JPH11502234A - 眼圧降下剤としてのプロスタグランジンの置換テトラヒドロフランアナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロスタグランジンの置換テトラヒドロフランアナログ、および緑内障および高眼圧症を処置する際にそれらを使用する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 眼圧降下剤としてのプロスタグランジンの 置換テトラヒドロフランアナログ発明の背景 本発明は、新規化合物および組成物、および緑内障および高眼圧症を処置する 際にそれらを使用する方法に関する。特に、本発明は、緑内障および高眼圧症(o cular hypertension)を処置するために、DおよびF系列のプロスタグランジンの ある種の置換テトラヒドロフランアナログを使用することに関する。 緑内障は進行性疾患であり、視神経の損傷を生じ、最終的には、視力の完全な 喪失を引き起こす。この疾患の原因は、多年にわたる広範な研究の課題であるが 、未だに、完全には解明されていない。この疾患の主な症状および/または危険 因子は、目の前眼房における過剰な水性体液のために上昇した眼内圧（intraocu lar pressure）、すなわち、高眼圧症にある。 この前眼房での水性体液蓄積の原因は、完全には解明されていない。上昇した 眼内圧(「IOP」)は、眼内の水性体液の産出を低下させる薬物(例えば、β−ブロ ッカーおよび炭酸脱水酵素インヒビター)を投与するか、または目からの水性体 液の流出を高める薬物(例えば、縮瞳薬および交感神経模倣薬)を投与することに より、少なくとも一部、抑制できることが知られている。 緑内障を処置するのに従来使用されているほとんどのタイプの薬物は、潜在的 に、重大な副作用を有する。ピロカルピンのような縮瞳薬は、視覚のかすみや他 の視覚副作用を引き起こし得、これにより、処置に対する患者の服薬遵守が低下 したり、治療の中止に至るおそれがある。全身投与した炭酸脱水酵素インヒビタ ーもまた、重篤な副作用(例えば、吐き気、消化不良、疲労および代謝性アシド ーシス)を引き起こし得、このような副作用は、処置に対する患者の服薬遵守に 影響を与え得、および/または処置の中止をもたらし得る。さらに、ある種のβ −ブロッカーは、肺組織内のβ-2レセプタに対する効果に起因する重大な肺への 副作用を伴うことが増えている。交感神経模倣薬は、頻脈、不整脈および高血圧 を引き起こすおそれがある。従って、緑内障と関連した眼内圧上昇を抑制する治 療法が、引き続き必要とされている。 プロスタグランジンは、アラキドン酸の代謝物誘導体であるが、最近では、IO Pを低くする潜在的効能について探求されている。体内のアラキドン酸は、プロ スタグランジンG₂に転化され、これは、引き続いて、プロスタグランジンH₂に転 化される。他の天然に生じるプロスタグランジン類には、プロスタグランジンH₂ の誘導体がある。多くの異なるタイプのプロスタグランジンが発見されており、 これらには、A系列、B系列、D系列、E系列、F系列、G系列、I系列およびJ系列の プロスタグランジン類が含まれる(EP 0 561 073 Al)。本発明で重要なものには 、PGD₂(式(Ｉ))およびPGF_{2 α}(式(II))が示すものと類似のIOP低下機構を示すと 考えられる化合物がある： プロスタグランジンDPレセプタ活性化とIOP低下効果との関係は、よく解明さ れていない。種々の文献では、DPレセプタ活性化が第二メッセンジャー活性化、 特に、アデニル酸シクラーゼの刺激を生じ、結果として、cAMPレベルを高めるこ とが報告されている(Thierauch，Prostaglandins and their Receptors：II．Re ceptor Structure and Signal Transduction，Journal of Hypertension，volum e 12，pages 1-5(1994))。その機構にかかわらず、PGD₂は、IOPを低下させるこ とが明らかになっている(Nakajima，Effects of Prostaglandin D₂ and its ana log，BW245C，on Intraocular Pressure in Humans，Graefe's Archive Ophthal mology ，volume 229，pages 411-413(1991))。それゆえ、IOP低下効能のある合 成PGD₂アナログを開発することは、この分野での関心事となっている。 合成PGD₂型アナログは、当該技術分野で探求されている(Graefe's Archive O phthalmology ，volume 229，pages 411-413(1991))。ある種のPGD₂型分子は、IO Pを低下させるものの、これらのタイプの分子には、また、眼部局所投薬から生 じる望ましくない副作用が付随している。このような副作用には、IOPの初期上 昇、結膜の充血、微小血管透過性の上昇、および好酸球浸潤の上昇が挙げられる (Alm，The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy，Cu rrent Opinion in Ophthalmology ，volume 4，No.．11，pages 44-50(1993))。 同様に、プロスタグランジンFPレセプタの活性化とIOP低下効果との関係は、 よく解明されていない。FPレセプタ活性化は、水性体液の流出の上昇を生じると 考えられている。その機構にかかわらず、PGF_{2 α}およびそのアナログのいくつか は、IOPを低下させることが明らかになっている(Giuffre，The Effects of Pros taglandin F_{2 α}the Human Eye，Graefe's Archive Ophthalmology，volume 222 ，pages 139-141（1985）；およびKerstetterら，Prostaglandin F_{2 α}-1-Isopro pylester Lowers Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueous Humor Fl ow，American Journal of Ophthalmology，volume 105，pages 30-34(1988))。 それゆえ、IOP低下効能を有する合成PGF_{2 α}アナログを開発することは、この分 野での関心事となっている。 合成PGF_{2 α}型アナログは、当該技術分野で探求されている(Graefe's Archive Ophthalmology ，volume 229，pages 411-413(1991))。PGF_{2 α}型分子は、IOPを低 下させ得るものの、これらのタイプの分子には、また、眼部局所投薬から生じる 望ましくない副作用が付随している。このような副作用には、IOPの初期上昇、 血液房水関門の破壊および結膜の充血が挙げられる(Alm，The Potential of Pro staglandin Derivatives in Glaucoma Therapy，Current Opinion in Ophthalmo logy ，volume 4，No．11，pages 44-50(1993))。 前述のことに基づいて、プロスタグランジンDPおよび/またはFPレセプタを活 性化し得る分子を開発して、副作用を少なくするかまたは軽くしつつ、さらに有 効なIOP低下を得る必要性が存在する。 他の試剤と比べて、同様かまたは改良された効能を示すが副作用が少ない試剤 は、改良された治療的プロフィールがあると言われる。本発明の目的は、内生プ ロスタグランジンよりも改良された治療的プロフィールを有するIOP低下剤のク ラスおよびそれらの使用方法を提供することにある。発明の要旨 本発明は、組成物、ならびに緑内障および高眼圧症を処置する際にそれらを使 用する方法に関する。特に、本発明は、機能性DPおよび/またはFPレセプタアゴ ニスト活性を有し得るクラスの置換テトラヒドロフラン、および緑内障および高 眼圧症を処置する際にそれらを使用する方法を提供する。発明の詳細な説明 本発明の置換テトラヒドロフランは、天然プロスタグランジンおよびそれらの 公知のアナログの多くと比較したとき、緑内障および高眼圧症を処置する際に改 良された治療的プロフィールを示すことが、予想外に発見された。本発明の置換 テトラヒドロフランは、以下の式(III)を有するヘプタン酸誘導体である： ここで、 Rは、薬学的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰ R¹¹であり、ここで、R¹は、Ｈまたはカチオン性塩部分である；R⁷およびR⁸は 、同一かまたは異なり、Ｈまたはアルキルである；R⁹は、Ｈ、アシルまたはアル キルである；そしてR¹⁰およびR¹¹は、同一かまたは異なり、Ｈ、アシルまたはア ルキルである；ただし、R¹⁰およびR¹¹の１個がアシルなら、他方は、Ｈまたはア ルキルである； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで： Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、C≡C、トランスCH＝CHまたはCH₂CH₂である； Y²は、ハロゲンまたはアルコキシである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； R²およびR³の１個はHであり、そして他は、FまたはOHであり、ここで、該OH は、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；あるいはR²およびR³ は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そして R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはR⁵であり、こ こで、 R⁵は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂であ る；ｍは、１〜６である；該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換され ておらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチル である；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR⁶は、上で定義したもの と同じである； ただし、Gが(i)のとき、R⁴は、R⁵である；そしてGが(ii)または(iii)のとき、 R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²および R³は、異なり、HおよびOHである。 前述の定義および以下の定義の目的上、「薬学的に受容可能なエステル部分」 との用語は、健康上著しく有害な結果を生じることなく、いずれかの通常の手段 による患者への治療的投与が適切な、いずれかのエステル部分を意味する。同様 に、「眼科的に受容可能なエステル部分」との用語は、眼科用途に適切な、すな わち、非毒性で非刺激性の、いずれかの薬学的に受容可能なエステル部分を意味 する。カルボン酸のアルキルエステルおよびアルキルシクロアルキルエステルの ような眼科的に受容可能なエステルが、好ましい。カルボン酸のC₂-C₅アルキル エステル(特に、イソプロピルエステル)は、最も好ましい。 本発明の好ましい化合物には、式IVのものがある： ここで： R¹は、H、またはC₂-C₅線状または分枝アルキルである； Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)、またはCH₂ CH₂CH₂である； Zは、C≡C、トランスCH＝CHまたはCH₂CH₂である； R²およびR³の１個はＨであり、そして他は、FまたはOHであり、ここで、該O Hは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；あるいはR²およびR³ は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そして R⁵は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂で ある；ｍは、１〜６である；該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換さ れておらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチルであ る；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで、 Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR⁶は、上で定義したものと 同じである。 本発明の他の好ましい化合物には、式Ｖのものがある： ここで： R¹は、H、またはC_2-C₅線状または分枝アルキルである； X²は、OまたはCH₂である； Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； Y²は、ハロゲンである； Zは、C≡C、トランスCH＝CHまたはCH₂CH₂である； R²、R³は、異なり、HおよびOHである；そして R⁴は、シクロヘキシル、またはC₅-C₇線状または分枝アルキルである。 本発明の特に好ましい化合物は、以下である： 本発明のPGD₂型アナログ(すなわち、化合物III、ここで、Gは、(ii)または(ii i)である)は、新規であると考えられている。 メチル(5Z,13E,15R)-9α-アセトキシ-15-ヒドロキシ-17-(3-トリフルオロメチ ルフェニル)-11-オキサ-18,19,20-トリノルプロスタ-5,13-ジエノエートおよび メチル(5Z,13E,15S)-9α-アセトキシ-15-ヒドロキシ-17-(3-トリフルオロメチル フェニル)-11-オキサ-18,19,20-トリノルプロスタ-5,13-ジエノエート(これらの 合成は、Verdoornら，S ．African J．Chem.，40：134-138(1987)に報告されてい る)を除いて、本発明で有用なPGD_{2 α}型アナログ(すなわち、化合物III、ここで 、Gは、(i)である)もまた、新規であると考えられている。しかしながら、本発 明の範囲外の関連した11-オキサPGF類は、公知であり、それらの合成は、文献に 記載されている。PGF_{2 α}およびPGF_{2 β}の11-オキサアナログは、Hanessianら，Ca rbohydrate Research ，141：221-238(1985)；およびThiemら，Liebigs Ann ．Che m. ，2151-2164(1985)に開示されている。Arndtら，S ．African J．Chem.，34：1 21-127(1981)および米国特許第4,133,817号も同様に、PGF_{2 α}の11-オキサアナロ グを開示している。これらの参考文献の全ての内容は、本明細書中で参考として 援用されている。 前述の説明だけでなく、これ以下で挙げる説明では、波線の結合は、その立体 配置がアルファ(α)またはベータ(β)のいずれかであり得ることを表わす。例え ば、Z²に関する二環式構造式にて、炭素間の結合上の点線は、単結合または二重 結合を表わす。炭素間に存在する２つの実線は、関連した二重結合の立体配置を 特定する。ハッチングされた線はα立体配置（α configuration）を表わし、そ して三角実線はβ立体配置（β configuration）を表わす。 以下の実施例１〜８では、以下の標準的な略語を使用する：ｇ＝グラム(mg＝ ミリグラム)；mol＝モル(mmol＝ミリモル)；mL＝ミリリットル；mm Hg＝ミリメ ートル水銀；mp＝融点；bp＝沸点；h＝時間；およびmin＝分。さらに、「NMR」 は、核磁気共鳴スペクトルを表わし、そして「MS」は、質量スペクトルを表わす 。 実施例１：(3aR,4S,6aR)-ヘキサヒドロ-2-オキソフロ-[3,4-b]フラン-4-カルボ キシアルデヒド(11)の合成 本発明の化合物(PGD₂型アナログおよびPGF_{2 α}型アナログの両方)は、同じ中間 体である(3aR,4S,6aR)-ヘキサヒドロ-2-オキソフロ[3,4-b]フラン-4-カルボキシ アルデヒド(11)から調製できるが、この中間体は、公開された方法体系(Arndtら ．S ．Afr．J．Chem.，34：121-127(1981)；米国特許第4,133,948号)に従って、 容易に入手できる1,2-O-イソプロピリデン-α-D-キシロフラノース(1)から調製 される。以下のスキーム１は、(11)の合成経路を概説する。 A ：5-O-ベンゾイル-1,2-O-イソプロピリデン-α-D-キシロフラノース(2)： 1,2-O-イソプロピリデン-α-D-キシロフラノース1(30ｇ、0.15 mol)のCH₂Cl₂( 360 mL)溶液を０℃まで冷却し、それに、ピリジン20mL(0.23 mol)および触媒量 のN,N-ジメチルアミノピリジン(1.0ｇ)を添加した。得られた混合物を０℃で10 分間撹拌し、その時点で、それに、30分間にわたって、塩化ベンゾイル20 mL(0. 17 mol)を滴下した。この反応混合物を０℃でさらに30分間撹拌し、次いで、NH₄ Clの飽和溶液200 mLを添加することにより、クエンチした。この反応系を室温ま で温め、層を分離し、その水層をCH₂Cl₂(３×50 mL)で抽出した。合わせた有機 抽出物を、CuSO₄の10％水溶液(３×50 mL)、水(２×50 mL)およびブラインで洗 浄した。この有機溶液を無水MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成 物の混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体 として、2(44.3ｇ；収率95％)を得た：R_f0.54(60％ EtOAc/ヘキサン)； B ：5-O-ベンゾイル-1,2-O-イソプロピリデン-α-D-エリスロペントフラノス-3- ウロース(3)： 塩化オキサリル(CH₂Cl₂中で2.0 M、113 mL、0.22 mol)の無水CH₂Cl₂(400 mL) 溶液を、N₂雰囲気下にて、−78℃まで冷却した。これに、５分間にわたって、ジ メチルスルホキシド(32 mL、0.45 mol)の無水CH₂Cl₂(50 mL)溶液を滴下した。得 られた溶液を同じ温度で５分間撹拌した後、それに、15分間にわたって、2(44.3 ｇ、0.15 mol)の無水CH₂Cl₂(500 mL)溶液を滴下した。−78℃でさらに15分間に わたって、撹拌を続けた。次いで、この反応混合物に、トリエチルアミン(60mL 、0.42 mol)を添加し、−78℃でさらに15分後、冷温浴を取り除き、撹拌を10分 間続けた。次いで、この反応を、水400 mLを添加することにより、クエンチした 。この２相混合物を室温まで温め、層を分離した。その水層をCH₂Cl₂(３×100 m L)で抽出した。この有機抽出物を合わせ、水(３×100 mL)およびブラインで洗浄 し、そして無水Na₂SO₄で乾燥した。濾過および溶媒除去により、淡黄色の 固形物として、粗製物3(42.5ｇ、収率96％)を得、これを、さらに精製すること なく、次の工程で使用した： C ：(3aR,4S,6RS,6aR)-4-(ベンゾイルオキシ)メチルヘキサヒドロ-6-ヒドロキシ フロ[3,4-b]フラン-2-オン(6)： 3の粗試料(42.5ｇ、0.15 mol)、トリエチルホスホノアセテート(40.5ｇ、0.18 mol)および塩化リチウム(7.6ｇ、0.18 mol)を合わせ、そして無水THF(1.0 L)に 溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン(25.3 mL、0. 18 mol)を滴下した。得られたスラリーを徐々に室温まで温め、そしてN₂雰囲気 下にて24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、50％NaCl水溶液500 mLに注 いだ。層を分離し、その水層をEtOAc(２×200 mL)で抽出した。合わせた有機抽 出物を、無水MgSO₄で乾燥した。濾過および溶媒除去により、２種のジアステレ オマーの混合物として、50gの粗エノエート4を得、これを、次の工程で使用した ：R_f0.58および0.50(それぞれ、少量異性体および主要異性体、50％ EtOAc/ヘキ サン)。 Raney-Ni(Aldrich、中性になるまで蒸留水で洗浄した)30〜40ｇのメタノール7 50 mL中の懸濁液に、上で得た粗エノエート4(50ｇ)を添加し、得られた混合物を 、室温でParr高圧反応器中にて65〜70 psiで18時間にわたり、水素化した。この 反応混合物を、セライトのパッドで注意深く濾過した。その固形物をメタノール で充分に洗浄した。その濾液を合わせ、エバポレートし、粗生成物の混合物を、 シリカゲルの短いパッドに通すことにより精製して、無色の液体として、5(46.7 ｇ、２工程の収率85％)を得た。この物質を次の工程に移した：R_f 0.46(50％ Et OAc/ヘキサン)： 上で得たアセトニド5(46.7ｇ、0.12 mol)を、氷酢酸および水の４：１混合物2 50 mLに溶解し、得られた溶液を100℃で3.5時間加熱した。この反応混合物を室 温まで冷却し、その溶媒を真空中で除去した。その残留物をトルエン100 mLに溶 解し、その溶液を濃縮して、淡黄色の粘稠な液体として、6(39.6ｇ、定量収率) を得た：R_f0.23(50％ EtOAc/ヘキサン)； D ：(3aR,4S,6RS,6aR)-6-アセチルオキシ-4-(ベンゾイルオキシ)メチルヘキサヒ ドロフロ[3,4-b]フラン-2-オン(7)： ラクトン6(39.6ｇ、0.14 mol)を、ピリジン70 mLに溶解した。この溶液に、無 水酢酸70 mLを添加し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、その 溶媒をエバポレートし、残留物をEtOAc(1.5 L)に溶解した。この溶液を、水(２ ×150 mL)、0.25 N HCl溶液(３×150 mL)、水(１×150 mL)およびブライン(１× 100 mL)で連続的に洗浄した。その有機層を無水MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして 濃縮した。その粗生成物を、黄色の固形物として単離し、それを熱エーテルで粉 末化して、白色の結晶状固形物29.0ｇを得、これは、¹H-NMRにより、この酢酸塩 の単一ジアステレオマーであることが分かった。その母液を濃縮し、シリカゲル 上のクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として、ジアステレオマー 酢酸塩の混合物6.7ｇを得た。７の合わせた収率は、87％である：R_f0.3(60％ Et OAc/ヘキサン)； E ：(3aR,4S,6RS,6aR)-4-(ベンゾイルオキシ)メチルヘキサヒドロ-6-フェニルチ オフロ[3,4-b]フラン-2-オン(8)： 室温での無水トルエンおよびジクロロメタン４：１混合物220 mL中の7(35.7ｇ 、0.11 mol)およびチオフェノール(14.8 mL、0.13 mol)の懸濁液に、三フッ化ホ ウ 素エーテレート(6.9 mL、0.05 mol)を滴下した。得られた混合物を同じ温度で6. 5時間撹拌し、次いで、EtOAc(1000 mL)およびNaHCO₃飽和水溶液(sat.NaHCO₃)(10 0 mL)の２相混合物に注意深く注いだ。層を分離し、その有機層を、飽和NaHCO₃( ２×100 mL)、水100 mLおよびブライン100 mLで洗浄した。この有機層を無水MgS O₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色の液体を得た。この物質をCHCl₃(50 mL)に溶解し、それに、エーテル200 mLおよびヘキサン50 mLを添加した。得ら れた溶液を、素早く−78℃まで冷却して、結晶化を誘発した。白色の粉末状固形 物が形成され、これを濾過により除去し、そして冷エーテルで洗浄して、２種の ジアステレオマーの混合物として、8(29.6ｇ、収率72％)を得た：R_f0.70および0 .53(それぞれ、少量異性体および主要異性体、60％ EtOAc/ヘキサン)： F ：(3aR,4S,6aR)-4-(ベンゾイルオキシ)メチルヘキサヒドロフロ[3,4-b]フラン- 2-オン(9)： オーバーヘッド機械撹拌機を備えた1000 mL３ッ口丸底フラスコに、8(29.6ｇ 、80 mmol)、エタノール500 mLおよびRaney-Ni(およそ30ｇ、Aldrich、これは中 性になるまで蒸留水で洗浄した)を充填した。次いで、得られたスラリーを、激 しく撹拌しながら、還流下で５時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温ま で冷却し、固形物を、セライトのパッドにより、注意深く濾過により除去した。 その残留物をエタノールで充分に洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、黄色の固形 物を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、白色の固 形物として、9(7.63ｇ、収率36％)を得た。少量の試料を、アセトン/ヘキサンか ら再結晶して、無色の針状物を得た：mp 89.5〜90.0℃；[α]_D ²²＋3.18(CHCl₃中 でのc＝0.8)；R_f0.36(60％ EtOAc/ヘキサン)： G ：(3aR,4S,6aR)-ヘキサヒドロ-2-オキソフロ[3,4-b]フラン-4-カルボキシアル デヒド(11)： ベンゾエート9(2.63ｇ、10.0 mmol)の温メタノール50 mL溶液に、固形 K₂CO₃( 1.4ｇ、10.0 mmol)を添加した。得られたスラリーを室温で2.5時間撹拌し、その 時点で、水150 mLを添加し、この混合物を、その溶液がpH ２〜３になるまで、A mberlyst-15(精製し活性化した)で処理した。この樹脂を濾過し、そして水50 mL で洗浄し、その濾液を合わせて、およそ200 mLまで濃縮した。この溶液をEtOAc( ３×50 mL)で抽出し、その有機抽出物を捨て、その水相を真空中でエバポレート した。その残留物をトルエン50 mL中に取り出し、溶媒をエバポレートした。こ の乾燥手順を２回繰り返した。そのように得た生成物ヒドロキシラクトン10(1.6 4ｇ、95％収率)を、淡黄色の液体として、単離した。この物質を、さらに精製す ることなく、使用した。 塩化オキサリル(CH₂Cl₂中で2.0 M、5.4 mL、10.8 mmol)の無水CH₂Cl₂(25 mL) 溶液を、N₂雰囲気下にて、−78℃まで冷却した。これに、DMSO(1.5 mL、21.6 mm ol)のCH₂Cl₂(5.0 mL)溶液を滴下した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで 、上で得たヒドロキシラクトン10(1.14ｇ、7.21 mmol)の無水CH₂Cl₂(50 mL)溶液 を滴下した。−78℃で15分後、この反応系にトリエチルアミン(2.85mL、20.2 mm ol)を添加し、撹拌を、−78℃でさらに15分間続けた。次いで、この反応系を室 温まで温め、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾過ケークをCH₂Cl₂で洗 浄し、その濾液を合わせ、そしておよそ10 mLまで濃縮した。この溶液を、クロ マトグラフィー精製用のシリカゲルのカラムに入れた。無色の液体として、アル デヒド11(0.9ｇ、収率80％)を単離した：R_f0.6(アセトン)； 実施例２：[2R(1E,3R),3S(5Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ )-3-ヒドロキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-5-ヘプテン酸イソプロ ピル(VI)の合成 化合物VIは、以下のスキーム２で記述した方法に従って、調製できる。 A ：[3aR,4R(1E),6aR]-4-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-オキソ-1-ブテニル]ヘキサ ヒドロフロ[3,4-b]フラン-2-オン(12)： ジメチル-3-(3-クロロフェノキシ)-2-オキソプロピルホスホネート(2.34ｇ、8 mmol)およびLiCl(0.29ｇ、6.9 mmol)の無水THF(15 mL)溶液を、N₂雰囲気下にて ０℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン(0.97mL、6.9 mmol)を滴下した。形 成された白色スラリーを０℃で３分間撹拌し、その時点で、それに、アルデヒド 11(0.9ｇ、5.76 mmol)の無水THF(15 mL)溶液を添加した。得られた混合物を０℃ で１時間撹拌し、次いで、水(100 mL)およびEtOAc(250 mL)の間で分配した。層 を分離し、その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。 濾過および溶媒除去により、黄色の液体が得られ、これを、シリカゲル上のクロ マトグラフィーにより精製して、無色で粘稠な液体として、エノン12(1.13ｇ、 収率60％)を得た；R_f0.29(60％ EtOAc/ヘキサン)： B ：[3aR,4R(1E,3RS),6aR]-4-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-1-ブテニ ル]ヘキサヒドロフロ[3,4-b]フラン-2-オン(13)： 12(1.0ｇ、3.10 mmol)およびCeCl₃・7H₂O(2.3ｇ、6.2 mmol)の混合物を、CH₃OH (25 mL)およびCHCl₃(10 mL)の混合物中に取り出し、この溶液を０℃まで冷却し た。この冷溶液に、５分間にわたって少量ずつ、NaBH₄(0.23ｇ、6.2 mmol)を添 加した。(注意：水素ガスの激しい発生が起こった)。得られた混合物を０℃でさ らに３分間撹拌し、次いで、0.5N HCl溶液100 mLに注いだ。この水溶液をCHCl₃( ３×50 mL)で抽出した。この有機抽出物を合わせ、水(３×50 mL)およびブライ ンで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。濾過および溶媒除去により、オイル が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体 として、13(アルコールのジアステレオマー混合物)0.71ｇ(収率70％)を得た：R_f 0.14(60％ EtOAc/ヘキサン)： C ：[3aR,4R(1E,3RS),6aR]-4-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-(テトラヒドロピラン- 2-イル)オキシ-1-ブテニル]-ヘキサヒドロフロ[3,4-b]フラン-2-オン(14)： 13(0.71ｇ、2.19 mmol)のCH₂Cl₂(20 mL)溶液を０℃まで冷却した。これに、3, 4-ジヒドロ-2H-ピラン0.5 mL(4.38 mmol)を添加し、続いて、触媒量のp-トルエ ンスルホン酸(10 mg)を添加した。この反応系を０℃で15分間撹拌し、次いで、N aHCO₃の飽和水溶液10 mLを添加することにより、クエンチした。層を分離し、そ の水層をジクロロメタン(２×10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し( MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけた後、無色の液体として、生成物14(0.78ｇ、収率91％)を単離した： R_f0.28(60％ EtOAc/ヘキサン)。D ：[2R(1E,3RS),3S(5Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-( テトラヒドロピラン−2-イル)オキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-5 -ヘプテン酸メチル(16)： ラクトン14(0.78ｇ、1.9 mmol)の無水THF(20 mL)溶液を、N₂雰囲気下にて、− 78℃まで冷却し、それに、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H、1.9mL、 トルエン中で1.5M、2.8 mmol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹 拌し、次いで、メタノール５ mLを注意深く添加することにより、同じ温度でク エンチした。この混合物を室温まで温め、EtOAc(50 mL)で希釈し、そして激しく 撹拌しながら、１時間にわたって、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液100 mL で処理した。層を分離し、その水層をEtOAc(３×10 mL)で抽出した。合わせた 有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。このように得た粗生成 物を、シリカゲルの短いパッドに通すことにより精製して、無色の液体として、 中間体ラクトール15(0.68ｇ、収率87％)を得た：R_f0.15(60％ EtOAc/ヘキサン) 。 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(2.2ｇ、4.9 mmol )の無水THF(20 mL、０℃)懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド(t-BuOK、10.0 mL 、THF中で1.0 M、10.0 mmol)を滴下し、この混合物を０℃で30分間撹拌した。次 いで、それに、上で得たラクトール15(0.68ｇ、1.65 mmol)のTHF(50 mL)溶液を 滴下した。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの温度で16時間撹拌した。 この反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)(これは、希HCl水溶液でpH ２ 〜３まで酸性化した)中に注ぐことにより、クエンチした。この混合物をEtOAc( ５×25 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(１×25 mL)およびブライン（１ ×25 mL)で洗浄し、そして無水Na₂SO₄で乾燥した。この溶液を濾過し、およそ10 mLまで濃縮し、次いで、０℃まで冷却した。この溶液を、０℃で、過剰のエー テル含有（ethereal）ジアゾメタンで処理した。この溶液に１時間にわたってN₂ を泡立たせることにより、この過剰のジアゾメタンをエバポレートして除いた。 得られた淡黄色の溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーによる精製のために 、シリカゲルのカラムに入れた。無色の液体として、メチルエステル16(0.38ｇ 、収率50％、ジアステレオマーの混合物)を得た：R_f0.27(60％ EtOAc/ヘキサン) 。E ：[2R(1E,3RS),3S(5Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-ヒ ドロキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-5-ヘプテン酸メチル(17)： 化合物16(0.37ｇ、0.74 mmol)を、メタノール10 mLおよび水0.5 mLの混合物に 溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、それに、約10滴の12N HClを添加した。 得られた混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで、室温で45分間撹拌し、その時点 で、この反応を、固形状NaHCO₃(0.2ｇ)でクエンチした。この混合物を、CHCl₃お よび飽和NaHCO₃水溶液を各25 mL含有する分液漏斗に移した。層を分離し、その 水層をCHCl₃(４×25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na₂SO₄)、濾 過し、そして濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより 精製して、無色の液体として、ジオール17(0.28ｇ、収率88％、ジアステレオマ ーの混合物)を得た：R_f0.18(80％ EtOAc/ヘキサン)。 F ：[2R(1E,3R),3S(5Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-ヒ ドロキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-5-ヘプテン酸イソプロピル(V I)： メチルエステル17のジアステレオマー混合物(0.28ｇ、0.65 mmol)を、水２ mL を含有するメタノール20 mLに溶解した。この溶液に、LiOH(0.2ｇ、4.76 mmol) を添加し、得られた混合物を、室温で5.5時間撹拌した。次いで、この反応混合 物を、CHCl₃(50 mL)および1N HCl水溶液25 mLを含有する分液漏斗に移した。層 を分離し、その水相を、CHCl₃の４×25 mL部分で抽出した。これらの有機抽出物 を合わせ、そして水(３×10 mL)およびブライン(１×25 mL)で洗浄し、そして無 水Na₂SO₄で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてHPLC(RP-18、アセトニ トリル/水/TFA)により精製して、無色透明の液体として、18(0.25ｇ、93％収率 、ジアステレオマー混合物)を得た： 酸18(0.25ｇ、0.61 mmol)のアセトン(15 mL)溶液を、室温で30分間にわたって 、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU；0.66 mL、4.4 mmol)で処理 し た。次いで、この反応混合物に、ヨウ化イソプロピル(0.36 mL、3.7 mmol)を添 加し、得られた溶液を、室温で18時間撹拌した。次いで、この溶媒をエバポレー トし、その残留物を、Et₂O(50 mL)および水(10 mL)の間で分配した。層を分離し 、その有機層を、10％CuSO₄水溶液(３×10 mL)およびブライン(１×10 mL)で洗 浄した。この有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮した。粗製物をシリ カゲルカラムに入れ、この２種のジアステレオマーエステルを別々に単離して、 無色のオイルとして、VI(81 mg、収率32％)を得た：R_f0.54(EtOAc)。 実施例３：[2R(1E,3S),3R(5Z),4S]-7-[テトラヒドロ-4-クロロ-2-(3-シクロヘキ シル-3-ヒドロキシ-1-プロペニル)-3-フラニル]-3-オキサ-5-ヘプテン酸イソプ ロピル(VII)の合成： 化合物VIIは、以下のスキーム３に記述のように調製できる。 A ：[3aR，4R(1E),6aR]-4-(3-シクロヘキシル-3-オキソプロペニル)ヘキサヒドロ フロ[3,4-b]フラン-2-オン(19)： 500 mLの１ッ口フラスコに、ジメチル-(2-シクロヘキシル-2-オキソ)エチルホ スホネート(6.9ｇ、29.6 mmol)、LiCl(1.07ｇ、25.4 mmol)および無水THF(40 mL )を充填した。この混合物を０℃まで冷却し、それに、滴下様式で、トリエチル アミン(3.6 mL、25.4 mmol)を添加した。形成された白色スラリーを10分間撹拌 し、次いで、それに、無水THF(60 mL)および無水CH₂Cl₂(10 mL)の混合物中の(3a R,4S,6aR)-ヘキサヒドロ-2-オキソフロ[3,4-b]フラン-4-カルボキシアルデヒド( 11；3.31ｇ、21.2 mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、そ の温度で18時間撹拌した。この反応混合物を後処理(EtOAc(250 mL)および水(50 mL))し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた 白色固形物を、可溶化するために最小量のEtOAcを用いて、ヘキサンから再結晶 した。白色の針状物として、エノン19(2.2ｇ、収率43％)を単離した：mp．80.0 〜82.5℃；R_f0.37(60％ EtOAc/ヘキサン）； B ：[3aR，4R(1E,3RS),6aR]-4-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシプロペニル)ヘキ サヒドロフロ[3,4-b]フラン-2-オン(20)： CeCl₃・7H₂O(2.23ｇ、6.0 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、エノン19(0.8ｇ 、3.0 mmol)を添加し、得られた溶液を０℃まで冷却した。この冷溶液を、５分 間にわたって、少量部分(0.23ｇ、6.0 mmol)の固形状NaBH₄で処理した。(注意： H₂ガスの激しい発生が起こる)。さらに０℃で３分間後、この反応を、それを0.5 N HCl水溶液50 mL中に注ぐことにより、クエンチした。その水層を、CHCl₃(４× 75 mL)で抽出し、これらの有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥 した(MgSO₄)。濾過および溶媒除去により、粗製物を得、これを、シリカカラ ムクロマトグラフィーにより精製して、２種のジアステレオマーの等モル混合物 として、20(0.69ｇ、収率85％)を得た：R_f0.2(60％ EtOAc/ヘキサン）； C ：[3aR,4R(1E,3RS),6aR)-4-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロピラン-2-イル )オキシプロペニル]-ヘキサヒドロフロ[3,4-b]フラン-2-オン(21)： アルコール20(0.69ｇ、2.6 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.6 mL、5.2 mmol)のCH₂Cl₂(25 mL)溶液を、０℃まで冷却した。３分後、触媒量のp-トルエ ンスルホン酸(20 mg)を添加した。この反応混合物を０℃で20分間撹拌し、次い で、NaHCO₃の飽和水溶液10 mLを添加することにより、クエンチした。層を分離 し、その有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した(K₂CO₃)。粗製物をシリカ 上のクロマトグラフィーにかけた後、無色の液体として、化合物21(0.8ｇ、収率 88％)を単離した：R_f0.5(60％ EtOAc/ヘキサン)。D ：[2R(1E,3S),3R,4R]-2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロピラン-2-イル)オ キシ-1-プロペニル]-3-(2-トリエチルシリルオキシエチル)-4-トリエチルシリル オキシテトラヒドロフラン(23)： 水素化アルミニウムリチウム(2.0ｇ、54 mmol)の無水THF(100 mL)中の懸濁液 を０℃まで冷却し、それに、ラクトン21(9.42ｇ、27 mmol)のTHF(100 mL)溶液を 滴下した。この混合物を室温まで徐々に温め、そしてこの温度で14時間撹拌した 。次いで、この反応系を、氷浴にて０℃まで冷却し、そしてメタノール10 mLを 滴下することにより、クエンチした。この氷浴を取り除き、この懸濁液を、水２ mL、15％NaOH水溶液２ mLおよび水６ mLで連続的に処理した。得られた懸濁液 を、MgSO₄のパッドで濾過し、その濾過ケークをEtOAc(100 mL)で洗浄した。その 濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、無色の液体と して、ジオール22(ジアステレオマーの混合物)7.14ｇ(収率75％)を得た：R_f0.25 (EtOAc)； ジオール22(1.84ｇ、5.2 mmol)のCH₂Cl₂(60 mL)溶液を０℃まで冷却し、それ に、トリエチルアミン(4.4 mL、31.2 mmol)および触媒量のN,N-ジメチルアミノ ピリジン(DMAP、50 mg)を添加した。得られた混合物を３分間撹拌し、次いで、 それに、トリエチルシリルクロライド(2.6 mL、15.6 mmol)を添加した。この反 応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに１時間撹拌した。次いで この反応系を水100 mLに注ぎ、その２相混合物をエーテル(５×50 mL)で抽出し た。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水K₂CO₃で乾燥 した。濾過および溶媒除去により、オイルを得、これを、シリカゲル上のカラム クロマトグラフィーにかけた。２種のC15ジアステレオマーを分離し、無色のオ イルとして、所望の異性体23(1.63ｇ、54％)を得た：R_f0.21(20％ Et₂O/ヘキサ ン)； E ：[2R(1E,3S),3R,4R]-2-[テトラヒドロ-2-[3-シクロヘキシル-3-（テトラヒド ロピラン-2-イル)オキシ-1-プロペニル]-4-トリエチルシリルオキシ-3-フラニル ]アセトアルデヒド(24)： 塩化オキサリル(2.8 mL、2.0M/CH₂Cl₂、5.60 mmol)のCH₂Cl₂(15 mL)溶液を、 −78℃まで冷却し、それに、DMSO(0.80 mL、11.20 mmol)のCH₂Cl₂(1.0 mL)溶液 を滴下した。この混合物を３分間撹拌し、その時点で、それに、基質23(1.63ｇ 、2.80 mmol)のCH₂Cl₂(15 mL)溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で３時 間撹拌し、次いで、トリエチルアミン(2.0mL、14.0 mmol)で処理した。冷温浴を 取り除き、この反応系を室温まで温め、次いで、水およびCH₂Cl₂の間で分配する ことにより、後処理した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、透 明な液体として、24(1.02ｇ、収率78％)を得た：R_f0.15(10％ EtOAc/ヘキサン) ； F ：[2R(1E,3S),3R(2EZ),4R]-4-[テトラヒドロ-2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラ ヒドロピラン-2-イル)オキシ-1-プロペニル]-4-トリエチルシリルオキシ-3-フラ ニル]-2-ブテン酸メチル(25)： ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(0 .86ｇ、2.6 mmol)および18-クラウン-6(1.74ｇ、6.6 mmol)のTHF(30 mL)溶液を 、−78℃まで冷却し、それに、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS、 5.2 mL、トルエン中で0.5M、2.6 mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を−78 ℃で20分間撹拌し、その時点で、カニューレを介して、アルデヒド24(1.02ｇ、2 .2 mmol)のTHF(10 mL)溶液を導入した。この反応系を同じ温度で２時間撹拌し、 その後、０℃（氷浴）まで急速に温めて、その温度で、NH₄Clの飽和水溶液50 mL を添加することにより、クエンチした。得られた混合物を室温まで温め、そして 水およびEtOAcの間で分配した。その有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、 そして乾燥した(MgSO₄)。シリカ上でのクロマトグラフィー後、ジアステレオマ ーの混合物としての生成物25(0.94ｇ、収率81％)を、無色の液体として、単離し た：R_f0.50(30％ EtOAc/ヘキサン)； G ：[2R(1E,3S),3S(2Z),4R]-4-[テトラヒドロ-2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒ ドロピラン-2-イル)オキシ-1-プロペニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-2-ブテノ ール(27)： エノエート25(0.94ｇ、1.8 mmol)のTHF(20 mL)溶液を０℃まで冷却し、それに 、５分間にわたって、DIBAL-H(3.6 mL、トルエン中で1.5M、5.4 mmol)を滴下し た。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、同じ温度で、メタノール５ mLを注意深く添加することにより、クエンチした。この反応系を、室温で１時 間に わたり、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液と共に撹拌することにより、後 処理した。層を分離し、その水層をエーテル(３×25 mL)で抽出した。これらの 有機抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、オイルを得、 これを、シリカのショートプラグに通すことにより、精製した。無色の液体とし て、アリル系アルコール異性体混合物26(0.77ｇ、収率82％)を得た：R_f0.23(30 ％ EtOAc/ヘキサン)； 上で得たアリル系アルコール混合物(0.77ｇ、1.56 mmol)のTHF(50 mL)溶液を 、室温で10分間にわたって、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド(8.0mL 、THF中で1.0M、8.0 mmol)で処理した。次いで、この混合物を水中に注ぎ、そし てエーテル(３×25 mL)で抽出した。合わせたエーテル層を、水およびブライン で洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。この粗製オイルをクロマトグラフィーにか けて、白色の半固形物として、所望の主要異性体27(0.54ｇ、収率91％)を得た： R_f0,31(EtOAc)； H ：[2R(1E,3S),3S(5Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒ ドロピラン-2-イル)オキシ-1-プロペニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-3-オキサ -5-ヘプテン酸イソプロピル(28)： ジオール27(0.54ｇ、1.42 mmol)のトルエン(15 mL)溶液を０℃まで冷却し、そ れに、nBu₄NHSO₄(0.1g)およびNaOH水溶液(15 mL、25％ w/v)を添加した。得られ た混合物を、５分間にわたって激しく撹拌し、この時点で、それに、ブロモ酢酸 イソプロピル(0.77ｇ、4.26 mmol)を滴下した。０℃でさらに30分間撹拌した後 、この反応混合物を、エーテル/水混合物(各50 mL)中に注いだ。層を分離し、そ の水層をエーテル(３×25 mL)で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、そし てKH₂PO₄の飽和水溶液(10 mL)、水(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、そ して乾燥した(MgSO₄)。この粗製オイルをシリカカラムクロマトグラフィーに かけて、無色の液体として、28(0.45ｇ、収率66％)を得た：R_f0.28(60％ EtOAc/ ヘキサン)； I ：[2R(1E,3S),3S(5Z),4S]-7-[テトラヒドロ-4-クロロ-2-[3-シクロヘキシル-3- ヒドロキシ-1-プロペニル]-3-フラニル]-3-オキサ-5-ヘプテン酸イソプロピル( 化合物VII)： エステル28(0.2ｇ、0.4 mmol)の無水ピリジン5.0 mL溶液を０℃まで冷却し、 それに、メタンスルホニルクロライド(80 mL、1.04 mmol)を添加した。得られた 溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を エーテル50 mL中に注ぎ、飽和CuSO₄水溶液(４×25 mL)で洗浄し、そして乾燥し た(MgSO₄)。この粗製物をシリカのカラムに通すことにより精製して、淡黄色の 液体として、メシレート29(0.21ｇ、収率97％)を得た：R_f0.30(60％ EtOAc/ヘキ サン)。 上で得たメシレート29(0.21ｇ、0.39 mmol)およびLiCl(0.17ｇ、4.0 mmol)を 無水DMF(10 mL)に溶解し、得られた溶液を65〜75℃で24時間加熱した。この反応 系を室温まで冷却し、そしてエーテル/水に注いだ。層を分離し、その水層をエ ーテル(３×25 mL)で抽出した。その有機層を合わせ、水(２×10 mL)およびブラ インで洗浄し、そして乾燥した(Na₂SO₄)。濾過および溶媒除去に続いて、この粗 製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけることにより、無色のオイルとして 、化合物VII(51 mg、収率32％)を得た：R_f0.50(60％ EtOAc/ヘキサン)； 実施例４：[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ )-3-ヒドロキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-4-ヘプテン酸イソプロ ピル(VIII)の合成： 化合物VIIIは、以下のスキーム４に記述のように調製できる。 A ：(3aR,4S,6aR)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルヘキサヒドロ フロ[3,4-b]フラン-2-オン(30)： アルコール10(5.0ｇ、31.6 mmol)およびイミダゾール(4.3ｇ、63.2 mmol)の混 合物を、無水DMF(100 mL)に溶解した。この溶液に、tert-ブチルジフェニルシリ ルクロライド(10.4ｇ、38.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で14時間撹 拌した。この溶媒をエバポレートし、その残留物をEtOAc(100 mL)に取り込み、 水(２×50 mL)、希HCl水溶液(２×50 mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥 した(MgSO₄)。この溶媒をエバポレートし、その粗製物を、シリカゲル上のクロ マトグラフィーにより精製して、白色の固形物として、30(12.4ｇ、定量収量)を 得た：R_f0.6(60％ EtOAc/ヘキサン)； B ：[2S,3S(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ) メチル-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-4-ヘプテン酸イソプロピル(33)： ラクトン30(5.7ｇ、14.5 mmol)の無水THF(150 mL)溶液を、不活性雰囲気下に て、−78℃まで冷却し、それに、DIBAL-H(14.5 mL、トルエン中で1.5M、21.7 mm ol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで、同じ温度で 、メタノール５ mLを添加することにより、クエンチした。この反応系を室温ま で温め、それに、等容量の酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液を添加し、得ら れたスラリーを室温で１時間撹拌した。層を分離し、その水層をEtOAc(３×25 m L)で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄ )。この溶液を濾過し、そして濃縮し、その粗製物をシリカゲルの短カラムに通 すことにより精製して、無色のオイルとして、中間体ラクトール(5.6ｇ、定量収 量)を得た：R_f0.5(60％ EtOAc/ヘキサン)。 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド(2.5ｇ、7.5 mmol)の 無水THF(70 mL)懸濁液を、N₂雰囲気下にて、０℃まで冷却した。この溶液に、カ リウムtert-ブトキシド(t-BuOK、9.0 mL、THF中で1.0 M、9.0 mmol)を滴下し、 撹拌を０℃でさらに20分間続けた。この時点で、それに、上で得たラクトール(1 .0ｇ、2.5 mmol)の無水THF(30 mL)溶液を添加し、得られた混合物を０℃で1.5時 間撹拌した。次いで、この反応系を、KH₂PO₄の飽和水溶液50 mLに注ぐことによ り後処理し、層を分離し、その水層をEtOAc(３×25 mL)で抽出した。合わせた有 機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。その粗製物の溶媒 除去およびシリカ上でのクロマトグラフィーにより、無色の液体として、エノー ルエーテル31(0.89ｇ、収率83％)を得た：R_f0.6(60％ EtOAc/ヘキサン)。 THF(150 mL)中にエノールエーテル31(2.45ｇ、5.7 mmol)、p-トルエンスルホ ン酸(0.1ｇ)および水(10 mL)を含有する溶液を、還流下にて、３時間加熱した。 次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてNaHCO₃の飽和水溶液50 mLに注い だ。層を分離し、その水層をEtOAcで抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、 そして乾燥し(MgSO₄)、粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィーにかけて、 無色の液体として、32(1.44ｇ、収率60％)を得た。この物質を、次の反応で使用 した：R_f0.28(50％ EtOAc/ヘキサン)。 (3-カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド(4.5ｇ、10.5 mmol)の無水THF(70 mL)懸濁液を０℃まで冷却し、それに、t-BuOK(21.0 mL、THF 中で1.0M、21.0 mmol)を滴下した。得られたイリドの溶液を、０℃で30分間撹拌 し、それに、10分間にわたって、ラクトール32(1.44ｇ、3.5 mmol)の無水THF(30 mL)溶液を滴下した。この反応系を室温まで徐々に温め、その温度で14時間撹拌 した。次いで、この混合物を、KH₂PO₄の飽和水溶液50 mLに注ぎ、そしてEtOAc( ３×25 mL)で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そし て乾燥した(MgSO₄)。濾過および溶媒除去により、油状残留物が得られ、これを 、引き続く工程で、直ちに使用した。 上で得た粗生成物をアセトン40 mLに溶解し、この溶液を、室温で10分間にわ たり、DBU(12.0 mL、84 mmol)で処理した。次いで、ヨウ化イソプロピル(7.0 mL 、70 mmol)を導入し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、溶媒を エバポレートし、その残留物をEtOAc(50 mL)に溶解した。この溶液を、KH₂PO₄の 飽和水溶液(３×25 mL)、水(１×10 mL)およびブラインで連続的に洗浄し、そし て無水MgSO₄で乾燥した。その粗製物の濾過、溶媒除去およびシリカゲル上での クロマトグラフィーにより、僅かに黄色の液体として、所望のイソプロピルエス テル33(1.18ｇ、32からの収率65％)を得た：R_f0.2(30％ EtOAc/ヘキサン)； C ：[2S,3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-ヒドロキシメチル-4-(テトラヒドロピラ ン-2-イル)オキシ-3-フラニル]-4-ヘプテン酸イソプロピル(35)： アルコール33(1.18ｇ、2.3 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.3 mL、3.4 mmol)のCH₂Cl₂(50 mL)溶液を０℃まで冷却し、それに、触媒量のp-トルエンス ルホン酸(10 mg)を添加した。得られた混合物を０℃で25分間撹拌し、次いで、N aHCO₃の飽和水溶液25 mLを添加することにより、クエンチした。この混合物を室 温まで温め、層を分離し、その水層をCH₂Cl₂(３×25 mL)で抽出した。その有機 層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(K₂CO₃)。濾過および溶媒除去 後に得た粗製物を、シリカの短プラグに通すことにより精製して、透明な液体と して、中間体テトラヒドロピラニルエーテル34を得た：R_f0.4(30％ EtOAc/ヘキ サン)。 そのように得たシリルエーテル34を、THF(20 mL)に溶解し、その溶液を、室温 で２時間にわたって、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド(7.0 mL、THF 中で1.0M、7.0 mmol)で処理した。次いで、この反応混合物を水に注ぎ、そしてE tOAc(３×25 mL)で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO₄)、濾 過し、そして濃縮した。その粗製物を、シリカ上のクロマトグラフィーにかけて 、無色の液体として、アルコール35(0.72ｇ、33からの収率85％)を得た：R_f0.16 (50％ EtOAc/ヘキサン)； D ：[2S,3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-ホルミル-4-(テトラヒドロピラン-2- イル)オキシ-3-フラニル]-4-ヘプテン酸イソプロピル(36)： 塩化オキサイル(2.0 mL、CH₂Cl₂中で2.0M、4.0 mmol)の無水CH₂Cl₂(10 mL)溶 液を−78℃まで冷却し、それに、DMSO(0.56 mL、8.0 mmol)のCH₂Cl₂(５ mL)溶液 を滴下導入した。この混合物を−78℃で３分間撹拌した後、それに、基質35(0.7 2ｇ、2.0 mmol)のCH₂Cl₂(25 mL)溶液を滴下した。この混合物を15分間撹拌し、 その時点で、トリエチルアミン(1.7 mL、12.0 mmol)を導入し、撹拌をさらに15 分間続けた。この反応系を室温まで徐々に温め、次いで、水50 mLに注いだ。層 を分離し、その水層をCH₂Cl₂(３×25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、 水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。濾過および溶媒除去に続 いて、シリカ上での粗製物のクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として、 アルデヒド36(0.69ｇ、収率94％)を得た：R_f0.3(50％ EtOAc/ヘキサン)； E ：[2R(1E),3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-オキソ -1-ブテニル]-4-(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ-3-フラニル]-4-ヘプテン 酸イソプロピル(37)： アルデヒド36(0.32ｇ、0.87 mmol)、ジメチル-3-(3-クロロフェノキシ)-2-オ キソプロピルホスホネート(1.0ｇ、3.5 mmol)およびLiCl(0.15ｇ、3.5 mmol)の 混合物を、無水THF(40 mL)に取り込み、この溶液を、N₂雰囲気下にて、０℃まで 冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(0.5 mL、3.5 mmol)を滴下し、得られ たスラリーを０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を、KH₂PO₄の飽和水溶液 50 mLに注ぐことにより、クエンチした。その有機層を分離し、その水層をEtOAc (３×25 mL)で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗 浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。この粗生成物の混合物を、シリカ上のクロマト グラフィーにかけて、淡黄色の液体として、エノン37(0.34ｇ、収率73％)を得た ；R_f0.6(60％ EtOAc/ヘキサン)； F ：[2R(1E,3RS),3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-ヒ ドロキシ-1-ブテニル]-4-(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ-3-フラニル]-4- ヘプテン酸イソプロピル(38)： エノン37(0.34ｇ、0.64 mmol)およびCeCl₃・7H₂O(0.47ｇ、1.27 mmol)の混合物 をメタノール30 mLに溶解し、この溶液を−５℃まで冷却した。この溶液に、３ 分間にわたって、NaBH₄(47 mg、1.27 mmol)を少しずつ添加した。この混合物を さらに３分間撹拌し、その反応を、−５℃で、NH₄Clの飽和水溶液10 mLを添加す ることより、クエンチした。得られたスラリーを室温まで温め、そしてCHCl₃お よび水の間で分配した。その水層をCHCl₃(３×25 mL)で抽出し、合わせた有機抽 出物を水(２×10 mL)およびブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し 、そして濃縮し、その粗製物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製して 、無色の液体として、還元生成物38(0.30ｇ、収率87％)を得た：R_f0.24(50％ Et OAc/ヘキサン)。G ：[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-ヒ ドロキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-4-ヘプテン酸イソプロピル( 化合物VIII)： アリル系アルコール38(0.30ｇ、0.55 mmol)を、メタノール10 mLおよび水1.0 mLの混合物に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。それに、およそ10滴の12N HClを滴下し、この混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌し た。次いで、この反応を、固形NaHCO₃を添加することによりクエンチし、その懸 濁液を、CHCl₃/水の間で分配した。層を分離し、その水層をCHCl₃(３×25 mL)で 抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、水(２×10 mL)およびブラインで洗浄 し、そして乾燥した(Na₂SO₄)。濾過および溶媒除去により、オイルを得、これを シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。２種のジアステレオマーを別々 に単離し、無色の液体として、所望の化合物VIII(61 mg、収率25％)を得た：R_f0 .15(60％ EtOAc/ヘキサン)： 実施例５：[2S(3S),3R(5Z),4S]-7-[テトラヒドロ-4-クロロ-2-(3-シクロヘキシ ル-3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-3-フラニル]-3-オキサ-5-ヘプテン酸イソプロ ピル(IX)の合成： 化合物IXは、以下のスキーム５に記述のように調製できる。 [2S(3S),3R(5Z),4S]-7-[ テトラヒドロ-4-クロロ-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロ キシ-1-プロピニル)-3-フラニル]-3-オキサ-5-ヘプテン酸イソプロピル(IX) アルデヒド11を、CBr₄およびトリフェニルホスフィンで処理して、ジブロモオ レフィン39を形成する。ラクトン39を、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL -H)でラクトールに還元し、この中間体を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存 在下にて、トリメチルオルトホルメートと反応させて、メチルグリコシド40を得 る。化合物40のn-BuLiでの処理に続いて、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド で処理して、プロパギルアルコール中間体を得、これを、塩基の存在下にて、te rt-ブチルジフェニルシリルクロライドと反応させて、シリルエーテル41を得る 。還流THF/水中で、41をp-トルエンスルホン酸で処理することにより、そのメチ ルグリコシド部分を除去し、その中間体ラクトールを、DIBAL-Hで、ジオールま でさらに還元する。標準条件下でのこの中間体ジオールのクロロトリエチルシラ ン(３当量)での処理に続いて、そのジアステレオマーを、シリカ上でのカラムク ロマトグラフィーによって分離して、完全に保護した化合物42を得る。42のSwer n酸化により、アルデヒド43を得、これを、KHMDSの存在下にて、ビス(2,2,2-ト リフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネートでホモロゲートし て、クロトネート44のジアステレオマー混合物を得る。エステル44を、DIBAL-H で、アリル系アルコール45のジアステレオマー混合物に還元し、これを、選択的 に脱保護し(AcOH、H₂O、THF、室温)、この中間体ジオールジアステレオマーを、 カラムクロマトグラフィーにより分離して、アリル系アルコール46を得る。ジオ ール46を、相転移条件下(トルエン、H₂O、NaOH、(n-Bu)₄NHSO₄、０℃)にて、ブ ロモ酢酸イソプロピルでアルキル化して、エステル47を得、これを、ピリジンの 存在下にて、メタンスルホニルクロライドと反応させて、メシレート48を得る。 DMF中、80℃でのメシレート48のLiCl処理により、塩素化化合物49を得、これを テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライドと反応させて、化合物IXを得る。 本発明の置換テトラヒドロフランは、緑内障および高眼圧症の処置としてヒト および他の哺乳動物に投与するための種々の薬学的組成物に処方できる。ここで 使用する「薬学的有効量」とは、患者(特に、哺乳動物)に投与したとき、IOPを 低くする本発明の化合物の量を意味する。好ましい投与経路は、局所投与である 。 本発明の化合物は、眼科的に受容可能なビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマル ジョン(分散体)として、投与できる。ここで使用する「眼科的に受容可能なビヒ クル」との用語は、この化合物に非反応性でありかつ患者に投与するのに適切な 任意の物質または物質の組合せを意味する。可溶化剤および安定剤は、非反応性 であると思われる。患者の目への局所投与に適切な水性ビヒクルが、好ましい。 局所投与用の組成物を形成する際に、本発明の化合物は、一般に、約4.5と約8 .0の間のpH、好ましくは、約5.0と約7.5の間のpHにて、約0.00003重量％と約0.5 重量％の間の水溶液として、調合される。この化合物は、好ましくは、約0.0005 重量％と約0.03重量％の間の溶液、最も好ましくは、約0.001重量％と約0.01重 量％の間の溶液として、調合される。その正確なレジメンは、臨床医の裁量に委 ねられるものの、得られた溶液の一滴を、１日１回または２回、それぞれの目に 入れることにより、局所的に適用することが推奨される。 本発明の眼科用調合薬で使用するのが望ましい他の成分には、防腐剤、共溶媒 および粘度付与剤が挙げられる。抗菌性の防腐剤： 眼科用製品は、典型的には、多用量形状で包装されている。それゆえ、使用中 の微生物汚染を防止するために、防腐剤が必要である。適切な防腐剤には、以下 が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチ ルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリ ウム、ソルビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の試剤。このような防腐 剤は、典型的には、約0.001重量％と約1.0重量％の間のレベルで、使用される。共溶媒 ： プロスタグランジンおよび特にエステル誘導体は、典型的には、水への溶解性 に限度があり、従って、その組成物では、界面活性剤または他の適切な共溶媒が 必要な場合がある。このような共溶媒には、以下が挙げられる：Polysorbate 20 、 ヒマシ油)；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の試剤。このような 共溶媒は、典型的には、約0.01重量％と約２重量％の間のレベルで、使用される 。粘度試剤： この活性化合物の眼球吸収を高めるため、この処方物を投薬する際の変動を少 なくするため、この処方物の懸濁液またはエマルジョンの成分の物理的な分離を 少なくするため、および/またはこの眼科用処方物を他に改良するために、単純 な水溶液の粘度よりも高い粘度が望ましい場合がある。このように粘度付与剤に は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸お よびそれらの塩、ヒアルロン酸およびそれらの塩、および当業者に公知の他の試 剤が挙げられる。このような試剤は、典型的には、約0.01重量％と約２重量％の 間のレベルで、使用される。 本発明の置換テトラヒドロフランの好ましい処方物には、以下の実施例６〜８ が挙げられる： 実施例６ 実施例７ 実施例８ 本発明は、そのある種の好ましい実施態様を参照して記述しているものの、本 発明の精神および本質的な特徴を逸脱することなく、他の特定の形状または変形 を包含し得ることを理解すべきである。従って、上記の実施態様は、全ての点で 例示であって、限定するものではないと考えられ、本発明の範囲は、前述の記述 よりもむしろ、添付の請求の範囲によって示される。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年７月６日 【補正内容】 １．患者の緑内障および高眼圧症を処置するために使用される組成物であって 、該組成物は、薬学的有効量の式(III)の化合物およびそれらの薬学的に受容可 能な塩を包含する： ここで： Rは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰ R¹¹であり、ここで、R¹は、H、カチオン性塩部分、または眼科的に受容可能な アンモニウム部分である；R⁷およびR⁸は、同一かまたは異なり、Hまたはアルキ ルである；R⁹は、H、アシルまたはアルキルである；R¹⁰およびR¹¹は、同一また は異なり、H、アシルまたはアルキルである；ただし、R¹⁰およびR¹¹の１個がア シルなら、他方は、Hまたはアルキルである； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで、 Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、トランスCH＝CH；CH₂CH₂；またはC≡Cである； Y²は、ハロゲンまたはアルコキシである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； R²およびR³の１個はＨであり、そしてその他は、FまたはOHであり、ここで、 該ＯＨは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；またはR²およ びR³は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そ して R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはR⁵であり、こ こで： R⁵は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂であ る；ｍは、１〜６である；該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換され ておらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチルである ；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR⁶は、上で定義したものと 同じである； ただし、Gが(i)のとき、R⁴は、R⁵である、そしてＧが(ii)のとき、R⁴は、シク ロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²およびR³は、 異なり、HおよびOHである。 ２．前記化合物が、局所投与される、請求項１に記載の組成物。 ３．前記化合物が、溶液、懸濁液またはエマルジョンとして投与される、請求 項２に記載の組成物。 ４．Gが、(ii)である、請求項２に記載の組成物。 ５．Rが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルであり、そしてR⁴が、シクロ ヘキシルである、請求項４に記載の組成物。 ６．前記化合物が、次式のものである、請求項５に記載の組成物： ７．前記化合物が、次式のものである、請求項５に記載の組成物： ８．Gが、(i)である、請求項２に記載の組成物。 ９．Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルである、請求項８に記載の組 成物 。 10．前記化合物が、次式のものである、請求項９に記載の組成物： 11．Yが、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)である、請求項９に記載の組成物。 12．前記化合物が、次式のものである、請求項11に記載の組成物： 13．前記化合物の濃度が、約0.00003重量％と約0.5重量％の間である、請求項 ３に記載の組成物。 14．前記化合物の濃度が、約0.0005重量％と約0.03重量％の間である、請求項 13に記載の組成物。 15．前記化合物の濃度が、約0.001重量％と約0.01重量％の間である、請求項1 4に記載の組成物。 16．式(III)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩： ここで、 Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂N R¹⁰R¹¹であり、ここで、Ｒ¹は、H、カチオン性塩部分または眼科的に受容可能な アンモニウム部分である；R⁷およびR⁸は、同一かまたは異なり、Hまたはアルキ ルである；Ｒ⁹は、H、アシルまたはアルキルである；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、 同一かまたは異なり、H、アシルまたはアルキルである；ただし、Ｒ¹⁰およびＲ^{1 1} の１個がアシルなら、他方は、Hまたはアルキルである； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで： Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、トランスCH＝CH；CH₂CH₂；またはC≡Cである； Y²は、ハロゲンである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； Ｒ²およびＲ³の１個はＨであり、そして他は、FまたはOHであり、ここで、該O Hは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；またはＲ²およびＲ³ は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そして Ｒ⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはＲ⁵であり、 ここで、 Ｒ⁵は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂で ある；ｍは、１〜６である；該フェニルは、Ｒ⁶で置換されているかまたは置換 されておらず、ここで、Ｒ⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチル である；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてＲ⁶は、上で定義したものと 同じである； ただし、Gが(i)のとき、Ｒ⁴は、Ｒ⁵である；そしてGが(ii)のとき、Ｒ⁴は、シ クロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてＲ²、Ｒ³は、異な り、HおよびOHである。 17．Gが、(ii)である、請求項16に記載の化合物。 18．次式を有する、請求項17に記載の化合物： 19．次式を有する、請求項17に記載の化合物： 20．Gが、(i)である、請求項16に記載の化合物。 21．次式を有する、請求項20に記載の化合物： 22．Yが、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)である、請求項20に記載の化合物。 23．次式を有する、請求項22に記載の化合物： 24．緑内障および高眼圧症を処置するための眼科用組成物であって、該組成物 は、式(III)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの ための眼科的に受容可能なビヒクルを含有する： ここで、 Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂N R¹⁰R¹¹であり、ここで、Ｒ¹は、Ｈ、眼科的に受容可能なカチオン性塩部分、ま たは眼科的に受容可能なアンモニウム部分である；Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一かまた は異なり、Ｈまたはアルキルである；Ｒ⁹は、Ｈ、アシルまたはアルキルである ；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、同一かまたは異なり、Ｈ、アシルまたはアルキルである； ただし、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹の１個がアシルなら、他方は、Ｈまたはアルキルである ； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで、 Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、トランスCH＝CH；CH₂CH₂；C≡Cである； Y²は、ハロゲンである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； Ｒ²およびＲ³の１個はＨであり、そして他は、FまたはOHであり、ここで、該O Hは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；またはＲ²およびＲ³ は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そして Ｒ⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはＲ⁵であり、 ここで： Ｒ⁵は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ₂であり、ここで、Xは、OまたはCH₂で ある；ｍは、１〜６である；該フェニルは、Ｒ⁶で置換されているかまたは置換 されておらず、ここで、Ｒ⁶は、ハロゲン、CH₃、C_F3、CN、OCH₃またはアセチル である；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで、 wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；Ｒ⁶は、上で定義したものと同じで ある； ただし、Gが(i)のとき、Ｒ⁴は、Ｒ⁵である；そしてGが(ii)のとき、Ｒ⁴は、シ クロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてＲ²およびＲ³は、 異なり、HおよびOHである。 25．Gが、(ii)である、請求項24に記載の組成物。 26．Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルであり、そしてＲ⁴が、シク ロヘキシルである、請求項25に記載の組成物。 27．前記化合物が、次式のものである、請求項26に記載の組成物： 28．前記化合物が、次式のものである、請求項26に記載の組成物： 29．Gが、(i)である、請求項24に記載の組成物。 30．Rが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルである、請求項29に記載の組 成物。 31．前記化合物が、次式のものである、請求項30に記載の組成物。 32．Yが、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)である、請求項30に記載の組成物。 33．前記化合物が、次式のものである、請求項32に記載の組成物：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルバーグ，マーク アール. アメリカ合衆国 テキサス 76107，アー リントン，オーバーリッジ ドライブ 5211 (72)発明者 クリムコ，ピーター ジー. アメリカ合衆国 テキサス 76110，フォ ート ワース，ペンブローク ドライブ 2115 (72)発明者 サリー，バーニー エル. アメリカ合衆国 テキサス 76028，バー ルソン，ダイアモンド レーン ロード 304 (72)発明者 ジンク，ポール ダブリュー. アメリカ合衆国 テキサス 76133，フォ ート ワース，ウィロウ ウェイ ロード 4129

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者の緑内障および高眼圧症を処置する方法であって、該方法は、該患者 に、薬学的有効量の式(III)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を投 与する工程を包含する： ここで： Rは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰ R¹¹であり、ここで、R¹は、H、カチオン性塩部分、または眼科的に受容可能な アンモニウム部分である；R⁷およびR⁸は、同一かまたは異なり、Hまたはアルキ ルである；R⁹は、H、アシルまたはアルキルである；R¹⁰およびR¹¹は、同一また は異なり、H、アシルまたはアルキルである；ただし、R¹⁰およびR¹¹の１個がア シルなら、他方は、Hまたはアルキルである； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで、 Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、トランスCH＝CH；CH₂CH₂；またはC≡Cである； Y²は、ハロゲンまたはアルコキシである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； R²およびR³の１個はＨであり、そしてその他は、FまたはOHであり、ここで、 該ＯＨは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；またはR²およ びR³は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そ して R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはR⁵であり、こ こで： R⁵は、(CH₂)mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂であ る；ｍは、１〜６である；該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換され ておらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチルである ；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR⁶は、上で定義したものと 同じである； ただし、Gが(i)のとき、R⁴は、R⁵である、そしてＧが(ii)のとき、R⁴は、シ クロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²およびR³は、異 なり、HおよびOHである。 ２．前記化合物が、局所投与される、請求項１に記載の方法。 ３．前記化合物が、溶液、懸濁液またはエマルジョンとして投与される、請求 項２に記載の方法。 ４．Gが、(ii)である、請求項２に記載の方法。 ５．Rが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルであり、そしてR⁴が、シクロ ヘキシルである、請求項４に記載の方法。 ６．前記化合物が、次式のものである、請求項５に記載の方法： ７．前記化合物が、次式のものである、請求項５に記載の方法： ８．Gが、(i)である、請求項２に記載の方法。 ９．Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルである、請求項８に記載の方 法。 10．前記化合物が、次式のものである、請求項９に記載の方法： 11．Yが、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)である、請求項９に記載の方法。 12．前記化合物が、次式のものである、請求項11に記載の方法： 13．前記化合物の濃度が、約0.00003重量％と約0.5重量％の間である、請求項 ３に記載の方法。 14．前記化合物の濃度が、約0.0005重量％と約0.03重量％の間である、請求項 13に記載の方法。 15．前記化合物の濃度が、約0.001重量％と約0.01重量％の間である、請求項1 4に記載の方法。 16．式(III)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩： ここで、 Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂N R¹⁰R¹¹であり、ここで、Ｒ¹は、H、カチオン性塩部分または眼科的に受容可能な アンモニウム部分である；R⁷およびR⁸は、同一かまたは異なり、Hまたはアルキ ルである；Ｒ⁹は、H、アシルまたはアルキルである；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、 同一かまたは異なり、H、アシルまたはアルキルである；ただし、Ｒ¹⁰およびＲ^{1 1} の１個がアシルなら、他方は、Hまたはアルキルである； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで： Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、トランスCH＝CH；CH₂CH₂；またはC≡Cである； Y²は、ハロゲンである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； Ｒ²およびＲ³の１個はＨであり、そして他は、FまたはOHであり、ここで、該O Hは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；またはＲ²およびＲ³ は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そして Ｒ⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはＲ⁵であり、 ここで、 Ｒ₅は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂で ある；ｍは、１〜６である；該フェニルは、Ｒ⁶で置換されているかまたは置換 されておらず、ここで、Ｒ⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチル である；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてＲ⁶は、上で定義したものと 同じである； ただし、Gが(i)のとき、Ｒ⁴は、Ｒ⁵である；そしてGが(ii)のとき、Ｒ⁴は、シ クロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてＲ²、Ｒ³は、異な り、HおよびOHである。 17．Gが、(ii)である、請求項16に記載の化合物。 18．次式を有する、請求項17に記載の化合物： 19．次式を有する、請求項17に記載の化合物： 20．Gが、(i)である、請求項16に記載の化合物。 21．次式を有する、請求項20に記載の化合物： 22．Yが、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)である、請求項20に記載の化合物。 23．次式を有する、請求項22に記載の化合物： 24．緑内障および高眼圧症を処置するための眼科用組成物であって、該組成物 は、式(III)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの ための眼科的に受容可能なビヒクルを含有する： ここで、 Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂N R¹⁰R¹¹であり、ここで、Ｒ¹は、Ｈ、眼科的に受容可能なカチオン性塩部分、ま たは眼科的に受容可能なアンモニウム部分である；Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一かまた は異なり、Ｈまたはアルキルである；Ｒ⁹は、Ｈ、アシルまたはアルキルである ；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、同一かまたは異なり、Ｈ、アシルまたはアルキルである； ただし、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹の１個がアシルなら、他方は、Ｈまたはアルキルである ； ｎは、０または２である； Gは、以下である： ここで、 Yは、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)、CH＝CHCH₂(シスオレフィン)またはCH₂CH₂ CH₂である； Zは、トランスCH＝CH；CH₂CH₂；C≡Cである； Y²は、ハロゲンである； X²は、O、SまたはCH₂である；そして Aは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはC≡Cである； Ｒ²およびＲ³の１個はＨであり、そして他は、FまたはOHであり、ここで、該O Hは、遊離しているかまたは機能的に変性されていてもよい；またはＲ²およびＲ³ は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合O(カルボニル)を形成する；そして Ｒ⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキル、またはＲ⁵であり、 ここで： Ｒ⁵は、(CH₂)_mXフェニルまたは(CH₂)_pZ²であり、ここで、Xは、OまたはCH₂で ある；ｍは、１〜６である；該フェニルは、Ｒ⁶で置換されているかまたは置換 されておらず、ここで、Ｒ⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃またはアセチル である；ｐは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで、 Wは、O、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；Ｒ⁶は、上で定義したものと同じで ある； ただし、Gが(i)のとき、Ｒ⁴は、Ｒ⁵である；そしてGが(ii)のとき、Ｒ⁴は、シ クロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてＲ²およびＲ³は、 異なり、HおよびOHである。 25．Gが、(ii)である、請求項24に記載の組成物。 26．Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルであり、そしてＲ⁴が、シク ロヘキシルである、請求項25に記載の組成物。 27．前記化合物が、次式のものである、請求項26に記載の組成物： 28．前記化合物が、次式のものである、請求項26に記載の組成物： 29．Gが、(i)である、請求項24に記載の組成物。 30．Rが、カルボン酸のイソプロピルエステルおよびネオペンチルエステルか らなる群から選択した眼科的に受容可能なエステルである、請求項29に記載の組 成物。 31．前記化合物が、次式のものである、請求項30に記載の組成物 32．Yが、CH₂CH＝CH(シスオレフィン)である、請求項30に記載の組成物。 33．前記化合物が、次式のものである、請求項32に記載の組成物：