DE2618861A1

DE2618861A1 - 11-oxa-prostaglandinanaloga, ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2618861A1
Application number: DE19762618861
Authority: DE
Inventors: Johannes Mattheus Koekemoer; Gerhardus Johannes Lourens
Original assignee: Chembro Holdings Pty Ltd
Current assignee: Chembro Holdings Pty Ltd
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-29
Publication date: 1976-11-11
Also published as: CA1084059A; US4133817A; AU501804B2; CH623578A5; AU1323976A; CH622020A5; ZA752806B; JPS51133264A; GB1540443A

Description

VON KREISLER S C HON WALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 Köln l, den 28.April 1976

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

AvK/Ax
Chembro Holdings (Proprietary) Limited, Johannesburg/S.A.

11-Oxa-prostaglandinanaloga, ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue 11-Oxa-prostaglandinanaloga, ihre Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel

R \ COR

5 8

Hierin stehen

A für -C=O oder α-C...OH,

B für R₁-C...OH oder R₁-C-OH,

R₁ für H, einen niederen Alkylrest oder substituierten niederen Alkylrest,

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Z für CH₂-CH₂ oder C=C in der cis-Konfiguration,

R₂ und R-, die gleich oder verschieden sind, für H oder einen substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest,

Y für -S-, -0- oder ₁-* ^ ₇

R₁-* R^r und R₇., die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest oder Halogen,

X für H oder OH

Rg für 0R_q oder gg,

Rg für Wasserstoff oder einen Alkylrest, wobei Rg in Fällen, in denen X für OH und A für α-C...OH steht, gemeinsam damit eine Gruppe der Formel

-0

■10

C .
-0 ^ "^ Ri

bilden kann, worin R₁₀ und R₁ τ* die gleich oder verschieden sind, Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, Wasserstoff oder eine carbocyclische Gruppe mit 4 bis β C-Atomen sind.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), worin

A die obengenannte Bedeutung hat, B für R₁-C .0H steht,

R₁ für H oder Methyl steht,

Rp und R,, die gleich oder verschieden sind, für H oder Methyl stehen,

Y die obengenannte Bedeutung hat, R^, R₁-, Rg und R₇., die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, niedere Alkylreste oder Fluor

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stehen,

X die obengenannte Bedeutung hat, Rn die obengenannte Bedeutung hat und Rq für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht.

In den vorstehenden Formeln sind unter "niederen Alkylresten" Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl und Propyl, zu verstehen. Wenn die Alkylreste substituiert sind, können sie als Substituenten Halogenatome, z.B. Fluoratome, enthalten. Als Beispiel eines substituierten Alkylrestes ist der Trifluormethylrest zu nennen.

Als spezielle Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung seien genannt:

9a, 15a-Dihydroxy-ll-oxa-prosta-cis-Sje-trans-l^:l4-diensäure

9a, 15a-Dihydroxy-lSß-methyl-ll-oxa-prosta-cis-S:6-trans-lj5:14-diensäure

9a, 15a-Dihydroxy-loilo-dimethyl-ll-oxa-prosta-cis-5:6-trans-lj5:14-diensäure

9a, Syy
trans-15:14-diensäure

9a ,15a-Dihydroxy-2,2-dimethyl-ll-oxa-prosta-cis-5:6-trans-rj:14-diensäure

2,2-Difluor-9a,15a-dihydroxy-ll-oxa-prosta-cis^:6-trans-13:14-diensäure

15a-Hydroxy-ll-oxa^-oxo-cis-S:6-trans-l^:14-diensäuremethylester

9a, 15a -Dihydroxy-j5,3-dimethyl-ll-oxa-prosta-cis-5:6-trans-lj5:14-diensäure

5,3-Difluor-9a ,lSa-dihydroxy-ll-oxa-prosta-cis^: 6-trans-15:14-diensäure

9a ,15a-Dihydroxy-3,ll-di-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:l4-diensäure

15a-Hydroxy-lSß-methyl-ll-oxa^-oxo-prosta-cis-S:6-trans-13:14-diensäure

15a -Hydroxy-l6.lo-dimethyl-ll-oxa^-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure

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15α -Hydroxy-lo-methyl-ll-oxa^-oxo-prosta-cis-S : 6-trans-13:l4-diensäure

2,2-Dimethyl-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:l4-diensäure

2,2-Difluor-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure,

5,5-Dimethyl-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-lj:l4-diensäure

^,^y trans-13:14-diensäure

3_ill-Di-oxa-15a-hydroxy-9-oxo-prosta"Cis-5:6-transl3:l4-diensäure

9α,15α-Dihydroxy-15ß-methyl-ll-oxa-prosta=trans-13:14-ensäuremethylester

9α,15α-Dihydroxy-ΐβ,Ιβ-dimethyl-ll-oxa-prost-trans-13:l4»ensäuremethylester

9α,15α-Dihydroxy-lo-methyl-ll-oxa-prost-trans-l^!14-ensäuremethylester

9α,15a-Dihydroxy-2,2-dimethyl-ll-oxa-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

2,2-Difluor-9a,15α-dihydroxy-ll-oxa-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

9α,15α-Dihydroxy-^^J-dimethyl-ll-oxa-prost-trans-lJ:14-ensäuremethylester

3i3-Difluor-9a,15a-dihydroxy-ll-oxa-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

9a,15a-Dihydroxy-3jll-di-oxa-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

15a-Hydroxy-lSß-methyl-ll-oxa^-oxo-prost-trans-l^:14-ensäuremethylester

16,l6-Dimethyl-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo-prost-trans-13-l4-ensäuremethylester

15a-Hydroxy-lo-methyl-ll-oxa^-oxo-prost-trans-l^:14-ensäuremethylester

15a-Hydroxy-2,2-dimethyl-ll-oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester

2,2-DIfIuOr-ISa-hydroxy-ll-oxa^-oxo-prost-trans-r^:14-ensäuremethylester

3_ί3-Dimethyl-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo"·prost-trans-13:14-ensauremethylester

uor-15« -hydroxy-ll-oxa^-oxo-prost-trans-ljj 14-

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3,ll-Di-oxa-15a-hydroxy^-oxo-prost-trans-l^:14— ensäuremethylester

9α j 10α , 15α -Trihydroxy-ll-oxa-9: 10-isopropyliden-prosttrans-l;5:l4-ensäuremethylester

9α,10α , 15α-Trihydroxy-15ß-methyl-ll-oxa~9:10-isopropy-Iiden-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

9α,10α,15α-Trihydroxy-16,l6-dimethyl-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prost-trans-15:14-ensäurernethylester

9α , 10α , 15α -Trihydroxy-lo-methyl-ll-oxa^: 10-isopropy-Iiden-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

9α, 10α ,lSa-Trlhydroxy^^-dimethyl-ll-oxa^rlO-isopropyliden-prost-trans-l^tl^-ensäuremethylester

9α,10α,15α-Trihydroxy-2,2-difluor-ll-oxa-9:10-isopropy-Iiden-prost-trans-13:l4-ensäuremethyle3ter

9α , 10α , 15α -Trihydroxy-^^-dimethyl-ll-oxa^: 10-isopropyliden-prost-trans-13:l4-ensäuremethylester

9α , 10α , 15α -Trihydroxy-^j J5-dif luor-ll-oxa-9:10-isopropy-Iiden-prost-trans-l^:l4-ensäuremethylester

9α ,10α,15α-Trlhydroxy-^ill-di-oxa-9:10-isopropylidenprost-trans-l^^^-ensäuremethylester

9α,10α,15a-Trihydroxy-15ß-methyl-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prosta-ois-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester

9α,10α,15α-Trihydroxy-ΐβ,l6-dlmethyl-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:l4-dlensäuremethylester

9α ,10α ,15α -Trihydroxy-lo-methyl-ll-oxa^: 10-isopropyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester

9α,10α,15α-Trihydroxy-2,2-dimethyl-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prosta-cis-5:6-trans-15:14-dlensäuremethylester

9a,10a,15a-Trihydroxy-2,2-difluor-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester

9a,1Oa,15a-Trihydroxy-3,3-dimethyl-ll-oxa-9:10-isopropyllden-prosta-cis-5:6-trans-lj5:14-diensäuremethylester

9a,10a,15a-Trihydroxy-3,5-difluor-ll-oxa-9:10-isopropyliden-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester

9a,10a,15a-Trihydroxy-3,ll-di-oxa-9:10-isopropylidenprosta-cis-5:6-trans-13:l4-diensä*uremethylester

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Die Erfindung umfaßt racemische Gemische, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, jedoch ist sie in einer besonders bevorzugten Ausführungsform auf Verbindungen gerichtet, die im wesentlichen frei von anderen geometrischen und optisch aktiven Isomeren sind. Insbesondere sind die Verbindungen vorzugsweise im wesentlichen frei von ihren optisch aktiven enantiomorphen Formen. "Im wesentlichen frei" bedeutet, daß eine etwaige Verunreinigung durch das unerwünschte Monomere möglichst gering, aber wenigstens geringer als 1 Gew.-% ist.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und zeigen insbesondere Aktivität als Inhibitoren der Säurebildung durch die Magenschleimhaut und bei der Zusammenziehung oder Erweiterung der glatten Muskulatur. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben ferner Wirksamkeit als hypertensive Mittel, Mittel gegen GeschwUrsbildung, Asthma und abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhaut .

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in beliebigen geeigneten Arzneiformen, z.B. als Tabletten, Sirupe, Suspensionen, Nasenspray, Aerosole und Injektionslösungen verabreicht werden. Beliebige bekannte Träger, Hilfsstoffe, Lösungsmittel u.dgl. können für diese Zubereitungen verwendet werden. Die Erfindung umfaßt ferner die Arzneimittelzubereitungen, die als aktives Ingrediens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können aus den neuen Zwischenprodukten, die Gegenstand der DT-PS (Patentanmeldung P 26 01 333·2) der Anmelderin sind, hergestellt werden. Die neuen Zwischenprodukte haben die Formel

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II

worin Q ein Kohlenwasserstoffrest ist, in dem das α~ Kohlenstoffatom durch eine geeignete blockierte oder nicht blockierte funktionelle Gruppe aktiviert ist, wodurch es vorzugsweise zu einem Aldehyd oxydierbar wird. Vorzugsweise steht Q für eine der Gruppen

R₃OCR¹R" - CH R₄O

worin R₂*' R^₅ und R^, gleich oder verschieden sind und jeweils für Viasserstoff oder eine geeignete blockieren- ' de Gruppe stehen und R, und R^ gemeinsam eine Gruppe der Formel /C=O bilden und R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest stehen.

Geeignete blockierende Gruppen sind bekannt. Bevorzugt werden blockierende Acylreste und Alkylreste. Als Beispiele geeigneterblockierender Acylreste sind solche der Formel R'"CO- zu nennen, worin R¹" ein Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen oder ein Phenylrest ist. Die Alkylreste und Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Beispiele solcher blokkierender Gruppen sind Acetylreste und Benzoylreste zu nennen. Die blockierenden Alkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, die substituiert sein können. Beispiele solcher blockierender Gruppen sind TrItyl, Benzyl und Methyl.

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Die blockierenden Gruppen sind vorzugsweise säurebeständig.

Die Kohlenwasserstoffreste R' und R" sind vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, die mit Gruppen wie Hydroxylgruppen oder Hydroxylgruppen, die mit einer der obengenannten blockierenden Gruppen blockiert sind, substituiert sein können. Vorzugsweise ist sowohl R' als auch R" Wasserstoff.

Ein spezielles Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist schematisch im beigefügten Schema (a) dargestellt.

I) Die Verbindung II wird zur Verbindung III oxydiert. Wenn bei der Oxydation eine C-C-Bindung, an die Hydroxylgruppen oder blockierte Hydroxylgruppen gebunden sind, abgespalten werden muß, kann als Oxydationsmittel Natriummetaperjodat in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder wässrigem Äthanol verwendet werden. Wenn eine solche Abspaltung nicht erforderlich ist, kann als Oxydationsmittel Dirnethylsulfoxyd-dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Pyridiniumtrifluoracetat, verwendet werden.

II) Eine erste Seitenkette wird dann an die Verbindung III mit Hilfe einer modifizierten Wittig-Reaktion unter Verwendung eines geeigneten alkylierten Phosphonats gekuppelt. Bei dieser Reaktion entsteht eine transDoppelbindung an der Kupplungsstelle, wodurch die Verbindung IV entsteht, in der Z, Rp und R^₅ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I haben und D für =0,

TT W*.

v, oder ^^ steht. Diese Kupplungsreaktion wird HO^ HO--''

in der Literatur beschrieben, beispielsweise von E.J. Corey, T.K. Schaaf, W.Huber, U.Koelliker und

..J

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N.M. Weinschenker in J.Am.Chem.Soc., 92 (1970) 397 und von E.J. Corey und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc, 93 (1971) 1491.

III) Wenn D in der Formel IV für =0 steht, wird die Verbindung mit einem Metallhydrid als mildem Reduktionsmittel, z.B. Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert. Im Falle von Zinkborhydrid wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Äther, durchgeführt, während im Falle von Natriumborhydrid d.n Inertes Lösungsmittel oder ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet werden kann. Die Reduktion darf nicht zu scharf sein, da andernfalls das Lacton reduziert wird.

IV) Die Hydroxylgruppe in der Formel IV wird dann mit einer geeigneten basenbeständigen blockierenden Gruppe geschützt, wobei eine Verbindung V gebildet wird. Geeignete basenbeständige blockierende Gruppen werden durch Umsetzung der Hydroxylgruppe mit Reagenzien wie Dihydropyran oder Ä'thylvinyläther gebildet.

V) Die blockierte Verbindung V wird reduziert, wobei eine Verbindung VI entsteht, in der T eine basenbeständige blockierende Gruppe ist und Z, R₂ und R, die obengenannten Bedeutungen haben. Bei der Reduktion wird das Lacton unter Verwendung eines Metallhydrids, z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, zu einem Lactol reduziert. Diese Reduktion ist bekannt.

VI) Die zweite Seitenkette wird dann an die Verbindung VI mit Hilfe einer Wittig-Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Dirnethylsulfoxyd, gekuppelt. Diese Reaktion ist bekannt und wird beispielsweise in den unter (II) genannten Veröffentlichungen beschrieben. In der Verbindung VII haben Z, Y und R₂,, R₁- und Rg die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I). Die 5,6-cis-

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Doppelbindung kann duroh katalytische Hydrierung selektiv reduziert werden.

VII) Die blockierende Gruppe wird dann durch Behandlung mit einer milden Säure entfernt. Geeignet sind organische Säuren, die in einer Menge von 60 bis 90 Vol.-# vorhanden sind, und Mineralsäuren, die in einer Menge von 5 bis 10 Vol.-$ vorhanden sind. Als organische Säuren eignen sich beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure und Propionsäure. Beispiele geeigneter Mineralsäuren sind Schwefelsäure und Salzsäure.

Die Behandlung mit der Säure wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0° bis 25°C durchgeführt.

VIII) Wenn das erhaltene Produkt ein racemisches Gemisch ist, können die Isomeren nach üblichen Verfahren getrennt werden, z.B. durch Säulenchromatographie an einem geeigneten Adsorptionsmittel, z.B. Kieselgel, unter Verwendung eines geeigneten Elutionsmittels, z.3. eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat.

IX) Wenn Ro in der Verbindung VII eine OH-Gruppe ist, kann die Säure nach beliebigen bekannten Verfahren verestert oder in ein Amid überführt werden. Beispielsweise kann der Methylester unter Verwendung von Diazomethan in einer Ä'therlösung gebildet werden. Es ist auah möglich, das Säurechlorid unter Verwendung von SOCl₂ oder POCl, in einem inerten Lösungsmittel zu bilden und das Säurechlorid dann mit einem Alkohol in Gegenwart einer Base, z.3. Pyridin, zu behandeln. Zur Bildung des Amids kann das Säurechlorid mit 2 Mol eines geeigneten Amins behandelt werden.

X) Die Hydroxylgruppe am Tetrahydrofuranring kann unter Verwendung eines Oxydationsmittels, z.B. Chromtrioxyd, in Pyridin oder einem der in Absatz (I) genannten

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Oxydationsmittel oxydiert werden.

Ein Verfahren zur Herstellung gewisser Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch das Schema (b) dargestellt:

I) Die Verbindung (1), in der Tr eine basenbeständige blockierende Gruppe, z.B. ein Triphenylmethylrest oder Benzylrest ist, und R₁₀ und R₁₁ die gleiche ^Bedeutu£ haben wie in der Formel (I), wird mit Hilfe einer modifi-Wittig-Reaktion (A. Rosenthal und L. Nguyen, Benzing.

J. Org. Chem. 34 (I969) IO29) in die Verbindung (2) umgewandelt.

II) Die Verbindung (2) wird zur Verbindung (3) reduziert und dann zur Verbindung (4) oxydiert. Die Reduktion kann mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines wasserfreien inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Oxydation kann mit Dirnethylsulfoxyd-dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Pyridiniumtrifluoracetat und mit Chromtrioxyd> in Pyridin durchgeführt werden.

III) Die erste Seitenkette wird dann mit Hilfe einer Wittig-Reaktion angelagert, wobei eine Verbindung (5) entsteht. Hierin haben Y, Rh, R₁- und Rg die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I), und die 5*6-Doppelbindung hat die cis-Konfiguration.

IV) Die Gruppe Tr der Verbindung (5) wird entfernt und die erhaltene Verbindung oxydiert, wobei eine Verbindung (7) gebildet wird. Die Entfernung kann durch katalytische Hydrierung oder, wenn die Doppelbindung nicht zu reduzieren ist, mit Hilfe einer milden Säure erreicht werden. Die Oxydation kann mit den in Absatz (II) genannten Oxydationsmitteln erfolgen.

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V) Die zweite Seitenkette wird mit Hilfe einer modifizierten Wittig-Reaktion, wie sie in Absatz (II) für das Schema (a) beschrieben wurde, angelagert werden, wobei die Verbindung (8) gebildet wird. Hierin haben Z, D, R, und R₂ die für die Verbindung (IV) genannten Bedeutungen. Wenn D für =0 steht, kann es in der gleichen Weise, wie oben in Absatz (III) für das Schema (a) beschrieben, reduziert werden.

VI) Wenn das erhaltene Produkt ein racemisches Gemisch ist, kann die Trennung nach beliebigen bekannten Verfahren, die vorstehend beschrieben wurden, erfolgen.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren, die in einer beliebigen Stufe beginnen und bis zum Schluß verlaufen, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1
(a) (3R)-3-ZParboxymethyl-3,4-Y-lacton7-(4R)-4- hydroxy-(2S)-2-/3'-oxo-trans-1'-octenyl/tetrahydrofuran (IV')

Ein Gemisch von 2,5 g l,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-7-lacton)-3-desoxy-D-allit (Formel II) und 2,84 g Natriummetaperjodat in 50 ml 80^igem Äthanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Äther wurde das Gemisch filtriert, und das ausgefällte Natriumjodat (NaJO,) filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen, über Na₂S(K getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öl erhalten wurde. Dieses öl wurde in 200 ml trockenem Benzol gelöst und in einer Dean-Stark-Apparatur

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45 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Nach Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck wurden 1,77 g 1,4-Anhydro-^-C- (carboxy-methyl-2,3-Y-IaCtOn) -3-desoxy-D-ribit-5-aldehyd (Formel III) als öl erhalten.

ν max CHCl, I78O (C=O Lacton) und 174O (C-O Aldehyd)

-1 ^
cm . Die Verbindung wurde nicht weiter charakterisiert, sondern sofort für die nächste Reaktion verwendet.

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,272 g, 6o$ige Dispersion in öl) in 65 ml trockenem Dirnethoxyäthan (DME) wurde unter Stickstoff bei 0°C eine Lösung von 1,92 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in 10 ml trockenem DME gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von 1,06 g der Verbindung der vorstehenden Formel (III) in 25 ml trockenem DME wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wurde die Lösung durch das Filterhilfs- I mittel "Celite" filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene öl wurde an Kieselgel mit A'thylacetat/n-Hexan (1:4-*2:3) chromatographiert, wobei 1,39 g einer Verbindung der Formel

erhalten wurden, die aus Ä'ther-Petroläther (40-60°C) in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 65 bis 67°C kristallisierte. A7^² + 3^° (0 0,9 CHCl,)

«098/,6/1 0 16

IR-Spektrum: ν max CHCl, 1790 (C=O Laoton) Ι68θ (C=O) und ΐ64θ (CH=CH) cm"¹

Elementaranalyse: Gefunden C 66,6θ Η 7*91 Berechnet für C-^H^O^: C 66,67 H 7,99

N.M.R. in CDCT₃:

60,87 (3H, t J=7,0 Hz₅ CH₂-CH₃)

61,2-1,74 (6H, m, -(CH₂J₃-) _Q

52,54-3,02 (3H, m, H-3 und -Cj-^-t^-O-) 63,94-4,23 (2H, m, Η-5(α+β))

64,32 (IH, t, H-2, J₂^₃ = J₂₁, = 5 Hz)

65,08 (IH, m, H-2) ' _Q

62,52 (2H, t, J = 7 Hz -,CH₂-C-CH = CH-) 66,30 (IH, dd, H-2¹, J₁ ¹,₂' = 15,75 Hz, J₂₅₂ ¹ = 1,0 Hz) 66,66 (IH, dd, H-T₁ Ji',2¹ = 15,75 Hz J₂,_x ^! = 5,0 Hz)

b) (JR)-3-^Carboxymethyl-5,4-Y-IaCtOn/-(4r)-4-hydroxy-(2S₁) -2-/"(3¹RS_-) -3' -hydroxy-trans-1' -octenyl/tetrahydrofuran (IV' ')

Zu 1,95 g Natriumborhydrid in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan wurden 3,4 g frisch geschmolzenes ZnCl₂ gegeben. Das Gemisch wurde l8 Stunden bei 0° bis 5°C gerührt. Mach Filtration unter Stickstoff wurde die klare Lösung (etwa 0,5-molar) unmittelbar verwendet.

Zu 252 mg der Verbindung (IV') in 4 ml wasserfreiem DME wurde 1,0 ml der Zinkborhydridlösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reduktion gerührt (etwa 60 Minuten). Gesättigtes Kaliumhydrogentartrat wurde tropfenweise zugesetzt, bis keine weitere Gasentwicklung mehr festgestellt wurde. Nach Zugabe von 25 ml Sthylacetat wurde die Lösung tibsr Natriumsulfat getrocknet und filtriert» Das Piltrat

B0S84B/1018

wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses öl erhalten wurde. Dieses öl wurde an einer Kieselgelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol (95:5) gereinigt, wobei 245 mg eines Öls erhalten wurden, das beim Stehenlassen kristallisierte. Durch Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther (4O-6o°C) wurde eine Verbindung der Formel

. IV" OH

in Form von Plättchen erhalten. Schmelzpunkt 97°C 3J^ + 4°C (C 1,8

N.M.R. in CDCl₃

«50,90 (3H, t, J=6,0 Hz₁-CH₂-CH₃) 61,20-1,60 (8H, m, -(CH.).-)

0 «2,35-2,98 (3H, m, H-3 und -CH₂CO-)

OH

63,88-4,27 (4H, ηι,-CH-, H-5(a+ß)' und H-2 65,08 (IH, m, H-4)
5,74 (2H₁ ni, -CH=CH-)

c) (JR-) -J-Zcarboxymethyl-^,4-Y-lacton7-(4R) -4-hydroxy (2S) -2-/"(3'RSj -3' -tetrahydropyranyloxy-trans-1¹ octenyl/tetrahydrofuran V'

Zu einer Lösung von 1,02 g (4017 mMol) der Verbindung (IV") in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine

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V max CHCl, 3480 (OH) I78O (C=O), I6IO (CH=CH) cm""¹

Lösung von 1,5' ml Toluolsulfonsauremonohydrat (TsOH) In Tetrahydrofuran (50 ml TsOH/10 ml THP) und 0,66 ml Dihydropyran gegeben. Das Gemisch wurde JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Auf die Reaktion folgte die Dünnschichtchromatographie. Dann wurden 15 Tropfen Pyridin und anschließend 40 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wurde mit gesättigter NatriumChloridlösung gewaschen, über Na₂SO₂, getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein öl erhalten, das an einer Kieselgelsäule mit CHCl, -» 5 % MeOH/CHCl-, gereinigt wurde, wobei 1,31 g einer Verbindung (V) als öl, worin die OH-Gruppe als Tetrahydropyranyläther blockiert war, erhalten wurden»

ν max CHCl, I78O (C=O) cm und keine -OH-Absorption.

d) (3R)-3-/Pormylmethyl-3,4-Y-lactol7-(4R)-4-hydroxy-(2S)-2-/"(3'RjO-O¹ -tetrahydropyranyloxy-trans-1' octenyl/tetrahydrofuran (VI')

Eine Lösung von 1,20 g der Verbindung (V¹) in 10 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Stickstoff auf -60°C gekühlt. Eine Lösung von 5*8 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20$ige Lösung in Hexan) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -6O⁰C gerührt. Überschüssiges Reagens wurde zerstört, indem Methanol tropfenweise zugesetzt wurde, bis die Gasentwicklung aufhörte. Dann wurde weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Äthylacetat wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigung des Rückstandes an einer Kieselgelsäule mit Chloroform -> 5 % Methanol/ Chloroform wurden 1,15 g öliges Lactol erhalten:

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OTVIf

V max CHCl, 3420 (-0H) und ΐβίΟ (CH=CH) cm"¹.

e) /5¹R, 12S7- (9R, 15s) -9,15-Dihydroxy-ll-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:l4-diensäure (VIII) .

Ein Gemisch von 0,96 g (24 mMol) 60#igem Natriumhydrid in Mineralöl und 10 ml Dirnethylsulfoxyd (DMSO) wurde unter Stickstoff 45 Minuten bei 70 bis 75⁰C gerührt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde auf 5°C gekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von 5>88 g (12 mMol) 4-Carboxybutyltripheny!phosphoniumjodid in 10 ml DMSO wurde die erhaltene dunkelrote Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf 5 C gekühlt. Dieser Lösung wurden 1*36 g (^ mMol) des in der vorherigen Stufe hergestellten Lactols als Lösung in 2 ml DMSO zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu 200 ml Eis und Wasser gegeben und die Lösung mit Petroläther (4O-6O°C) und A'ther extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Phase wurde mit Oxalsäure auf pH 2 angesäuert und dreimal mit je 50 ml A'ther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das rohe Produkt als öl erhalten, das sofort hydrolysiert wurde, indem es als Lösung in 10 ml Essigsäure/Wasser (7:3) ^ Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck unterhalb von

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50 C wurden 1,82 g eines Öls erhalten. Das öl wurde auf Schichten für die präparative DünnschichtChromatographie mit Eisessig/Äthylacetat (2:98) chromatographiert, wobei 500 mg der Verbindung (VIII) als öl und 300 mg der etwas stärker polaren Verbindung (Villa) als öl erhalten wurden, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die Verbindung (Villa) wurde aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6o°C) bei 4⁰C umkristallisiert.

-COOH VIII: RS-C-I5-OH _C5 μ,, VIIIo.! Si-C-I 5-OH

(VIII)

Elernentaranalyse der Verbindung Villa: Gefunden C 67,0 H 9,4

Berechnet für C₁₉H^₂O₅ C 67,0 H 9,7 Schmelzpunkt 66-67⁰C ßj^³ +59° (c 1,3 -₃

V max CHCl, 3450 (OH) 1720 (C=O) und I6IO (CH=CH)

N. 11.R. in CDCl₃

J 0,89 (3H, t, J=6,0 Hz, CH₂ - CH₃) d 1,20-2,26 (15H, m, H-8 und CH₂ von aliphatischen Ketten)

62,33 ( 2 H, t, J=7,0 Hz -,CH₂-CO₂H)

63,77-4,22 ( 4H, m, H-9, H-IO (α + 3) und H-I5) 64,31 (IH, t, H-12, Jg _g = J_]2 3 = 4,0Hz )

65,43 (2H, m, H-5 und H-6)

609546/1016

. ₁₉ I" "26188BT

65,68 (2H, m, H-I3 und H-14) 65,20 (3H, (breit) OH und CO₂H verschwindet bei Zugabe von

Enantiomeres Gemisch VIII

Elementaranalyse: Gefunden: C 66,9 H 9*5 Berechnet für C₁₉H₃₂O₅: C 67,0 H 9,7

cm"

+ 42° (c 1,4 ₃
CHCi, 3460 (OH), 1720 (C=O) und I6IO (CH=CH)

N.M.R. in CDCI₃

60,89 (3H, t, J=6,0 Hz, -CH₂-CH₃)

61,20-2,26 (15H, H-8 und CH_{2 von} aliphatischen Ketten) 62,34 (2H, t, J=7,0 Hz, - CH₂-CO₂H) 63,60-4,40 (5H, m, H-9, H-10(a + ß), H-I2 und H-15) 65,20 (breites Singlett JH, OH und CO2H verschwinden bei Zugabe von D₂O)

65,46 (2H, m, H-5 und H-6 ).
65,69 (2H, m, H-13 und H-14).

f) Eine Lösung von 2,88 g der Verbindung (VIII) in 25 ml Äther wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt, bis die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches bestehen blieb. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Durch Abdampfen des Lösungs· mittels unter vermindertem Druck wurden 3,0 g eines Öls erhalten. Das Gemisch von C-15-Epimerem wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2,5:7,5)-^ (1:1) getrennt, wobei 1,6 g der Verbindung (VIIIb) als öl und 1,29 g der Verbindung (VIIIc), die aus Äther-Petroläther (40-60°C) kristallisiert wurde, erhalten wurden.

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VIIIb R_-C-l 5-OH VIIIc S--C-15-0H

0//

Verbindung VIIIb: Gefunden C 67,7 H 9,6 Berechnet für C₃₀H₄O₅: C 67,8 H 9,7

Md ^{+ 40}° (^{c 4}'⁸ CHCi₃).

ν max (CHCl₃) 3450 (OH) 1730 (Ester), cm"¹

N.M.R. in CDCl₃

60,87 (3H, t, J=6,0Hz, CH₂-C_-H₃)

Sl ,20-2,20 (IH, m, H-8 und CH₂ von aliphatischen Ketten)

(52,32 (2H, t, J = 7,0Hz, -CH₂-CO₂CH₃)

53,54-4,16 (4H_S m, H-9, H-IO Jo. +3) und H-15)

63,64 (3H, s, CO₂CH₃)

64,50 (IH, t, H-12"l_{8 g} = J_{]2 ]3} = 4,0Hz)

<55,40 (2H, m, H-5~~and H-6~)"

<S5,68 (2H_P m, H-13 and H-14)

<S2,30 (2H, OH austauschbar gegen D₃O)

Verbindung VIIIc: Gefunden C 67,7 H 9,8 Berechnet für C₂₀IW)₅: C 67,8 H 9,7 Schmelzpunkt 64 bis 65⁰C /bj^ + 51° (c 3,4 max (CHCl,) 3^50 (OH) und 1730 (Ester) cm"¹

(i) Wittig
(ii) CH₂N₂-(iii) Oxidation

N.M.R. in CDCl₃

60,87 (3H, t, J = 6,0Hz, CH₂-CH

63.65 (3H, s, CO₂CH₃)

64,50 (IH, t, H-I2, J

65,40 (2H₁- m, H-5 und H-6)

65.66 (2H, m, H-13 und Η-Ί4)

S)

8,9 ~ ^J12,13

= 3,8Hz)

(i)

(ü)

(111)

C₀ //„

TA/P

(A=C=O)
I" (A=C=O)

S-15-0H R-15-0H

Ein Gemisch von 6OO mg (etwa 20 mMol) 80#igem Natriumhydrid in Mineralöl in 15 ml wasserfreiem DMSO wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden bei 70 bis 75⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf 5⁰C gekühlt. Nach Zugabe von 4,41 g (9*8 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium4 jodid wurde die erhaltene rote Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Lösung wurde 1 g (2,94 mMol) der Verbindung (VI') in 5 ml wasserfreiem DMSO zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei

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Raumtemperatur gerührt und dann mit 250ml ;^Eißwasser versetzt, das mit Natriumchlorid gesättigt war. Durch Extraktion mit Äther (3 x 50 ml) wurden Triphenylphosphinoxyd und neutrale Verunreinigungen entfernt. Durch Ansäuern der wässrigen Phase mit Oxalsäure auf pH se 1 und Extraktion mit Äther (3 x 50 ml), Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1 g eines Öls erhalten. Die Chromatographie an Kieselgel mit 5—*· 10 % Methanol-Chloroform wurden 65O g 9<x-Hydroxy-ll-oxa-15-tetrahydropyranyloxy-prosta-cis-5:6-trans-13:14— diensäure erhalten. Diese Verbindung wurde in 10 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein öl (672 mg) erhalten. Diese Verbindung wurde zu einer Lösung von 900 mg Chromtrioxyd und 1,42 g Pyridin in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und die Fällung mit I50 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit j50 ml 5#igem Natriumhydroxyd, 30 ml 5$iger wässriger HCl und j50 ml 5#igem wässrigem NaHCO., extrahiert. Nach dem Trocknen über NapSO^ wurde die organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 500 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses öl wurde mit 10 ml eines Gemisches von Essigsäure und Wasser (7:3) gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Chromatographie des als Rückstand! verbleibenden Öls an Kieselgel mit Äthylacetat-Benzol (2,5:7,5) wurden 220 mg der Verbindung (I¹) als öl und 160 mg der Verbindung (I¹¹) als öl erhalten.

Analyse der Verbindung (I'): Gefunden C 68,0; H 9,3 Berechnet für C₃₀H₃₂O₅: C 68,2; H 9,2

jf - 37° (c 2,1 CHCl₅)

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ν max 3480.(0H), 1725 (C = O) und 1750 (Ester) cm"^] N.M.R. in CDCl₃

60,87 (3H, t, J=6,0Hz, CH₂-CH₃)

61,20-2,40 (17H, m, H-8 und CH₂ von aliphatischen Ketten) 62,02 (IH, s, OH, mit D₂O austauschbar) 63,65 (3H, s, CO₂CH₃)

63,80-4,40 (4H,m, 17-10 (α +β), H-12 und H-15) 65,40 (2H, m, H-5 und H-6)

65,82 (2H, m, H-13 und H-14)

Analyse der Verbindung (I"): Gefunden C 68,1; H 9*1 Berechnet für C₂₀H₅₂O₅ C 68,2j H 9,2

₃, " ⁵²° (^{c 3}>² ₃
^Vmax ^{3480 (0H})' ¹⁷²⁵ (^C=0) ^{und 175}° (^Ester) ^CIT1"'

N.M.R. in CDCl₃

6O'",9O (3H, t, J=6,0Hz, CH₂-CH₃)

61,20-2,0 (17H, m, H-8 und CH₂ von aliphatischen Ketten) 63,65 (3H, s, CO₂CH₃)

63,80-4,4 (4H, m,T-10 (a+ß), H-12 und H-15) 65,40 (2H, m, H-5 und H-6)

65,81 (2H, m, H-13 und H-14)

62,0 (IH, s, OH, mit D₂O austauschbar )

Die vorstehend beschriebenen Verfahren sind Beispiele für die Arbeitsweise des Schemas (a).

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Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die im Schema (b) dargestellte Arbeitsweise. Die Zahlen hinter den Verbindungen stellen die Nummern der entsprechenden Verbindungen im Schema (b) dar.

^-C-Carbmethoxymethyl-J-desoxy- 1f2-0-isopropyliden-5-0-trityl-ct-D-ribof uranose (2).

Eine eiskalte Lösung von 22 ml Phosphonessigsäuretrimethylester und 5 g wasserfreiem Kalium-tert.-butoxyd in 20 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid (DMP) wurde langsam zu einer bei 0⁰C gehaltenen Lösung von 18,32 g l,2-0-Isopropyliden-5-0-trityl-a-D-erythro-pentofuranos-3-ulose (1) (siehe W. Sowa, Can. J. Chem., 46 (I968) 1586).in 50 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde unter trockenem Stickstoff eine Stunde bei 0⁰C und dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand nach Zusatz von 250 ml Wasser zweimal mit 200 ml Ä'ther extrahiert. Die A'therschicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit Ä'thylacetat-Cyclohexan (1:4) gereinigt. Hierbei wurden 19*75 g eines Sirups erhalten,

der in 100 ml absolutem Äthanol unter einem Wasserstoffes
druck von 2 kg/cm mit etwa 6 g Raney-Nickel 1,5 Stunden bei Raumtemperatur reduziert wurde. Das Gemisch wurde filtriert. Durch Eindampfen des Piltrats wurden 19,3 g (92 %) der Verbindung (2) erhalten, die in A'ther-Petroläther (40-60°C) in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 114 bis 115°C kristallisierte. /SJ^ + 34° (C 1,2 CPICl₃) "\ max (CHCl ) 1745 (Ester) cm"¹, M⁺488

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Elementaranalyse: Gefunden: C 73,6 H 6,6 Berechnet für ^C3₀ ^H32°6^{: C} 73*7 H 6,6

3-Desoxy-3-C-(2'-hydroxyäthyl)-l,2-0-isopropyliden-5-0-trityl-a-D-ribofuranose (3)

Zu einer Lösung von 19*2 g des verzweigtkettigen Zuckers (2) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden portionsweise unter Rühren 2 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert, der Rückstand mit Tetrahydrofuran gewaschen ur.d das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei wurden l8 g eines Sirups erhalten. Durch Chromatographie des Sirups an Kieselgel mit Chloroform wurden 17 g (84 %) der chromatographisch homogenen Verbindung (3) als Sirup erhalten. SJ^ + 36° (Cl,8 CHCl₃), J7s2 bis 7,5 (15H, m, C(C₆H₅) ), J 5,88 (IH, Dublett, H-I, J_{1 2} = 4Hz, c/4,68 (IH, Triplett, H-2, J₂ 3 = ^Hz), c/3,94 (IH, Multiplett, H-4), ifj>,6 (2H, Triplett, H-2¹, J₁, ₂.= 7 Hz), /3,04 bis 3,54 (2H, Multiplett, H-5 und H-5'), <^2,2 (IH, Multiplett, H-J);/ 1,5-1,96 (2H, Multiplett, H-I'), /1,86 (IH, Singlett, OH mit D₃O austauschbar)t/1,33 und 1,5 (6H, zwei Singletts, (CH₃)₂C), M+ 460

Elementaranalyse: Gefunden: C 75*6 H 7,0 Berechnet für C₂₉H₃₂O₅: C 75,6 H 7,0

3-Desoxy-3-C-formylmethyl-l,2-0-isopropyliden-5-0-trityl-α-D-ribofuranose (4)

Zu einer Lösung von 2,85 g Pyridin in 50 ml Methylenchlorid wurden unter Stickstoff und unter Rühren 1,8 g

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Chromtrioxyd gegeben, während gekühlt wurde. Dieses Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1,4 g der Verbindung (3) in 10 ml Methylenchlorid wurde schnell zur Collins-Oxydationsmittellösung gegeben, worauf 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Methylenchlorid wurde dekantiert und die schwarze Fällung zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Lösung wurde mit einer 5$igen Natriumhydroxydlösung, einer 5$igen Salζsäurelösung und einer 5#igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Hierbei wurden 1,3 g der rohen Verbindung (4) erhalten, die an Kieselgel mit Äthylacetat-Cyclohexan (1:4) chromatographiert wurde, wobei 1,15 g (82 <p) der Verbindung (4) erhalten wurden. Die Verbindung wurde getrocknet, indem sie mit 100 ml wasserfreiem Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückflußkühler erhitzt und aus Äther kristallisiert wurde. Schmelzpunkt 136-138⁰C (Plättchen). /aj^ + 49° (c 1,2 CHCl₃), * max (CHCl,) 2800, 2700 und 1720 (CHO) cm"¹,

NMR in CDCl₃

c/9,66 (IH, Singlett, CHO), ^/"7,2 bis 7,5 (15H, (CgH₅)₃ C), / 5,87 (IH, Dublett, H-I, J_{1 2}= 4 Hz), ,78 (IH, Triplett, H-2, J₀ , = 4 Hz), /"3,91 (IH, m,

₂ ^

H-4), / 3,12 bis 3,46 (2H, m' H-5 und H-S¹)*^,! bis 2,9 (3H, m, H-I' und H-J), J 1,3 und 1,47 (6H, zwei Singletts, (CH,)₂)

Elementaranalyse: Gefunden: C 75,9 H 6,6 Berechnet für ^C2q^H3o°5^{: C} ^^'^O H 6,6

3_C-(6'-Carboxy-eis-2'-hexenyl)-3-desoxy-l,2-0-isopropyliden-5-O-trityl-a -D-ribofuranose (5)

Ein Gemisch von 276 mg 50#igem Natriumhydrid in Mineral-809846/1016

öl und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wurde 45 Minuten unter Stickstoff bei 70 bis 75°C gerührt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde auf 5°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 1,47 g 4-Carboxybutylphosphoniumjodid in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann zu einer bei 5°C gehaltenen Lösung der Verbindung (4) in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde j5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 100 ml Eis und Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 5$iger Salzsäure angesäuert und zweimal mit Benzol (150 ml) extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck ein'gedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Benzol und 10 bis 50 % Äthylacetat-Benzol-Gemischen chromatographiert. Hierbei wurden 449 mg der Verbindung (5) erhalten, die aus Äther in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt'164,5 bis 165,5°C kristallisierte. ÄTJp + ²^⁰ (0 1*3 CHCl₃); -/max (CHCl₃): 1705 (C=O) cm"

NMR in CDCl₃
,/7,1 bis 7,6/15H, Multiplett, (C₆H₅) ^qA (/5,88 (IH,

Dublett, H-I, J_{1 2}= 4 Hz),/5,23 (2H, Multiplett,.

CH=CH),/ 4,51 (IH, Triplett, H-2, J₂ ,= 4 Hz),/ 3,94

(IH, Multiplett, H-4),/3,02 bis 3,54* (2H, m, H-5) H i/2,25 (2H, Triplett, J = 7 Hz, CH₂-CH₂-CO₃H),/¹1,52 und

1,34 /^H, zwei Singletts, (CH₃)₂C7

Elementaranalyse: Gefunden: C 75,1 H 7,0 Berechnet für C₃^H₃QOg: C 75,3 H 7,1

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3-C-(β¹-Carboxyhexyl)-3-desoxy-l,2-0-isopropyliden-α-D-ribofuranose (6)

Ein Gemisch von 7 g der Verbindung (5) und 1 g Platinoxyd in 100 ml Eisessig wurde in einer Parr-Apparatur 19 Stunden unter einem Wasserstoffdruok von 2 kg/cm geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 4o°C eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Äthylacetat-Benzol (1:9) und Äthylacetat extrahiert, wobei J>,6 g (93 %) der Verbindung (6) erhalten wurde, die aus Äther in Form von Plättchen kristallisierte. Schmelzpunkt 99 bis 100°C. /cc/ + 63° (C 1,2 CHCl,)
V max (CHCl₃) 3500 (OH) und 1715 (C=O) cm"¹

Elementaranalyse: Gefunden: C 59*8 H 8,6 Berechnet für C₁₅H₂₆Og: C 59*6 H 8,7

J5-C-(6' -C arbome thoxyhexy 1) -3-df soxy-l,2-0-isopropyliden α-D-ribofuranose (6',R=OCH₃)

Eine Lösung von 2,7 g der Verbindung (6) in 5 ml absolutem Äthanol und 15 ml Äther wurde mit einer gesättigten Lösung von Diazomethan in Äther gewaschen, bis die gelbe Farbe bestehen blieb, und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,8 g der Verbindung (7) als Sirup erhalten wurden.

" + 57 (C2,3 CHCl₃), Vmax (CHCl₃) 35OO (OH.) und 1750 (Ester) cm"¹.

NMR in CDCl,
3

c/5,8 (IH, Dublett, H-I, J^₂ =4 Hz), /4,65 (IH, Triplett, H-2, J^₃ 4 Hz),/3,4 bis 3,92 (3H, H₄ und K-5),cf 3,68 (3H,'singlett, OCH₃),/2,75 (IH, Triplett, J = 6 Hz, OH mit D₂O austauschbar) ,/* 2,34 (2H,

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Triplett, J = J Hz, CH₀ - CO₀CH,).

d. c. j

Elementaranalyse: Gefunden: C 6o,6 H 9jO Berechnet für C^HggOg: C 60,7 H 8,9

Oxydation der Verbindung (6^!) zum Aldehyd (7) und Wittig-Reaktion zu j5-C-(6' -Carbomethoxyhexyl)-3*5-didesoxy-l,2-0-isopropyliden-5-(2'-oxo-heptyliden)-a-D-ribofuranose (8):

Die Verbindung (6¹) (2,1 g) wurde in 9 ml wasserfreiem Dirnethylsulfoxyd und 9 ml Benzol, die 0,52 ml Pyridin und 0,26 ml Trifluoressigsäure enthielten, gelöst. Nach Zugabe von 4,1 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde das verschlossene Reaktionsgefäß 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurden 100 ml Äther und anschliessend eine Lösung von 2,52 g Oxalsäuredihydrat in 10 ml Methanol zugesetzt. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung (etwa 30 Minuten) wurden 100 ml Wasser zugesetzt, worauf der unlösliche Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wurde. Die Wasserschicht wurde mit weiteren 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ä'therextrakte wurden zweimal mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit 10 bis 20 % Ä'thylacetat-Benzol chromatographiert, wobei ein öl erhalten wurde, das mit 100 ml wasserfreiem Benzol 45 Minuten in einer Dean-Stark-Apparatur am RückflußkUhler erhitzt wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 1,5 g der Verbindung (7) als öl erhalten. Diese Verbindung zeigte im Infrarotspektrum keine Absorption bei etwa j55oo cm" und eine starke Absorption bei 174-5 cm" und wurde unmittelbar ohne weitere Charakterisierung für die nächste Reaktion verwendet.

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Zu einer Suspension von 149 mg Natriumhydrid (50-^ige Dispersion in Mineralöl) in JtO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei 0 C eine Lösung von 690 mg Dimethyl(2-oxo-heptyl)phosphonat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut auf 0⁰C gekühlt, worauf eine Lösung von 87I mg der Verbindung (7) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugesetzt wurde. Anschließend wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Eisessig neutralisiert und durch das Filterhilfsmittel "Cellte" auf Kieselgelbasis filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein öl erhalten, das an Kieselgel mit Äthylacetat Benzol (5:95) gereinigt wurde. Hierbei wurden 9II mg der Verbindung (8) als öl erhalten.

/ö7Jp + 32° (C 0,9 CHCl₃), v'max (CHCl₃) 1730 (Ester) 1690 (C=O) und 164O (C=C) cm"¹.

Elementaranalyse: Gefunden: C 67,2 H 9,2 Berechnet für C₂₃H₃₈Og: C 67A H 9,3

Reduktion der Verbindung (8) mit Zinkborhydrid zu Methyl /8r, 12S7-ll-oxa-9,10-isopropyliden-(9R,10R,15 RS)-9,10,15-trihydroxy-prost-trans-13:l4-enoat (8')

Zu 1,1 g der Verbindung (8) in 5 ml wasserfreiem Dirnethoxyäthan wurde eine (etwa 0,5-molare) Lösung von 2,7 ml Zinkborhydrid in Dirnethoxyäthan gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumhydrogentartrat tropfenweise zugesetzt, bis keine weitere Gasentwicklung beobachtet wurde. Nach Zugabe von 30 ml Chloroform wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde.

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Dieses öl wurde an einer Kieselgelsäule mit Äthanol-Chloroform (1:99) gereinigt, wobei 0,94 g des epimeren Gemisches von Alkoholen (8') als öl erhalten wurden.

^ + 31° (e 5,6 CHOI,), Vraax (CHCU), 3610 3440 (OH), 1740 (Ester) cm"¹.

NMR in CDCl,:

/5,78 (IH, Dublett, H-IO, J_{g 1Q} = 3,8 Hz),/4,6 (IH, Triplett, H-9, J₈ « = 4 Hz) //5,42 bis 5,92 (2H, m, H-13 und H-OA), /κ,Ο bis 4,22 (2H, m, H-12 und H-15), /3,66 (3H, Singlett CO₂CH₃), ^ 2,31 (2H, Triplett, J = 7 Hz, CH₂-CO₂CH₃), (/2,09 (IH, breites Singlett, OH mit D₂O austauschbar), / 1,52 und 1,33 /6H, zwei Singletts,

Elementaranalyse: Gefunden: C 66,7 H 9,7 Berechnet für C₃₃H₄₀O₆: C 67,0 H 9,8

Durch Chromatographie von 8OO mg des epimeren Gemisches der Alkohole (8') an Kieselgel mit Äthylacetat-Benzol (2,5:7,5) als- Elutionsmittel wurden 380 mg der 15-S-Verbindung (8") und 370 mg des 15 R-Isomeren (8'") als öle erhalten.

Verbindung (8"): Gefunden: C 66,9 H 9,7 Berechnet für C₂₃H₄₀Og: C 6 7,0 H 9,8 β-Τξ- + 35° (c,l,5 CHCl₃)

Verbindung (8"')j_ Gefunden: C 66,8 H 9,8 Berechnet für C₃₃H₄₀O₆: C 67,0 H 9,8 3J^ + 26° (c,2,4 CHCl₃)

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SCHEME (a)'

O.

O Il

VI · or

VIII

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SCHEME (b)

O)

w\

'ty

• /ο

(2) R

(3) R

(4) R

= COO CH₃ = CH₂OH = CHO

/?n

(5)

(8)

= CH₂OH = CHO

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Claims

Patentansprüche 1./Verbindungen der Formel _.

worin

A für -C=O oder oC-C.. .OH,

B für R₁-C-OH oder R₁-C-^OH,

R₁ für H, einen niederen Alkylrest oder substituierten niederen Alkylrest,

Z für CH₂-CH₂ oder C=C in der eis-Konfiguration steht,

R₂ und R,, die gleich oder verschieden sind, für H oder einen substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest stehen,

Y für -S-, -0- oder -CR^R- steht,

ο /

R., R₅, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sind, für H, einen substituierten oder unsubstituierten niederen j Alkylrest oder Halogen stehen, ·

X für H oder OH, !

Rg für 0R_g oder NR₉R₉ steht, worin R_g Wasserstoff oder i ein Alkylrest ist und in Fällen, in denen X für OH und A für oi.-C...OH steht, gemeinsam eine Gruppe der Formel¹ "° Rio

C bilden, worin R₁₀ und R₁-W die

gleich oder verschieden sind, Alkylreste, Wasserstoff oder Carbonsäuregruppen mit 4 bis 6 C-Atomen sind.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B für R₁-C...OH,
R₁ für H oder Methyl,

R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, für H oder ,

Methyl,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sind, für H, niederes Alkyl oder Fluor,

Rq für H oder niederes Alkyl stehen und

A, Y, X und Rg die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

3. 9oo, 15a,-Dihydroxy-1 i-oxa-prosta-cis-5 :6-trans-13:14-diensäure.

4. 15cü-Hydroxy-11 -oxy-9-oxo-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester

. 9oc, 1OtX., 15o< -Trihydroxy-11 -oxa-9:10-isopropyliden-prosttrans-13:14-ensauremethylester.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen frei von ihren optisch aktiven enantiomorphen Formen sind.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

VIII

dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der j Formel

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VII

in der R- bis R_, R₀, Z und Y die in Anspruch 1 genannten' ^ 5 σ j

Bedeutungen haben und T eine basenbeständige blockierende j Gruppe ist, die blockierende Gruppe T mit Hilfe einer milden Säure entfernt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung VII herstellt, indem man a) Verbindungen II zu Verbindungen III oxydiert:

III

b) mit Hilfe einer modifizierten Wittig-Reaktion eine Seitenkette an die Verbindung III kuppelt und hierbei eine Verbindung IV bildet:

c) in Fällen, in denen D für =0 steht, das =0 durch Behandlung mit einem milden Metallhydrid zu OH reduziert,

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d) die Hydroxylgruppe der Verbindung IV mit einer geeigneten basenbeständigen blockierenden Gruppe schützt
und hierdurch die Verbindung

or

bildet,

e) die Verbindung V zur Verbindung VI reduziert:

0// '■

VI ar

f) eine zweite Seitenkette an die Verbindung VI kuppelt
und hierdurch die Verbindung VII bildet, wobei in

diesen Formeln Ro bis R,-, R_Q, Z und Y die in Anspruch j

* D ö j

1 genannten Bedeutungen haben, D für =0, ^:

oder "^w.. * Q für einen Kohlenwasserstoff rest,

•Η ■'

in dem das ^-Kohlenstoffatom durch eine geeignete j blockierte oder unblockierte funktionelle Gruppe j blockiert und hierdurch zu einem Aldehyd oxydierbar
ist, und T für eine basenbeständige blockierende Gruppe steht. I

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (8)', dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe einer modifi- ;

zierten Wittig-Reaktion eine zweite Seitenkette an eine \ Verbindung der Formel (7) kuppelt: >

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C*

#n

O)

(8)

wobei in diesen Formeln R2 bis Rc, Rg, ^Rio^{f R}i 1' ^Z ^yxCi Y die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und. D

für O

°^H

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß D für =0 steht und diese Gruppe zu OH reduziert wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet!, daß man die Verbindungen der Formel (7) herstellt, indem man

a) die Verbindung (1) mit Hilfe einer modifizierten Wittig-Reaktion in die Verbindung (2) umwandelt:

6 0 9 8 4 6/1016

TrO

/ο

Tr-O

Cf/z

b) die Verbindung (2) reduziert und dann die erhaltene Verbindung zur Verbindung (4) oxydiert: Tr-O

ctfo

c) mit Hilfe einer modifizierten Wittig-Reaktion eine erste Seitenkette an die Verbindung (4) kuppelt und hierdurch die Verbindung (5) bildet;

(5)

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und

d) die Gruppe Tr entfernt und dann die erhaltene Verbindung zur Verbindung (7) oxydiert,

wobei in diesen Formeln R^ bis Rr, Rg, ^R _1Of ^Rii» ^z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, Tr eine basenbeständige blockierende Gruppe ist und D für =0, >°»oder £'^0H steht.

12. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6, gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen Trägerstoffen.

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