DE2460977A1 - Sterisch einheitliche 11-oxaprostaglandine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Sterisch einheitliche 11-oxaprostaglandine und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- Sterisch einheitliche 11 Oxapro staglandine und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue ll-Oxaprostaglandine sowie Verfahren zu deren Herstellung.
- Prostaglandine sind relativ schwer zugängliche Verbindungen.
- Da sie ein recht breites Wirkungsspektrum besitzen, ist eine gezielte therapeutische Anwendung sehr schwierig. Es -ist daher von Interesse, über Prostaglandin-ähnliche Substanzen zu verfügen, die sich geziel-ter anwenden lassen.
- Einige Prostaglandin-Verbindungen, in denen im Fünfring ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sind, und deren Herstellung sind bereits beschrieben (DT-OS 2 229 225, Tetrahedron Letters 32, 2729, 2733 (1974)).
- Bei der Synthese dieser Verbindungen fallen jedoch Racemate an, die nur ausserordentlich schwierig getrennt werden können.
- Es wurden nun neue ll-Oxaprostaglandine gefunden, die relativ einfach ünd in sterisch einheitlicher Form hergestellt werden können und deren Wirkung der der natürlichen Prostaglandine vergleichbar ist.
- Gegenstand der Erfindung sind Oxaprostaglandine der allgemeinen Formel I worin B ein Alkylrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, D ein Alkylenrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen und E ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen sind.
- Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin B die obengenannte Bedeutung hat, R1 eine Hydroxygruppe und R2 dasselbe wie E bedeutet, oder R1 und R2 zusammen auch ein Sauerstoffatom darstellen können, reduziert und anschliessend mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel [(C6H5)3P - CH - D - COOH+ Hal nach Wittig umsetzt, worin D die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom ist.
- Für die Reduktion sind besonders Diisobutylaluminiumhydrid, Disiamylboran, Natriumdihydrido-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat und überraschenderweise auch Lithiumaluminiumhydrid geeignet. Bei der Reduktion werden die in der Verbindung II enthaltenen ein oder zwei in pen umgewandelt.
- Die Wittig-Reaktion wird in der üblichen Weise durchgeführt.
- Als Lösungsmittel eignet sich vorzugsweise Dimethylsulfoxid und als Base vorzugsweise Natriummethylsulfinylmethid.
- Die neuen Verbindungen besitzen den Vorteil, dass sie verhältnismässig einfach herstellbar sind und dass sie in sterisch einheitlicher optisch aktiver Form erhalten werden.
- Weiter entsprechen sie in ihrem räumlichen Aufbau den natürlichen Prostaglandinen.
- Die bislang noch nicht beschriebenen Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuen Verbindungen sind Gegenstand der älteren Anmeldung P 24 36 332.4. Man erhält diese z.B. aus 3-Desoxy-3-carbäthoxymethyl-1,2-5,6-di-O-isopropyliden-α-D-allofuranose (J. org. Chem. 34, 1029 (1969)). Aus dieser Verbindung wird durch Behandeln mit 0,4iger methanolischwässriger Schwefelsäure bei Raumtemperatur der Isopropylidenrest in der 5,6-Stellung abgespalten und die dadurch entstandenen freien Hydroxygruppen werden durch Behandeln mit Pyridin und Acetanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Aus der so entstandenen Verbindung erhält man durch Stehenlassen mit Eisessig/Acetanhydrid/konzentrierter Schwefelsäure 10:1:0,15 3-Desoxy- 3-carbäthoxymethyl-l, 2-5, 6-tetraacetyla-D-allofuranose, die durch Extraktion mit Chloroform isoliert werden kann. Dieses Furanosederivat wird in trockenem Methylenchlorid 30 Minuten lang mit trockenem Bromwasserstoff behandelt und danach vollständig vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird erneut in Methylenchlorid gelöst und 30 Minuten nach Zugabe von Triphenylzinnhydrid eingeengt und an desaktiviertem Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel zuerst n-Hexan, dann Chloroform/Methanol 10:1).
- Aus dem so erhaltenen 2ß-(1t,2t-rFiacetoxyäthyl)-3-carbäthoxymethyl-4a-acetoxy-tetrahydrofuran werden durch l6stündiges Erwärmen in methanolischer p-Toluolsulfonsäure die Acetylgruppen abgespalten. Die so entstandene Dihydroxy-Verbindung wird nach Chromatographie an Kieselgel (Lösungsmittel ChloroformjÄiethanol 10:1) in wässriger Lösung bei PH 7 mit Natriumperjodat oxidiert. Das gebildete 2-Formyl-3acarbo-xymethyl-4-hydroxy-tetrahydrofuran-4-lacton wird mit Chloroform/Isopropanol extrahiert und anschliessend mit Hexanoylmethylen-triphenylphosphoran in Tetrahydrofuran unter Rückfluss umgesetzt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester und Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das 2ß-(Oct-l-en-3-onyl)-3-carboxymethyl-4-hydroxy-tetrahydrofuran-4-lacton (II, R1 + R2 = O, B = C5Hll; Fp 66 C).
- Die Verbindungen der Formel II, in denen R1 und R2 zusammen ein. Sauerstoffatom bedeuten, können mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid oder Lithium-tri- (tertiär-butoxy)-aluminiumhydrid in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxylgruppe bedeuten, bzw. mit Trialkylaluminium oder Alkylmagnesiumhalogenid in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Hydroxylgruppe bedeuten, überführt werden.
- Beispiel 1 1 mMol 2ß-(Oct-l-en-3-onyl)-3a-carboxymethyl-4a-hydroxytetrahydrofuran-4-lacton wird in 10 ml Toluol gelöst und auf -60°C abgekühlt. Unter Stickstoff fügt man 7 ml Diisobutylaluminiumhydrid als 20%ige Lösung in Toluol zu. Nach 5 Minuten wird vorsichtig mit Eisessig angesäuert? mit Toluol verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand, welcher noch geringe Mengen anorganischer Verunreinigungen enthält, wird in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird zu einer Mischung von 4 mMol 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid und N-atriummethylsulfinylmethid (hergestellt aus 8 ml Dimethylsulfoxid und 7,5 mMol entöltem Natriumhydrid durch 45-minUtiges Erwärmen auf 650C) getropft. Nach 30 Minuten verdünnt-man mit Chloroform, schüttelt mit Wasser aus, stellt die wässrige Phase mit Salzsäure auf PH 1-2-ein und extrahiert mit Chloroform. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 0,66 mMol (15 R,S)-ll-Desoxy-ll-oxa-prostaglandin F2a.
- Die chromatographische Auftrennung von 1 g der C-15-Epimerenmischung an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 10:1 als Elutionsmittel lieferte 0,4 g unpolareres (15R)-ll-Desoxyll-oxa-prostaglandin F2a als Öl sowie 0,4 g (15S)-ll-Desoxy-ll-oxa-prostaglandin F Fp 67 - 680C (Essigester).
- Analytische Daten der erhaltenen Verbindungen: Massenspektrum: m/e = 340 (M, schwach), 322 (M-l8) IR: 5,85µ (C = 0) NMR: # = 5,3 - 5,8; 3,6 - 425; 0,9.
- [aJD = + 55,7° (15S) bzw.+35,3 (15R) (Chloroform) Beispiel 2 Das Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird 2ß-(Oct-l-en-3-onyl)-3a-carboxymethyl-4-hydroxy-tetrahydrofuran-4-lacton in 10 ml Tetrahydrofuran/Äther 1:1 gelöst und bei Raumtemperatur mit einem Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Sobald die Lösung zu sieden beginnt -gewöhnlich nach 1 - 2 Minuten - wird das überschüssige Reduktionsmittel mit Eisessig unter Kühlung mit Aceton/Trokkeneis vernichtet. Die Weiterverarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält dieselben Produkte in annähernd gleicher Ausbeute.
- Beispiel 3 Zu 1 mMol 2ß-(Oct-1-en-3-onyl)-3α-carboxymethyl-4-hydroxy tetrahydrofuran-4-lacton in 20 ml Toluol werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 0,23 ml Trimethylaluminium gegeben.
- Nach Beendigung der Reaktion wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, hydrolysiert und nach 30 Minuten Rühren wie üblich aufgearbeitet. Die Umsetzung des resultierenden Öls nach Beispiel 1 liefert 0,6 mMol (15R,S)-15-Methyl-ll-desoxy-ll-oxa-prostaglandin F 2al das sich analog Beispiel 1 trennen lässt Massenspektrum: m/e = 354 (M), 336 (M-18) NMR: # = 5,3 - 5,8; 3,6 - 4,5; 1,28; 0,9.
Claims (2)
1.) Oxaprostaglandine der allgemeinen Formel I
worin B ein Alkylrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, D ein Alkylenrest mit 1 - 10
Kohlenstoffatomen und E ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
sind.
2.) (15R)-ll-Desoxy-ll-oxa-prostaglandin F2« 3.) (15S) -ll-Desoxy-ll-oxa-prostaglandin
F2a 4.) (15R)-15-Methyl-ll-desoxy-ll-oxa-prostaglandin F2a 5.) (15S)-15-Methyl-11-desoxy-11-oxa-prostaglandin
F2« 6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin B ein Alkylrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, D ein Alkylenrest mit 1 - 10
Kohlenstoffatomen und E ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin B die obengenannte Bedeutung hat, R1 eine Hydroxygruppe und R2 dasselbe wie
E bedeuten, oder R1 und R2 zusammen auch ein Sauerstoffatom darstellen können, reduziert
und anschliessend mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel [(CH5)3P - CH2 - D
- COOH] .Hal nach Wittig umsetzt, worin D die oben angegebene Bedeutung besitzt
und Hal ein Halogenatom ist.
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| DE19742460977 DE2460977A1 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | Sterisch einheitliche 11-oxaprostaglandine und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742460977 DE2460977A1 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | Sterisch einheitliche 11-oxaprostaglandine und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2460977A1 true DE2460977A1 (de) | 1976-07-01 |
Family
ID=5934345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742460977 Pending DE2460977A1 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | Sterisch einheitliche 11-oxaprostaglandine und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2460977A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997023223A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US5814660A (en) * | 1995-12-22 | 1998-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives |
| US5866602A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
-
1974
- 1974-12-21 DE DE19742460977 patent/DE2460977A1/de active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997023223A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US5814660A (en) * | 1995-12-22 | 1998-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives |
| US5866602A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US5994397A (en) * | 1995-12-22 | 1999-11-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US6025392A (en) * | 1995-12-22 | 2000-02-15 | Alcon Laboratories, Inc. | substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US6197812B1 (en) | 1995-12-22 | 2001-03-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US6369102B2 (en) | 1995-12-22 | 2002-04-09 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
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| OHN | Withdrawal |