RU2505530C2 - Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью - Google Patents
Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2505530C2 RU2505530C2 RU2010135795/04A RU2010135795A RU2505530C2 RU 2505530 C2 RU2505530 C2 RU 2505530C2 RU 2010135795/04 A RU2010135795/04 A RU 2010135795/04A RU 2010135795 A RU2010135795 A RU 2010135795A RU 2505530 C2 RU2505530 C2 RU 2505530C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- compound according
- glaucoma
- mixture
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 230000003648 hair appearance Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003752 improving hair Effects 0.000 claims description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 hydride ion Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 238000005750 Corey-Bakshi-Shibata reduction reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- XAEKNFHALOLRCQ-RBTJGNDVSA-N propyl 7-[(1r,2s,3r,5r)-5-chloro-2-(hydroxymethyl)-3-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]heptanoate Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(=O)OCCC)[C@H](Cl)C[C@H]1OC1OCCCC1 XAEKNFHALOLRCQ-RBTJGNDVSA-N 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- LNZGYNQGYGWHEC-CYBMUJFWSA-N (6r)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C LNZGYNQGYGWHEC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PBXKZBRQCQEENQ-UZMOGYDDSA-N 7-[(1r,2r,3r,5r)-5-chloro-2-[(e,3s,7r)-3,7-dihydroxyoct-1-enyl]-3-hydroxycyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)CCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](Cl)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O PBXKZBRQCQEENQ-UZMOGYDDSA-N 0.000 description 1
- PMGFIGAOPRINAS-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCCCC(CC1)C(CCCCCCC(O)=O)C1Cl)O Chemical compound CC(CCCCCCC(CC1)C(CCCCCCC(O)=O)C1Cl)O PMGFIGAOPRINAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCC(CC)C[C@]1[C@@](C)(*)CN(C)C1*[C@@](C)F Chemical compound CCC(CC)C[C@]1[C@@](C)(*)CN(C)C1*[C@@](C)F 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VOPZEYMGVHOKLJ-RSNHYIQPSA-N prop-2-enyl (z)-7-[(1r,2r,3r,5r)-2-[(e,3s,7r)-7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-chloro-3-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C1[C@@H](Cl)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)OCC=C)[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCC[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H]1OC1OCCCC1 VOPZEYMGVHOKLJ-RSNHYIQPSA-N 0.000 description 1
- SWNGWFQRKMJAJE-XEXOEKHYSA-N prop-2-enyl (z)-7-[(1r,2r,3r,5r)-5-chloro-2-[(e,3s,7r)-3,7-dihydroxyoct-1-enyl]-3-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C1[C@@H](Cl)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)OCC=C)[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCC[C@H](O)C)[C@@H]1OC1OCCCC1 SWNGWFQRKMJAJE-XEXOEKHYSA-N 0.000 description 1
- WNTPGAPNVFVILN-QZSFTUMGSA-N prop-2-enyl (z)-7-[(1r,2r,3r,5r)-5-chloro-2-[(e,3s,7r)-3,7-dihydroxyoct-1-enyl]-3-hydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C[C@@H](O)CCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](Cl)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OCC=C WNTPGAPNVFVILN-QZSFTUMGSA-N 0.000 description 1
- AFVSLSAKWTXVFU-PZURGIOQSA-N prop-2-enyl (z)-7-[(1r,2r,3r,5r)-5-chloro-2-formyl-3-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound O=C[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(=O)OCC=C)[C@H](Cl)C[C@H]1OC1OCCCC1 AFVSLSAKWTXVFU-PZURGIOQSA-N 0.000 description 1
- QYVCENQTPVNJRU-HDVDXKJFSA-N propyl 7-[(1r,2r,3r,5r)-2-[(e,3s,7r)-7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-chloro-3-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]heptanoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)CCC[C@H](O)/C=C/[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(=O)OCCC)[C@H](Cl)C[C@H]1OC1OCCCC1 QYVCENQTPVNJRU-HDVDXKJFSA-N 0.000 description 1
- SGTBTXSZWVGSDS-LDMLUASCSA-N propyl 7-[(1r,2r,3r,5r)-5-chloro-2-[(e,3s,7r)-3,7-dihydroxyoct-1-enyl]-3-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]heptanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCC[C@H](O)/C=C/[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(=O)OCCC)[C@H](Cl)C[C@H]1OC1OCCCC1 SGTBTXSZWVGSDS-LDMLUASCSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым аналогам 11,15,19-тригидрокси-9-гало-простагландина и их применению в качестве глазных гипотензивных средств, средств для лечения глаукомы, а также для улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос, а именно к соединениям формулы
где пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи; Y имеет от 1 до 14 атомов углерода и является: функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром; X представляет собой галоген; Z представляет собой -OH; каждый R1 независимо является CH2, или, если R1 образует двойную связь с другим R1, то оба являются CH, и каждый R независимо является -H. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 схемы.
Description
Данные по родственным заявкам
Это заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №61/026 179, поданной 05 февраля 2008 г., и. безусловной заявке на патент США №12/363 996, поданной 02 февраля 2009, которые тем самым включены посредством ссылки в полном объеме.
Описание изобретения
[1] Глазные гипотензивные средства эффективны при лечении многих различных глазных гипертензивных состояний, таких как повышение глазного давления после хирургической или лазерной трабекулотомии, глаукома, и как предоперационная подготовка.
[2] Глаукома представляет собой глазную болезнь, характеризующаяся повышенным внутриглазным давлением. На основе ее этиологии глаукома была классифицирована как первичная или вторичная. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть как открытоугольной, так и закрытоугольной, острой или хронической. Вторичная глаукома является результатом предшествующих глазных болезней, таких как увеит, внутриглазная опухоль или набухающая катаракта. Глаукома встречается приблизительно у 2% всех людей в возрасте старше 40 лет и может быть бессимптомной в течение многих лет прежде, чем начать прогрессировать, приводя к быстрой потере зрения.
[3] Основные причины первичной глаукомы до сих пор не известны. Увеличенное внутриглазное давление обусловлено затруднением оттока водянистой влаги (внутриглазной жидкости). При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и ее анатомические структуры выглядят нормальными, но отток внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера глаза является мелкой, угол фильтрации сужен, и радужная оболочка может затруднять проходимость трабекулярной сети у входа Шлеммова канала. Расширение зрачка может сместить корень радужной оболочки вперед относительно угла, что может послужить причиной зрачкового блока и таким образом вызвать острый приступ. Глаза с узкими углами передней камеры имеют предрасположенность к острому приступу закрытоугольной глаукомы различных степеней серьезности.
[4] Причиной вторичной глаукомы является любое нарушение оттока водянистой тканевой жидкости из задней камеры в переднюю камеру и затем в Шлеммов канал. Воспалительная болезнь переднего сегмента может препятствовать протеканию жидкости из-за полной задней синехии в бомбированной радужной оболочке, и может привести к закупориванию дренажного канала с экссудатом. Другие частые причины - внутриглазные опухоли, набухающая катаракта, окклюзия центральной вены сетчатки, травма глаза, операционные вмешательства и внутриглазное кровоизлияние.
[5] В случаях, когда хирургическая операция не назначается, простагландины и простамиды с недавнего времени стали ведущим направлением в лечении глаукомы. В настоящее время определенные эйкозаноиды и их производные доступны в продаже для применения в терапии глаукомы. Эйкозаноиды и производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины могут быть описаны как производные простановой кислоты, обладающей следующей структурной формулой:
[6] Известны различные типы простагландинов, в зависимости от строения и заместителей алициклического кольца скелета простановой кислоты. Дальнейшая классификация основана на числе ненасыщенных связей в боковой цепи, обозначенном числовыми индексами после названия данного типа простагландина [например, простагландин Е1 (PGE1), простагландин Е2 (PGE2)] и на ориентации заместителей в эпициклическом кольце, обозначенной α или β [например, простагландин F2α (PGF2β)].
[7] Здесь раскрыты соединения, представленные формулой:
где пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;
Y имеет от 1 до 14 атомов углерода и является: функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром;
X представляет собой галоген;
Z представляет собой -OH;
каждый R1 независимо является CH2, или, если R1 образует двойную связь с другим R1, то оба являются СН, и
каждый R независимо является -H.
[8] Эти соединения эффективны для снижения внутриглазного давления. Снижение внутриглазного давления, как было показано, задерживало или предотвращало приступ первичной открытоугольной глаукомы, и задерживало или предотвращало дальнейшую потерю зрения у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Таким образом, эти соединения также эффективны при лечении глаукомы. Эти соединения также эффективны для роста волос, включая что-либо одно или более из следующего: увеличение количества отдельных волос, увеличение длины отдельных волос и увеличение силы или толщины отдельных волос. Эти соединения также эффективны для улучшения внешнего вида волос, включая увеличение их блеска, сияния, или других свойств, связанных с отражением или дисперсией света, а также изменение цвета волос, включая изменение волос от седых или белых к цвету, бывшему у волос прежде, чем они поседели или побелели, например, к рыжему, каштановому или черному.
[9] В уровне техники хорошо известны различные типы подходящих для дозировки форм и лекарственных препаратов, которые могут быть легко приспособлены для доставки соединений, раскрытых здесь. Например, соединение может быть растворено или суспендировано в водном растворе или эмульсии, приведенным к соответствующему pH с помощью буферного раствора, и введено местно в глаз млекопитающего (US 7091231).
[10] В настоящем описании "подвергать обработке", "обработка", или "лечение" относятся к применению соединения, композиции, терапевтически активного агента или препарата в диагностике, терапии, облегчении страданий, лечении или профилактики болезни или другого нежелательного состояния.
[11] Если не указано иначе, ссылка на какое-либо соединение должна толковаться широко, включая соединения, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, нековалентные комплексы, и их комбинации, имеющие химическую суть изображенной структуры или химического наименования.
[12] Фармацевтически приемлемой солью является любая соль родоначального соединения, которая подходит для введения животному или человеку. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может сформироваться in vivo в результате введения кислоты, другой соли, или пролекарства, которое преобразуется в кислоту или соль. Соль включает одну или более ионных форм соединения, таких как сопряженная кислота или основание, связанных с одним или более соответствующих противоионов. Соли могут образоваться из или включать одну или более депротонированных кислых групп (например, карбоновых кислот), одну или более протонированных основных групп (например, аминов), или то и другое (например, цвиттерионы).
[13] Пролекарство представляет собой соединение, которое после введения переходит в терапевтически активное соединение. Например, преобразование может произойти при гидролизе сложноэфирной группы или некоторой другой биологически неустойчивой группы. Изготовление пролекарств хорошо известно в практике. Например, глава "Prodrugs and Drug Delivery Systems" в книге Richard В. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp.496-557, раскрывает дополнительные детали по данной теме. В частности, рассмотрены сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, изпропиловый и т.п. Также рассмотрены пролекарства, содержащие полярную группу, такую как гидроксил или морфолин. Примеры таких пролекарств включают соединения, содержащие группы -CO2(СН2)2OH, 
, и т.п.
[14] Таутомеры представляют собой изомеры, которые находятся в быстром равновесии друг с другом. Например, таутомеры могут быть связаны с переносом протона, водородного атома или гидрид-иона.
[15] Если стереохимия не изображена явно и однозначно, подразумевается, что структура включает каждый возможный стереоизомер, как чистый, так и в любой возможной смеси.
[16] Альтернативными твердыми формами являются твердые формы, отличающиеся от тех, которые могут получаться из осуществления способов, описанных здесь. Например, альтернативные твердые формы могут быть полиморфными, различными видами аморфных твердых форм, стеклами и т.п.
[17] Нековалентными комплексами являются комплексы, которые могут образовываться между соединением и дополнительным химическим веществом, одним или более, которые не содержат ковалентное связывающее взаимодействие между соединением и дополнительным химическим веществом. Они могут иметь или не иметь определенное соотношение между соединением и дополнительным химическим веществом. Примеры могли бы включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и т.п.
[18] Пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи. Таким образом, ниже рассмотрены соединения согласно структурным формулам.
 |
|
 |
 |
 |
 |
[19] Y является функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром.
[20] Сложные эфиры функциональных групп карбоновой кислоты содержат атом кислорода, непосредственно присоединенный к центральному атому кислотной группы, причем атом кислорода не является частью -OH группы. Центральным атомом кислотной группы является атом, связанный с -OH в органической кислотной функциональной группе. В качестве примера ниже изображены сложные эфиры функциональных групп карбоновой кислоты.
| Кислоты | Эфиры |
 |
 |
[21] R является углеводородным радикалом с ограничением, что Y не может иметь более 14 атомов углерода.
[22] Углеводородный радикал представляет собой функциональную группу, состоящую из углерода и водорода, включая следующее, но не ограничиваясь им:
а. алкил, который является углеводородным радикалом, не содержащим двойных или тройных связей, например:
- линейный алкил, т.е. метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.,
- разветвленный алкил, т.е. t/зо-пропил, mpem-бутил и другие изомеры бутила, разветвленные изомеры пентила и т.д.,
- циклоалкил, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.,
- комбинация линейных, разветвленных и/или циклоалкилов;
б. алкенил, который является углеводородным радикалом, содержащим 1 или более двойную связь, включая линейный, разветвленный или циклоалкенил;
в. алкинил, который является углеводородным радикалом, содержащим 1 или более тройную связь, включая линейный, разветвленный или циклоалкинил;
г.незамещенный или углеводородный радикал, замещенный фенилом; и
д. комбинации алкилов, алкенилов и/или алкинилов.
[23] C1-6 углеводород является углеводородным радикалом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
[24] C1-6 алкил является алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, таким как изомеры метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила, и т.д.
[25] В одном воплощении Y является -CO2R4, где R4 является независимо H, алкилом C1-C6.
[26] Z является -OH. Таким образом, рассмотрены соединения согласно структурным формулам, приведенным ниже.
[27] Ниже приведены структурные изображения пригодных воплощений.
[28] В одном примере осуществления X является Cl.
[29] Другим воплощением является соединение, представленное формулой Cl
где R10 является H или C1-6алкилом.
[30] Другим воплощением является соединение, представленное формулой
[31] Другим воплощением является соединение, представленное формулой
[32] Другим воплощением является способ понижения внутриглазного давления, при котором млекопитающему, нуждающемуся в вышеупомянутом, вводят соединение, раскрытое здесь.
[33] Другим воплощением является способ лечения глаукомы или повышенного внитриглазного давления, при котором млекопитающему, нуждающемуся в вышеупомянутом, вводят соединение, раскрытое здесь.
[34] Другим воплощением является способ улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос, при котором млекопитающему, нуждающемуся в вышеупомянутом, вводят соединение, раскрытое здесь.
[35] Другим воплощением является применение соединения, раскрытого здесь, в изготовлении препарата для лечения глаукомы или повышенного внитриглазного давления.
[36] Другим воплощением является применение соединения, раскрытого здесь, в изготовлении препарата для улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос.
[37] Другие гипотетические примеры пригодных соединений изображены ниже.
Способы синтеза
[38] (Z)-аллил-7-((1R,2S,3R,5S)-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(метилсульфонилокси)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (2).
[39] К раствору сил илового эфира 1 (5 г, 10 ммоль) и триэтиламина (5 г, 49,5 ммоль) в 40 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляли при быстром перемешивании 2 мл (25,8 ммоль) хлористого мезила. После завершения добавления удаляли ледяную баню и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре более 1 ч. Анализ способом ТСХ (тонкослойной хроматографии) показал отсутствие исходного вещества (Rf=0,5 в 20% смеси EtOAc/гексан). Смесь фильтровали через 50 г силикагеля и промывали 250 мл смеси гексан/EtOAc (1:1). Фильтрат концентрировали in vacuo для получения 6,2 г неочищенного мезилата 2 (107%-ый выход), содержащего в небольшом количестве растворитель и триэтиламин гидрохлорид. 1Н ЯМР (CDCl3): 0,04 (s, 6Н), 0,87 (s, 9Н), 1,25 (m, 1Н), 1,44-1,84 (m, 9Н), 1,85-2,38 (m, 10Н), 2,99 (s, 1,3Н), 3,03 (s, 1,3Н), 3,14 (s, 1,7Н), 3,48 (m, 1Н), 3,68(m, 2Н), 3,85 (m, 1,5Н), 4,10(m, 0,6Н), 4,20 (m, 0,6Н), 4,58 (m, 3Н), 5,06 (m, 1Н), 5,26 (m, 2Н), 5,42 (m, 2Н), 5,91 (m, 1Н).
[40] (2)-аллил-7-((1R,2S,3R,5R)-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (3).
[41] Раствор 10 ммоль мезилата 2 и 11,15 г (40 ммоль) хлорида тетрал-бутиламмония в 200 мл толуола перемешивали при 45°C в течение 20 ч, затем при 23°C в течение 40 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (250 мл) и переносили в делительную воронку емкостью 1 л. Органический слой промывали водой (2x500 мл), солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия (100 г) и фильтровали. Концентрирование фильтрата in vacuo давало 4,7 г неочищенных продуктов. Очистка неочищенной смеси методом ФХ (флэш-хроматографии) на 120-граммовом картридже из силикагеля, при использовании в качестве элюента смеси 5% EtOAc/95% гексан (1,5 л), смеси 10% EtOAc/90% гексан (500 мл), затем чистого этилацетата, привела к 1,48 г (29%) хлорида 3; 1Н NMR (CDCl3): 0,04 (s, 6Н), 0,89 (s, 9Н), 3,4-3,77 (m, 3Н), 3,78-4,2 (m, 3Н), 4,3-4,7 (m, 3Н), 5,2-5,58 (m, 4Н), 5,93 (m, 1Н). Также получили 2,2 г более полярного побочного продукта. Этот побочный продукт очищали методом флэш-хроматографии на 120 г силикагеля, при использовании в качестве элюента смеси 20% EtOAc/80% гексан, затем 1 л смеси 40% EtOAc/гексан для получения 690 мг десилированного хлорида 3; 1Н ЯМР (CDCl3): 1,42-1,98 (m, 12Н), 2,0-2,48 (m, 8Н), 3,45-4,44 (m, 6Н), 4,54-4,76 (m, 3Н), 5,20-5,55 (m, 4Н), 5,91 (m, 1Н).
[42] (Z)-аллил-7-((1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (4).
[43] Раствор 1,46 г (2,8 ммоль) силилового эфира 3 в 10 мл 1,0М ТБАФЯГФ (тетрабутиламмоний фторид/тетрагидрофуран) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Растворитель ТГФ затем удаляли in vacuo, и оставшееся масло помещали в этилацетат (100 мл), промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2×75 мл), солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом натрия (50 г). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали in vacuo для получения 1,18 г (количественный выход) спирта 4, используемого на следующей стадии без очистки; 1Н ЯМР (CDCI3): 1,42-1,98 (m, 12Н), 2,0-2,48 (m, 8Н), 3,45-4,44 (m, 6Н), 4,54-4,76 (m, 3Н), 5,20-5,55 (m, 4Н), 5,91 (m, 1Н).
[44] (Z)-аллил-7-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-формил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (5).
[45] Раствор 690 мг (1,72 ммоль) спирта 4 в 4 мл дихлорметана добавляли из пипетки к смеси РСС (пиридиний-хлорохромата) (650 мг, 3,0 ммоль), ацетата натрия (325 мг, 3,96 ммоль) и целита (1,23 г) в 7 мл дихлорметана. Пипетку ополаскивали дополнительными 3 мл дихлорметана для полного перенесения. Закрытую смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали через 25 г силикагеля и промывали 200 мл смеси этилацетат/гексан (1:4). Фильтрат концентрировали in vacuo для получения 500 мг неочищенного альдегида 5 в виде масла (выход 72%). 1Н ЯМР (CDCl3): 1,45-1,85 (m, 10Н), 2,04-3,00 (m, 10Н), 3,51 (m, 1Н), 3,81 (m, 1Н), 4,07 (m, 1Н), 4,59 (m, 4Н), 5,26 (m, 1Н), 5,45 (m, 1Н), 5,92 (m, 1Н), 9,75 (dd, J=2,1, 9 Гц, 1Н).
[46] (Z)-аллил-7-((1R,2R,3R,5R)-2-((R,E)-8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-метил-3-оксоокт-1-енил)-5-хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (6).
[47] К суспензии 56 мг (1,35 ммоль) гидрида натрия (60%-ая масляная суспензия) в 1 мл ТГФ при 0°С добавляли раствор диметил (6R)-6-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-оксогептилфосфоната (550 мг, 1,57 ммоль) в 1 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут прежде, чем по каплям добавить раствор альдегида 5 (500 мг, 1,25 ммоль) в 1 мл ТГФ. Шприц, содержащий альдегид 5, ополаскивали 2 мл ТГФ для полного прибавления и перемешивали смесь при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Этилцетатные слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над 30 г безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo для получения 920 мг неочищенных продуктов. Очистка методом флэш-хроматографии на 40-граммовом картридже из силикагеля, при использовании в качестве элюента смеси 10% EtOAc/90% гексан, привела к 490 мг (63%) очищенного енона 6; 1H ЯМР (CDCl3): 0,04 (s, 6Н), 0,88 (s, 9Н), 1,12 (d, J=6 Гц, ЗН), 1,36-1,80 (m, 13Н), 1,98-2,42 (m, 9Н), 2,54 (t, Гц J=7,2, 2Н), 3,44 (m, 1Н), 3,78 (m, 2Н), 3,90-4,30 (m, 2Н), 4,57 (m, 3Н), 5,20-5,52 (m, 4Н), 5,91 (m, 1Н), 6,14 (m, 1Н), 6,74 (m, 1Н). ЖХ-МС 625,48 [М++CH3CN].
[48] (Z)-аллил-7-((1R,2R,3R,5R)-2-((3S,7R,E)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (7).
[49] Раствор енона 6 (398 мг, 0,64 ммоль) в 7 мл дихлорметана охлаждали до -20°C и при быстром перемешивании добавляли одной порцией твердый комплекс (R)-метил-CBS-боргидрид [CBS, Corey-Bakshi-Shibata - Кори-Бакши-Шибата] (290 мг, 1,0 ммоль). Образующийся раствор перемешивали в течение 1 ч. при температуре от -20° до -10°C. Анализ методом TCX на этом этапе не показал оставшегося исходного вещества, и реакционную смесь разбавляли 2 мл метанола, удаляли охлаждающую ванну и перемешивали при 20°C в течение 60 мин. Смесь концентрировали in vacuo для удаления растворителей и остаточные продукты очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40-граммовый картридж фирмы SiliCycle) для получения 270 мг (15S)-спитра 7; 1Н ЯМР (CDCl3): 0,03 (s, 6Н), 0,87 (s, 9Н), 1,10 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,20-1,97 (m, 18Н), 2,0-2,4 (m, 8Н), 3,45 (m, 1Н), 3,80 (m, 2Н), 3,90-4,15 (m, 3H), 4,59 (m, 3Н), 5,20-5,70 (m, 6Н), 5,92 (m, 1H).
[50] (Z)-аллил 7-((1R,2R,3R,5R)-5-хлоро-2-((3S,7R,E)-3,7-дигидроксиокт-1-енил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гепт-5-еноат (8).
[51] Раствор силилового эфира 7 (270 мг, 0,43 ммоль) перемешивали при 30°С с 2 мл (2 ммоль) 1,0М ТБАФ/ТГФ во флаконе в течение 20 ч. Метод ТСХ показал, что исходный материал в основном десилировали, и реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаточные неочищенные продукты растворяли в 50 мл этилацетата и промывали последовательно насыщенным хлоридом аммония (50 мл), рассолом (50 мл) и высушивали над 10 г безводного сульфата натрия. Смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаточные продукты очищали методом флэш-хроматографии на 20 г силикагеля, при использовании в качестве элюента смеси EtOAc/гексан (1:1), а затем чистого EtOAc. Комбинация соответствующих фракций и удаление растворителей привели к 175 мг (79%) чистого диола 8 в виде масла; 1Н ЯМР (CDCl3): 1,18 (d, J=6 Гц, 3H), 1,38-1,84 (m, 13Н), 1,91 (m, 1Н), 2,00-2,40 (m, 11Н), 3,47 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,54-4,72 (m, 3H), 5,21-5,66 (m, 6H), 5,92 (m, 1H).
[52] (Z)-аллил-7-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((3S,7R,E)-3,7-дигидроксиокт-1-енил)-3-гидроксициклопентил)гепт-5-еноат (9).
[53] Во флакон емкостью 20 мл, снабженный магнитной мешалкой, загружали 175 мг (0,34 ммоль) ТГП- (тетрагидропиранил-) эфира 8, растворенного в 5 мл метанола. Затем туда же добавляли 300 мг (1,20 ммоль) PPTs (пиридиний p-толуолсульфоната) и перемешивали смесь при 22°C более 7,5 ч. Реакцию анализировали методом ТСХ (Rf продукта составлял 0,6 в EtOAc), и концентрировали in vacuo для удаления метанола. Остаточные продукты растворяли в этилацетате и фильтровали через 22-граммовый картридж из силикагеля, отделяя полярный продукт от солей с помощью элюирования этилацетатом (350 мл). Концентрирование фильтрата приводило к 125 мг продукта, триола 9, в виде масла; 1H ЯМР (CDCl3): 1,18 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,34-1,62 (m, 5Н), 1,69 (m, 2Н), 1,84-2,38 (m, 11Н), 2,47 (br s, 1H), 3,53 (br s, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,79 (br m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 5,18-5,60 (m, 6H), 5,91 (m, 1H).
[54] (Z)-аллил 7-((1R,2R,3R,5R)-5-xnop-2-((3S,7R,Е)-3,7-дигидроксиокт-1-енил)-3-гидроксициклопентил)гепт-5-еновая кислота (10).
[55] Раствор 77 мг (0,18 ммоль) сложного эфира 9 в 1,4 мл ТГФ гидролизовали 400 мкл (0,18 ммоль) водной гидроокиси лития (0,5М) и 0,4 мл метанола при 25°C в течение 5 ч. Смесь подкисляли добавлением 200 мкл 1,0М соляной кислоты и остаточную воду удаляли in vacuo. Остаточные продукты очищали методом флэш-хроматографии на 10 г силикагеля при элюировании 100% EtOAc, смесью 5% метанол/95% EtOAc, затем смесью 10% метанол/90% этилацетат. Из выделенных фракций отделили 49 мг свободной кислоты 10 в виде масла (выход 70%); 1Н ЯМР (ацетон-d6): 1,11 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,45 (m, 6Н), 1,67 (m, 2Н), 1,91 (m, 1Н), 2,09-2,37 (m, 8Н), 2,86 (br s, 4Н), 3,71 (m, 1Н), 4,12 (m, 3H), 5,54 (m, 4Н).
Схема 2
[56] Пропил-7-((1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гептаноат (11)
[57] Раствор 1 г (2,49 ммоль) спирта 4 в 13 мл EtOAc и катализатора Адамса (22 мг) перемешивали под давлением газообразного водорода 30 фунтов/дюйм2 в аппарате Парра более 21 ч. Затем смесь фильтровали через картридж из силикагеля для удаления катализатора, используя EtOAc в качестве растворителя. Фильтрат затем концентрировали in vacuo для получения 990 мг пропилового эфира 11 в виде масла; 1Н ЯМР (CDCl3): 0,94 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 1,20-1,94 (m, 31Н), 2,17 (m, 2Н), 2,32 (m, 4Н), 3,46-4,12 (m, 8Н), 4,03 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,13-4,38 (m, 2Н), 4,59 (m, 1Н), 4,73 (m, 1Н).
[58] Пропил-7-((1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-формил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гептаноат (12).
[59] Раствор 700 мг (1,73 ммоль) спирта 11 в 4 мл дихлорметана добавляли из пипетки к смеси РСС (пиридиний-хлорохромата) (700 мг, 3,23 ммоль), ацетата натрия (350 мг, 4,26 ммоль) и целита (1,3 г) в 7 мл дихлорметана. Пипетку ополаскивали дополнительными 3 мл дихлорметана для полного перенесения. Запечатанную смесь перемешивали при 30°C в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через 20 г силикагеля и промывали 200 мл смеси этилацетат/гексан (1:4). Фильтрат концентрировали in vacuo для получения 500 мг сырого альдегида 12. Дальнейшая очистка методом флэш-хроматографии на 10 г силикагеля привела к 380 мг очищенного альдегида 12 (выход 54%) в виде масла; 1Н ЯМР (CDCl3): 0,93 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,31 (m, 10Н), 1,42-1,90 (m, 17Н), 1,94-2,44 (m, 4Н), 2,28 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,52 (m, 1Н), 2,68 (m, 1Н), 3,48 (m, 2Н), 3,81 (m, 2Н), 4,01 (t, J=6,6 Гц, 3Н), 4,06 (m, 1Н), 4,5-4,64 (m, 2Н), 9,75 (m, J=2,1, 9 Гц, 1Н).
[60] Пропил-7-((1R,2R,3R,5R)-2-((R,E)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-оксоокт-1-енил)-5-хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гептаноат (13).
[61] К суспензии 56 мг (1,35 ммоль) гидрида натрия (60%-ая масляная суспензия) в 1 мл ТГФ при 0°C добавляли раствор диметил (6R)-6-{[трет-бутил(диметил)силил]
[62] окси}-2-оксогептилфосфоната (550 мг, 1,57 ммоль) в 1 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут прежде, чем по каплям добавить раствор альдегида 12 (380 мг, 0,94 ммоль) в 1 мл ТГФ. Шприц, содержащий альдегид 12, ополаскивали 2 мл ТГФ для полного добавления и перемешивали смесь при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Этилцетатные слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над 30 г безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo для получения 880 мг сырых продуктов. Очистка методом флэш-хроматографии на 30-граммовом картридже из силикагеля, при использовании в качестве элюента смеси 10% ЕЮАс/гексан, приводила к 425 мг (71%) очищенного енона 13; 1Н ЯМР (CDCl3): 0,04 (s, 6Н), 0,88 (s, 9Н), 0,93 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,12 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,22-1,84 (m, 24Н), 1,97 (m, 1Н), 2,19 (t, J=6,3 Гц, 1H), 2,24-2,58 (m, 6Н), 3,45 (m, 1Н), 3,79 (m, 2Н), 4,02 (m, 3Н), 4,19 (m, 1Н), 4,57 (m, 1Н), 6,14 (m, 1Н), 6,75 (m, 1Н).
[63] Пропил-7-((1R,2R,3R,5R)-2-((3S,7R,E)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил)гептаноат (14).
[64] Раствор енона 13 (425 мг, 0,67 ммоль) в 7 мл дихлорметана охлаждали до -30°C и при быстром перемешивании добавляли одной порцией твердый комплекс (R)-метил-CBS-боргидрида (350 мг, 1,20 ммоль). Образующийся раствор перемешивали в течение 1 ч. при температуре от -30° до -20°C. Анализ методом TCX на этом этапе не показал оставшегося исходного материала, и реакционную смесь разбавляли 2 мл метанола, удаляли охлаждающую ванну и перемешивали при 25°C в течение 60 мин. Смесь концентрировали in vacuo для удаления растворителей, и остаточные продукты очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (40-граммовый картридж фирмы SiliCycle, 500 мл смеси 10%) этилацетат/гексан, затем 500 мл смеси 20% этилацетат/гексан) для получения 316 мг (15S)-спирта 14 (выход 74%); 1Н ЯМР (CDCl3): 0,04 (s, 6Н), 0,87 (s, 9Н), 0,93 (t, J=6 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1,24-1,88 (m, 24Н), 2,10-2,32 (m, 4Н), 3,45 (m, 1Н), 3,80 (m, 2Н), 4,03 (m, 4Н), 4,61 (dt, J=2,4, 14,4 Гц, 1Н), 5,56 (m, 2Н).
[65] Пропил-7-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((3S,7R,E)-3,7-дигидроксиокт-1-енил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклопентил) гептаноат (15).
[66] Раствор сил илового эфира 14 (316 мг, 0,50 ммоль) перемешивали при 35°C с 2 мл (2 ммоль) 1,0М ТБАФ/ТГФ во флаконе в течение 9,5 ч. Метод ТСХ показал, что исходный материал в основном десилировал, и реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаточные сырые продукты растворяли в 50 мл этилацетата и промывали последовательно насыщенным хлоридом аммония (50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали над 10 г безводного сульфата натрия. Смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаточные продукты очищали методом флэш-хроматографии на 40 г силикагеля, при использовании в качестве элюента смеси EtOAc/гексан (1:1), а затем чистого EtOAc. Объединение соответствующих фракций и удаление растворителей приводило к 218 мг (84%) диола 15 в виде масла; 1Н ЯМР (CDCI3): 0,94 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,31 (m, 6Н), 1,42-1,90 (m, 19Н), 2,10-2,50 (m, 7Н), 3,48 (m, 1Н), 3,72-4,16 (m, 7Н), 4,64 (dt, 1Н), 5,57 (m, 2Н).
[67] Пропил-7-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((3S,7R(E)-3,7-дигидроксиокт-1-енил)-3-гидроксициклопентил)гептаноат (16).
[68] Во флакон емкостью 20 мл, снабженный магнитной мешалкой, загружали 218 мг (0,42 ммоль) ТГП-(тетрагидропиранил-) эфира 15, растворенного в 5 мл метанола. Затем туда же добавляли 350 мг (1,39 ммоль) PPTs (пиридиний p-толуолсульфоната) и перемешивали смесь при 25°C более 8 ч. Реакцию анализировали методом TCX (Rf продукта составлял 0,5 в EtOc), и концентрировали in vacuo для удаления метанола. Остаточные продукты растворяли в этилацетате и фильтровали через 20 г силикагеля, при использовании в качестве элюента 300 мл этилацетата. Фильтрат концентрировали для получения 156 мг продуктов, которые далее очищали методом флэш-хроматографии через 25 г силикагеля, при элюировании смесью этилацетат/гексан (1:1), затем 100%-ым этилацетатом для получения 140 мг триола 16 в виде масла; 1Н ЯМР (CDCl3): 0,94 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,17 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,22-1,72 (m, 18Н), 1,91 (m, 2Н), 2,05-2,36 (m, 4Н), 3,30 (br s, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 5H), 4,5 (m, 2H), 5,50 (m, 2H), 13C ЯМР: 10,53, 21,52, 22,09, 23,74, 25,03, 26,83, 29,08, 29,49, 32,90, 34,42, 36,75, 38,52, 43,59, 53,53, 57,75, 60,98, 66,06, 67,50, 72,56, 74,98, 133,27, 135,79, 174,24.
[69] 7-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((3S,7R,E)-3,7-дигидроксиокт-1-енил)-3-гидрокси-циклопентил)гептановая кислота (17).
[70] Раствор 137 мг (0,31 ммоль) сложного эфира 16 в 2 мл ТГФ гидролизовали 800 мкл (0,40 ммоль) водной гидроокиси лития (0,5М) и 1 мл метанола при 25°С в течение 6 ч. Смесь подкисляли добавлением 400 мкл 1,0М соляной кислоты и удаляли in vacuo остаточную воду. Остаточные продукты очищали методом флэш-хроматографии на 10 г силикагеля, при элюировании смесью 8% метанол/92% EtOAc, затем смесью 10% метанол/90% этилацетат. Из выделенных фракций отделяли 110 мг свободной кислоты 17 в виде масла (выход 88%); 1Н ЯМР (ацетон-d6): 1,13 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,16-1,68 (m, 13Н), 1,86 (m, 1Н), 2,0-2,24 (m, 3Н), 2,29 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,73 (m, 1Н), 4,09 (m, 3Н), 5,56 (m, 2Н). ЖХ-МС 373,3 [М++1-Н20].
Тестирование in vitro [71] Способы, использованные для получения in vitro данных, приведенных ниже в Таблицах 1 и 2, описаны в US 11/553143 от 26 октября 2006, который включен сюда посредством ссылки.
Claims (11)
1. Соединение формулы
где пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;
Y имеет от 1 до 14 атомов углерода и является: функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром;
X представляет собой галоген;
Z представляет собой -OH;
каждый R1 независимо является CH2, или, если R1 образует двойную связь с другим R1, то оба являются CH, и
каждый R независимо является -Н.
где пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;
Y имеет от 1 до 14 атомов углерода и является: функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром;
X представляет собой галоген;
Z представляет собой -OH;
каждый R1 независимо является CH2, или, если R1 образует двойную связь с другим R1, то оба являются CH, и
каждый R независимо является -Н.
2. Соединение по п.1, в котором X является Cl или F.
3. Соединение по п.2 формулы
где R10 является H или C1-6алкилом.
где R10 является H или C1-6алкилом.
4. Соединение по п.3 формулы
5. Соединение по п.3 формулы
6. Соединение формулы
или 
7. Способ снижения внутриглазного давления, при котором млекопитающему, нуждающемуся в вышеупомянутом, вводят соединение по любому из пп.1-6.
8. Способ лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления, при котором млекопитающему, нуждающемуся в вышеупомянутом, вводят соединение по любому из пп.1-6.
9. Способ улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос, при котором млекопитающему, нуждающемуся в вышеупомянутом, вводят соединение по любому из пп.1-6.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления.
11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2617908P | 2008-02-05 | 2008-02-05 | |
| US61/026,179 | 2008-02-05 | ||
| US12/363,996 | 2009-02-02 | ||
| US12/363,996 US8455547B2 (en) | 2008-02-05 | 2009-02-02 | Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity |
| PCT/US2009/032943 WO2009100057A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-02-03 | Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010135795A RU2010135795A (ru) | 2012-03-20 |
| RU2505530C2 true RU2505530C2 (ru) | 2014-01-27 |
Family
ID=40932327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010135795/04A RU2505530C2 (ru) | 2008-02-05 | 2009-02-03 | Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8455547B2 (ru) |
| EP (2) | EP2487153A1 (ru) |
| JP (1) | JP5566912B2 (ru) |
| KR (1) | KR20100119787A (ru) |
| CN (1) | CN101959854A (ru) |
| AU (1) | AU2009212570B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0907913A2 (ru) |
| CA (1) | CA2713958A1 (ru) |
| IL (1) | IL207354A0 (ru) |
| MX (1) | MX2010008589A (ru) |
| RU (1) | RU2505530C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009100057A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9315486B2 (en) | 2013-10-29 | 2016-04-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentanols, compositions thereof, and methods for use thereof |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2228154A1 (de) * | 1971-06-11 | 1972-12-28 | G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.StA.) | Verfahren zur Reduktion von Ketoprostaglandinen |
| EP0116358A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-22 | Bayer Ag | Komplexe von Prostaglandinen |
| US6410591B1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-06-25 | Allergan Sales, Inc. | 3,7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| WO2005013928A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Sucampo Ag | Composition and method for promoting hair growth |
| US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
| RU2005129072A (ru) * | 2003-02-11 | 2006-02-27 | Аллерган, Инк. (Us) | Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления |
| WO2006063179A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Allergan, Inc. | 12-aryl prostaglandin analogs |
| WO2007060453A1 (en) * | 2005-11-26 | 2007-05-31 | Medical Research Council | Promoting wound healing by administering a prostaglandin e and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4259516A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-31 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-inter-oxa-13,14-dihydro-PG1 compounds |
| JPS55133354A (en) * | 1979-04-02 | 1980-10-17 | Upjohn Co | Prostaglandin derivatives |
| DE3304864A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Adsorbate von prostaglandinen |
| AU750039B2 (en) | 1997-02-04 | 2002-07-11 | Murray A. Johnstone | Method of enhancing hair growth |
| SE9702681D0 (sv) * | 1997-07-10 | 1997-07-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Method and composition for treatment of impotence |
| US5877211A (en) * | 1997-11-21 | 1999-03-02 | Allergan | EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| PL1759702T3 (pl) | 2004-05-26 | 2009-06-30 | Bayardo Arturo Jimenez | Sposób wytwarzania roztworu latanoprostu do oczu oraz roztwór otrzymany tym sposobem |
| US7476755B2 (en) * | 2006-05-04 | 2009-01-13 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| HUE030850T2 (en) | 2006-06-16 | 2017-06-28 | Univ Pennsylvania | Prostaglandin D2 receptor antagonists for the treatment of hair loss |
-
2009
- 2009-02-02 US US12/363,996 patent/US8455547B2/en active Active
- 2009-02-03 MX MX2010008589A patent/MX2010008589A/es active IP Right Grant
- 2009-02-03 KR KR1020107019695A patent/KR20100119787A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-03 CN CN2009801079234A patent/CN101959854A/zh active Pending
- 2009-02-03 EP EP12167472A patent/EP2487153A1/en not_active Withdrawn
- 2009-02-03 CA CA2713958A patent/CA2713958A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-03 AU AU2009212570A patent/AU2009212570B2/en not_active Ceased
- 2009-02-03 BR BRPI0907913-0A patent/BRPI0907913A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-03 EP EP09708693A patent/EP2245005A1/en not_active Withdrawn
- 2009-02-03 WO PCT/US2009/032943 patent/WO2009100057A1/en active Application Filing
- 2009-02-03 JP JP2010545948A patent/JP5566912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-03 RU RU2010135795/04A patent/RU2505530C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-02 IL IL207354A patent/IL207354A0/en unknown
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2228154A1 (de) * | 1971-06-11 | 1972-12-28 | G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.StA.) | Verfahren zur Reduktion von Ketoprostaglandinen |
| EP0116358A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-22 | Bayer Ag | Komplexe von Prostaglandinen |
| US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
| US6410591B1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-06-25 | Allergan Sales, Inc. | 3,7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| RU2005129072A (ru) * | 2003-02-11 | 2006-02-27 | Аллерган, Инк. (Us) | Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления |
| WO2005013928A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Sucampo Ag | Composition and method for promoting hair growth |
| WO2006063179A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Allergan, Inc. | 12-aryl prostaglandin analogs |
| WO2007060453A1 (en) * | 2005-11-26 | 2007-05-31 | Medical Research Council | Promoting wound healing by administering a prostaglandin e and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE CAS on STN, реферат статьи Steffenrud S. et al. "Metabolism of prostaglandin E analogs in the guinea pig liver mitochondrial fraction", "Biochemical Medicine", 1984, 32, p.161-180, RN 93800-38-5. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2487153A1 (en) | 2012-08-15 |
| CN101959854A (zh) | 2011-01-26 |
| JP5566912B2 (ja) | 2014-08-06 |
| WO2009100057A1 (en) | 2009-08-13 |
| IL207354A0 (en) | 2010-12-30 |
| US20090197962A1 (en) | 2009-08-06 |
| US8455547B2 (en) | 2013-06-04 |
| RU2010135795A (ru) | 2012-03-20 |
| JP2011511081A (ja) | 2011-04-07 |
| AU2009212570B2 (en) | 2014-04-10 |
| BRPI0907913A2 (pt) | 2015-07-28 |
| MX2010008589A (es) | 2010-08-23 |
| EP2245005A1 (en) | 2010-11-03 |
| CA2713958A1 (en) | 2009-08-13 |
| AU2009212570A1 (en) | 2009-08-13 |
| KR20100119787A (ko) | 2010-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4994274A (en) | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using | |
| US20070112058A1 (en) | Novel prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases | |
| US6353000B1 (en) | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US8901319B2 (en) | Process for the preparation of F-series prostaglandins | |
| JP2002509543A (ja) | 緑内障の治療のための副作用のないプロスタグランジン誘導体 | |
| TWI411438B (zh) | 具有前列腺素活性之經取代環戊烷 | |
| US9433627B2 (en) | Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases | |
| EP0968183A2 (en) | 13-thia prostaglandins for use in glaucoma therapy | |
| RU2505530C2 (ru) | Замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью | |
| JP4004109B2 (ja) | 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬 | |
| US8546603B2 (en) | Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150204 |