DE2420999A1 - 4-niedrigalkoxy- 3 alpha- methyl1 alpha, 2 alpha - di - (hydroxymethyl)4 cyclohexen und - 1 alpha, 2 alpha diniedrigalkanoyloxymethyl- 4-cylohexen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Description

MERCK & CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J., V.St.A,

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Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und neuartige-Synthese von Vorläufern des Prostaglandin E^ und insbesondere das wichtige Zwischenprodukt 4—Hydroxy-3a-methylla^a-diniedrigalkanoyloxyittethyl-cyclohexan. Die Synthese geht von einem Ausgangsmaterial aus, das bereits eine Niedrigalkoxyfunktionalität an einer Stelle der schliesslich entstehenden Doppelbindung trägt. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Synthese, bei der die Ausbeuten in den verschiedenen Eeaktionsschritten hoch sind. Die Erfindung betrifft weiterhin neuartige Verbindungen, die man als Zwischenprodukte bei der Synthese des kritischen Zwischenproduktes erhält, sowie die Verfahren zum Herstellen- solcher Zwischenprodukte.

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Prostaglandin E₁, dessen Struktur folgendermassen dargestellt werden kann:

C-OH

oder

OH

(CH₂)₆C00H

ist eine Verbindung aus einer Gruppe von natürlich vorkommenden Verbindungen, die allgemein als Prostaglandine bekannt sind. Diese Prostaglandine besitzen interessante und wichtige biologische Wirksamkeit, wobei die genauen biologischen Eigenschaften mit den einzelnen Mitgliedern der Prostaglandinfamilie variieren (beschrieben in dem Aufsatz "Prostaglandins" von P.W. Ramwell et al., Progress in the Chemistry of Pats and Other Lipids, Band IX, Polyunsaturated Acids, Teil 2, Seiten 231 bis 273, Pergamon Press (1968).

Eines der wichtigeren Prostaglandine ist Prostaglandin E₁, das auch als PGE₁ bekannt ist. Es wirkt auf die Zusammenziehbarkeit von glatter Muskulatur und ist nützlich bei der Einleitung der Wehen bei Schwangeren und bei trächtigen weiblichen Tieren sowie für die Beendigung der Schwangerschaft durch therapeutischen Abort (M.P. Embrey, British Medical

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Journal, 1970, 2_, Seiten 256 bis 258; 258 "bis 260). Andere Verwendungen ausser der Anregung der glatten Muskulatur sind in der Literatur beschrieben und umfassen die Senkung des Blutdruckes, Wirkung auf die Mobilmachung von freien Fettsäuren aus Fettgewebe, die Inhibierung der Fettzersetzung und Bronchien erweiternde Wirkungen.

Bislang war die Beschaffung von Prostaglandin E,, wie auch der anderen Prostaglandine stark begrenzt, weil nur sehr geringe Mengen an natürlich vorkommendem Material verfügbar sind und die partielle Biosynthese durch in Säugetiersamenbläschen vorhandene Enzyme die Produkte nur in begrenzten Mengen lieferte.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer stereoselektiven Totalsynthese eines racemischen Vorläufers des (+)-Prostaglandin E^, welche Verbindung die halbe biologische Wirksamkeit des natürlich vorkommenden PGEL aufweist, und eines optisch aktiven Vorläufers des (-)-Prostaglandins E^, welche Verbindung 100 % der biologischen Aktivität des natürlich vorkommenden PGE,- aufweist und öie für die selben biologischen Effekte wie die natürlichen Verbindungen verwendet v/erden kann»

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Zxtfisehenprodukte, von denen einige, ausser dass sie bei der Synthese von (+)- und (-)-PGE^. nützlich sind, selbst Prostaglandin ähnliche Wirksamkeit seigen. Ein zusätzliches Ziel ist die Bereitstellung einer 'stereoselektiven Totalsyntkese anderer racemischer oder optisch aktiver Hitglieder der Prostaglandingruppe, die nach bekannten Methoden aus (jr)-~ und (-)-Prostaglandin E^ hergestellt werden können. So ist "beispielsweise .(+)-Prostaglandin ϊ\ durch Reduktion von (Jr)-PGE^ erhältlich. Ändere Ziele erhellen aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung.

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Das neuartige Verfahren und Zwischenprodukte der vorliegendenErfindung werden strukturmässig in dem folgenden Fliessschema gezeigt, und unmittelbar im Anschluss an dieses Schema werden die chemischen Namen der Verbindungen angegeben.

II

III

IV

i H

CH,

OR,

VI

In den vorstehenden Formeln sind die Substituenten wie folgt definiert:

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E_x, = Niedrigalkoxy;

Rp = Wasserstoff oder Niedrigalkanoylj E, = Niedrigalkanoyl.

Die erfindungsgemässen Niedrigalkylgruppen sind diejenigen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Hexyl. Die erfindungsgemässen Niedrigalkoxygruppen enthalten ebenfalls 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und Hexoxy. Die erfindungsgemässen Niedrigalkanoylgruppen enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Hexanoyl.

Der Zweckmässigk'eit halber und zum besseren Verständnis des oben stehenden Fliesschemas und der nachfolgenden Erfindungsbeschreibung wird nachfolgend eine Liste' von Namen der chemischen Verbindungen I bis einschliesslich VI gebracht.

I - 3-Niedrigalkoxy-i,3-pentadien

II - Maleinsäureanhydrid

III - ^-Niedrigalkoxy^a-methyl-^-cyclohexen-ia^a-

dicarbonsäureanhydrid

IV - 4-Niedrigalkoxy-3a-methyl-1a,2a-di-(hydroxymethyl)-

4~ cy el ohexen

IV - ^Niedrigalkoxy-Ja-methyl-ia^oc-diniedrigalkanoyl-

oxymethyl-4-cycl ohexen

V - 2α-Methyl-3α,4α-diniedrigalkanoyloxymethyl-

cyclohexanon

VI - ^-Hydroxy^a-methyl-ia^oc-diniedrigalkanoyl-

oxymethyl-cyclohexan

IX - 3-Methyl-1a,2oc-dicyanomethyl-3-cyclohexen

X - 3-Methyl-3-cyclohexen-1a,2ct-diessigsäure.

Im ersten Schritt der vorliegenden Erfindung wird ein 3-Niedrigalkoxy-1,3-pentadien (I) mit Maleinsäureanhydrid (II) in einer Diels-Alder-Eeaktion zu einem 4-Niedrigalkoxy-3amethyl-4-cyclohexen-1q,2a-dicarbonsäureanhydrid (III) konden-

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slert. Die Umsetzung wird anfangs bei einer Temperatur von 20 bis 40° C ausgeführt; nach einer Anfangszeitspanne von. 1 bis 24 Stunden jedoch wird die Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion 1 bis 10 Stunden lang von 50 auf 100 C erhöht. Beim Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt (III), das nach dem Fachmann geläufigen Methoden gereinigt wird. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen und dgl., ausgeführt. Das Biels-Alder-Addukt ist etwas instabil und verfärbt sich in sehr wenigen Tagen bei 0° C von Veiss nach Gelb. Infolgedessen ist es vorteilhaft, wenn das Produkt ohne Verzögerung in dem nächsten Syntheseschritt eingesetzt wird.

In dem nächsten Schritt wird das 4-Niedrigalkoxy-3a-metIiyl- ^-cyclohexen-ia^a-dicarbonsäureanhydrid (III) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel unter Bildung eines 4—ITiedrigalkoxy-3a-me thyl-1 α, 2α- di- (hydroxymethyl) -4- cyclohexens (IV S₂=H) behandelt. Die Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, haben überlegene Wirkung. Die Hydrid-Reduktionsmittel sind in der Lage, den Anhydridring zu öffnen und die Di-(hydroxymethyl)—gruppen zu bilden, sie greifen aber keine anderen Stellungen des Moleküls an. Die Umsetzung wird in einer trockenen, inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, und in einem trockenen Lösungsmittel, das gegenüber den Wirkungen des Reduktionsmittels inert ist, ausgeführt. Anfangs wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0° C bis Raumtemperatur ausgeführt, um jegliche rasche Temperaturerhöhung·infolge des möglichen exothermen Verlaufs der Reaktion zu verhindern. Wenn die Anfangsreaktion nachlässt, wird das Reaktionsgemisch 1 "bis 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 50° C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt. Das Reaktionsgemische wird abgekühlt und jegliches überschüssiges Reduktionsmittel wird durch Zugabe eines Stoffes, der mit dem Produkt nicht reagiert, zerstört. Im allgemeinen wird eine verdünnte

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Lösung von Wasser oder ein Niedrigalkanol verwendet. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt(IV R₂=H) isoliert- Das wie anfangs isolierte Material ist im allgemeinen genügend rein, um ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden zu können.

Die Mhydroxyverbindung IV (R₂=H) wird mit irgendeinem der "bekannten Acylierungsmittel acyliert. Die bevorzugte Acylgruppe ist die Acetylgruppe, und das bevorzugte Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Jedoch können andere Acylgruppen, wie Propionyl, Benzoyl und dgl., und andere Acylierungsmittel, wie das entsprechende Acylhalogenid, verwendet werden. Die Umsetzung wird durch die Anwesenheit eines basischen Katalysator katalysiert; eine bevorzugte Methode ist jedoch die Verwendung eines Lösungsmittels, das von sich aus basische Merkmale aufweist, beispielsweise.von Pyridin. Die Umsetzung wird im allgemeinen praktisch bei Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden ausgeführt. Nachdem die Umsetzung beendet ist, wird das überschüssige Acylierungsmittel durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonate oder -bicarbonats, zerstört, und das Produkt, 4—Niedrig- . alkoxy-3a-methyl-1α,2α-diniedrigalkanoyloxymethyl-4-cyclohexanon (IV, Rp - Niedrigalkanoyl), wird isoliert.

Die Enolätherstruktur der Verbindung IV (R₂ = Niedrigalkanoyl) wird durch Hydrolyse mit einem sauren Katalysator beseitigt. Jede beliebige Mineralsäure ist verwendbar. Die bevorzugte Methode besteht darin, dass Perchlorsäure als saurer Katalysator verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird anfangs auf -10 bis 10 C abgekühlt, um zu verhüten, dass die exotherme Reaktion die Temperatur zu rasch erhöht. Wenn die exotherme Anfangsreaktion nachlässt, was üblicherweise nach etwa 10 bis 50 Minuten der Fall'ist, wird das Reaktionsgemisch 1 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 5° C bis Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf einen pH-Wert von 6 bis 8 neutralisiert, und das Produkt 2oc-Methyl-

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3α,4-a-diniedrigalkanoyloxymethylcyclohexanon (V) wird isoliert.

Im Endschritt dieser Reaktionsfolge wird das Ketodiacetat (V) zu der Hydroxyverbindung VI reduziert.

Die Reduktion kann mit irgendeinem der milden Reduktionsmittel, die den Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man jedoch Natriumborhydrid. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen,das durch das Reduktionsmittel nicht reduziert wird, wie Niedrigalkanol, ausgeführt. Methanol führt, wie sich erwiesen hat, zu den besten Ergebnissen. Die Umsetzung wird 10 Minuten bis 2 Stunden lang bei -10 bis 15° C ausgeführt. Jegliches überschüssiges Reduktionsmittel wird mit einem geeigneten Reaktanten, wie Natriumdihydrogenphosphat, zerstört, und das Produkt, 4-Hydroxy-3a-methyl-1a,2a-diniedrigalkanoyloxymethylcyclohexan (VI, R₁- = H), wird nach dem Fachmann bekannten Methoden isoliert.

Die chemischen Arbeitsweisen, die für die Herstellung von Prostaglandin E^, aus 4-Hydroxy-3a-methyl-1a,2a-diniedrigalkanoyloxymethylcyclohexan (VI) notwendig sind, sind in der US-Patentanmeldung SN 201 959 und DT-OS 2 257 533·3 angegeben.

Die folgenden Beispiele werden zum vollständigeren Verständnis der Erfindung gebracht. Sie sollten nicht als die Erfindung begrenzend ausgelegt werden.

Beispiel 1

4-Äthoxy-3a-methyl-4-cyclohexen-1q,2a-dicarbonsäureanhydrid

Eine Lösung von 1,8g (0,016 Mol) 3-Äthoxy-1,3-pentadien in 14 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung vom 1,0 g (0,010 Mol) Maleinsäureanhydrid in 12 ml Benzol gegeben. Die Farbe ändert sich von farblos nach blassgelb, und die Tem-

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peratur erhöht sich während der Umsetzung von 24- auf 34·, 5° C. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang und "bei 80 bis 85 C 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Trockne eingedampft, worauf das Produkt als weisse Nadeln, die bei 96,5 "bis 100° C schmelzen, ausfällt". Das Produkt-wird im Vakuum getrocknet, und man erhält 2,05 g 4—Äthoxy-3<x-methyl-4-cyclohexen-1a,2a-dicarbonsäureanhydrid.

Beispiel 2

4-Äthoxy-3a-methyl-1 a, 2a-di- (hydroxymethyl )-4-cyclohexen

Eine Lösung von 1,696 g (0,008 Mol) 4-Äthoxy-3a-methyl-4~ cyclohexen-ia^a-dicarbonsäureanhydrid in 9»5 nil Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,62 g Lithiumaluminiumhydrid in 9»5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe und 3 Stunden lang danach bei sachtem Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch lässt man Übernacht bei Raumtemperatur stehen und zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtige Zugabe einer 1 J I-Tetrahydrofuran-Wasser-Mischung. 8 ml Chloroform werden zugegeben, und die Suspension wird filtriert und das feste Material mit 3 Anteilen Chloroform gewaschen. Die mit den Waschlösungen vereinigten Filtrate werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,709 g 4-lthoxy-3a-methyl-1a,2a-di-(hydroxymethyl)-4—cyclohexen.

Beispiel 3

4-Ä thoxy-3oc-methyl-1 α, 2a-diacetoxymethyl-4-cyclohexen

3,0 g 4-Äthoxy-3a-methyl-1a,2a-di-(hydroxymethyl)-4-cyclohexen werden mit 3 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid

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vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird dann zu einem Überschuss gesättigter Kaliumcarbonatlösung gegeben und 1 Stunde lang gerührt, um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu zersetzen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Ätherauszüge werden mit Wasser und 2,5n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Spuren von Pyridin zu entfernen. Die Ätherauszüge werden auch mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3»78 g 4-Äthoxy-3a-methyl-1cc, 2a-diacetoxymethyl-4-cyclohexen als ein blassgelbes öl.

Beispiel 4

2oc-Methyl-3a,4oc-diacetoxymethyl-cyclohexanon

3,8 g 4-Äthoxy-3a-methyl-1a,2a-diacetoxymethyl-4-cyclohexen werden in 36 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine I^m-^erchlorsäurelösung in Wasser wird bei 5° C im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei 10 bis 15° C gerührt. Das Reaktionsgemisch vd.rd unter heftigem Rühren in eine gesättigte, wässrige Kaliumbxcarbonatlosung gegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert, das feste Material mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Piltrat zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingeengt. Die kondensierte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Auszüge werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2a-Methyl-3a,4a-diacetoxymethyl-cyclohexanon als ein orange-farbenes öl, das 3*18 g wiegt.

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Beispiel 5

4-Hydroxy-3a-methyl-1g, 2a-diaeetoxymethyl-cyclohexan

Eine Lösung von 3 g (0,0117 Mol) 2a-Methyl-3a,4a--diacetoxymethyl-cyclohexanon in 30 ml Methanol wird zu einer Suspension von 0,4429 g (0,0117 Mol) Natriumborhydrid in 35 ml Methanol bei 0° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0° C 1/2 Stunde lang gerührt* Das Reaktionsgemisch wird dann in 25 ml Wasser gegossen, die 3 ml gesättigter Natriumdihydrogenphosphatlösung enthalten. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,461 g 4-Hydroxy-3a-methyl-1a,2a-diacetoxymethyl-cyclohexan als ein farbloses Öl.

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Claims (3)

1. Jl
2. NACHGEREICHTJ
3. 3. Juli 197¹* 15 403

   Neue Patentansprüche

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der bedeuten:

   R₁ = Niedrigalkoxy und

   FL· = Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl.

   2. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Niedrigalkoxy-3<£--methyl-4-eye lohexen-ItL, 2oL-dicarbonsäureanhydrid mit einem Hydrid-Reduktionsmittel behandelt und das so erhaltene 4-Niedrigalkoxy-3^-methyl-laL,2c^dir(hydroxymethyl)-4-cyclohexen gegebenenfalls mit einem Acylierungsmittel behandelt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrid-Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid ist.

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   NACHGEREICHT ,

   . Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist.

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   ORIGINAL INSPECTED