JP2002509543A - 緑内障の治療のための副作用のないプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 緑内障および眼高圧症の治療のための新しい方法と組成物を記述する。この方法は眼内圧を効果的に引き下げ、虹彩着色に対する影響がないか、もしくは影響が小さいＥＰ₁プロスタノイド受容体作用物質の使用に基づくものである。ＥＰ₁選択性作用物質であるこのプロスタグランジン類似体は局所的に眼に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】緑内障の治療のための副作用のないプロスタグランジン誘導体 本発明は、眼内におけるメラニン形成効果がないか、もしくはメラニン形成効 果が小さいプロスタグランジン類似体またはプロスタグランジン誘導体を使用し て緑内障および眼高圧症を治療する方法に関する。本発明は、また、眼内におけ るメラニン形成効果がないか、もしくはメラニン形成効果が小さいプロスタグラ ンジン化合物を含む眼科学的組成物に関する。 緑内障は、眼内圧の上昇、先端視神経の陥凸、および視野の逓減によって特徴 づけられる眼病である。眼内圧力の異常上昇は眼に傷害をもたらすものであるこ とが一般的に知られており、緑内障では眼内圧の上昇が網膜および先端視神経の 退化変性を引き起こす最も重要な要因であることがはっきりと指摘されている。 しかし、開角緑内障の正確な病理生理学的メカニズムはまだ知られていない。緑 内障は一般的にゆっくりと進行して視力を徐々に低下させ、治療しなければ失明 に至るおそれがある。 式（１）に従って眼内圧（ＩＯＰ）を求めることができる。 （１） ＩＯＰ＝Ｐｅ＋（Ｆｔ−Ｆｕ）×Ｒ ただし、Ｐｅは上強膜の静脈圧を示し、Ｆｔは眼房液の生成量を示し、Ｆｕは ブドウ膜強膜流出管を通って眼外に出る眼房液の量を示し、Ｒは肉柱流出管内の 抵抗を示す。前部眼房と後部眼房における眼房液は虹彩背後の繊毛運動によって 生成される。眼房液は次に瞳孔を通って前部眼房に入り、通常は肉柱毛細管とシ ュレム管から眼球の外にある上強膜静脈を通って眼外に出る。しかし、眼房液の 一部はブドウ膜上強膜流出管を通って眼外に出る。この経路の流れに対する眼内 圧の影響はごくわすかなものであると見なされる（Ｂｉｌｌ、１９７５年）。人 間の眼内圧は、正常であれば１２〜２２ｍｍＨｇの範囲内にある。眼内圧が高く なり、例えば２２ｍｍＨｇを上回ると、眼に障害がもたらされる危険性が高まる 。しかし、特殊なタイプの緑内障の１つである正常圧緑内障は、眼内圧が正常な 生理学的範囲内にあっても眼に傷害がもたらされる。その反対の事例、すなわち 眼内圧が異常に上昇しているのに視野の低下や先端視神経の異常が認められない 事例も知られている。そのような症状は、通常、眼高圧症と呼ばれている。 緑内障の治療には、薬物療法、レーザー治療または外科手術が用いられる。薬 物療法は、眼房液の生成量（Ｆｔ）または眼房液の流出に対する抵抗（Ｒ）を小 さくし、上式（１）に従って眼内圧を引き下げること、あるいはブドウ膜上強膜 のルートを通って流出する眼房液の流出量を増加させ、やはり上式（１）に従っ て眼内圧を引き下げることを目的とする。 プロスタグランジンおよび代表的なＰＧＦ_{2 α}とそのエステルと類似体は、主 にブドウ膜強膜（ｕｖｅｏｓｃｌｅｒａｌ）経路からの眼房液の流出を促すこと によって眼内圧を引き下げる（ＣｒａｗｆｏｒｄおよびＫａｕｆｍａｎ、１９８ ７年；Ｎｉｌｓｓｏｎ他、１９８９年；Ｔｏｒｉｓ他、１９９３年；Ｓｔｊｅｒ ｎｓｃｈａｎｔｚ他、１９９５年）。プロスタグランジンとその誘導体はいくつ かの特許ならびに特許出願、例えばＵＳ ４，５９９，３５３（Ｂｉｔｏ）、Ｕ Ｓ ４，９５２，５８１（Ｂｉｔｏ）、ＷＯ８９／０３３８４（Ｒｅｓｕｌおよ びＳｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）、ＥＰ １７０２５８（Ｃｏｏｐｅｒ）、ＥＰ ２５３０９４（Ｇｏｈ）、およびＥＰ ３０８１３５（Ｕｅｎｏ）のなかに記 載されている。 プロスタグランジンは酸化を伴う代謝過程を介して、先駆物 質のエイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸およびエイコサペンタンエン酸 から誘導されるのが普通である。天然のプロスタグランジンは、通常、第１図に 示されているような一般構造を有している。 この図のように、プロスタグランジンは１つのシクロペンタン環に２つの炭素 鎖が結合したもので、上の炭素鎖は一般的にアルファ鎖と呼ばれ、下の炭素差は 一般的にオメガ鎖と呼ばれる。プロスタグランジンは、第２図に示されているよ うに、シクロペンタンの構造とそこに含まれる置換基に応じて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ 、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊのグループに分類される。 アルファ鎖はカルボキシル基を末端基とする７炭素脂肋族の炭素鎖であるのに 対して、オメガ鎖はメチル基を末端基とする８炭素脂肪族の炭素鎖である。これ らの炭素鎖に含まれる二重結合の数に応じて１〜３の下付文字が添えられる。１ が添えられたプロスタグランジン、例えばＰＧＦ_{1 α}では、オメガ鎖に含まれる １３位の炭素と１４位の炭素の間に二重結合が存在し、天然のプロスタグランジ ンではその二重結合はトランス構造を示す。２が添えられたプロスタグランジン 、例えばＰＧＦ_{2 α}で は、アルファ鎖に含まれる５位の炭素と６位の炭素の間にシス構造を示すもう１ つの二重構造が存在し、３が添えられたプロスタグランジンでは、オメガ鎖に含 まれる１７位の炭素と１８位の炭素の間に３つ目の二重結合が存在する。この二 重結合も、天然のプロスタグランジンではシス構造を示す。天然のプロスタグラ ンジンにはどれも１５位の炭素に水酸基が結合しており、それは生物学的活性に とって不可欠な存在である。 天然のプロスタグランジンの受容体系が最近になってようやく解明された。す なわち、多くのプロスタグランジンの薬理学的特性が確認され、分子生物学の技 術によってそれらの分子構造が特定された（Ｃｏｌｅｍａｎ他、１９９４年）。 天然のプロスタグランジンには特有の受容体が存在する。ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧ Ｆ、ＰＧＩ₂（プロスタサイクリン）およびＴｘＡ２（トロンボキサン）の受容 体は、それぞれ略語化されたＤＰ、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰで示される。さ らに、ＥＰ受容体は４つの受容体、すなわちＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃およびＥＰ₄受 容体に分類できることが示された。種類の異なる生物におけるこのオータコイド 系の進化に応じて、特定の組織または細胞がこれらの受容体をごくわずかしか形 成しなかったり、大量に形成し たりする。すなわち、例えば、ネコの虹彩括約筋では官能的に結合し瞳孔の狭窄 を緩和するＦＰ受容体が支配的であるのに対して、それに匹敵する牛の平滑筋で は、どちらか一方が筋肉の収縮をもたらすＥＰ₁受容体とＴＰ受容体が形成され ることが示された。特定の受容体に結合してそれを活性化させる化合物は作用物 質と呼ばれるのに対して、受容体に結合しているだけでそれを活性化させること のない化合物は拮抗物質と呼ばれる。 緑内障または眼高圧症の治療に適した薬物としてのプロスタグランジンおよび その誘導体の実用性に関しては、眼内の虹彩着色を促すそれらの特性が制限因子 になる（ＳｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚおよびＡｌｍ、１９９６年）。すなわち、 サルや人間では慢性治療を通じて虹彩の色が暗くなって茶色を帯びる傾向がある 。これは医学的な悪影響をもたらすものではないが、美容の観点からとらえると 、特に片目だけを治療した患者にとっては明らかに不利である。したがって、虹 彩の着色を促すという副作用を生じることなく眼内圧を効果的に引き下げるプロ スタグランジンを突き止めることが望まれる。 プロスタノイドのＥＰ₁サブグループに対する選択性作用物質であるいくつか のプロスタグランジン誘導体とその類似体が 虹彩における色素の生成（メラニン発生）を増加させることなく眼内圧を効果的 に引き下げるという、プロスタグランジン類似体に対する基準を満たすことを発 見した。人間のメラニン形成細胞におけるプロスタノイド受容体のサブタイプを 識別する研究において、これらの細胞は細胞膜のなかにＦＰ受容体とＥＰ₂受容 体とＥＰ₃受容体を形成するが、ＥＰ₁受容体とＴＰ受容体を形成しないことを見 いだした。さらに、いくつかの相対的ＥＰ₁選択性作用物質の眼内圧下降効果を 調べ、これらのプロスタグランジン類似体がネコの眼内圧とサルの眼内圧を効果 的かつ著しく引き下げることを確認した。 したがって、メラニン形成細胞には膜を通じて細胞内に信号を送るために必要 な特殊受容体が欠如しているため、ＥＰ₁選択性受容体作用物質を使用すること により、副作用としてメラニン発生を増加させたり著しく抑えることなく霊長類 、すなわち人間の眼内圧を引き下げることが可能であるということが明らかにな った。このような現象が発生するまでにしばしば６〜１２カ月の誘導時間を要す るため、現段階ではそのようなＥＰ₁作用物質が虹彩の着色を促すものではない という臨床的確証はなく、多大な時間と費用を費やして霊長類を対象とした実験 を 行う必要があるが、それでも適切な生体外実験により、メラニン形成細胞に特殊 な信号受容体が存在しなければ着色が増加することはないという結論を導くこと ができる。 したがって、眼内に存在する他のプロスタグランジン受容体に比べてＥＰ₁受 容体に対する選択性と特異性が強いことが、本発明による方法と組成物に使用さ れている化合物の特徴である。ＥＰ₁に対する化合物の選択性が強いほど良好な 結果が得られることは言うまでもないことであるが、他の受容体と何らかの相互 作用を引き起こしている場合でも、勿論、ある程度の有利な効果が確保される。 ここでの強い選択性とは、ＥＰ₁に対する影響は他のプロスタグランジン受容体 に対する影響に比べると、最低でも５倍以上、特に１０倍以上、そして特に１０ ０または１０００倍以上に達することを意味する。 本発明を例示および証明するために使用された特殊なプロスタグランジン類似 体は、ＰＧＦ_{2 β}（１）と、ＰＧＦ_{2 β}イソプロピルエステル（２）と、１７−フ ェニル−１８，１９，２０−リノール−ＰＧＥ₂（３）と、１７−フェニル−１ ８，１９，２０−トリノール−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル（４）と、１５（ Ｒ，Ｓ）−１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂（５）と、 １５（Ｒ，Ｓ）−１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂メチルエステル（６）と 、１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１８，１９，２０ トリノール−ＰＧＥ₂−イソプロピルエステル（７）である。これらの類似体は すべて相対的ＥＰ₁選択性受容体作用物質である。試験化合物の受容体分布を表 Ｉに示す。 表Ｉ．試験したプロスタグランジン類似体の受容体分布（官能受容体アッセイに おけるモル／リットルで表されたＥＣ−５０値） ＃ 受容体アッセイにおけるテンジク鼠の精管と雛鳥の回腸の差に基づく推定値 。 本発明は、一態様では、緑内障または眼高圧症の治療のための、メラニン形成 効果を伴わないＥＰ₁選択性プロスタグランジン受容体作用物質の使用に関する 。緑内障または眼高圧症を治 療する方法には、前述のＥＰ₁選択性プロスタグランジンを含む、眼内圧を引き 下げ、また引き下げた状態に維持するのに有効な量の組成物に眼の表面を接触さ せる方法が含まれる。この組成物は、通常は、単位使用当たり約０．１〜１００ μｇ、特に１〜３０μｇの活性物質を含む。この組成物を１日１〜３回の頻度で 眼に局所的に接触させる。 プロスタグランジン誘導体を、眼科学的適合性を有する既知の基剤と混合する 。本発明の組成物の調製に採用することができる基剤には、生理的塩溶液や油溶 液や軟膏などの水溶液が含まれる。この基剤にはさらに、塩化ベンズアルコニウ ム、ポリソルベート８０のような界面活性剤、リポソーム、または粘度を高める ために使用されるメチルセルロースやポリビニルアルコールやポリビニルピロリ ドンやヒアルロン酸のようなポリマーなどの、眼科学的適性を有する保存剤を含 めることが可能である。さらに、可溶性または難溶性の注入薬を使用することも できる。 本発明は、他の態様では、前述のＥＰ₁受容体に対する選択性作用物質であっ て、眼内圧を引き下げるのに有効な量のプロスタグランジン類似体および眼科学 的適性を有する基剤を含む、 緑内障または眼高圧症の医学的治療のための眼科学的組成物に関する。有効な量 には通常、１回の投与について、組成物約１０〜５０μｌ当たり約０．１〜１０ ０μｇの用量が含まれる。本発明による組成物は、着色を促す危険性を伴わない か、もしくはその危険性を著しく抑えなから、活性成分が他のプロスタグランジ ン受容体に比較してＥＰ₁を選択するため、従来技術のプロスタグランジン組成 物をはるかに改善されている。 本発明は、他の態様では、緑内障および眼高圧症の治療のための薬物を調製す るためのプロスタグランジン類似体の使用に関する。 好ましくは、このプロスタグランジン類似体はＰＧＦまたはＰＧＥタイプのプ ロスタグランジンから誘導される。より詳細には、以下のような一般構造を有す るプロスタグランジン類似体あるいは医薬として許容できるその塩又はエステル である。 ただし、波線で示された結合はαまたはβ構造を表し、点線で示された結合は 単結合、三重結合、またはシス若しくはトランス構造の二重結合を表している。 Ｒは、水素、飽和または不飽和アルキル、好ましくはＣ_1-10のアルキル、シク ロアルキル、好ましくはＣ_3-8のシクロアルキル、アリール、アリールアルキル 、好ましくはアリール−Ｃ_2-5アルキル、あるいはヘテロアリールである。 Ｒ１は、酸素と硫黄と窒素から選択されたヘテロ原子が随意に介在する２から ５の炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基、シクロアルキル、好ましく はＣ_3-7シクロアルキル、シクロアルケニル、好ましくはＣ_3-7シクロアルケニル 、アリール、あるいはヘテロアリールである。 ＸはＣ−ＯＨあるいはＣ＝Ｏである。 Ｒ２は、水素、水酸基、メチル、エチル、メトキシ、またはＯＣＯＲ４（Ｒ４ は直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和アルキル基の、好ましくはＣ_1-10アルキ ル、特に好ましくはＣ_1-6アルキル、またはシクロアルキル、好ましくはＣ_3-8シ クロアルキル、又はアリール基）である。 Ｒ３は、好ましくは３〜８の炭素原子を有し、特に好ましく は３〜５の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和アルキル基で 、酸素と硫黄と窒素から選択された１つまたは複数のヘテロ原子が随意に介在し 、各々の炭素原子がＣ_1-5アルキル基と水酸基とカルボニル基から選択された置 換基によって随意に置換され、好ましくは水酸基およびカルボニル基がプロスタ グランジン構造の１５位の炭素に結合し、前記アルキル基が、Ｃ_1-3アルキル基 、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチルまたはハロゲンに よって単一または独立に複数置換されるシクロアルキル、好ましくはＣ_3-8シク ロアルキル、アリール、あるいはヘテロアリール基を随意に含む飽和または不飽 和アルキルである。 アリールは、好ましくは置換または無置換フェニルである。 模範的なヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾ ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ リダジンである。 アリール、ヘテロアリール及びシクロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アル コキシ、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル、あるいはハロゲンによって単 一または独立に複数置換されていてもよい。 不飽和アルキルには１つまたは複数の二重または三重結合が含まれていてもよ い。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素 である。 プロスタグランジンはエピマー混合物、または単独のエピマーであってもよい 。 以下の実施例によって本発明を例示するが、本発明はそれに限定されるもので はない。 プロスタグランジン受容体の識別 逆転写酵素ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）技術を用いてプロスタグラン ジンを識別した。ＦＰ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃およびＴＰ受容体のために特殊な プライマーを設計した。アッセイに使用したプライマーを表ＩＩに示す。培養さ れた人間の虹彩メラニン形成細胞から単離したｍＲＮＡに対してＲＴ−ＰＣＲを 遂行した。培養細胞を使用してｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲ混合物をアガ ロースゲル上で分析し、期待サイズの断片にクローンを発生させて配列した。期 待配列を分析して、各々のプロスタグランジン受容体の配列に対する類似性を調 べた。方法 Ｈｕ他（１９９３年）の方法に従って人間の虹彩メラニン形成細胞を単離及び 培養し、初期の段階で使用した。細胞を成長させて集合体とし、それを回収して 、ｍＲＮＡの濃縮に使用した。 ダイナルスｍＲＮＡ誘導装置（ダイナルＡ／Ｓ、ノルウェー）を使用し、メー カーの取扱説明書に従ってｍＲＮＡを単離した。１００，０００〜２００，００ ０の人間のメラニン形成細胞を使用してｍＲＮＡを濃縮した。ｍＲＮＡはオリゴ −ｄＴラベルのダイナビードに共有的に結合する。逆転写酵素を使用し、オリゴ −ｄＴを逆転写プライマーとして、ダイナビード上に第１ストランドｃＤＮＡを 直接合成する。それぞれのプロスタグランジン受容体からの既知の３’配列プラ イマーを使用して第２ストランドｃＤＮＡを合成し、二重ストランドｃＤＮＡを 得る。各々の受容体ＲＴ−ＰＣＲに同じセットのダイナビードを使用した。メー カーの取扱説明書に従って、受容体指定プライマーを、ダイナビード結合ｃＤＮ ＡからのＰＣＲ増幅ＤＮＡに使用した。ＦＰおよびＥＰ₃受容体の反応について は、５％のＤＭＳＯ、２００μＭのｄＮＴＰ、およびそれぞれのプライマーを２ ０ピ コモルずつ含む最終体積５０μｌの溶液のなかでＰＣＲを遂行した。その他の受 容体については、５％のＤＭＳＯ、２００μＭのｄＮＴＰ、およびそれぞれのプ ライマーを２０ピコモルずつ含む７５μｌの溶液に、温機起動としてＡｍｐｌｉ Ｗａｘペレット（パーキンエルマー、米国）を使用した。 表ＩＩ．プロスタグランジン受容体特定プライマー これらの反応によって得られたＰＣＲ混合物を、１％のＬＭＰアガロースゲル （バイオラドラボラトリーズ、米国）上で分析した。ＴＡクローン発生キット（ インビトローゲンＩｎｃ．、米国）をそのメーカーの取扱説明書に従って使用し 、期待サイズのＤＮＡの断片にＴＡクローンを発生させ、アプライドバイオシス テム３７３Ａ型ＤＮＡ配列装置（アプライドバイオシステムズＩｎｃ．、米国） を用い、アプライドバイオシステムのＴａｑ Ｄｙｅジオキシターミネータ循環 配列キットのための アプライドバイオシステムのプロトコルに従って、それらを配列した。ジェネテ ィックスコンピュータＩｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、米国）の配列分析プログラム を使用したＶＡＸコンピュータを用いて、生成した一次データの処理を行った（ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．他、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１ ２（１）：３８７−３９５（１９８４年））。 結果：ＲＴ−ＰＣＲに基づき、ヒトの虹彩メラニン形成細胞において、ＦＰ、Ｅ Ｐ₂およびＥＰ₃受容体が形成されることを示すことができた。しかし、ＥＰ₁お よびＴＰ受容体の存在を示すことができなかった（表ＩＩＩ）。ポジティブ対照 として、人体腎臓ｃＤＮＡライブラリから入手した同じプライマーを用いて、期 待されたＥＰ₁断片およびＴＰ断片を増幅した。２つの異なる時間に単離された ヒトの虹彩メラニン形成細胞からのポリＡ ｍＲＮＡを濃縮し、数回にわたって ＰＣＲ反応を遂行したところ、同一の結果が得られた。 表ＩＩＩ．プロスタグランジン受容体特定プライマー（表ＩＩを参照）を使用し たヒト虹彩メラニン形成細胞ｍＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲ（二次ＰＣＲプライマー） プロスタグランジン誘導体の合成 実施例において調製された最終化合物の構造は、本説明の最後に添付されてい るスキーム１に示されている。実施例１ ：ＰＧＦ_{2 β}（化合物１） 表題の化合物はカイマンケミカルズカンパニー（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ Ｍｉｃ ｈｉｇａｎ、米国）から購入した。実施例２ ：ＰＧＦ_{2 β}イソプロピルエステル（化合物２） アセトン（２０ｍｌ）にＰＧＦ_{2 β}（カイマンケミカルズ）（６０ｍｇ、０． １６９ミリモル）を溶かした溶液を攪拌し、 ０℃でＤＢＵ（１６３．５ｍｇ、１．０１ミリモル）を加えた。この混合溶液を 室温まで温め、ヨウ化イソプロピル（２２２．６ｍｇ、１．３４ミリモル）を滴 下した。４８時間後に（ＴＬＣモニタリング）、この混合溶液をエチルアセテー ト（４０ｍｌ）で希釈し、食塩水（３０ｍｌ）と３％のクエン酸（２×４０ｍｌ ）と５％の炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム によって乾燥させた。真空下で溶剤を除去し、溶出液として酢酸エチル（アセト ン３：１）を使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を精 製した。これによって、４６ｍｇ（６８％）の無色の油状化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３（ｄ，６Ｈ）、１．６−１．７（ｄｍ，４Ｈ） 、２．０−２．２（ｄｍ，６Ｈ）、２．３（ｔ，２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ， ３Ｈ）、５．０（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、５．５（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｍ，２Ｈ） 。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １３５．９、１３２．２、１３０．５、１２ ８．０、７５．３、７４．８、７２．８５、６７．６、５６．２３、５２．２５ 、５１．５９、４２．３２、３７．３５、３３．４４、３１．７４、２９．１４ 、２６．６６、２４．７９、２２．６、２１．８、１４．０３。実施例３ ：１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＥ₂（化合物 ３） 表題の化合物はカイマンケミカルズカンパニー（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ Ｍｉｃ ｈｉｇａｎ、米国）から購入した。実施例４ ：１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＥ₂イソプロ ピルエステル（化合物４） アセトニトリル（３ｍｌ）に化合物３（２２．１ｍｇ、０．０５７ミリモル） を溶かした溶液を攪拌し、ＤＢＵ（４３．５ｍｇ、０．２９ミリモル）をアセト ニトリル（１ｍｌ）に溶かした溶液を、０℃で滴下した。その混合溶液を室温ま で温め、ヨウ化イソプロピル（７８．０ｍｇ、０．４６ミリモル）をアセトニト リル（２ｍｌ）に溶かした溶液を滴下した。１２時間攪拌した後（ＴＬＣモニタ リング）、水（８ｍｌ）によってその反応混合溶液をクエンチし、その混合溶液 をエチルアセテート（２×５０ｍｌ）で抽出し、食塩水（１０ｍｌ）と３％のク エン酸（１０ｍｌ）と次いで５％の炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で抽出物を 洗浄した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶剤を除去 し、溶出液としてエチルアセテートを使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフ ィーによ って残留油状物を精製した。それにより、２３０ｍｇ（６９％）の表題４の無色 の油状化合物を得た。Ｒ_f＝０．５１６（エチルアセテート：アセトン：ＨＯＡ ｃ １：１：０．０２）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．８９（ｍ，３Ｈ） 、１．３（ｄ，６Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、５ ．０（ｍ，１Ｈ）、５．３−５．７（ｄｍ，４Ｈ）７．２（ｍ，５Ｈ）。¹³Ｃ ＮＲＭ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １０．９、１３．９、２１．８、２２．９、２３．８ 、２４．４９、２４．８、２５．１７、２５．６、２６．６８、２８．９３、３ ０．４５、３１．７７、３３．９０、３４．０１、３４．０７、３８．８、４６ ．２２、５３．３、５４．４８、６６．８３、６７．６２、６８．１８、７１． ７７、７２．２１、７６．３５、７７．００、７７．２、７７．６４、１２５． ９３、１２６．４６、１２８．３９、１２８．４４、１２８．７９、１３０．６ ３、１３０．８１、１３１．０４、１３７．７９、２１３．８８。実施例５ ：１５ＲＳ−１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂（化合物５） １５ＲＳ−１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂メチルエステル（５２ｍｇ、 ０．１３ミリモル）をアセトン（０．４ｍｌ） に溶かした撹拌溶液とｐＨ７の燐酸塩緩衝液（４ｍｌ）との混合液に、リパーゼ ＶＩＩ（４０ｍｇ）を加えた。その混合溶液を室温で２４時間攪拌した（ＴＬＣ モニタリング）。その混合溶液をエタノール（３ｍｌ）でクエンチし、エチルア セテート（２×１０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、（硫酸 ナトリウムで）乾燥して真空下で濃縮し、４６ｍｇの油状化合物を得た。実施例６ ：１５ＲＳ−１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂−メチルエステル（ 化合物６） １５ＲＳ−１６，１６−トリメチレンプロスタグランジンＥ₂（Ｓｋｏｔｎｉ ｃｋｉ，Ｓ．他、１９７７年）の合成法は、スキーム２に図式的に示されている 。以下の記述における太文字の数字は、スキーム２に示されているそれぞれの構 造式に対応している。エチル２，２−トリメチレンヘキサノエート（９） ＴＨＦ（４００ｍｌ）にＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン（５６．２ｇ 、３９８ミリモル）を溶かした溶液を攪拌し、−７８℃に保ちながら、それにｎ −ＢｕＬｉ（１５９ｍｌ、２．５モルヘキサン溶液の３９８ミリモル）をすばや く加えた。 得られた溶液にエチルシクロブタンカルボキシレート（８）（５０ｇ、３９０ミ リモル）を少しずつ加え、３０分間攪拌し、次に０℃まで温めて、ヨウ化ｎ−ブ チル（１５９ｍｌ、２．５モルヘキサン溶液の３９８ミリモル）をＤＭＳＯ（２ ００ｍｌ）に溶かした溶液に滴下した。その反応混合溶液を室温で１時間攪拌し た（ＴＬＣモニタリング）。濾過によって塩を除去し、真空下で濾液を濃縮した 。その残留物をヘキサンに溶解させて、２％のＨＣｌと食塩水と水で洗浄し、次 に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残留油状物を蒸留し（４９〜５ ６℃、１ｍｍＨｇ）、２６．５ｇ（３７％）の目的化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９（ｔ，３Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）、１．８−２．０ （ｄｍ，５Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）。２，２−トリメチレンヘキサン−１−オール（１０） 乾燥トルエン（１００ｍｌ）にエチル２，２−トリメチレンヘキサノエート（ ９）（２６．５ｇ、１４４ミリモル）を溶かした溶液を攪拌し、それにＤＩＢＡ Ｌ−Ｈ（２０６ｍｌ、１．４モルトルエン溶液の２８９ミリモル）を０℃で滴下 した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し（ＴＬＣモニタリング）、次い で５％の低温ＨＣｌに注いだ。有機相を分別して５％のＨＣｌと食塩水で洗浄し 、乾燥させて濾過し、３０ｇの油状化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９（ｔ，３Ｈ）、１．８−２．０（ｄｍ，５Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、 ３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）。２，２−トリメチレンヘキサアルデヒド（１１） ＤＭＥ（４００ｍｌ）に２，２−トリメチレンヘキサン−１−オール（１０） （３０ｇ、２１０ミリモル）を溶かした溶液に、ジシクロヘキサンカルボジイミ ド（ＤＣＣ）（１３０ｇ、６３０ミリモル）とＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）とオルト 燐酸（１０．３ｇ）を加えた。この混合溶液を室温で３時間攪拌し（ＴＬＣモニ タリング）、濾過した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）で濾液を希釈し、水で洗 浄した。有機相を分別した。濾過によって残留物を除去した。濾液を食塩水（１ ００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサンを使 用しシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表 題の油状化合物（１７．３ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９（ ｔ，３Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）、１．８−２．０（ｄｍ，５Ｈ）、８．８（ｓ ，１Ｈ）。４，４−トリメチレン−１−オクチン−３−オール（１２） ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）にリチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体（１２． ２ｇ、１３２ミリモル）を溶かした溶液に、２．２−トリメチレンヘキサアルデ ヒド（１１）（１７ｇ、１２０ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶かした溶 液を、窒素存在下で０℃で加えた。この混合溶液を室温で２４時間攪拌し（ＴＬ Ｃモニタリング）、次いで２％の氷冷ＨＣｌ（５０ｍｌ）とエーテル（５０ｍｌ ）の混合溶液にそれを注いだ。有機相を分別し、エーテル（５０ｍｌ）を用いて 水相を抽出し、混合有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過し、真空下で濃縮 した。溶出液としてヘキサン／エチルアセテート（５：１）を使用しシリカゲル を用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の油状化合物（１２ ）（７．６ｇ、３８％）を得た。Ｅ−トリブチルスズ−４，４−トリメチレン−１−オクテン−３−オール（１３ ） ４，４−トリメチレン−１−オクチン−３−オール（１２）（５．０ｇ、３０ ミリモル）と水素化トリブチルスズ（１４．６ｍｌ、５４．２ミリモル）とＡＩ ＢＮ（３０ｍｇ）より成る混 合溶液を１３０℃で２４時間攪拌した（ＴＬＣモニタリング）。ヘキサンとヘキ サン・エーテル混合液（ヘキサン：エーテル＝９：１）をそれぞれ溶出液として 使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の 油状化合物（１３）（１２．５４ｇ、９１．４％）を得た。Ｅ−トリブチルスズ−４，４−トリメチレン−３−トリメチルシリロキシ−１− オクテン（１４） ＤＭＦ（１００ｍｌ）にＥ−トリブチルスズ−４，４−トリメチレン−１−オ クテン−３−オール（１３）（７ｇ、１５．３ミリモル）を溶かした溶液にイミ ダゾール（２．１ｇ、３０．６ミリモル）と塩化トリメチルシリル（２．５ｇ、 ２３．０ミリモル）を加えた。その反応混合溶液を室温で１時間攪拌した（ＴＬ Ｃモニタリング）。この混合溶液を水相（２００ｍｌ）とエーテル相（２００ｍ ｌ）に分離させた。有機相を乾燥させて真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサ ンを使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を処理し、表 題の化合物（１４）（５．５３ｇ）を得た。１１，１５−ビストリメチルシリロキシ−１６，１６−トリメチレン−５，６− ジデヒドロ−ＰＧＥ２メチルエステル（１７） 乾燥した１００ｍｌの三つ口フラスコにシアン化銅（Ｉ）（９２８ｍｇ、１０ ．４ミリモル）とマグネチックバーを入れた。このフラスコにラバーセプタムで 蓋をして真空下で水分を徹底的に除去し、窒素の存在下で０℃まで冷却させた。 乾燥ＴＨＦを加え、次にシリンジを用いてメチルリチウム（１４ｍｌ、１．６モ ルジエチルエーテルの２２．４ミリモル）を加えた。この混合溶液を０℃で１５ 分間攪拌し、懸濁液が透明かつ均一になるのを確認した。シリンジを用いて、０ ℃に保ちながら、Ｅ−トリブチルスズ−４，４−トリメチレン−３−トリメチル シリロキシ−１−オクテン（１４）（５．９ｇ、１１．２ミリモル）をＴＨＦ（ １０ｍｌ）に溶かした溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた溶液に、 ４−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロペンタノン（１５）（１．７ｇ 、８ミリモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液と塩化トリメチルシリル（４ ．３５ｇ、４０ミリモル）とトリエチルアミン（８．１ｇ、８０ミリモル）を、 −７０℃に保ちながら連続的に加え、−７０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで ０℃で１５分間攪拌した。この混合溶液をヘキサン相（６００ｍｌ）と水相（３ ００ｍｌ）に分離させた。有機相を分別し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して透明な油状物質である粗シリルエノ ールエーテルを得た。そのシリルエノールエーテルをＴＨＦ（５０ｍｌ）に加え て攪拌し、窒素存在下で−３０℃に保ちながら、それにメチルリチウム（７．７ ｍｌ、１．６モルをジエチルエーテルで１２．３ミリモルに希釈したもの）を加 えて３０分間攪拌した後、新たに調製したメチル−１−トリフレート−２−ヘキ シノエート（１６）（Ｅｒｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｗ．他、１９８７年；Ｃａｌｄｗｅ ｌｌ Ａ．Ｇ．他、１９７９年）を加えて−４０℃で５分間攪拌した。得られた 溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３ ×１００ｍｌ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で 濃縮した。溶出液としてヘキサン・酢酸エチル混合液（ヘキサン：酢酸エチル＝ １：１）を使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製 し、透明な油状物質の１５ＲＳイソマー（２．７１ｇ、５７．３％）Ｒｆ＝０． ３６（ＳｉＯ₂、エーテル：ヘキサン＝１：1)混合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）ｄ ０．２（ｄｍ，１２Ｈ）、０．８−０．９（ｍｓ，１８Ｈ）、１． ８（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９− ４．１（ｄｍ，２Ｈ）、５．５−５．６（２Ｈ）。脱シリル類似体の１６，１６ −トリメチレン−５，６−ジデヒドロ−ＰＧＥ₂メチルエステルに対しても¹Ｈ ＮＭＲを実施した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９（ｔ，３Ｈ）、１．２ −１．３（ｍ，３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４ ．１（ｍ，２Ｈ）、５．６−５．９（ｄｍ，２Ｈ）。１１，１５−ビストリメチルシリロキシ−１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂ メチルエステル ベンゼン・シクロヘキサン混合液（ベンゼン：シクロヘキサン＝１：１）（５ ０ｍｌ）に１１，１５−ビストリメチルシリロキシ−１６，１６−トリメチレン −５，６−ジデヒドロＰＧＥ₂メチルエステル（１７）（５００ｍｇ、０．８ミ リモル）を溶かした溶液を撹拌しＰｄ−ＢａＳＯ₄（２５０ｍｇ）とキノリン（ ２５０ｍｇ）を加え、水素存在下で−４０℃で５時間攪拌した（ＴＬＣモニタリ ング）。この混合溶液をエーテルで希釈し、セライトで濾過し、真空下で濃縮し た。溶出液としてヘキサン・エチルアセテート混合液（ヘキサン：エチルアセテ ート＝９：１）を使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物 を精製して、４４２ｍｇの表題の化合物を得た。１６，１６−トリメチレン−ＰＧＥ₂メチルエステル（６） ＴＨＦ（１８ｍｌ）に１１，１５−ビストリメチルシリロキシ−１６，１６− トリメチレン−ＰＧＥ₂メチルエステル（３７４ｍｇ、０．５８９ミリモル）を 溶かした溶液に、０℃で４０％ＨＦ（３．５ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の混合液 を加えた。その反応混合溶液を５時間攪拌し（ＴＬＣモニタリング）、次いで５ ％の炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合溶液に注 いだ。有機相を分別して水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機相 を回収して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサ ン・酢酸エチル混合液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）と酢酸エチルを順番に 使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製して、油状 の化合物（６）（７５ｍｇ、３１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０ ．９（ｔ，３Ｈ）、１．３（ｔ，６Ｈ）、２．０−２．６（ｍｍ，９Ｈ）、（ｄ ｍ，５Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、５．４（ｍ，２Ｈ）、 ５．６−５．８（ｄｍ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １４．２２２ 、１４．９、２３．７、２４．７、２５．２、２６．２、２６．５、２６．６、 ２６．８、 ２９．７、３３．４、３６．５、４４．９、４６．０、５１．６、５４．０、５ ４．６、７１．９、７６．７、７７．０６、７７．１、７７．３８、１２６．５ 、１２６．９、１２７．７、１３０．９、１３２．５、１３２．９、１３３．３ ６、１３３．４６、１７４．１５、２１４．３２。実施例７ ：１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１８，１ ９，２０−トリノールＰＧＥ₂イソプロピルエステル（化合物７）の合成。 表題の化合物の合成法は、スキーム３に図式的に示されている。以下の記述に おける太文字の数字は、スキーム３に示されているそれぞれの構造式に対応して いる。ジメチル−（２−オキソ−４−（３−フルオロフェニルブチル）ホスホネート あらかじめｎ−ペンタンで洗浄した水酸化ナトリウム（４．１７ｇ、１３８ミ リモル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に加えて成る懸濁液を撹拌し、ジメチル−２− オキソ−プロピルホスホネート（２３．１２ｇ、１３２．３ミリモル）をＴＨＦ （１１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で滴下した。この反応混合溶液を２時間 攪拌し、次いで氷浴のなかで冷却し、ヘキサンにｎ− ＢｕＬｉ（１０．２ｇ、１５８．７ミリモル）を溶かした溶液で処理して、こげ 茶色の溶液を形成させた。０℃で２時間攪拌を続けた後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に ３−フルオロベンジルブロマイド（２５ｇ、１３２．３ミリモル）を溶かした溶 液を滴下した。その混合溶液を室温まで徐々に温め、３時間後に（ＴＬＣモニタ リング）、１０％のＨＣｌ（２０ｍｌ）によってその混合溶液をクエンチした。 その混合溶液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ₃（２×１５０ｍｌ）で抽 出し、有機相を回収して食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、溶出液としてＣＨ₂Ｃ ｌ₂とＥｔＯＡｃを順番に使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによっ て精製して、わずかに黄色を帯びた１９．５ｇの油状化合物を得た。Ｒｆ＝０． ３７（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ：アセトン＝１：１）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−（４−フェニルベンゾイロキ シ）−２−オキサビシクロ［３．３．Ｏ］オクタン−３−オン１９ ＤＭＥ（１００ｍｌ）にアルコール１８（１９．０ｇ、５３．９ミリモル）を 溶かした溶液を１８℃に冷却し、それに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ ＣＣ）（３３．３、１６１．８ ミリモル）とＤＭＳＯ（３８．２ｍｌ）と燐酸（１．４３ｍｌ、２１．２８ミリ モル）を加えた。その反応混合溶液の温度を３０分間２５℃未満に保った。この 反応混合溶液をさらに２時間室温で撹拌し（ＴＬＣモニタリング）、沈殿物を濾 過によって分別してエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。混合有機相を水（５ ０ｍｌ）と食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、水溶液をエーテル（１００ｍｌ） で抽出し、有機相を回収して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、それをそのま ま次のステップに使用した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ ：トルエン＝２：１）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛３−オキソ−５−（３−フルオロフェニル ）−１−Ｅ−ペンテニル｝−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキ サビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２０） あらかじめｎ−ペンタンで洗浄したＮａＨ（１．９ｇ、６５．１ミリモル）を 窒素存在下でＤＭＥ（１３０ｍｌ）に溶かした懸濁液を攪拌し、ジメチル−２− オキソ−４−（３−フルオロフェニル）ブチルホスホネート（Ｗａｄｓｗｏｒｔ ｈ，Ｊｒ．Ｗ．Ｓ．他、１９６１年）（１９．３ｇ、７０．５ミリモル） をＤＭＥ（１００ｍｌ）に溶かした溶液をそれに少しずつ加え、室温で１時間激 しく攪拌した。次いでその混合溶液を−１０℃まで冷却し、粗アルデヒド１９の 溶液を滴下した。３０分間０℃に保ち、さらに室温で２時間放置した後（ＴＬＣ モニタリング）、その反応混合溶液を酢酸で中和し、真空下で溶剤を除去して残 留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、水（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍ ｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で蒸 発させた。残留物をエーテル（１００ｍｌ）とともに攪拌し、それによって生じ た白色沈殿を濾過して低温エーテルで洗浄し、結晶質の白色化合物（１７ｇ、５ ８．５％）を得た。Ｒｆ＝０．５６（シリカゲル、酢酸エチル：トルエン２：１ ）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３Ｓ−３−ヒドロキシ−５−（３−フルオ ロフェニル）−１−ペンテニル）−７−（４−フェニルベンゾイロキシ）−２− オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２１） ＴＨＦ（２０ｍｌ）にエノン２０（１７．１ｇ、３４．３ミリモル）を溶かし た溶液とＴＨＦ・エーテル混合液（ＴＨＦ：エーテル＝１：２）（６０ｍｌ）に 塩化セリウム（ＣｅＣｌ₃・ ７Ｈ₂Ｏ）（３．８ｇ、１０．３ミリモル）を溶かした溶液との混合液を攪拌し 、窒素存在下で−２０℃に冷却し、それに水酸化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、 ２０．５７ミリモル）を少量ずつ加えた。その反応混合溶液を２時間攪拌した（ ＴＬＣモニタリング）。温度を±０℃まで上昇させ、次に水（２０ｍｌ）と１０ ％のＨＣｌ水溶液を加えることによってクエンチしてｐＨ４とし、ＥｔＯＡｃ（ ５０ｍｌ）を用いて抽出を行った。有機相を分別して食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、溶出液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ＝ ２：１と１：１のトルエン・ＥｔＯＡｃ混合液を溶出液として順番に使用しシリ カゲルを用いたクロマトグラフィーによって２度精製し、結晶状の白色化合物４ （５ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：トルエン＝２：１ ）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛３Ｒ−３−ヒドロキシ−５−（３−フルオ ロフェニル）−１−ペンチル｝−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２− オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２２） 硝酸ナトリウム（３．６ｍｌ、１．８ミリモル）と１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）懸濁液に、化 合物２１（３ｇ、６．０ミリモル）をエタノール（６．０ｍｌ）に加えた溶液を 加えた。その混合溶液を水素存在下で６時間攪拌し（ＴＬＣモニタリング）、１ ＭのＨＣｌ溶液でクエンチした。触媒をセライトパッドで除去し、無水エタノー ル（１５ｍｌ）で洗浄した。真空下で溶剤を除去した。それによって得られた油 状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、１５％の食塩水（３０ｍｌ）で洗 浄した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で洗浄した。混合有機抽出物を硫酸ナト リウムで乾燥させて濾過した。溶剤を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃを溶出液と してシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物５ （２．９４ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛３Ｒ−３−ヒドロキシ−５−（３−フルオ ロフェニル）−１−ペンチル｝−７−Ｒ−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３ ．３．０］オクタン−３−オン（２３） メタノール（１５ｍｌ）にラクトン２２（２．８ｇ、５．６５ミリモル）を溶 かした溶液に、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．３ミリモル）を加えて、その混 合溶液を室温で６時間攪拌 した（ＴＬＣモニタリング）。その混合溶液を１０％のＨＣｌ水溶液で中和して ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、蒸発させて乾燥状態にした。溶出液としてＥｔＯＡｃ・アセトン混合液（Ｅ ｔＯＡｃ：アセトン＝１：１）を使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィー によってその粗製物を精製した。結晶質の白色化合物である表題の化合物２３（ １．６ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．１７（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）ｄ １．２−１．４（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，３Ｈ）、１． ８（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）、３．６０ （ｍ，ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂）、４．０（ｍ，ＣＨＯＨ）、４．９２（ｍ，ＣＨＯ Ｃ＝Ｏ）、６．８−７．０（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛３Ｒ−３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ −５−（３−フルオロフェニル）−１−ペンチル｝−７−Ｒ−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２４ ） ジクロロメタン（２０ｍｌ）にジオール２３とトリエチルア ミン（２．１ｍｌ、１４．８ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０ ６ｇ、０．１ミリモル）を溶かした溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２ ．３ｇ、１４．９ミリモル）を１回で加え、室温で２４時間激しく攪拌し、その 反応混合溶液を真空下で濃縮した。その粗製物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解 させ、水（２０ｍｌ）と５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。溶出液と してジクロロメタンを使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残 留物を精製し、３ｇの油状化合物を得た。Ｒｆ＝０．６８（シリカゲル、エーテ ル）。（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛３Ｒ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ−５−（３−フルオロフェニル）−１−ペンチル｝−７−Ｒ−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ−２−オキサピシクロ［３．３．０］オクタン−３−オール（ ２５） 乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）にラクトン２４（２．７ｇ、４．９５ミリモル）を溶か した溶液を攪拌し、−８０〜−７２℃に保ちながら、乾燥トルエン（５．３ｍ） にジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）（１．１ｇ、７．４３ミリ モル）を 溶かした溶液をそれに加えた。１時間放置した後（ＴＬＣモニタリング）、その 反応混合溶液をメタノール（５ｍｌ）でクエンチし、室温まで昇温させ、水（５ ０ｍｌ）と１０％のＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（２×５０ ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶剤 を除去し、溶出液としてＥｔＯＡｃとＥｔＯＡｃ・アセトン混合液（ＥｔＯＡｃ ：アセトン＝１：１）をそれぞれ使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィー によって残留物を精製し、黄色の油状化合物（２．７ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．８ ５（シリカゲル、酢酸エチル １：１）。１３，１４−ジヒドロ−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１ ７−（３−フルオロフェニル）−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ_{2 α}（ ２６） ＴＨＦ（５０ｍｌ）に４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマ イド（８．７８ｇ、１９．８２ミリモル）を溶かした溶液を攪拌し、窒素存在下 で０〜５℃に保ちながら、ｔ−ブトキシカリウム（３．８９ｇ、３４．６ミリモ ル）をそれに加え、その混合溶液を室温で３０分間攪拌した。それによって得ら れた赤橙色のイリド溶液に、−１５〜−１０℃に保ち ながら、ラクトール２５（２．７ｇ、４．９５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ） に溶かした溶液を加え、その混合溶液を３〜４時間攪拌した（ＴＬＣモニタリン グ）。その反応混合液を水（３０ｍｌ）で希釈してエーテル（４×４０ｍｌ）で 洗浄した。水相を５％のクエン酸水溶液を用いてｐＨ４とし、ＥｔＯＡｃ（２× ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過した。真空下で溶剤を除去し、スラリー２６を単離することな くそのまま次のステップに使用した。１３，１４−ジヒドロ−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ１７ −（３−フルオロフェニル）−１８，１９，２０−トリノールＰＧＥ_{2 α}イソプ ロピルエステル（２７） アセトン（２０ｍｌ）に粗製物２６（３．１６ｇ）４．９６ミリモル）を溶か した溶液を攪拌し、０℃に保ちながら、それにＤＢＵ（５．２８ｇ、３４．７ミ リモル）を滴下した。その混合溶液を室温まで温め、それにヨウ化イソプロピル （５．０５ｇ、２９．７ミリモル）を滴下した。４時間後（ＴＬＣモニタリング ）、その混合溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、食塩水（３０ｍｌ）と ３％のクエン酸（２×２５ｍｌ）と５％ の炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。真空下で溶剤を除去し、溶出液としてエーテルと石油エーテルの混合液（ エーテル：石油エーテル＝１：２）を使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフ ィーによって残留物を精製した。それによって、１．７ｇの無色の油状化合物を 得た。Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、エーテル：石油エーテル＝１：２）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．１（ｍ，９Ｈ）、０．９（ｍ，１６Ｈ）、１． ２（ｍ，９Ｈ）、１．６−１．８（ｍｍ，１０Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２ ．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．９（ｄｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ ，ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂）、３．９４（ｍ，ＣＨ₂ ＣＨＯＨ）、４．１６（ｍ，Ｃ Ｈ₂ ＣＨＯＨ）、５．０（ｓｅｐｔ．１Ｈ）、５．３８（ｍ，ｄｂ）、５．４７ （ｍ，ｄｂ）、６．８−７．０（ｄｍ，．Ａｒ，３Ｈ）、７．２（ｍ，Ａｒ，１ Ｈ）。１３，１４−ジヒドロ−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ１７ −（３−フルオロフェニル）−１８，１９．２０−トリノールＰＧＥ₂イソプロ ピルエステル（２８） 酸化アルミニウム（２０ｇ）にジクロロ第二クローム酸ピリジニウム（２．４ ３ｇ、１１．２５ミリモル）を吸着させ、ジ クロロメタン（３０ｍｌ）に化合物２７（１．７ｇ、２．５ミリモル）を溶かし た溶液にそれを少しずつ加え、その混合溶液を室温で攪拌し（ＴＬＣモニタリン グ）、濾過し、沈殿物をエーテル・酢酸エチル混合液（エーテル：酢酸エチル＝ ２：１）で洗浄した。溶剤を真空下で除去した。残留物をエーテル（１００ｍｌ ）で希釈し、水（３０ｍｌ）と５％のＮａＨＣＯ₃水溶液（３×２０ｍｌ）で洗 浄し、有機相を分別して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、油状の 化合物（２８）（１．３ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．７２（シリカゲル、酢酸エチル ）。１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１８，１９，２０− トリノールＰＧＥ₂イソプロピルエステル（７） アセトニトリルに化合物２８（３１４ｍｇ）を溶かした溶液に１５％のフッ化 水素（１２ｍｌ）を加えた。その混合溶液を室温で４時間攪拌した（ＴＬＣモニ タリング）。その反応混合溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３× ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空下で蒸発させた。溶出液として酢酸エチル を使用しシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残留物を精製し、油状 の化合物７（６４ｍｇ）を得た。Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、酢酸エチル）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．２（ｄ，６Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，６Ｈ ）、 １．８（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）、２ ．６−２．８（ｄｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，ＣＨ₂ ＣＨＯＨＣＨ₂）、４．１６（ ｍ，ＣＨ₂ ＣＨＯＨ）、５．０（ｓｅｐｔ．１Ｈ）、５．３８（ｍ，ｄｂ）、５ ．４７（ｍ，ｄｂ）、６．８−７．０（ｄｍ，Ａｒ，３Ｈ）、７．２（ｍ，Ａｒ ，１Ｈ）。薬理学的効果 試験化合物のネコおよびサルの眼内圧減少効果 動物実験において化合物の眼内圧減少効果を調べた。補正された肺圧計を用い て眼内圧を測定した。実験動物として、ヨーロッパネコとマカクザルを使用した 。オキシブプロカインで角膜に麻酔をかけてから測定を行った。ＰＧＦ_{2 β}イソ プロピルエステル（２）、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−Ｐ ＧＥ₂−イソプロピルエステル（４）、１５ＲＳ−１６，１６−トリメチレン− メチルエステル（６）、および１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフ ェニル）−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＥ₂−イソプロピルエステル（ ７）で局部処理を行った後の眼内圧の減少量が表ＩＶと表Ｖに示されている。 表ＩＶ．１〜１０μｇの試験化合物の眼内圧減少効果（ネコのＥＰ₁プロスタノ イド受容体に対する効果）。対照眼には基剤のみを使用した。（ｎ＝５〜６；平 均値±ＳＥＭ）。表Ｖ．試験化合物の眼内圧減少効果（サルのＥＰ₁受容体に対する効果）。ＰＧ Ｆ_{2 β}の投与量は３０μｇで、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール −ＰＧＥ₂−イソプロピルエステルと１５ＲＳ−１６，１６−トリメチレン−Ｐ ＧＥ₂−イソプロピルエステルの投与量は３μｇであった。対照眼には基剤のみ を使用した（ｎ＝６；平均値±ＳＥＭ）。ＥＰ₁受容体に対する選択性を有するすべてのプロスタグランジン類似体は、ネ コにおいてもサルにおいても、眼内圧を有意に減少させたことがわかる。 したがって、本発明は、ＥＰ₁受容体に対する選択性刺激効果を伴う化合物は 眼内圧を減少させ、人間の色素形成細胞、すな わちメラニン形成細胞はＥＰ₁受容体を欠いているため、そのような化合物は眼 内におけるメラニン形成効果をもたらさないか、もしくは少なくともその効果が 非常に小さいことを明確に示すものである。すなわち、ＥＰ₁受容体に対する選 択性を有するプロスタグランジンを用いた慢性治療を通じて、虹彩着色の増加と いう共通の副作用を避けることが可能である。 スキーム１ スキーム２試薬 ａ．Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン／ＴＨＦ、ｎ−ＢｕＬｉ、エチルシ クロブタンカルボキシレート／ＤＭＳＯ ｂ．ＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエン ｃ．ＤＣＣ／ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、Ｈ₃ＰＯ₄ ｄ．リチウム−アセチリド−エチレンジアミン、ＤＭＳＯ ｅ．トリブチルスズヒドリド、ＡＩＢＮ ｆ．塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）、イミダゾール／ＤＭＦ ｇ．Ｌｉ₂ＣｕＣＮ（ＣＨ₃）₂、ＴＭＳＣｌ、トリメチルアミン、４−ｔ−ブチ ル−ジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン、１−トリブチルスズ−４， ４，−トリメチレン−３−トリメチルシリルオキシ−１−オクテン、メチル−２ −イン−８−オクタノエート ｈ．Ｐｄ−ＢａＳＯ₄、キノリン ｉ．ＨＦ／ＴＨＦ スキーム３ 試薬 ａ．ＤＣＣ、ＤＭＳＯ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＤＭＥ、Ｈ₃ＰＯ₄ ｂ．ＮａＨ、ジメチル−２−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）−ブチルホ スホネート ｃ．ＮａＢＨ₄、ＣｅＣｌ₃．７Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ ｄ．Ｐｄ／ＣＮＮＡＮＯ₂／ＴＨＦ ｅ．Ｋ₂ＣＯ₃／メタノール ｆ．ＴＢＤＭＳ、ＴＥＡ、４−ジメチルアミノピリジン／ジクロロメタン ｇ．ＤＩＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦ ｈ．４−カルボキシブチルトリフェニル臭化ホスホニウムカリウムｔ−ブトキシ ド、ＴＨＦ ｉ．ＤＢＵ、ヨウ化イソプロピル／アセトン ｊ．クロロ第二クロム酸ピリジニウム、酸化アルミニウム／ジクロロメタン ｋ．ＨＦ／アセトニトリル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ラーケ，スタフアン スウエーデン国、エス―181 35・リデイ ンエー、フアルクスベーゲン・８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＥＰ₁プロスタノイド受容体に対する選択性作用物質であるプロスタグラン ジン類似体、または医薬として許容可能なその塩もしくはエステルを治療上の効 果があり生理学的に許容可能な量だけ含む緑内障および眼高圧症の治療のための 組成物。 ２．プロスタグランジン類似体がＰＧＦまたはＰＧＥ型プロスタグランジンから 誘導される、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３．プロスタグランジン類似体が以下に示される一般構造式の化合物又は医薬と して許容可能なその塩若しくはエステルであって、 上式で波線の結合はαまたはβ構造を表し、点線の結合は単一結合または三重 結合またはシス若しくはトランス構造の二重結合を表し、 Ｒは水素または飽和もしくは不飽和アルキル、好ましくは Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、好ましくはＣ_3-8シクロアルキル、アリール 、アリールアルキル、好ましくはアリールＣ_2-5アルキルまたはヘテロアリール であり、 Ｒ１は酸素と硫黄と窒素から選択されるヘテロ原子が随意に介在する２〜５の 炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基またはシクロアルキル、好まし くはＣ_3-7シクロアルキル、シクロアルケニル、好ましくはＣ_3-7シクロアルケニ ル、アリール、ヘテロアリールであり、 ＸはＣ−ＯＨまたはＣ＝Ｏであり、 Ｒ２は水素、水酸基、メチル、エチル、メトキシ又はＯＣＯＲ４（Ｒ４は直鎖 もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル基、好ましくはＣ_1-10アルキル、 特に好ましくはＣ_1-6アルキルまたはシクロアルキル、好ましくはＣ_3-8シクロア ルキル、またはアリール基）であり、 Ｒ３は酸素と硫黄と窒素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子が随意に 介在する好ましくは３〜８の炭素原子、特に好ましくは３〜５の炭素原子を有し 、各々の炭素原子がＣ_1-5アルキル基と水酸基とカルボニル基から選択される置 換基によって随意に置換され、水酸基とカルボニル基がプロスタグラン ジン構造の第１５位の炭素に優先的に結合し、前記アルキル基がＣ_1-3アルキル またはＣ_1-3アルコキシまたは水酸基またはニトロ基またはトリフルオロメチル またはハロゲンによって単一もしくは独立に複数個置換されうるシクロアルキル 、好ましくはＣ_3-8シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を随意 に含む直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル基である、請求の範囲 第１項又は第２項に記載の組成物。 ４．プロスタグランジン類似体が１５（Ｒ，Ｓ）−１６，１６−トリメチレン− ＰＧＥ₂またはそのアルキルエステルである、請求の範囲第１項から第３項のい ずれか一項に記載の組成物。 ５．プロスタグランジン類似体が１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロ フェニル）−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＥ₂またはそのアルキルエス テルである、請求の範囲第１項から第３項のいずれか一項に記載の組成物。 ６．ＥＰ₁プロスタノイド受容体に対する選択性作用物質であるプロスタグラン ジン類似体、または医薬として許容可能なその塩もしくはエステルを眼内圧の減 少に有効で治療上の効果があり生理学的に許容可能な量だけ眼の表面に接触させ ることを含む、患者の目の緑内障または眼高圧症を治療する方法。 ７．プロスタグランジン類似体がＰＧＦまたはＰＧＥから誘導される、請求の範 囲第６項に記載の方法。 ８．プロスタグランジン類似体が以下に示される一般構造式の化合物又は医薬と して許容可能なその塩もしくはエステルであって、 上式で、波線の結合はαまたはβ構造を表し、点線の結合は単一結合または三 重結合またはシスもしくはトランス構造の二重結合を表し、 Ｒは水素または飽和もしくは不飽和アルキル、好ましくはＣ_1-10アルキル、シ クロアルキル、好ましくはＣ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル 、好ましくはアリールＣ_2-5アルキルまたはヘテロアリールであり、 Ｒ１は酸素と硫黄と窒素から選択されるヘテロ原子によって随意に介在される ２〜５の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和アルキル基、シクロアルキル、好 ましくはＣ_3-7シクロアル キル、シクロアルケニル、好ましくはＣ_3-7シクロアルケニル、アリールまたは ヘテロアリールであり、 ＸはＣ−ＯＨまたはＣ＝Ｏであり、 Ｒ２は水素、水酸基、メチル、エチル、メトキシ又はＯＣＯＲ４（Ｒ４は直鎖 もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル基、好ましくはＣ_1-10アルキル、 特に好ましくはＣ_1-6アルキルまたはシクロアルキル、好ましくはＣ_3-8シクロア ルキルまたはアリール基）であり、 Ｒ３は酸素と硫黄と窒素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって 随意に介在される好ましくは３〜８の炭素原子をそして特に好ましくは３〜５の 炭素原子を有し、各々の炭素原子がＣ_1-5アルキル基と水酸基とカルボニル基か ら選択される置換基によって随意に置換され、水酸基とカルボニル基がプロスタ グランジン構造の第１５位の炭素に優先的に結合し、前記アルキル基がＣ_1-3ア ルキルまたはＣ_1-3アルコキシまたは水酸基またはニトロ基またはトリフルオロ メチルまたはハロゲンによって単一もしくは独立的に複数置換されうるシクロア ルキル、好ましくはＣ_3-8シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基 を随意に含む直鎖もしくは分枝鎖の飽和もし くは不飽和アルキル基である、請求の範囲第６項又は第７項に記載の方法。 ９．プロスタグランジン類似体が１５（Ｒ，Ｓ）−１６，１６−トリメチレン− ＰＧＥ₂またはそのアルキルエステルである、請求の範囲第６項から第８項のい ずれか一項に記載の組成物。 １０．プロスタグランジン類似体が１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオ ロフェニル）−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＥ₂またはそのアルキルエ ステルである、請求の範囲第６項から第８項のいずれか一項に記載の組成物。 １１．前記プロスタグランジン類似体を含み治療上効果があり生理学的に許容可 能な組成物を１日に１回から３回の頻度で眼に局所的に投与する、請求の範囲第 ６項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。 １２．請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載のＥＰ₁プロスタノイ ド受容体に対する選択性作用物質であるプロスタグランジン類似体の、緑内障お よび眼高圧症を治療するための薬物を調製するための使用。