oranda ekstrüzyon vidalar nia beslenmistir. Bir filament, kilavuz bir
mekanizmaya ekstrüde edilmistir ve implant için istenen hedef aginligi i(±%5) ve
ilaç dozajmiiî elde etmek üzere spesifik bir uzunlugu olan tekli implantlar
(çubuklar) halinde kesilmistir. Örnegin 10 pg, 15 pg ve 20 pg bimatoprost içeren
ve 100 ± 5 pg (%5) olan hedef bir agmltkta kesilmesi yoluyla yapülabilir.
Tablolar 1 ve 2, bu çalßma esnasiIida yapIan ve test edilen implantlardan
baztlarmm ilaç ve polimer bilesimini (Formülasyon) özetlemektedir.
açiklanmistir. Tablo 3, implantlardan bazilarina yönelik sonuçlari
özetlemektedir. Her implant için 1) 37°C'de 0.01M fosfat tamponlu salinden
(PBS), pH 7.4 olusan bir salim ortamina implanttan zaman içinde in vitro olarak
bimatoprost salim orani i(k0pyai iimpiantlar için zaman içinde ortalama toplam
bimatoprost salmnj yüzdesi olarak hesaplanmsti ve grafiklenmistir), 2)
implantm, 37°C'de , pH 7.4 içinde zaman
içinde sisme derecesi ve boyutu ve 3) 37°C'de 0.01M fosfat tamponlu salin
(PBS), pH 7.4 içinde implantli parçalanma oranüölçülmüstür. Bir implantîji
tahmin edilen in vitro kullanEn süresi, her bir implant formülasyonu için
parçalanma sonuçlarina göre belirlenmistir. In vivo test için implantlar bir sise
içine yerlestirilmistir ve 25 ila 40 kGy olan bir gama radyasyonu ile sterilize
edilmistir.
Önceki çal smalar, aginlikça %30idan fazla bimatoprost içeren implantlarlni, PBS
gibi spesifik bir saIlTn ortamina batmrimasrüzerine genellikle “ani” bimatoprost
saIlI'nE olusturdugunu göstermistir. Diger taraftan aglIIEKça %20”den az
bimatoprost içeren implantlar için bimatoprost salînjbazen geciktirilir, bu da
implantlîi salih ortamIJia yerlestirildigi zaman ile önemli miktarlarda
bimatoprostun ortamda görülmeye baslandEgEzaman arashda istenmeyen bir
gecikme süresi ile sonuçlanE. Buna baglEolarak intrakameral sürekli saIIinlj
implantm formüle edilmesi ve istenen hedef ilaç saint profilinin elde edilmesi
amaçlarina yönelik olarak bu çalisma için hazinlanan tüm implantlar, aglnlikça
Asagkjaki sonuçlar ile gösterildigi üzere baslangçtaki ani salm1 etkisi veya
gecikme periyodu olmaksüm yaklastk 60 gün boyunca Iineere yakm bir oranda
(yaklastk yarjdereceden salmi kinetikleri) in vitro olarak bimatoprostun sürekli
salEnmE saglayabilen bir polimer formülasyonu (Formülasyon No. 2)
tan Ehlanm Sti (Sekil 1). SaIlIh oranü Fomülasyona No. 1 sahip implanttan biraz
daha hill] Ayrica Formülasyona No. 2 sahip implant, özellikle gözün ön
kamara açßmia inferior olarak yerlesme egiliminde olan intrakameral implantlar
için asagida tart Silan nedenlerden ötürü Formülasyona No. 1 göre önemli bir
gelismeyi temsil eder.
Orijinal üç polimer ilaç uygulama sisteminde (Formülasyon 1) bulunan
ile Formülasyon 1 için önceden gözlemlenen (Sekil 1) yaklastk 60 günlük
periyot boyunca ilaç salmnülineere yakIi oranda tutulurken implantii in vitro
kullanEn ömrünün (Tablo 3) çarpmü sekilde azaltmabildigi beklenmedik bir
sekilde bulunmustur. Tablo 3“te gösterildigi üzere Formülasyona 2 sahip bir
implant, Formülasyona 1 sahip implanta göre in vitro olarak neredeyse iki kat
hâIEparçalan E. AyrIIta polimer bilesiminde Formülasyondan 1 Formülasyona 2
dogru orta dereceli bir ayar, implantIJi sisme davranSnE da gelistirmistir
(Sekiller 2A ve B). Sekiller 2A ve B'de gösterildigi üzere Formülasyona 2 sahip
implant, PBS (pH 7.4, 37°C) içine yerlestirildikten yaklasik iki ay sonra yaklas'l(
550 ila 600 um'lik maksimum sisme çapina ve yaklasik 1.5 mm'lik maksimum
uzunluga ulasirken ve sonrasinda küçülmeye baslarken, Formülasyona 1 sahip
implant, ölçümlerin aliT'idFgFi sonraki 3 ila 4 ay boyunca çap ve uzunluk
bakînmdan daha da büyüyerek iki ay sonra dahi sismeye devam eder.
Formülasyona 1 ve 2 yönelik parçalanma oran: ve sisme davranßmdaki
farklmkglar aynjzamanda Sekil 3'te gösterilen bu implantlara air mikroskop
görüntülerinde de görsel olarak belirgindir. Formülasyonun 2 düsük sisme, hâl]
parçalanma karakteristiklerinin, glokom veya oküler hipertansiyonu olan bir
hastaniîi gözünün ön kamara açßma sonuç olarak yerlesecek veya spesifik
olarak konulacak intrakameral bir implant için ideal oldugu kabul edilmistir.
Ayrica bu implant için in vitro olarak gözlenen lineere yakin uzun süreli
bimatoprost salimi,i Formülasyona 2 sahip ekstrüde bir implantirii, gözdeki
intraoküler basmçm, gözün ön kamarasiriia yerlestirildikten sonra uzun bir süre,
muhtemelen iki ay kadar uzun veya daha fazla süre boyunca düsürülmesinde
etkili olacagEileri sürülmüstür.
In vitro ilaç salih testi, 37°C ve 50 rpm'e ayarlanan çalkalamalEsu banyosunda
2 mL içinde implantlarm inkübe
edilmesi yoluyla gerçeklestirilmistir. 24 saatte ve akabinde ilk ay boyunca her
hafta ve sonrasinda haftada iki kez bir numune alinmistir. Salim ortami,“ her
numuneleme zaman noktas nda yeni ortam ile degistirilmistir ve PBS içindeki
bimatoprost konsantrasyonu, HPLC kullanilarak ölçülmüstür. Formülasyona 1
ve 2 (Tablo 1) sahip implantlara yönelik bimatoprost salim profilleri, Sekil 1'de
gösterilir. Veri noktalari,, 3 ila 4 kopyal. iimplant numunelerinin ortalama sal mini` i
temsil eder.
In vitro polimer parçalanma testi, implantlarli 37°C,ye ayarlanmg çalkalamalj
su banyosunda 0.01 M PBS pH 7.4 içinde inkübe edilmesi yoluyla
gerçeklestirilmistir. Her formülasyon için her biri yaklasik 6 mm uzunlugunda
olan 20 implant, üç kopya halinde 8 haftalk bir süre boyunca inkübe edilmistir.
Numuneler her hafta almmßtm. Pik molekül agElEgE(MW), R.I. detektörü olan
GPC ve standart olarak polistiren kullan Barak belirlenmistir. Parçalanma oran]
sabitleri, tüm formülasyonlara yönelik in vitro polimer parçalanma oranlarirt'i
belirlemek üzere 1. dereceden kinetik egrilerinden hesaplanmistri.
Formülasyonlarin toplam kinetik oran sabitlerine dayali derece s nasi Ive her
implant için tahmin edilen in vitro kullanrm ömürleri (tmoo), Tablo 3'te
özetlenmektedir. T1000, implanttaki polimerlerin molekül aglltklarliîii 1000
Dalton'un alma düsmesinin beklendigi zaman :emsil eder.
Implant sisme çalßmasE(Sekiller 2A, 28 ve 3 ve Tablo 3) için her implant,
Microwell 96 Gözlü Analiz Plakalarîtda yaklasik
içinde inkübe edilmistir ve 37°C ve 50 rpm'ye ayarlanan Shake N Bake
Melezleme Etüvüne yerlestirilmistir. Implant görüntüleri, her zaman noktasinda
150X büyütmede kaydedilmistir ve uzunluklar ve çaplar, Keyence Dijital
Mikroskop ile ölçülmüstür. Görüntüler baslangiçta, ilk ay boyunca her hafta ve
sonrasmda haftada iki kez kaydedilmistir.
Beagle türü normal köpeklerdeki in vivo hayvan çalßmasi: implantlarm in vivo
etkinligini, tolere edilebilirligini ve güvenligini degerlendirmek amacgila
yürütülmüstür. Dört formülasyon (Tablo 4) köpek gruplar32, 3, 4 ve 5'te
degerlendirilmistir. Grup 1'e plasebo implantlar takJInStE. Her formülasyon, 20-
ug'lik (dozaj) tek implant seklinde tek tarafID olarak dozlanmßtî (OD);
formülasyon bas nia dört köpek düsmüstür; diger gözler kontrol olarak
kullanilmistir. IOP ve Güvenlik ölçümleri, 3 ay boyunca her hafta, akabinde 6
aya kadar haftada iki kez yap Im st n. Etkinlik, lOP ve gözbebegi çapi iile; tolere
edilebilirlik, santral kornea endotelyal hücre yogunlugu ve kornea kalinligi ive ön
kamara bulanikligi ive hücreleri ile ve güvenlik, 6 aydaki oküler histoloji ile
degerlendirilmistir. Etkinlige iliskin olarak dört formülasyonun tamamü IOP ve
gözbebegi çaplij(köpekler, bimatoprost maruziyeti ile miyotik hale gelmistir)
azaltmiîstî (Sekiller 4 ve 5). Köpeklerde gözbebegi çapiidaki azalma, ön
kamaraya bimatoprost uygulandtgmm bir göstergesidir.
Tablo 4'te açÜKlanan implantlarda oldugu gibi asaglaki tolere edilebilirlik
ölçümlerine yönelik olarak tedavi edilen ve diger gözler arasmda hiçbir farkIJJR
olmamßtîz santral kornea endotelyal hücre yogunlugu, santral kornea kalIilEgü
ön kamara bulanikligi ve hücreleri. Birincil güvenlik ölçümü histolojidir ve oküler
dokularin yapsnida önemli veya advers olan hiçbir degisiklik yoktur. Bu
implantlar (Tablo 4) ile elde edilen bu sonuçlar, bu bulus kullanilarak yeni
formülasyonlarih tekli intrakameral dozlariTiiTii, mükemmel etkinlik, tolere
edilebilirlik ve güvenlik sergiledigini gösterir.
Bir implantm ön kamaraya enjeksiyonu sonrasmda gözdeki kornea endotelyal
hücre yogunlugundaki azalma, implantîji kornea endotelyumuna zarar verdigini
gösterir. Bu durum örnegin, implantli, çok büyük olmasEnedeniyle ön kamara
açßma sEgamamasD durumunda meydana gelir, bu da bunun kornea
endotelyumuna dayanmasina ve sürtünmesine neden olur veya aç riiini içine
sigmis olmasi ihalinde dahi implant, kornea endotelyumu ile temas etmeye ve
buna sürtünmeye baslayacak ölçüde siser. Kornea endotelyumunun bu
sekildeki iritasyonu sonuç olarak, korneaniTii fokal merkezinde endotelyal hücre
yogunlugunda kayba ve muhtemelen fokal opaklEga, kornea ödemine ve kornea
neovaskülarizasyonuna yol açar.
Fokal kornea endotelyal hücre yogunlugu köpeklerde, Formülasyonu 1 içeren
(toplam agiIlEk) bir implantli intrakameral enjeksiyonundan 2, 5, 10, 16 ve 26
hafta sonra ölçülmüstür. Tedavi edilen hayvanlarda (Gruplar 2-5) sag gözün ön
kamarasina bir implant takilirken sol göz tedavi edilmeden b nak Im st ri.
Köpeklerin bir grubunda (Grup 1), her iki göze enjeksiyon yap Imam st ri. Sekil 6
implantlarin takildigi ihayvanlarda kornea endotelyal hücre yogunlugunda bir
azalma gözlenmistir. Buna karsn Sekil 6'da gösterildigi üzere 20 pg
bimatoprost içeren 100-ug^lik implantm takildtgüköpeklerde kornea endotelyal
hücre yogunlugunda klinik olarak önemli bir azalma olmamßtm. Bu sonuçlar,
intrakameral implant boyutunun, implantîil gözün ön kamarasüile uyumlulugu
için ve implantn, ön kamara açgna sEgmasmiüve göze yerlestirildikten sonra
ödem veya opaklÜî gibi advers etkilere neden olmamasIiEsaglamak için önemli
bir faktör oldugunu gösterir.
Tablo 1: Ekstrüde intrakameral implantlarln üretimine yönelik Bimatoprost
Içeren Sürekli DagFtFm Formülasyonlarf(1-5)
Formülasyon Bimatoprost Polimer, eksipiyan %wlw
45 10 20 5
15 40 5
40 20 5
Tablo 2: Ekstrüde intrakameral implantlarmi üretimine yönelik Bimatoprost
Içeren Sürekli Dagttin FormülasyonlarE(6-8)
Formülasyon Bimatoprost Polimer %wlw
15 15 15
40 5 5 30
50 5 5
50 5
20 30
Tablo 3: Ekstrüzyon prosesi ile üretilen seçilmis intrakameral implantlarîîi
in vitro özellikleri
Implant Implant In vitro In vitro Baslangg
Formülasyonu boyutlar: ilaç kullanim
(çap x salih ömrü
uzunluk) ve süresi t1ooo(ay)
toplam
aglIIEK
1 250 pm x 2.3
mm 150 ”g -60 Gun 9-11
2 250 pm x 2.3
mm 150 pg -60 Gun 4-6
250 pm x 2.3 ~60
mm 150 iJg Gün
3 250 pm x 2.3
mm 150 pg -60 Gun 3-4
4 250 pm x 2.3
mm 150 pg -60 Gun 3-4
boyutuna göre
in vitro implant
(maksimum)
Uzunluk: 1.2X
Uzunluk: 1.2X
Uzunluk: 1.0X
Uzunluk: <0.5X
Uzunluk: <0.5X
Tablo 4: Köpeklerde in vivo çalSma için kullanilan bimatoprost içeren
ekstrüde intrakameral implantlar
Köpek Formülasyon Bimatoprost Implant
1 Plasebo: %625 O Çubuk
RG7558, %25
RG 7528,
RG502H.
Implant Toplam
Boyutlar: Implant
(mm) AgEIEgD
Uzunluk:
~1.43
Köpek Formülasyon
Grubu No.
Bimatoprost Implant
Morfolojisi
Implant
Toplam
Boyutlar: Implant
Uzunluk:
Uzunluk:
~0248
Uzunluk:
~1.50
~0249
Uzunwk:
~4.59
~1016
Ortalama Toplam Salim (°/)
Zaman (Günler)
+ Formülasyon 1
-ii- Formülasyon 2
Zaman (Günler)
SEKIL 2A
1'80 200
+ Formülasyon 1
+ Formülasyon 2
Uzunluk (pm)
Zaman (Günler)
Formülasyon 1 Formülasyon 2
(150X)
(150X)
(150X)
(150x)
Bimatoprost Implant Formülasyonlarina 1 ve 2 yönelik sisme davranisi
Formülasyon No. 2
lPIa/sebo 1 J
l [I I Formülasyon No. 8
Formülasyon No. 6
Formülasyon No. 7
Zaman (Ay)
Normal Beagle türü köpeklerde bimatoprost formülasyonlarinin 2, 8, 7 ve 8. IOP azalmasina iliskin
ANOVA kullanilarak gruplar arasi karsilastini'iasi; t = p<0.05. 4 ayda formülasyon 8 lehine istatistiksel
olarak anlamli bir fark vardir.
Plasebo
Formülasyon No.7
. . Formülasyon Noß
PD-% Fark (SE ve MSE)
Formülasyon No. 2
Zaman (Ay)
Normal Beagle türü köpeklerde bimatoprost fonnülasyonlarinin 2. 6, 7 ve 8 gözbebegi
boyutundaki azalmaya iliskin ANOVA kullanilarak gruplar arasi karsilastirmasi; t = p<0.05. 0.25 ve
0.5. aylarda formülasyori 2 lehine istatistiksel olarak anlamli bir fark vardir.
...629.220 Eng& m0 F n50 :o:
înm anma: o& 00 m &:0 !ci
En %29_ cs 00 m .::0 il
.una anma: o& 00 m %6 :T
2:55.? 325..
.595.22
mucamtax .ww :::unu «Emioo Ecem caucömEcmEga cacmEE_ :23_ amoâoumEE «2.35me ..5 ::new
Claims (4)
- ISTEMLER Bir gözde intraoküler bas nic ni (IOP) azaltilmasina yönelik biyobozunur intraoküler bir implant olup, özelligi bu implantin, biyobozunur bir polimer matriks, polietilen glikol 3350 ve aktif ajan olarak prostamid içermesidir, prostamid ve polietilen glikol 3350, asagIakileri içeren biyobozunur polimer matriks ile iliskilidir: a) 025-035 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid), b) 0.16-024 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid) ve glikolid molar oranina sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid); burada prostamid, implantirii agini kça %18 ila 22'sini olusturur, ester uçlu poli(D,L-Iaktid), implantm agmiikça %18 ila 22'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-laktid), implantmi aglltkça %135 ila 16.5'ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid), implantm agîltkça %36 ila 44'ünü olusturur ve polietilen glikol 3350, implantii agilikça %35 ila 6.5`ini olusturur, burada poli(D,L-laktid) ve poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) polimerlerinden her birinin içsel viskozitesi, 25°C'de kloroform içindeki %0.1 polimer solüsyonu için belirlenir.
- Istem 1'e göre biyobozunur intraoküler bir implant olup, özelligi prostamidin, implantini aginlikça %20'sini olusturmas ,iester uçlu poli(D,L- laktid)'in implantini ag rilikça %20'sini olusturmas,i asit uçlu poli(D,L- laktid-ko-glikolid)'in implantm agmlmça %40'Eijolusturmasjve polietilen glikol 3350inin implantîii ag Ilkça %57ini olusturmasîili.
- Istem 1 veya istem 2'nin implantjolup, özelligi implantm çubuk seklinde olmasEve sDak eriyik ekstrüzyon prosesi ile olusturulmasßî ve burada uzunlugunda ve 30 ug ila 100 ug toplam agElERtadE.
- 4. Istemler 1-3lten herhangi birinin implantFolup, özelligi implantîti, gözün ön kamarasia yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmemesidir. . Istemler 1-4'ten herhangi birinin implantiiolup, özelligi implantim, bir gözdeki intraoküler bas nic ni, göze yerlestirildikten sonra 2 ay veya daha uzun süre azaltilmasinda etkili olmas (il il. . Istemler 1-5'ten herhangi birinin implantE olup, özelligi prostamidin, formüle (I) sahip bir bilesik olmasmli: burada kesikli baglar, Cis veya trans konfigürasyonunda olabilen tekli veya çift bagEtemsil eder, A, iki ila altEkarbon atomuna sahip alkilen veya alkenilen radikalidir, bu radikal, bir veya birkaç oksit radikali ile engellenebilir ve bir veya birkaç hidroksi, okso, alkiloksi veya alkilkarboksi grubu ile sübstitüe edilebilir, burada söz konusu alkil radikali, bir ila alt ikarbon atomu içerir; B, üç ila yedi karbon atomuna sahip bir sikloalkil radikali veya dört ila on karbon atomuna sahip ariI ve heteroaril radikallerinden olusan gruptan seçilen bir ariI radikalidir, burada heteroatom, nitrojen, oksijen ve sülfür atomlarridan olusan gruptan seçilir; X, -N(R4)2'dir, burada R4 bagîhsâ olarak, hidrojen ve bir ila altükarbon atomuna sahip düsük alkil radikalinden olusan gruptan seçilir; Z, =O'dur; R1 ve R2'den biri, :0, -OH veya -O(CO)R6 grubudur ve digeri, -OH veya -O(CO)R6'dI veya R1, :O'dur ve R2, Hldir, burada R6, 1 ila yaklasER 20 karbon atomuna sahip doymus veya doymamß asiklik hidrokarbon grubu veya - (CH2)mR7'dir, burada m, 0 veya 1 ila 10 arasinda bir tamsayidir ve R7, üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya yukarEla tanEnlandEgEüzere hidrokarbil aril veya heteroaril radikalidir. . Istemler 1-5'ten herhangi birinin implantü olup, özelligi prostamidin bimatoprost olmasmî. . Bir memelinin gözündeki oküler basmcm azaItIrnaSIiia yönelik bir yöntemde kullan [Ünaya yönelik istem 1 veya sitem 2'ye göre biyobozunur oküler implant olup, özelligi yöntemin, biyobozunur intraoküler implant ni memelinin bir gözüne yerlestirilmesini içermesidir, böylelikle implant göze, gözdeki oküler basincin azalt'lmasinida etkili miktarda prostamid . istem 8'e göre kullan Bria yönelik biobozunur oküler implant olup, özelligi memelinin, yüksek intraoküler basmca, oküler hipertansiyona veya glokoma sahip insan hasta olmasld ri ve/veya burada implant, hastan ni gözünün ön kamarasima yerlestirilir ve/veya burada implant, gözdeki intraoküler bas ricini, gözün ön kamarasinia yerlestirildikten sonra en az iki ay boyunca azaltirnasnda etkilidir ve/veya burada prostamid, bimatoprosttur. 10.Istemler 8-9'dan herhangi birine göre kullanEna yönelik biyobozunur oküler implant olup, özelligi implantirii, bir ekstrüzyon prosesi ile olusturulmasidir ve burada implant, 150 ila 300 um çap veya genislikte, 11.Istemler 8-10'dan herhangi birine göre kullanma yönelik biyobozunur oküler implant olup, özelligi implantm, gözün ön kamarasna yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmemesidir. 12.Istemler 8-11'den herhangi birine göre kullan ma yönelik biyobozunur oküler implant olup, özelligi implantn gözlere, intraoküler uygulama aparatü kullanüarak yerlestirilmesidir, bu aparat, uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasmia uzanan bir kanülü içerir, bu kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca sahiptir ve bunlarIi içinden uzanan bir lümene sahiptir, bu lümen, implantîji takürnaslia ve implantli Iümen aracIEgglla hastanin gözüne çevrilmesine izin vermeye yeterli olan bir Iç çapa sahiptir. 13.Biy0bozunur intraoküler implantD bir hastanm gözüne uygulanmasna yönelik bir aparat olup, özelligi aparatm, istem 'i'e göre intraoküler bir implant: uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasmia uzanan bir kanülü içermesidir, kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca ve bunlari) içinden uzanan bir lümene bunlarrii içinden uzanan bir lümene, bu gözüne çevrilmesine izin vermeye yeterli olan bir iç çapa sahiptir. gauge, 28 gauge, 29 gauge veya 30 gauge igne olmasHI. 15.Istem 1,e göre biyobozunur intraoküler bir implantîii yapirtnmia yönelik bir yöntem olup, özelligi yöntemin, prostamidin poli(D,L-laktid) ve poli(D,L- laktid-ko-glikolid) polimerleri ve polietilen glikol 3350 ile karßtîüinas: bir filament olusturmak üzere karßîtnli ekstrüde edilmesi, akabinde filamentin, böylelikle intraoküler bir implant olusturmak üzere bir gözün ön kamarasüveya oamsjcismi için uygun olan bir uzunlukta kesilmesini içermesidir.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361898241P | 2013-10-31 | 2013-10-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201802759T4 true TR201802759T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=51982758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/02759T TR201802759T4 (tr) | 2013-10-31 | 2014-10-31 | Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9492316B2 (tr) |
EP (4) | EP4046628A1 (tr) |
JP (2) | JP6482547B2 (tr) |
KR (1) | KR102307281B1 (tr) |
CN (2) | CN110302138B (tr) |
AU (3) | AU2014342017B2 (tr) |
BR (1) | BR112016009575B1 (tr) |
CA (1) | CA2926515C (tr) |
CL (1) | CL2016001041A1 (tr) |
CY (2) | CY1119961T1 (tr) |
DK (2) | DK3351239T3 (tr) |
ES (2) | ES2661666T3 (tr) |
HK (1) | HK1258014A1 (tr) |
HU (2) | HUE036554T2 (tr) |
IL (2) | IL244859B (tr) |
MX (2) | MX2016005508A (tr) |
MY (1) | MY177958A (tr) |
NO (1) | NO3102476T3 (tr) |
PH (1) | PH12016500767B1 (tr) |
PL (2) | PL3351239T3 (tr) |
PT (2) | PT3062775T (tr) |
RU (1) | RU2650614C2 (tr) |
SA (1) | SA516371022B1 (tr) |
SG (2) | SG10201800978UA (tr) |
SI (2) | SI3351239T1 (tr) |
TR (1) | TR201802759T4 (tr) |
UA (1) | UA119853C2 (tr) |
WO (1) | WO2015066548A1 (tr) |
ZA (1) | ZA201602556B (tr) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
US8846073B2 (en) * | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
MY177958A (en) * | 2013-10-31 | 2020-09-28 | Allergan Inc | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
EP3861982A3 (en) * | 2013-12-06 | 2021-09-01 | Allergan, Inc. | Intracameral implant for treatment of an ocular condition |
JP6655610B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-02-26 | グローコス コーポレーション | 制御された薬物送達機能を備えるインプラント及びそれを使用する方法 |
CA2978600A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Envisia Therapeutics, Inc. | Implant applicators and methods of administering implants |
WO2017015675A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Envisia Therapeutics, Inc. | Glaucoma treatment via intracameral ocular implants |
AU2016297187A1 (en) | 2015-07-23 | 2018-02-15 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular conditions |
US11925578B2 (en) | 2015-09-02 | 2024-03-12 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
BR112018005589A2 (pt) | 2015-09-22 | 2018-10-09 | Graybug Vision Inc | “composto, composição farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto” |
US11564833B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-01-31 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US11318043B2 (en) | 2016-04-20 | 2022-05-03 | Dose Medical Corporation | Bioresorbable ocular drug delivery device |
EP3463044A4 (en) | 2016-05-31 | 2020-07-29 | Qura, Inc. | IMPLANTABLE INTRAOCULAR PRESSURE SENSORS AND METHODS OF USE |
SG11201901588TA (en) * | 2016-09-02 | 2019-03-28 | Envisia Therapeutics Inc | Implant applicators |
US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
WO2020047144A2 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Liu Yunxiang | Ophthalmic formulations, process for preparing the same and method for administering the same |
KR20210106530A (ko) * | 2018-12-21 | 2021-08-30 | 리-바나 테라퓨틱스 엘티디 | 코팅된 안과용 임플란트 |
GB2601922B (en) | 2019-06-27 | 2024-04-24 | Layerbio Inc | Ocular device drub delivery systems |
JP7451732B2 (ja) | 2020-02-06 | 2024-03-18 | オキュラ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 眼疾患を治療するための組成物及び方法 |
AU2021305247A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-23 | Allergan, Inc. | Posterior chamber delivery device for sustained release implant |
AU2021313151A1 (en) * | 2020-07-21 | 2023-03-16 | Allergan, Inc. | Intraocular implant with high loading of a prostamide |
IL307997A (en) | 2021-04-30 | 2023-12-01 | Perfuse Therapeutics Inc | Pharmaceutical preparations and intravitreal drug delivery systems for the treatment of eye diseases |
Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3749776A (en) | 1970-08-28 | 1973-07-31 | Allergan Pharma | Method for blocking prostaglandin activity |
US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
CA1311686C (en) | 1986-06-25 | 1992-12-22 | John Weldon Shell | Controlled release bioerodible drug delivery system |
US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
CA2021316C (en) | 1989-07-27 | 2000-10-24 | Ming Fai Chan | Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins |
US4994274A (en) | 1989-07-27 | 1991-02-19 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using |
US5028624A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
US5034413A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5834498A (en) | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
MY113268A (en) | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
US6124344A (en) | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
US5516522A (en) | 1994-03-14 | 1996-05-14 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University | Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same |
US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
US5585401A (en) | 1994-12-09 | 1996-12-17 | The Reents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
US6369116B1 (en) | 1995-06-02 | 2002-04-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for treating glaucoma |
US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US6395787B1 (en) | 2000-02-08 | 2002-05-28 | Allergan Sales, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
US7708711B2 (en) | 2000-04-14 | 2010-05-04 | Glaukos Corporation | Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof |
US20040175410A1 (en) | 2000-04-26 | 2004-09-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of carbonic anhydrase inhibitors |
US6726918B1 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
PE20020146A1 (es) | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
BR0109317A (pt) | 2000-07-14 | 2003-06-17 | Allergan Inc | Composições contendo componentes agonistas alfa-2-adrenérgicos |
ATE306951T1 (de) | 2000-11-29 | 2005-11-15 | Allergan Inc | Verhinderung von transplantatabstossung im auge |
WO2002089767A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-11-14 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Implantable drug delivery device and use thereof |
US20030220376A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders |
GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003257588A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS |
US6899717B2 (en) | 2002-09-18 | 2005-05-31 | Allergan, Inc. | Methods and apparatus for delivery of ocular implants |
AU2003295409B2 (en) | 2002-11-06 | 2010-02-11 | Durect Corporation | Controlled release depot formulations |
US20040137059A1 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-15 | Thierry Nivaggioli | Biodegradable ocular implant |
US20090148527A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
US7169807B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
US7589057B2 (en) | 2004-04-30 | 2009-09-15 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
US9498457B2 (en) * | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US20070212395A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Allergan, Inc. | Ocular therapy using sirtuin-activating agents |
US8673341B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
US20060182781A1 (en) | 2004-04-30 | 2006-08-17 | Allergan, Inc. | Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles |
US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20050244463A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
US20230026451A1 (en) * | 2004-04-30 | 2023-01-26 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
US20050244458A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
US20050282902A1 (en) | 2004-06-22 | 2005-12-22 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
US7101904B2 (en) | 2004-08-10 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US7473738B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-01-06 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Lactam polymer derivatives |
AU2005294382A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
CN101437478A (zh) * | 2004-10-04 | 2009-05-20 | Qlt美国有限公司 | 聚合送递制剂的眼部送递 |
US7101906B2 (en) | 2004-11-16 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
US7183324B2 (en) | 2004-11-23 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
DK1846354T3 (da) | 2005-01-14 | 2010-08-16 | Allergan Inc | Substituterede cyclopentaner eller cyclopentanoner til behandling af okular hypertensive tilstande |
EP1856042B1 (en) | 2005-03-10 | 2012-06-27 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
ES2367920T3 (es) | 2005-05-06 | 2011-11-10 | Allergan, Inc. | Beta-lactamas sustituidas y su uso en medicina. |
US8039507B2 (en) | 2005-06-29 | 2011-10-18 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted gamma lactams |
DE102005033101A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Resorbierbare Polyetherester und ihre Verwendung zur Herstellung von medizinischen Implantaten |
CA2850858A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-04-05 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents |
US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
ES2452026T3 (es) | 2005-11-03 | 2014-03-31 | Allergan, Inc. | Prostaglandinas y análogos como agentes para disminuir la presión intraocular |
PE20080142A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Beta-agonistas enantiomericamente puros y sus procedimientos de preparacion |
WO2007109578A2 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists |
US7439372B2 (en) | 2006-05-03 | 2008-10-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US7491844B2 (en) | 2006-05-04 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
US20070293873A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Allergan, Inc. | Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants |
US20070298073A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US8802128B2 (en) | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20080097335A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Ocular implant delivery assemblies |
US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
US8846073B2 (en) | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
US8231892B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-31 | Allergan, Inc. | Biodegradable drug delivery system |
US20090081277A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions |
US7740604B2 (en) | 2007-09-24 | 2010-06-22 | Ivantis, Inc. | Ocular implants for placement in schlemm's canal |
EP2296621A1 (en) | 2008-05-20 | 2011-03-23 | Yale University | Biodegradable sustained-release polymeric microparticulates comprising a hydrophobic drug and determined for ophthalmic use |
US20100098772A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods for treating neovascularization |
US20100104654A1 (en) | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
US9095506B2 (en) | 2008-11-17 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof |
JP5885244B2 (ja) * | 2009-01-23 | 2016-03-15 | マティ セラピューティクス,インク. | 1つまたは複数の薬剤の徐放性送達 |
US20100247606A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
WO2011075481A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Allergan, Inc. | Intracameral devices for sustained delivery |
RU2565445C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2015-10-20 | Аллерган, Инк. | Внутрикамерные имплантаты с пролонгированным высвобождением терапевтического агента |
WO2011109384A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
EP2699565A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-26 | Allergan, Inc. | Fatty acid amide hydrolase inhibitors for treating pain |
US20120276186A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Ghebremeskel Alazar N | Sustained release latanoprost implant |
MY177958A (en) * | 2013-10-31 | 2020-09-28 | Allergan Inc | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
AU2021313151A1 (en) * | 2020-07-21 | 2023-03-16 | Allergan, Inc. | Intraocular implant with high loading of a prostamide |
-
2014
- 2014-10-31 MY MYPI2016000734A patent/MY177958A/en unknown
- 2014-10-31 EP EP21200887.4A patent/EP4046628A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-31 PL PL17204626T patent/PL3351239T3/pl unknown
- 2014-10-31 HU HUE14802985A patent/HUE036554T2/hu unknown
- 2014-10-31 RU RU2016116378A patent/RU2650614C2/ru active
- 2014-10-31 KR KR1020167013510A patent/KR102307281B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-31 ES ES14802985.3T patent/ES2661666T3/es active Active
- 2014-10-31 WO PCT/US2014/063569 patent/WO2015066548A1/en active Application Filing
- 2014-10-31 EP EP14802985.3A patent/EP3062775B1/en active Active
- 2014-10-31 DK DK17204626.0T patent/DK3351239T3/da active
- 2014-10-31 CN CN201910745429.6A patent/CN110302138B/zh active Active
- 2014-10-31 MX MX2016005508A patent/MX2016005508A/es active IP Right Grant
- 2014-10-31 HU HUE17204626A patent/HUE050902T2/hu unknown
- 2014-10-31 DK DK14802985.3T patent/DK3062775T3/en active
- 2014-10-31 AU AU2014342017A patent/AU2014342017B2/en active Active
- 2014-10-31 SG SG10201800978UA patent/SG10201800978UA/en unknown
- 2014-10-31 UA UAA201604694A patent/UA119853C2/uk unknown
- 2014-10-31 CN CN201480059987.2A patent/CN105682645B/zh active Active
- 2014-10-31 PT PT148029853T patent/PT3062775T/pt unknown
- 2014-10-31 TR TR2018/02759T patent/TR201802759T4/tr unknown
- 2014-10-31 BR BR112016009575-8A patent/BR112016009575B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-31 EP EP20155608.1A patent/EP3669865A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-31 US US14/529,526 patent/US9492316B2/en active Active
- 2014-10-31 SG SG11201603383VA patent/SG11201603383VA/en unknown
- 2014-10-31 EP EP17204626.0A patent/EP3351239B1/en active Active
- 2014-10-31 JP JP2016527321A patent/JP6482547B2/ja active Active
- 2014-10-31 SI SI201431594T patent/SI3351239T1/sl unknown
- 2014-10-31 PT PT172046260T patent/PT3351239T/pt unknown
- 2014-10-31 PL PL14802985T patent/PL3062775T3/pl unknown
- 2014-10-31 CA CA2926515A patent/CA2926515C/en active Active
- 2014-10-31 SI SI201430627T patent/SI3062775T1/en unknown
- 2014-10-31 ES ES17204626T patent/ES2805880T3/es active Active
-
2015
- 2015-03-18 NO NO15710770A patent/NO3102476T3/no unknown
-
2016
- 2016-04-03 IL IL244859A patent/IL244859B/en active IP Right Grant
- 2016-04-14 ZA ZA2016/02556A patent/ZA201602556B/en unknown
- 2016-04-25 PH PH12016500767A patent/PH12016500767B1/en unknown
- 2016-04-27 MX MX2020002381A patent/MX2020002381A/es unknown
- 2016-04-27 SA SA516371022A patent/SA516371022B1/ar unknown
- 2016-04-29 CL CL2016001041A patent/CL2016001041A1/es unknown
- 2016-11-14 US US15/350,471 patent/US9980974B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 CY CY20181100242T patent/CY1119961T1/el unknown
- 2018-05-25 US US15/989,794 patent/US20180271878A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-10 HK HK19100383.4A patent/HK1258014A1/zh unknown
- 2019-02-12 JP JP2019022290A patent/JP6814829B2/ja active Active
- 2019-08-28 IL IL268976A patent/IL268976B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-11 AU AU2020201778A patent/AU2020201778B2/en active Active
- 2020-03-27 US US16/832,700 patent/US20210030766A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-25 CY CY20201100577T patent/CY1123077T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-20 US US17/408,055 patent/US20220218721A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-04 AU AU2022200742A patent/AU2022200742A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-09 US US18/231,955 patent/US20240108635A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020201778B2 (en) | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof | |
RU2641021C2 (ru) | Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства | |
JP6570513B2 (ja) | 持続的眼内放出のためのマイクロスフェア薬剤送達システム | |
US12004995B2 (en) | Intraocular implant with high loading of a prostamide | |
NZ718992B2 (en) | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |