CH622020A5 - - Google Patents

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CH622020A5
CH622020A5 CH153980A CH153980A CH622020A5 CH 622020 A5 CH622020 A5 CH 622020A5 CH 153980 A CH153980 A CH 153980A CH 153980 A CH153980 A CH 153980A CH 622020 A5 CH622020 A5 CH 622020A5
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CH
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formula
hydrogen
trihydroxy
oxa
trans
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CH153980A
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English (en)
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Gerhardus Johannes Lourens
Johannes Mattheus Koekemoer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Oxaprostaglandinen der Formel
\ CORs worin D
H
OH /
oder
^ ^OH
Z -CH2-CH2- oder -C=C in der cis-Konfiguration, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkyl-gruppe,
Y -S-,-O-oder-CRgRt,
60
65
R4, Rs, R6 und/ R7, die gleich oder verschieden sind,
Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe oder Halogen,
Rs -ORo oder -NR9R9,
R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
und Rio und R11, die gleich oder verschieden sind, Alkyl, cyclische Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, mit einer a-OH Gruppe in 15-Stellung, bei denen R2 und R3, die gleich oder verschieden sind1, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
3
622 020
R4, R5. R6 und R7, die gleich oder verschieden sind,
Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Fluor bedeuten, R9 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten und Rio und Rh, die gleich oder verschieden sind,
niedriges Alkyl bedeuten. 5
In den oben angegebenen Formeln bedeutet der Ausdruck «niedriges Alkyl» Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl. Wenn die Alkylgruppen substituiert sind, können sie beispielsweise mit Halogenatomen, vorzugsweise mit Fluor substituiert sein, io Ein Beispiel für eine substituierte Alkylgruppe ist Trifluor-methyl.
Bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind:
9«, 10«, 15«-Trihydroxy- 15/y-methyl-l 1 -oxa-9:10-isopropy-15 liden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-16,16-dimethyl-ll-oxa-9:10-iso-propyliden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
9a,10a,15a-T rihydroxy-16-methyl-11 -oxa-9:10-isopropy-liden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 20
9a, 10a, 15a-T rihydroxy-2,2-dimethyl-l l-oxa-9:10-isopro-pyliden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
9a,10a,15ö-T rihydroxy-2,2-difluor-11 -oxa-9:10-isopropy-liden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
9a,10a,15ß-Trihydroxy-3,3-dimethyl-ll-oxa-9:10-iso- 2s propyliden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-3,3-difIuor-ll-oxa-9:10-isopropy-liden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-3,ll-di-oxa-9:10-isopropyliden-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 30
9«, 10«,15«-Trihydroxy-15/?-methyl-l l-oxa-9:10-isopropy-liden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-16,16-dimethyl-ll-oxa-9:10-iso-propyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-16-methyl-ll-oxa-9:10-isopropy- 3J liden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-2,2-dimethyl-ll-oxa-9:10-isopro-
worin Z, R2, R3, Y Ri — Rh die obige Bedeutung haben, reduziert
Die Verbindung der Formel II kann mit einem schwach reduzierenden Metallhydrid, wie Zinkborhydrid oder Na- 55 triumborhydrid, reduziert werden. Im Falle von Zinkborhydrid wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Äther durchgeführt, während sie im Falle von Natriumborhydrid in einem inerten alkoholischen Lösungsmittel 60 durchgeführt werden kann. Die Reduktion darf nicht zu stark sein, da sonst das Lacton reduziert wird.
Die Verbindungen der Formel II können wie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 618 861 beschrieben hergestellt werden. 65
Falls das erhaltene Produkt ein Racemgemisch ist, kann die Aufspaltung nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
pyIiden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-2,2-difluor-ll-oxa-9:10-isopropy-liden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-3,3-dimethyl-ll-oxa-9:10-isopro-pyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-3,3-difluor-ll-oxa-9:10-isopropy-liden-prosta-cis-5:6-trans-diensäuremethylester
9a,10a,15a-Trihydroxy-3,ll-di-oxa-9:10-isopropyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form racemischer Gemische vorliegen, gemäss einer bevorzugten Ausführungsform können jedoch Verbindungen erhalten werden, die praktisch frei von anderen geometrischen und optisch aktiven Isomeren sind. Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen erhalten, die praktisch frei von ihren optisch aktiven enantiomorphen Verbindungen sind.
«Praktisch frei» bedeutet, dass die Verunreinigung durch das unerwünschte Isomer so gering wie möglich ist, jedoch mindestens weniger als 1 Gew.-% beträgt.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und werden insbesondere als Inhibitoren der Säureproduktion der Magenschleimhaut und als Mittel, die bei der Konstriktion oder Dilatation der glatten Muskeln wirksam sind. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben hyper-tensive, geschwürhemmende, antiasthmatische und nasal-kongestionsvermindernde Wirkung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in jeder beliebigen geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsform verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Sirupi, Suspensionen, Nasensprays, Ärosolen und injizierbaren Verabreichungsformen. Die Trägerstoffe, Lösungsmittel und dergleichen für diese Zubereitungsformen sind allgemein bekannt.
Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
II
Beispiel
Herstellung des Methyl-{8R,12S}-ll-oxa-9,10-isopropyli-den-(9R,10R,15RS)-9,10,15-trihydroxy-prost-trans-13:14-en-säuremethylesters (1).
Zu einer Lösung von 1,1 g (s. u. x) in 5 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wude eine Lösung (ca. 0,5 m) von 2,7 ml <3-C-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3,5-dideoxy-l,2-0-isopropy-liden-5-(2'-oxo-heptyliden)-a-D-ribofuranose> Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Eine gesättigte, wässrige Lösung von Kaliumhydrogentartrat wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten war. Dann wurden 30 ml Chloroform zugegeben, die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit Äthanol/Chloroform (1:99) an Silikagel ge-
622 020
reinigt, wobei 0,94 g des epimeren Gemischs der Alkohole (1') als Öl erhalten wurden; {a}23D+31° (c 5,6 CHCI3), v max (CHCla), 3,610, 3440 (OH), 1740 (Ester) cm-i
Chromatographie des epimeren Gemischs der Alkohole (1') (800 mg) mit Äthylacetat/Benzol (2,5:7,5) an Silikagel
4
ergab die 15-S-Verbindung (1') (380 mg) und das 15-R-Isomere (1") (370 mg) in Form von Ölen.
Verbindung (1'), {a}22D + 35" (c,l,5 CHCI3)
5 Verbindung (1"), {a}22D + 26« (c,2,4 CHCls)
M

Claims (3)

  1. 622 020
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 11-Oxaprostaglandinen der Formel worin D
    <
    OH
    oder
    \ COR.S
    OH
    Z -CHa-CHa- oder -C=C- in cis-Konfiguration, Ra und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkyl-gruppe,
    Y -S-, -O- oder -CR0R7,
    Rio /
    Ru—C—O
    R4> Rs, Rô oder R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe oder Halogen,
    Rs -OR9 oder -NR9R9,
    Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe 20 und
    Rio und Rh, die gleich oder verschieden sind, eine Alkylgruppe, Wasserstoff oder eine carbocyclische Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der 25 Formel
    \ CQR.8
    II
    worin Z, Ra, Rj, Y und R.i- Rh die obige Bedeutung haben, Formel I aufspaltet und eine optisch aktive enantiomorphe reduziert. Verbindung isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 9a,
    optisch aktiven enantiomorphen Verbindung der Formel I, 10a, 15a-Trihydroxy-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prost-trans-
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine ausgehend von einem 13:14-ensäuremethylesters.
    Racemgemisch der Formel II erhaltenes Racemgemisch der
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